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PCN
Psiquiatría y Neurociencias Clínicas
Fisiopatología neuroinmune del COVID prolongado
Janna K. Moen, PhD¹,²,³
Christopher A. Baker, PhD¹,²,³
Akiko Iwasaki, PhD¹,²,³
Aunque inicialmente se consideró al COVID-19 como una enfermedad respiratoria, ahora
está bien establecido que la infección por SARS-CoV-2 puede tener impactos profundos en
el sistema nervioso. Síntomas neurológicos como la disfunción quimiosensorial son
frecuentes durante la infección aguda, y aproximadamente el 10% de los casos desarrollan
síntomas nuevos o persistentes a largo plazo, una condición conocida en la literatura como
*síntomas post-agudos de COVID-19 (PASC)* o con el término acuñado por pacientes:
COVID prolongado (Long COVID). Los síntomas neurológicos comunes en el COVID
prolongado incluyen dificultades cognitivas de nuevo inicio, disautonomía, fatiga y
neuropatía periférica. El surgimiento del COVID prolongado ha renovado el interés en el
estudio de los síndromes post-infección, especialmente en las interacciones neuroinmunes.
En esta revisión, proporcionamos un panorama exhaustivo de la literatura actual sobre las
manifestaciones neurológicas de la infección por SARS-CoV-2 y el COVID prolongado, con
énfasis en mecanismos neuroinmunes derivados de estudios de autopsias y modelos
animales. Una comprensión más completa de la comunicación neuroinmune en el COVID
prolongado no solo guiará el desarrollo de terapias para esta condición altamente
discapacitante, sino que también contribuirá al entendimiento general de las interacciones
neuroinmunes en la salud y la enfermedad.
Palabras clave: psiquiatría biológica, cerebro y dolor, inmunología y psiquiatría.
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El SARS-CoV-2 infecta a los humanos mediante el receptor de entrada viral enzima
convertidora de angiotensina 2 (ACE2), expresado en células epiteliales en todo el cuerpo.
La infección produce resultados heterogéneos, desde casos asintomáticos hasta COVID-19
leve, moderado, grave o letal. A pesar de la reducción en la frecuencia de COVID-19 grave,
un porcentaje significativo de pacientes desarrolla síntomas crónicos semanas o meses
después de la infección. El término COVID prolongado fue acuñado por pacientes para
describir el estado de enfermedad crónica posterior a la infección aguda, abarcando más de
200 síntomas asociados¹⁻⁴. Su impacto varía desde discapacidad leve hasta grave. La
prevalencia internacional se estima en ~10%⁵⁻⁷, aunque la heterogeneidad de síntomas y la
falta de definiciones consistentes complican su medición.
El COVID prolongado puede afectar a cualquier grupo demográfico, incluidos niños y
adultos jóvenes. Aunque cualquier infección por SARS-CoV-2 puede desencadenarlo, su
epidemiología está influenciada por características de la infección aguda. Pacientes con
COVID-19 grave tienen mayor incidencia de síntomas persistentes⁸⁹, probablemente debido
a la inflamación elevada y la tormenta de citocinas. Tanto la vacunación como infecciones
previas reducen la incidencia de COVID-19 grave, pero la evolución de nuevas variantes y
su capacidad para evadir la inmunidad mantienen el riesgo de reinfección. Así, la mayoría
de los casos de COVID prolongado surgen tras infecciones leves o moderadas¹⁰. Además,
las reinfecciones podrían aumentar el riesgo de secuelas a largo plazo¹¹⁻¹³, aunque algunos
estudios sugieren lo contrario¹⁴¹⁵.
La cepa viral también influye en la gravedad y el curso del COVID prolongado. Diferencias
en neurotropismo y virulencia se han observado en modelos animales¹⁶⁻¹⁸ y neuronas
sensoriales humanas derivadas de células madre¹⁹. Un metaanálisis de 2022 reportó
variaciones en síntomas según la variante (wild-type, Alpha, Delta, Ómicron), pero todas
indujeron síntomas persistentes²⁰. Un estudio italiano no encontró diferencias significativas
en la prevalencia de síntomas entre olas pandémicas²¹.
