ANTIVIRALES

Cátedra de Farmacología
 Antivírivos o Antivirales
 Gran incremento en los últimos 20 años, no por
aparición o descripción de nuevas virosis
tratables o nuevas opciones para viejas
conocidas, sino más bien como reacción a la
pandemia del VIH/SIDA.
 Mayoría actúa sobre alguna fase de infección o
replicación del tipo de virus ADN o ARN.
 Actualmente se añaden inmunomoduladores y
antiproliferativos como el interferón y las cininas.
 Clasificación

 Se clasifican según actúen en la

fase de:
 1- Entrada del virus en la célula o
primera fase de replicación
 2- Replicación del genoma vírico

 3- Ensamblaje y salida
1- Entrada del virus en la célula o primera fase de
replicación:
amantadina, rimantadina, tromantadina, arildonas, CD
4 solubles, compuestos polianiónicos

2- Replicación del genoma vírico:

idoxiuridina (IDU), trifluridina, bromo vinil deoxi uridina
(BVDU), vidarabina, aciclovir, ganciclovir (DHPG),
Dideoxinucleósidos: AZT, ddC, ddI, derivados del TIBO,
suramina, HPA 23, foscarnet, oseltamivir.

3- Ensamblaje y salida:
Inhibidores de las proteasas: indinavir, saquinavir,
ritonavir, lopinavir, interferón alfa, metisazona
 AMANTADINA
 Amina tricíclica asimétrica

 Mecanismo de acción: inhibe penetración viral aumentando el pH de

vacuola endocística y una acción no definida sobre la proteína M.

 Espectro: virus influenza tipo A. Otras variantes son resistentes.

 VO: 12-18 hs aumenta en ancianos y renales por disminuciòn eliminación

renal: 30 días, 100 mg c/12 hs, 0,2-0,4 mcg/ml, pasa LCR, pulmones,
excreción leche materna.

 Tratamiento 200 mg/d x 5 d o 48 hs pos-curación. Reduce la fiebre y los

síntomas generales de la gripe. Dosis ajustada a edad, peso, función
renal (creatinina).
 Profilaxis en epidemias de niños y adultos no vacunados,
diabéticos, inmunodeprimidos, cardíacos, contactos
familiares, laborales personal sanitario: 200 mg/d por 5-7
semanas (mientras dure la epidemia y circule el virus).
 Antiparkinsoniano
 En ancianos 100 mg/d, niños menores de 9 años: 4-8
mg/kpd sin sobrepasar 150 mg, en mayores de 9 años
200 mg/d en 2 dosis. Se usaba también en aerosol.

 Efectos colaterales: retención urinaria (largo tiempo),

sequedad de boca, mareos, confusión, insomnio, dificultad
de concentración (aumentan con anticolinérgicos o
antihistamínicos asociados en los antigripales).

 Contraindicado en el embarazo (teratógeno)

 OSELTAMIVIR
 Activo frente a virus influenza A y B.
 Mecanismo de acción: inhibición selectiva de
neuraminidasas.
 Indicación: influenza A y B en mayores de 12 años.
 VO, 75 mg/12 hs por 5 días, en primeras 48 hs de inicio de
síntomas.
 Efectos colaterales: náuseas, vómitos, diarreas, dolor
abdominal, tos, mareo, cefalea.
 Uso con precaución en embarazo, lactancia materna,
insuficiencia hepática o renal.
 Es un producto relativamente caro, un solo producto en el
mercado “Tamiflu” (Roche).
RIMANTADINA:
Estructura y mecanismo de acción similar a la amantadina.
Espectro: influenza A y B, rubeóla y dengue.
Absorción, dosificación y efectos colaterales semejante a la amantadina.

TROMANTADINA: antiherpético tópico, gel (Viru Merz), para herpes labial,

genital u otros, recidivante. Puede ser irritante. Cada 3-4 hs, lavar antes la zona o
lesión, descostrar y aplicar, en recidivas al primer síntoma.

RIVABIRINA: derivado de la guanosina.

