Duchenne

Tipo Ligada a X
Causas Ausencia de distrofina->Fx: fortalecer y proteger fibras musculares-> degeneracion del musculo
Incidencia 1:3500 varones
Clínica Miopatía progresiva, Signo de gowers-> escala sobre sí mismo, complicación cardiaca y
respiratoria, px<5 años, gastrocnemio fibroso (grande)
Distrofia muscular de Becker (distrofina modificada-sentido equivocado), mas leve-> vida
normal
Gen DMD
Mutación Deleciones grandes 70%-> alteran marco de lectura, multiples de 3= mutación no modificable
(nosense)-> codon de paro prematuro
Duplicaciones y mutaciones puntuales en CpGs
En Xp21.2

Síndrome de proteus
Tipo De Novo, mosaico somatico
Causas Vía de señalización PI3K-AKT (fosfatidilnositol 3 quinasa)
Clínica Sobrecrecimiento asimétrico y progresivo de tejidos, gigantismo de manos (macrodáctila),
hemihipertrofia regional o total, macrocefalia, engrosamiento de palmas y plantas, nevus,
Forma parte del síndrome tumoral hemartomatoso asociado a PTEN (PTHS) y AKT1
Gen AKT1
Mutación Mosaica somática (no se hereda por los gametos, postcigotica

Síndrome de Down
Tipo Trisomía 21, en la división meiótica de gametos (trisomías posibles: 13, 18 y 21)
Causas No disyunción de meiosis 1 materna (ovulo con 2 cromosomas 21)> meiosis 2> meiosis paterna
2> meiosis 1> 4%robertsoniana
4% es robertsoniana
Más riesgo después de los 35 años maternos/ +<30 años el riesgo es de 1.4%
Clínica Mucha piel en nuca, epicanto (2do parpado), hendidura palpebral oblicua, occipucio plano,
cardiopatía congénita, manchas de blushfield (en iris), puente nasal bajo y ancho,
macroglosia (lengua grande), implantación baja de orejas, pliegue palmar transverso,
Principal causa de discapacidad intelectual
Gen Cromosoma 21.
Robersoniana 14:21(+común)-> 33% de riesgo de hijos con down(10%) / Robertsoniana 21:21->
%100 riesgo de hijos con Down
Mutación Mutación cromosómica

Síndrome deleción 22q11.2-> di George, sx velo-cardio-facial (neurocristopatia-> cresta neural)

Tipo 15% deleción pequeña 0.7-2 mb, deleción de novo 90%, estructural heterocigótica
Causas Delecion 22q11.2, recombinación homologa no alélica
Clínica Anomalías cardiacas (conotruncales), anomalías del paladar, insuficiencia velofaríngea,
hipoparatiroidismo, hipocalcemia, retraso global, retraso lenguaje
Desarrollo anormal de arcos faríngeos, sistema nervioso central
Penetrancia variable: probabilidad de presentar la enfermedad, clínica variable-> pleiotropia
Gen TBX1, DCGR8, CRKL, 50 genes codificantes
Mutación Deleción o duplicación de genes 3mb, heterocigota
 Síndrome de Williams (cara de duende)
Tipo De Novo, pero tmb Herencia autosómica dominante
Causas 1:10,000, Dx con FISH y vellosidades coriónicas
Clínica Fascies mandíbula pequeña y orejas grandes, adultos con cara alargada, voz ronca y gruesa,
otitis media y perdida neurosensorial progresiva, problemas del corazón (estenosis vascular),
hipercalcemia, bajo peso al nacer, retraso de desarrollo, discapacidades aprendizaje y
atención, muy sociables, habilidades musicales
Gen ELN (elastina), LIMK1, TF11, FZD9, BAZ1B
Mutación Deleción heterocigota (26-28 genes) de 1.55 (95%) o 1.84(5%) en 7q11.23 por NHAR
(recombinación homologa no alélica)

Síndrome de prader willi

Tipo Impronta genómica (genes solo se expresan del papa o la mama y el otro esta silenciado)
Causas Perdida de expresión del alelo paterno, disomía uniparental materna, defecto en el centro de
impronta
Clínica Hipotonía neonatal, dificultad para comer, hiperfagia en infancia, retraso mental,
hipogonadismo hipogonadotrofico, problemas retinianos
Gen 15q11-q13, SNRPN
Mutación Deleción del alelo paterno

Síndrome de Angelman
Tipo Impronta genómica
Causas Perdida de expresión del alelo materno, disomía uniparental paterna, defecto en el centro de
impronta
Clínica Retraso mental severo, ausencia de lenguaje, ataxia Alt de movimientos), crisis epilépticas,
comportamiento feliz risa frecuente, alteración de sueño
Gen 15q11-q13, gen UBE3A
Mutación Mutación del gen UBE3A (es para degradación de proteínas en neuronas)