El perfil heterogéneo del COVID prolongado lo hace difícil de estudiar y tratar. Entre los
factores de riesgo identificados están el sexo femenino y comorbilidades preexistentes⁸⁹²²,
además de polimorfismos genéticos asociados²³⁻²⁶. Muchos pacientes presentan cuadros
similares al síndrome de fatiga crónica/encefalomielitis miálgica (ME/CFS)²⁷²⁸, un trastorno
neuroinmune de etiología desconocida, a menudo desencadenado por infecciones y
caracterizado por empeoramiento de síntomas tras esfuerzo mínimo. El ME/CFS es
altamente discapacitante, con <10% de recuperación después de años²⁹. Estudios muestran
solapamientos sintomáticos y biológicos entre ME/CFS asociado a COVID prolongado y
ME/CFS no relacionado con COVID³⁰, sugiriendo mecanismos compartidos.
En 2024, las Academias Nacionales de Ciencias, Ingeniería y Medicina (NASEM) publicaron
una definición consensuada de COVID prolongado, desarrollada con pacientes, expertos y
partes interesadas. Lo definen como:
*"Una condición crónica asociada a infección que ocurre tras la infección por SARS-CoV-2,
presente por al menos 3 meses como un estado continuo, recurrente o progresivo que
afecta uno o más sistemas orgánicos"*³¹.
Esta definición incluye diversas presentaciones y enfatiza que el COVID prolongado es un
trastorno complejo sin biomarcadores definitivos. Sin pruebas de laboratorio concluyentes,
es difícil atribuir síntomas específicos al COVID prolongado. Los clínicos deben consultar el
informe NASEM para guías diagnósticas³².
Dada su alta frecuencia, la transmisión comunitaria continua del SARS-CoV-2, junto con la
disminución de la inmunidad y las reinfecciones, convierten al COVID prolongado en una
crisis de salud pública creciente. Las manifestaciones neurológicas son frecuentes tanto en
COVID-19 agudo como prolongado, renovando el interés en las interacciones neuroinmunes
en enfermedades infecciosas. En esta revisión, exploramos el impacto del COVID-19 en el
sistema nervioso y el rol del sistema inmunológico en la fisiopatología neurológica del
COVID prolongado. Cubrimos mecanismos propuestos y disfunción neuroinmune sistémica,
seguidos de una discusión detallada sobre patologías inmunomediadas en divisiones
específicas del sistema nervioso.
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Mecanismos propuestos del COVID prolongado neurológico
Aunque los impactos neurológicos del COVID-19 están bien descritos, los mecanismos
subyacentes siguen sin esclarecerse. Se han propuesto al menos cuatro mecanismos, que
pueden coexistir en distintos grados en diferentes subgrupos de pacientes:
1. Neuroinvasión
Aunque inicialmente se consideró al SARS-CoV-2 un virus respiratorio, puede infectar
múltiples órganos, incluido el sistema nervioso. La infección neural se ha demostrado en:
Estudios de autopsias en etapas tempranas de la infección³³⁻³⁶.
Células cerebrales y organoides cultivados³⁵,³⁷⁻⁴⁰.
Modelos animales¹⁶⁻¹⁸,³⁵,⁴¹⁻⁴³.
Sin embargo, otros estudios no han encontrado evidencia de infección viral directa en tejido
cerebral de pacientes fallecidos por COVID-19⁴⁴⁻⁴⁶, biopsias de pacientes quirúrgicos con
COVID-19 leve/moderado⁴⁷, o líquido cefalorraquídeo (LCR) de pacientes con COVID-19
agudo o prolongado⁴⁸. Estas contradicciones podrían deberse a desafíos técnicos para
detectar infección viral en tejidos post mortem.
El SARS-CoV-2 puede infectar neuronas, astrocitos y células epiteliales. La expresión de
ACE2 en el sistema nervioso central (SNC) es controvertida: mientras algunas
investigaciones sugieren que neuronas humanas derivadas de células madre expresan
ACE2 y permiten la infección in vitro³⁹,⁴⁹, otras no detectan ACE2 en neuronas o lo localizan
en núcleos discretos³⁸,⁵²,⁵³. In vitro, el virus puede infectar neuronas y alterar la transmisión
sináptica, promoviendo fusión celular o senescencia⁵⁴⁻⁵⁶. En primates no humanos, se ha
reportado infección directa del bulbo olfatorio y áreas corticales⁴⁵,⁵⁷.
Alternativamente, el virus podría ingresar al SNC a través de:
Células epiteliales de la mucosa nasal³⁴,⁵⁹.
Plexo coroideo⁵⁸,⁶⁰.
Terminales nerviosas del epitelio olfatorio⁶¹,⁶².