Mecanismo de acción: alteración de las reservas celulares de nucleótidos y RNA
mensajero.
Espectro: Mixovirus, Arenavirus (Lassa, Junín), Herpes, Poxvirus, Retrovirus,
Influenza A y B, virus sincitial respiratorio. Se probó en el SARS (tóxico). Hepat B
VO, EV y aerosol.
En bronquiolitis y neumonitis del lactante x vsr mediante aerosoles.
En adultos para influenza en aerosol pero su uso debe ser precoz.
En Arenavirus se usó via endovenosa.
Efectos colaterales: anemia, ↑ acido úrico y Bb, náuseas, irritación SNC.
Contraindicado: en el embarazo
IDU
Análoga a la timidina.
Primer antivírico aprobado en USA en 1962. Es fosforilada x la célula y su derivado
trifosfato reemplaza a la timidina del ADN vírico inhibiendo la replicación viral.
Espectro: herpes y VZ. Parenteral tóxica. Tópica: sulfóxido como ungüento o
solución en la queratoconjuntivitis herpética c 1 h diurna y c 2 hs nocturna. Ardor y
dermatitis perilesional y general. Teratogénico.

VALACICLOVIR:
Profármaco del aciclovir.
Para transformarse en aciclovir sufre extensa conversión de primer paso por
enzimas intestinales y hepáticas.
Espectro: virus herpes.
VO, 1 g cada 8 hs durante 7 dìas para herpes zoster.
Herpes simple 500 mg c/12 hs. Herpes genital 2 g c/12 hs al inicio de síntomas.
CMV: 2 g cada 6 hs por tiempo variable según respuesta.
Profilaxis de herpes recidivante 500 mg/día
Bien tolerada en tratamiento cortos, náuseas, vómitos, diarrea, cefalea, vértigos,
letargo, confusión, aumento de transaminasas.
 TRIFLURIDINA, IMIQUIMOD,
BROMOVINILDEOXIURIDINA
 TRIFLURIDINA
 Pirimidina con 3 átomos de fluor.
 Espectro: herpes y CMV. Parenteral tóxica. Sol oftálmica 1% 1 gota
c 2 hs hasta 9 g, al reepitelizar 4-5 veces por día 7 días.

 IMIQUIMOD: Inmunomodulador local.

 Mec de acción: induce la liberación local de citocinas, principalmente
interferon alfa, carece de acción directa sobre el virus HPV.
 Presentación: Jeringa precargada c/crema 7,5 mg, aplicar por la
noche días alternos, remover con jabón neutro a las 6-10 hs de
aplicación, no se debe exceder 16 semanas.
 Toxicidad: irritación local.
 Indicado en infecciones de HPV en genitales externos, condiloma
acuminado.

 BROMOVINILDEOXIURIDINA: Herpes, VZ, sin uso.