Neurofibromatosis 1
Tipo Autosómica dominante, 50% heredada y 50% de Novo (80% de origen paterno)
Causas Neurofibrina funciona menos, es tumor supresor (inhibe a RAS que es un protooncogén)
Expresividad variable, penetrancia completa
Clínica Dx: pecas axilares o inguinales (90%), >6 manchas café con leche, >2 neurofibromas, >2
nódulos de Lisch, glioma del nervio óptico, 1 neurofibroma plexiforme (N. profundos), AHF
Clínica, óseo: displasia del esfenoides, adelgazamiento diáfisis de huesos largos, y
pseudoartrosis, revisar hipertensión, tumores, oftalmo (n. óptico)
Gen NF1 en 17q11.2
Mutación Mutación en NF1, perdida de función

Acondroplasia
Tipo Autosómica dominante, 80% de Novo (100% línea germinal paterna, por edad avanzada)
Causas FGFR3 es receptor tirosin cinasa-> se activa al unirse al ligando-> aumenta su fx y limita el
crecimiento la longitud de huesos largos
1 padre afectado-> 50% hijos/ 2 padres afectados-> 50% afectado y 25% letal= 75% afectado
Clínica Hiperlordosis, genu varo, acortamiento rizomerico, macrocefalia y abombamiento del frontal,
base de cráneo pequeña y forámenes disminuidos, apiñamiento de dientes, hidrocefalia
 Por ultrasonido no se detecta antes de semana 24, antes de la 20 con DNA fetal, y Rx:
rizomelia, mano en tridente, crestas iliacas pequeñas.
Gen FGFR3 en 4p16.3
Mutación Mutaciones de sentido equivocado, cambio de Gly posición 380 por Arg, en el nucleótido
1138 (2 mutaciones)
Ganancia de función de FGFR3

Síndrome de Marfan
Tipo Autosómica dominante, 25% mutación de Novo
Causas Fibrilina 1 Forma microfibrillas de matriz extracelular, expresión variable, penetrancia completa
Clínica Afecta el tejido conjuntivo, brazos mas largos que talla, cociente segmento sup e inf <0.85=
mas largo el segmento inferior, dilatación aortica por debilidad de la pared, pectus
excavatum, escoliosis, hipelaxitud articular, estrías,
MASS: mitral, aorta, skin, skeletal. Signo de Walker Murdoch (abrazar muñeca con los dedos),
subluxación del cristalino, desprendimiento de retina, regurgitación mitral y aortica,
Gen FBN1, fibrilina 1, 15q21.1
Mutación Perdida de función por muchas mutaciones: nosense, frameshift y splice site,

Fibrosis quística
Tipo Autosómica recesiva
Causas Afecta órganos que secretan moco, la limpieza mucociliar, e inhibe la función lisozima->
crecimiento de patógenos y obstrucción del flujo de aire
>2000 mutaciones, 90% de los alelos delta F508 (deleción de fenilalanina), 50% homocigotos
(dominio de unión al nucleótido),
Clínica Insuficiencia respiratoria, retención de enzimas en páncreas-> daño y fibrosis, cloro en sudor,
trastornos respiratorios crónicos, ileo meconial en RN, 95% de varones con azoospermia
Gen CFTR (cystic fibrosis transmembrane regulator) canal de aniones (Cl)-> regula con AMPc y
fosforilación. Cromosoma 7q31.2
Mutación Mal plegamiento y Disminución de función de CFTR-> moco más espeso, malabsorción por
bloqueo de enzimas digestivas

Drepanocitosis/ anemia de células falciformes

Tipo Autosómico recesivo
Causas HBB-> pasa a hemoglobina s (HbS) y forma fibras dentro del enterocito-> farma de hoz
HbSS-> dos alelos mutados, HbAS-> uno mutado y uno normal (protección contra malaria),
HbAA-> sin mutación
Clínica Común en África. Anemia hemolítica, infartos, retraso en el desarrollo, esplenomegalia,
infecciones repetitivas, necrosis papilar renal, autoesplenectomia, insuficiencia renal y
pulmonar
Heterocigotos normales, pero en hipoxia grave
Gen HBB-> codifica la cadena beta de la hemoglobina-> 11q15.5
Mutación Mutación de sentido equivocado missense-> se remplaza adenina por timina en el codón 6