Tunneling nanotubes (TNTs) entre células epiteliales infectadas y neuronas⁶³.
2. Inflamación persistente y daño tisular
El COVID-19 es una enfermedad altamente inflamatoria, y respuestas inmunes periféricas
pueden inducir neuroinflamación incluso sin infección cerebral directa. En COVID-19 grave,
se observa:
Infiltración de linfocitos T CD8+ en el cerebro⁶⁵.
Niveles elevados de IL-1β, IL-6 y TNFα en plasma hasta 10 meses post-infección en
pacientes con COVID prolongado⁶⁶.
Alteraciones en subpoblaciones de linfocitos T (ej. células CD4+ migratorias y CD8+
agotadas)⁶⁷.
Un estudio reciente con trazadores PET detectó activación de linfocitos T en múltiples
tejidos, incluidos tronco encefálico y médula espinal, en pacientes post-COVID⁶⁸. Esto
sugiere infiltración inmunitaria crónica en el SNC, posiblemente por disfunción inmunológica
y ruptura de la barrera hematoencefálica (BHE). Además, se han vinculado polimorfismos
genéticos en genes inmunes al COVID prolongado²³⁻²⁶, respaldando el rol de la
desregulación inmunológica.
3. Persistencia de ARN viral y antígenos
Reservorios de ARN o antígenos virales podrían perpetuar la inflamación. Autopsias han
detectado ARN del SARS-CoV-2 en el cerebro hasta 230 días post-infección³⁶, y primates
no humanos muestran ARN viral persistente en amígdala y corteza piriforme a los 28 días⁷¹.
Este ARN estimularía respuestas inmunes innatas (citocinas, interferones) y adaptativas
(linfocitos T/B), dañando neuronas.
Incluso sin replicación viral, fragmentos del virus en circulación (ej. proteína S1 de la
espícula) tienen efectos profundos en el SNC⁷². Pacientes con COVID prolongado
presentan proteínas virales persistentes en sangre⁷³⁻⁷⁶, y la infección disrupta la BHE⁷²,
permitiendo el acceso de antígenos al SNC. En modelos de roedores, la proteína S1
inducida neuroinflamación y disfunción neuronal⁷⁷⁻⁸². Recientemente, se demostró
persistencia de la proteína S1 en cráneo y meninges de pacientes con COVID-19, incluso
después de la eliminación viral⁸³.
4. Autoinmunidad
El COVID-19 puede inducir autoinmunidad en adultos¹⁸,⁸⁴,⁸⁵ y en el síndrome inflamatorio
multisistémico en niños (MIS-C) asociado a COVID-19⁸⁶. Estudios reportan:
Mayor prevalencia de autoanticuerpos contra receptores adrenérgicos/muscarínicos⁸⁷.
Anticuerpos anti-neuronales en LCR del 52% de pacientes con COVID prolongado
neurológico (sin grupo control)⁸⁸.
Riesgo aumentado de trastornos autoinmunes en supervivientes de COVID-19⁸⁹,⁹⁰.
Dos preprints recientes demostraron que inmunoglobulinas IgG de pacientes con COVID
prolongado inducen síntomas en ratones al atacar tejidos neuronales⁹¹,⁹². También se
especula que proteínas virales podrían desencadenar autoanticuerpos contra la
glicoproteína asociada a mielina por similitud estructural⁹³.
Disfunción neuroinmune sistémica en COVID prolongado
Neuroinflamación
El SNC se consideraba un sitio "inmunoprivilegiado" debido a la BHE, pero ahora se sabe
que la microglía y macrófagos residentes median su respuesta inmune. En COVID-19
agudo y prolongado, la microglía adopta un fenotipo proinflamatorio, liberando citocinas y
remodelando sinapsis mediante fagocitosis⁹⁵. Hallazgos clave:
Activación microglial generalizada en autopsias de COVID-19⁹⁶⁻¹⁰¹ y modelos
animales⁹⁷,¹⁰²⁻¹⁰⁶.
Infusión de proteínas virales (S1 o E) en roedores induce neuroinflamación y déficits
conductuales⁷⁷,⁸⁰,⁸¹.
PET con trazadores de TSPO (proteína marcadora de microglía activada) muestra mayor
unión en cerebros de pacientes con COVID prolongado¹⁰⁷,¹⁰⁸.
En organoides cerebrales, el SARS-CoV-2 causa pérdida de sinapsis por fagocitosis
microglial¹⁰⁹.