 GANCICLOVIR
 Estructura análoga al aciclovir.
 Mecanismo de acción: Inhibe síntesis del ADN viral. A la timidina
cinasa viral lo convierte en monofosfato y luego en trifosfato, actúa
como potente y selectivo inhibidor de ADN polimerasa.
 Espectro específico para CitoMegaloVirus.
 VO 20 mg kp obtiene 0.7-0,8 mcg/ml pero EV 2,5 mg kpd da 1 h de
4-6 mcg/ml, en 8 hs baja a 0,4-0,6.
 Nivel humor acuoso y retinal similar sérico. LCR 24-70% del suero.
 Eliminación renal 90 % droga inmodificada.
 Efectos colaterales: cefalea, ansiedad, temblor, discinesia, 2a
semana: leucopenia, neutropenia, reversible (acentuada con AZT
usando en pacientes con SIDA), flebitis, eosinofilia, uremia,
aumento de las hormonas circulantes por acción sobre las gónadas.
 Dosis habitual: 5 mg kpd c 12 hs EV luego d 1 días 1 dosis día. Se
usa en inmunodeprimidos, transplantados, Sida (preventivo y
curativo del citomegalovirus)
 FOSCARNET
 Derivado pirofosfato como ácido fosfonofórmico.
 Mec de acción: actúa sobre la ADN polimerasa.
 Espectro específico para CMV, se lo mencionó un
tiempo para el VIH/SIDA sin pena ni gloria.
 EV exclusivo, 230 mgkp/d por 2-3 semanas en infusión
contínua o 60 mg/kpd 3 x d x 2 semanas.
 Penetra en LCR y ojos, útil para la retinitis por CMV.
Aplicación tópica para herpes dérmicos resistentes al
aciclovir.
 Toxicidad: nefrotóxico, cefalea, náuseas, irritabilidad,
alucinaciones, hipocalcemia, hiperfosfatemia, elevación
de las transaminasas.
 VIDARABINA (Ara-A, Vira-V)
 Arabinósido de adenosina. Primer antiherpético aprobado en USA.
 Mec acción: inhibición de síntesis de ADN del herpes simple
 Espectro: Herpes simplex (HSV 1 y 2), Varicela-Zoster (HVZ), virus de Epstein-
Barr, viruela.
 EV se transforma en arabinósido de hipoxantina, de menor efecto viral
 Penetra 35% en LCR. Eliminación renal. Insuficiencia renal puede aumentar sus
efectos tóxicos.Vm 3-4 hs, se acumula en eritrocitos.
 Indicación: encefalitis herpética 15 mg/kg/d x 10 d. En herpes zoster localizado
10 mg kpd x 7 d.
 Aplicación tópica en queratoconjuntivitis.
 Se utiliza en infecciones neonatales.
 Toxicidad: inapetencia, náuseas, diarreas, vómitos, alucinaciones, alteración
mental, convulsiones, anemia, trombocitopenia, leucopenia.
 Por su poca solubilidad se administra 3-4lts de suero que es un grave
inconveniente en el edema cerebral herpético.
 Recordar que la encefalitis herpética se confirma con biopsia cerebral.
 ACICLOVIR
 Antiherpético reconocido e indiscutible.
 Mec acción: actuaría a través de la fosforilación provocada por la timi
dinacinasa del virus que convierte en trifosfato compuesto activo capaz de
inhibir la síntesis de ADN. Los virus deficientes o carentes de
timidinacinasa son resistentes al aciclovir.
 Espectro: Herpes simple 1 y 2, varicela- zoster, algunas cepas de CMV.
 Absorción oral solo 20%, una dosis de 200 mg c 4 hs da 0,3-0,9 mcg/ml
luego de 1,5 h. EV 5 mg kpd c 8 hs obtiene 8-9 mcg/ml en 1 h
 Amplia difusión LCR, saliva, secreción vaginal, labios p inhibir VHS
 Eliminación renal, elevación en ins renal. Crema, óvulos, comp, amp.
 Dosis recomendada: 200 mg 5 veces/d x 5 d. Pomada o crema 5-6 v d
por 7 d acorta síntomas y mejoría clínica. Prevención de recaída: 300 mg/d
por varios meses.EV 30 mg kpd. Inmunodeprimidos requieren duplicar
dosis y tiempo de tratamiento
DIDEOXINUCLEÓSIDOS: antiretrovirales: AZT, ddI, ddC,
etc.

SURAMINA: para VIH, también en tripanosomiasis africana y

oncocercosis.

HPA 23: se intento uso en VIH sin éxito, en desuso.

INHIBIDORES DE LAS PROTEASAS: antiretrovirales:

saquinavir, indinavir, ritonavir, lopinavir, etc.