Hiperplasia suprarrenal congénita

Tipo Autosómico recesivo
Causas Déficit 21 hidroxilasa (cyp21a2)-> bajo cortisol y aldosterona, aumento de ACTH-> hiperplasia
de corteza suprarrenal-> sobreproducción de andrógenos
Déficit 11b hidroxilasa->
Clínica Baja aldosterona-> perdida de sal, bajo cortisol-> crisis suprarrenal, + andrógenos
suprarrenales-> virilización =forma típica
Forma atípica= sintomática y asintomática
Gen CYP21A2 (heterocigoto compuesto), CYP11B1, CYP17A1
Mutación Déficit 21 hidroxilasa, Actividad enzimática disminuida o nula

Hemofilia
Tipo Recesiva ligada a X, mujeres portadoras pueden afectarse según la inactivación del X
Causas Hemofilia A (más común)-> deficiencia factor 8-> proteasa activadora de factor 10,
deleciones e inversión del intrón 22
Hemofilia B-> deficiencia factor 9 de Leyden (gen F9), proteasa activadora de factor 10,
missense
Clínica Clínicamente indistinguibles, hemorragias de tejidos blandos, músculos, articulaciones
(hemartrosis), depende de la actividad del factor:
Leve-> 5-25%: adolescencia, adultos, hemartrosis o sangrados prolongados
Moderada-> 1-5%: hematomas o hemartrosis al gatear o caminar
Grave-> <1%: neonatos, hematomas cefálicos y cordón umbilical
Gen Hemofilia A-> Xq28-> factor 8
Hemofilia B-> Xq27.1-> factor 9
Mutación Inversion del intrón 22 del gen F8

Síndrome de Rett
Tipo Dominante ligada a X (mujeres heterocigotas, varones XXY), varones XY es letal
Causas Neuronas pequeñas, cerebro pequeño, atroffia cortical y cerebelar99% esporádicos 77% de
novo(papá)
Clínica Discapacidad intelectual grave, exclusivo de niñas, lento desarrollo, perdida del habla y
habilidades motoras, ataxia
Gen MECP2, FOXG1, CDLK5
Mutación Perdida de función de los genes en Xq28

Huntington
Tipo Autosómica dominante (dominante puro)
Causas HD modifica a la huntingtina-> adquiere un expandido de poliglutamina-> toxica
(expansión oblicua) >36 CAG es heredado (lo normal es <28 CAG)
Clínica Atrofia grave difusa del neoestriado= ganglios basales (patognomónico)
Neurodegenerativo, en adulto >40 repetidos causan la enfermedad
Disfunción neuronal, atrofia neuronal-> anomalías psiquiátricas, anomalías cognitivas y
motoras-> corea
Gen HD (HTT)
Mutación Expansión de repetido CAG en exón 1, cromosoma 4

Síndrome de X-Frágil
Tipo Recesiva Ligada a X
Causas Repetidos expandidos inducen hipermetilacion del repetido y el promotor > 200-> silencian el
gen
En 5 UTR no traducida
Clínica Discapacidad intelectual mayor en hombre y menor en mujeres, macroorquidismo, cara
alargada, mandíbula larga, orejas grandes, testículos grandes, similar autista
Premutación: falla ovárica, temblor y ataxia
Gen FMR1
Mutación Perdida de expresión del gen<- repetido imperfecto se expande menos CGG
Cromosoma no se empaqueta bien (cromátide)-> x frágil-> >200 hipermetilacion)(normal <50)
Premutación 59 a 200->si causa enfermedad

Síndrome alteraciones desarrollo sexual

Hermafroditismo • 46XX, gónadas completas
verdadero • Mosaicismo de cromosomas, quimerismo, translocación, mutación de
cromosomas X
• Micropene o hiperplasia de clítoris, ginecomastia, criptorquidia, amenorrea
Pseudohermafroditismo • 46XX
femenino • Causas: hiperplasia suprarrenal, administración de andrógenos a la madre
• Genitales internos femeninos, genitales externos masculinizados (+andrógenos),
hipertrofia de clítoris, fusión de labios mayores
Pseudohermafroditismo • 46XY
masculino • Sx de Morris y sx de feminización testicular= insensibilidad a andrógenos,
fenotipo femenino
Sx de Turner • Monosomía X
• Cuello corto, cabello bajo la espalda, orejas bajas, manos y pies inflamados

Neuropatía óptica hereditaria de Leber (NOHL)

Tipo Mitocondrial (transmitida por madre)
Causas Transmisión materna, neurodegenerativa
Clínica Pérdida de visión repentina en 1 ojo-> tiempo después en el otro ojo
3ra o 4ta década de la vida, degeneracion c ganglionares de a retina y N. ooptico->
escotoma central
Gen ND4, ND1O ND6
Mutación Mutacion mitocondrial

Retinoblastoma
Tipo 60% esporádicos (unilateral), 40% mendelianos (bilateral, temprana)
Fenómeno de knutson
Clínica 2 somáticos= 1 heredado y 1 somático-> tumor supresores esporádicos