Otros tipos de células gliales también se afectan:
Astrocitos: Alteraciones en COVID-19 agudo y prolongado⁴⁶,⁹⁶,⁹⁹,¹⁰⁰,¹¹⁰.
Oligodendrocitos y células de Schwann: Reducción de mielina en modelos murinos de
infección respiratoria leve¹¹¹. Estudios con resonancia magnética (RM) muestran
desmielinización en materia gris (hipocampo, putamen) de pacientes con depresión post-
COVID¹¹³.
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Alteraciones en el metabolismo de neurotransmisores
La neuroinflamación puede alterar la señalización neuronal y el metabolismo de
neurotransmisores (Fig. 1). La infección por SARS-CoV-2 induce la expresión de
*indoleamina 2,3-dioxigenasa 2 (IDO2)*, una enzima que convierte triptófano en
quinurenina¹¹⁵⁻¹¹⁷. Niveles elevados de quinurenina se han detectado en:
Sangre¹¹⁸⁻¹²¹ y orina¹²² de pacientes hospitalizados con COVID-19 (correlacionados con
gravedad).
Pacientes con COVID prolongado¹¹⁶,¹²⁰,¹²¹,¹²³,¹²⁴, aunque algunos estudios no replican
esto¹²⁵.
La quinurenina cruza la BHE y sus metabolitos incluyen:
Ácido quinurénico (neuroprotector).
Ácido quinolínico (neurotóxico, activa receptores NMDA glutamatérgicos, promoviendo
excitotoxicidad)¹²⁶,¹²⁷.
Además, el COVID-19 altera el metabolismo del triptófano:
Deficiencia de serotonina plasmática en COVID-19 agudo y prolongado¹²⁸,¹²⁹, vinculada a
interferones tipo I que suprimen su absorción intestinal¹²⁵.
Bajos niveles de serotonina persisten hasta 9 meses post-infección¹²⁸,¹²⁹, aunque no en
todos los casos¹³⁰.
Implicaciones terapéuticas:
Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) podrían ser útiles, pero su
mecanismo es complejo:
Aumentan serotonina sináptica, pero reducen la almacenada en plaquetas¹³¹⁻¹³⁴.
Podrían mitigar la hipercoagulabilidad observada en COVID prolongado¹⁰⁶,¹³⁵⁻¹³⁹.
Estudios sugieren que los ISRS reducen mortalidad y secuelas post-COVID¹⁴⁰⁻¹⁵³.
La fluoxetina inhibe directamente la replicación del SARS-CoV-2 en tejido pulmonar¹⁵⁴.
Sin embargo, los ISRS también aumentan histamina extracelular¹⁵⁵, lo que podría exacerbar
disfunción mastocitaria.
Dopamina y catecolaminas
La disfunción de neuronas dopaminérgicas se asocia a síntomas motores y autonómicos del
COVID prolongado:
Degeneración de neuronas dopaminérgicas en substantia nigra en modelos murinos¹⁵⁶.
Deficiencia de catecolaminas en LCR de pacientes con COVID prolongado a 1 año post-
infección¹⁵⁸.
Infección por SARS-CoV-2 reduce expresión de receptores D2 y tirosina hidroxilasa (enzima
clave en síntesis de dopamina)¹⁵⁹.
Neuronas dopaminérgicas humanas infectadas con variantes Delta/B.1 muestran menor
liberación de dopamina¹⁶⁰.
El estrés oxidativo (por disminución de tetrahidrobiopterina, cofactor de síntesis de
catecolaminas) también contribuye¹⁶¹.
Disfunción de barreras fisiológicas
El SARS-CoV-2 afecta múltiples barreras, incluida la BHE (Fig. 1):
La proteína S1 altera la integridad de la BHE en modelos in vitro¹⁶²⁻¹⁶⁴ y
animales¹⁶³,¹⁶⁵⁻¹⁶⁸.
Autopsias muestran extravasación de fibrinógeno e infiltración de linfocitos T en COVID-
19⁹⁶,¹⁶⁹,¹⁷⁰.
RM con contraste dinámico revela permeabilidad persistente en BHE (materia blanca
frontal, tronco encefálico) a 12 meses post-infección¹⁷¹.
El plexo coroideo también se afecta:
El SARS-CoV-2 infecta células epiteliales del plexo coroideo in vitro⁵⁶,⁶³,¹⁷².
50% de pacientes con síntomas neurológicos post-COVID muestran elevación de proteínas
en LCR (indicando disfunción de barrera sangre-LCR)¹⁷³.