INHIBIDORES NO NUCLEOSÌDICOS DE LA TRANSCRIPTASA

REVERSA: Nevirapina
 DIDEOXINUCLEÓSIDOS
 ANTIRETROVIRALES (ARV)
 NUCLEÓSIDOS INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA
( NITI)(INTI)
AZT (Zidovudina, azidotimidina) (infaltable en el tratamiento)
ddI (di deoxi adenosina, didanosina)
ddC (di deoxi Citosina, zalcitabina)(otro de los iniciales)
3 TC (Lamivudina)
D4T (Estavudina) (otro usado inicialmente)
 NO NUCLEÓSIDOS INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA
( NNITI): Nevirapina
 INHIBIDORES DE LAS PROTEASAS (IP)
Indinavir
Ritonavir
Saquinavir
Nelfinavir
Lopinavir/ritonavir (Kaletra)
 AZT
 Análogo de des-oxi-timidina.
 Requiere fosforilación anabólica para activarse en la forma 5-trifosfato
(ingresa a la célula por difusión pasiva, fosforilada vía 3 cinasas
celulares), este triofosfato es inhibidor competitivo del trifosfato de
desoxitimidina para la transcriptasa inversa (TR).
 Además actúa como terminador de cadena en síntesis del ADN viral.
 Tiene actividad in vivo e in vitro contra VIH 1-VIH2, HTLV y de manera
más débil contra Vhepatitis B y V Epstein Barr.
 Infaltable en el Tto inicial del POVIH y el SIDA, con resistencia creciente
por su uso prolongado, se debe a mutaciones en el gen de TR, más
frecuente en infecciones avanzadas y respuesta clínica disminuida. La
suspensión retorna la sensibilidad en el VIH1.
 Los codones comprometidos son 67,70,215,219,41 que conllevan una
disminución mayor de 100 veces la susceptibilidad.
VO-EV. Buena absorción intestinal, se distribuye por todos
los tejidos y órganos, LCR (60%).
Vm 1,1h, intracelular 3,3.
Se elimina por glucuronización hepática

Aclaramiento en cirrosis 70% y 50% en renales.

Dosis: 200 mg/8 hs, 100 mg/5veces/d, 300 mg/12 hs.

No se debe utilizar sola.

Asociada con otra ITR o IP es una estrategia que

incremente la actividad antiviral y retarda el desarrollo de
resistencia.
 Efectos adversos: cefalea, mieolosupresión (anemia,
neutropenia), insomnio, anorexia, dolor abdominal,
trombocitopenia, hepatitis colestásica, miopatía.
 Con altas dosis: ansiedad, confusión, miedo.
 Existen fármacos que requieren ajuste de dosis
fármacos que lo inhiben como: probenecid,
indometacina, naproxen, fenitoína, betalactámicos,
fenobarbital, etinilestradiol
 Toxicidad puede aumentar con acetoaminofén,
benzodiacepinas, cimetidina, sulfas.
 ↑ su concentración: probenecid y fluconazol
 ↓ su concentración: rifampicina y claritromicina.
 VENTAJAS DEL USO DE ARV
 Disminución de la progresión de la enfermedad
 Prolongación de los años de sobrevida
 Mejoramiento de la calidad de vida
 Evita la aparición de encefalopatía
 Disminuye la carga viral
 Disminuye los eventos de infecciones oportunistas
 Mantiene estables los niveles de CD4
 Disminuye el uso de drogas para infecciones
oportunistas
 ddI (DIDANOSINA)

 Análogo sintético de la deoxiadenosina.

 Mec de acción: se metaboliza intracelularmente. Su molécula activa
2,3dide oxiadenosina-5-trifosfato inhibe replicación viral por inhibición
de transcriptasa reversa o inversa.
 Espectro específico: VIH 1
 Disminuye su absorción con alimentos. Se administran VO con
estómago vacío, pastillas masticables que mejoran su biodisponibilidad.
Una dosis de 300 mg obtiene 1 mcg/ml, en LCR 20%, vm 12 hs,
eliminado por filtración glomerular y secreción tubular. Se ajusta la dosis
con IR. Dosis: 300 mg/12 hs. Menos dosis en delgados. 2 hs antes que
dapsona, ketoconazol, fluoroquinolonas y tetras para evitar quelación.
Con ganciclovir aumenta la ddI y disminuye DHPG.
 Toxicidad: pancreatitis, neuropatía periférica, hepatitis, diarrea,
hematocitopenias, cefalea, irritabilidad, aumento de ac úrico (gota)
 3TC (LAMIVUDINA
 Análogo nucleosídico.
 Actividad contra VIH 1(incluyendo cepas
resistentes a AZT) y VHB. Hay cepas resistentes
a ambas. Cuando se administra sola induce a
resistencia temprana por alteración del codón
184.
 Dosis: 150 mg/12 hs VO, ↓ en bajo peso y falla
renal.
 Toxicidad: fatiga, cefalea, trastornos GI
moderados.
 Aumenta el nivel de lamivudina el uso con TMP-
SMX.
 ddC (ZALCITABINA)
 Nucleósido de la pirimidina.
 Inhibe la replicación de VIH 1. Resistencia por
mutación en el codón 65 si se combinó con ddI
y 3TC, sola está relacionado con el codón 69.
 VO 75 mg/8 hs, concentración en LCR 20%.
 Toxicidad: neuropatía periférica dependiente de
la dosis, en pacientes con concentraciones bajas
en cobalamina y alcohólicos, pancreatitis,
cefalea, náuseas (que se resuelven con el
tiempo sin suspender el fármaco)
 D4T (ESTAVUDINA)
 Análogo de timidina.
 Espectro: VIH 1. Resistencia por
mutación en el codón 75 si se usó
combinada y en el 50 si se utilizó sola.
 VO 40 mg/12 hs, concentración en LCR
55%.
 Toxicidad: neuropatía periférica
sensorial, pancreatitis, artralgias, elevación
de las transaminasas.
 INDINAVIR
 Inhibidor específico de proteasas del VIH 1, enzima
especial para producción de viriones infecciosos maduros.
 VO con estómago vacío, 800 mg/8 hs combinado con un
INTI para evitar resistencia. Con mucho agua.
 2/3 resistencia cruzada con sauinavir y ritonavir.
 Toxicidad: hiperbilirrubinemia indirecta, nefrolitiasis,
trombocitopenia, náuseas, diarreas, irritabilidad.
 Interacciones: (son inhibidores y sustratos del sistema
enzimático CYP3A4) azoles antimicóticos lo aumentan,
disminuyen con rifabutina, rifampicina. Aumento de las
concentraciones de antihistamínicos, cisaprida y
benzodiacepinas.
 SAQUINAVIR
 Péptido sintético inhibidor de las proteasas del VIH1
 Es aditiva y sinergística con los NITI.
 Poca evidencia de resistencia cruzada con otros IP y NITI.
 VO, 600 mg/8 hs, administrados 2 hs sgtes. a la comida.
 Provoca náuseas, diarrea, rinitis.
 ↑ sus niveles en presencia de ritonavir y ketoconazol
(estas disminuyen), aumenta cuando se ingiere con jugo
de toronja y disminuye con rifampicina y rifabutina.
Disminuye sus concentraciones en presencia de fármacos
que utilizan CYP3A4 como fenobarbital, fenitoína,
dexametasona, carbamacepina.
 RITONAVIR
 Inhibidor de las proteasas del VIH 1.
 VO: 600 mg/12 hs, ingerido con alimentos.
 Toxicidad: gastrointestinales, parestesia perioral,
elevaciones de transaminasas, alteración en el sabor,
hipertrigliceridemia.
 Sus limitaciones se deben a su interacción con el CYP3A4.
 El uso de tabaco disminuye sus niveles.
 Incrementa ciertos fármacos: fentanil, lidocaína,
eritromicina, clonacepam, carbamacepina, loratadina,
rifampicina, nifedipina, verapamil, prednisona,
ondansetrón, saquinavir.
 Reduce el nivel del etinilestradiol, optar otro
anticonceptivo.
 INTERFERONES
 Descubiertos por Isaac y Linderman, 1957.
 Proteína inductora de resistencia a infecciones virales.
 Obtenido de 3 líneas celulares distintas:
 Interferon alfa (tipo I, leucocito): orígen leucocitario
 Interferon beta (tipo I, fibroblasto): producto de células
diploides de los fibroblastos
 Interferon gamma (tipo II, inmuno): producida por
linfocitos T.
 Mecanismo de acción: tras un complejo mecanismo
químico inhibe la síntesis de las proteínas virales:
 a- mediante la activación de la endonucleasa celular que
degrada ADN viral
 b- por elongación de la cadena peptídica que dificulta la
replicación viral.
 Espectro: amplio y variado, aún en fase primitiva
de definicIón de su espectro.
 VO no se utiliza por despreciables niveles sin
interés clínico. El interferon alfa se puede utilizar
IM y SC, niveles en 4-8 hs. menor en los otros
dos. Se inactivan en músculo esquelético y
diversos órganos.
 Su uso debe ser solamente por personal
sanitario entrenado bajo estrictas normas.
 Se mide en u/k/p/d (Unidades kilo peso).
 Puede usarse para tratamiento y como profilaxis.
 Indicaciones del Interferón
 Interferon alfa:
 1- Hepatitis C: 1-3 millones U 3 veces x semana.x 24 semanas
 2- Aplicación local, tópica o intralesional: papiloma laríngeo,
papilomavirus, condiloma acuminado, verrugas plantares.(B)
 3- Inhalación para rinovirus, coronavirus: protege pero no cura.
 4- Hepatitis B crónica: por varios meses, obteniendo mejoríaclínica y
remisón del antígeno de superficie. 3 mill U 3 veces x semana x 24
semanas. No obstante al suspender existe una desalentadora recaída
 5- Queratoconjuntivitis herpética con aciclovir o trifluridina.
 6- Para vitar reactivación de herpes en operación del trigémino.
 7- Herpes Zoster localizado en pacientes con cáncer, IM
 8- Neuralgia del trigémino disminuye
 9- Sarcoma de Kaposi en pacientes con SIDA.