Un estudio con RM halló aumento de volumen del plexo coroideo en pacientes subagudos
vs. controles¹⁷⁴.
Manifestaciones en el sistema nervioso central
Corteza cerebral y déficits cognitivos
La "niebla mental" es común post-COVID. Estudios destacan:
Déficits cognitivos incluso en infecciones leves/moderadas¹⁹⁶⁻²¹¹.
Alteraciones en grosor cortical, volumen de materia gris y conectividad funcional²⁰⁶,²¹⁶⁻²²⁵.
Reducción de inhibición intracortical y facilitación en corteza motora (mediante estimulación
magnética transcraneal)²³⁶.
Espectroscopía por RM muestra:
↑ Glutamato en corteza cingulada posterior²³⁵.
↓ GABA en corteza occipital²³⁶.
Sistema límbico y ganglios basales
Síntomas neuropsiquiátricos (depresión, ansiedad, psicosis) implican disfunción en:
Núcleo accumbens y putamen: PET muestra activación microglial en pacientes con
depresión post-COVID¹⁰⁵,¹¹⁰.
Hipocampo: Reducción de volumen y neurogénesis en modelos
animales¹⁰⁵,¹¹¹,²⁵⁶. Algunos estudios reportan ↑ volumen hipocampal en
humanos, correlacionado con anosmia²⁵¹.
Hipotálamo: Bajos niveles de cortisol matutino predicen COVID prolongado⁶⁴,²⁵⁷,²⁵⁸, aunque
otros estudios no replican esto²⁵⁹,²⁶⁰.
Tronco encefálico
Autopsias revelan:
Microgliosis y daño axonal en tronco encefálico, con infiltración de linfocitos T CD8+⁹⁶.
Proteínas virales en médula y mesencéfalo en un subgrupo de pacientes²⁶⁵.
RM muestra anomalías microestructurales persistentes²⁶⁶ e hipometabolismo²⁶⁷.
Sistema nervioso periférico y disfunción sensorial
Sistema nervioso autónomo y disautonomía
Síntomas como intolerancia ortostática y síndrome de taquicardia postural (POTS) son
frecuentes:
El POTS es 2 veces más probable post-COVID²⁷⁵, con mecanismos propuestos:
Desnervación simpática cardíaca (evidenciada por SPECT con MIBG)²⁷⁸.
Autoanticuerpos contra receptores adrenérgicos/muscarínicos²⁸⁶⁻²⁹⁰.
Disfunción del nervio vago: Engrosamiento en ultrasonido²⁸⁰ y activación por proteína S1 en
modelos²⁸¹.
Disfunción quimiosensorial
La anosmia post-COVID afecta hasta al 68% de pacientes²⁹³,²⁹⁴. Posibles causas:
Infección de neuronas olfatorias o células de soporte³⁰²,³⁰⁶.
Infiltración de linfocitos T en epitelio olfatorio³⁰⁴.
Desmielinización de vías olfatorias³⁰⁸.
Neuropatía periférica
Neuropatía de fibras pequeñas: Detectada en biopsias de piel³¹⁰,³¹¹.
Dolor neuropático: Posiblemente por interacción de proteína S1 con *neuropilina-1* en
nociceptores³¹⁷,³¹⁸.
Respuesta a inmunoglobulinas intravenosas en algunos casos³²².
Interacciones con enfermedades neurodegenerativas
Enfermedad de Parkinson (EP)
El SARS-CoV-2 induce acumulación de α-sinucleína y senescencia en neuronas
dopaminérgicas humanas¹⁵⁷.
Modelos murinos muestran pérdida de neuronas en substantia nigra post-infección¹⁵⁶.
Pacientes con EP empeoran síntomas motores tras COVID-19³³⁵,³³⁶.
Enfermedad de Alzheimer (EA)
Autopsias revelan depósitos de APP en tronco encefálico⁹⁶ y microgliosis en hipocampo³³⁸.
COVID-19 se asocia a ↑ biomarcadores de EA (ej. tau fosforilada)³³⁹,³⁴⁰.
Conclusión
El COVID prolongado representa un desafío de salud pública con impacto multisistémico,
especialmente en el sistema nervioso. Sus mecanismos incluyen neuroinflamación,
autoinmunidad, disfunción vascular y alteraciones metabólicas. Se necesitan enfoques
terapéuticos personalizados y más investigación para entender su fisiopatología.