Interferon gamma: en leishmaniasis cutánea aplic. perilesional

 Efectos adversos: anemia, neutropenia, fiebre, malestar, mialgias, fatiga,
cardiomiopatía reversible.
 NELFINAVIR (NFV)
 INHIBIDOR DE LAS PROTEASAS DEL VIH 1.
 750 mg/8 hs, VO, con alimentos, agua,leche, soja. No se debe mezclar con
jugos de naranja, manzana, compota, ingerir polvo preparado antes de 6 hs.
 Efectos adversos: diarrea variable a veces es necesario el uso de
antidiarreicos, en casos severos de deshidratación, instalar la hidratación
correspondiente. Alteración de la motilidad del tracto digestivo superior. Puede
precipitar una cetoacidosis diabética en diabetes de inicio reciente. Incremento
de episodios hemorrágicos en hemofílicos. Redistribución de la grasa corporal
y del perfil lipídico que pueden provocar la suspensión del tratamiento.
Neutropenia, aumento de linfocitos, CPK, transaminasas.

 Otros:
 Abacavir: NITI
 Amprenavir: IP
 Atazanavir: I
Inhibidores No Nucleosídicos de la Transcriptasa
Inversa o reversa(INNTI)

 EFAVIRENZ: 600 MG 1 dosis nocturna

 Preferido en pacientes con TBC porque no
interactúa con la rifampicina
 Mareo, cefalea, insomnio, dificultad para la
concentración, pesadillas, alucinaciones, erupción
cutánea, aumento de las transaminasas.
 NEVIRAPINA: 200 MG cada 12 hs
 Cefalea, erupción cutánea, fiebre, náuseas.
 En embarazadas, sola o con AZT
 ESQUEMAS DE TRATAMIENTO CON ARV

 Individuos asintomáticos sin recuento de

linfocitos o CD4 normales no se tratan.
 Individuos asintomáticos con linfocitos T CD4
mayor a 350 no se tratan.
 Inidividuos asintomáticos con linfocitos T CD4 +
de 200 y – de 350, carga viral mayor de 100 mil
copias hay que iniciar tratamiento ARV.
 Individuos sintomáticos tratamiento ARV y
profilaxis contra Pneumocystis jiroveci ) antes
carinii) y Toxoplasma gondii.
 ESQUEMAS POSIBLES

 AZT + 3TC + ABC (ABACAVIR)

 D4t + 3TC + EFZ (EFAVIRENZ)
 AZT + 3TC + EFZ
 d4T + ddI + NVP (NEVIRAPINA)
 AZT + ddI + IDV (INDINAVIR)
 AZT + 3TC + NFV (NELFINAVIR)
 AZT + 3TC + Rito. Lopi (Kaletra)
 AZT + ddI + NVP