QUIMICA BIOLÓGICA 2: abarca que se hace con la energía que producimos y

regulación de vías metabólicas. Redistribución de energía producida en el ser humano.

Unidad 1: proteínas, conformación dinámica y función.
Las proteínas son las que regulan en el metabolismo.
Una proteína es una macromolecula compuesta por aminoácidos. Es un polímero
formado por alfa-L-aminoácidos (LEVOGIRO: desvían la luz polarizada hacia la
izquierda). Alfa proviene de una vieja nomenclatura de aminoácidos, y se refiere al
primer carbono luego del grupo carboxilo, el cual posee el grupo amino unido.
Todos los aa proteicos poseen el grupo amino unido al carbono alfa por lo cual son
nombrados como ALFA-L-AA. Lo que diferencia un aa de otro es el llamado
sustituyente que define las propiedades de los diferentes aa.
La unión de aminoácidos en una estructura proteica se llama unión peptídica,
químicamente es una unión amida, que tiene como característica que se ubica en el
plano, es una unión planar.
Teniendo en cuenta las distintas propiedades de los sustituyentes podemos ubicar a
los aa en diferentes grupos:
Aa no polares  sustitutentes no polares
Aa polares que se dividen en:
Aa polares sin carga: serina, tirosina, cisteína importante porque puede formar
puentes de hidrogeno dentro de la proteína.
Aa con carga positiva: lisina, arginina y la histidina.
Aa con carga negativa: acido aspártico y acido glutámico.
Son 20 aa codificados genéticamente que se pueden encontrar en cualquier proteína.
Las proteínas tienen 4 instancias estructurales:
Estructura primaria: es el orden en que se ubican uno al lado del otro: secuencia. La
secuencia se escribe desde el N terminal al C terminal. De lo cual, el N terminal es el
grupo amino libre que va a estar ubicado en el primer aminoácido, y hacia el otro
extremo de la cadena se ubica el grupo carboxilo. También se indican los puentes
disulfuro si los hubiere.
Estructura secundaria (segundo orden): es como se ordenan la cadena de aa en el
espacio con respecto a un eje imaginario. Se pueden difereciar dos estructuras
secundarias:
- Hélice: la estabilidad se produce por puentes de hidrogeno internos,
- Lamina beta plegada: la estabilización se produce por puentes de hidrogeno
entre dos laminas beta mínimo, se estabilizan formando puentes de hidrógenos
entre ellos.

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 - Loop: formas al azar, estructuras que son al azar, regiones que no tienen forma
definida. No son ni hélices ni beta plegada.
La estructura secundaria la tenemos en zonas de la cadena proteíca, son regiones,
pequeños pedazos de secuencia que se pliegan de una manera o se pliegan de la otra,
pero no son totalmente de una sola estructura secundaria.
Estructura terciaria: es como una proteína se pliega completamente en el espacio
incluyendo las estructuras secundarias. E incluso se tienen en cuenta la presencia de
grupos prostéticos, que están presentes en muchas proteínas que la necesitan para su
correcto funcionamiento. Y son estructuras no proteicas, fuertemente unidas.
La mayoría de las proteínas no poseen este grupo prostético, pero en las que la
poseen, la cadena proteica se denomina APOPROTEICA. En conclusión, la proteína esta
conformada por grupo prostético + apoproteina.
Es diferente el grupo prostético y el coefactor, este último esta débilmente unido e
interviene en la reacción y luego se va. En cambio el grupo prostético esta fuertemente
unido a la cadena proteica.
La estructura cuaternaria es aquella que conforma a las proteínas que están formadas
por mas de una cadena proteica, es como cada cadena proteica de esa proteína se
ubican en el espacio.
Ejemplo: hemoglobina que esta formada por 4 cadenas proteicas, se diferencia de la
mioglobina porque esta esta formada por una sola cadena proteica, por lo cual la
mioglobina no posee estructura cuaternaria.
La importancia de los sustituyentes en una proteína es clave. Para el correcto
funcionamiento de una proteína es fundamental su estrauctura espacial. La perdida de
su estructura espacial, desnaturalización, conlleva a la perdida de su función. Pero
pequeñas modificaciones en la estructura espacial producen importantes
modificaciones en la función y muchas veces eso es utilizado para regular una via
metabolica, ya que la enzima puede trabajar o dejar de trabajar por esta modificación.
Las proteínas son casi las únicas moléculas que pueden reconocer otras moléculas, y
esto se obsrva en el caso de las enzimas que pueden reconocer con enorme
especificidad un sustrato y actuar sobre este. Para lo que es reconocimiento lo que
participan son procesos de interaccion: superficie de la proteína – superficie del
sustrato, o de la molecula que va a ser transportada, o sobre lo que interatúa. Hay un
reconociemiento superficie – superficie. Las características de las superficie que utiliza
la proteína para reconocer otra cosa, esta dada por los sustituyentes de los
aminoácidos que van a definir dentro de la superficie regiones no polares, regiones
polares, regiones polares que permitan la formación de puentes de hidrogeno,
regiones polares con carga positiva o con carga negativa que van a permitir
interacciones electroestáticas.
MIOGLOBINA

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La evoliucion de la vida, hizo que los organismos pasen de anaeróbicos a aerobicos, la
ventaja fue un proceso mas eficiente para producir energía a partir de una molecula de
glucosa mediante la glucolisis, y luego el ciclo de Krebs y la cadena de fosforilación
oxidativa permite obtener entre 16 y 18 veces mas energía que en condiciones
anaeróbicas. Para ello se necesita oxigeno. Los organismos aerobicos, pluricelulares
animales, necesitan mecanismos que permitan a todas las celulas recibir un flujo
continuo en las condiciones necesarias de oxigeno para trabajar en condiciones
aeróbicas. Para ello hay dos mecanismos:
- Un mecanismo de transporte: que desarrolla el mecanismo circulatorio
- Mecanismo en el que participan macromoléculas en el transporte y en el
almacenamiento de oxígeno, para que el mismo pueda aportar un flujo
adecuado a cada célula que lo necesita.
Dentro de estas macromoléculas más importantes se encuentran: la mioglobina y la
hemoglobina.
La mioglobina está formada estructuralmente por una sola cadena proteica. Es
importante porque es la primera proteína a la cual se le determinó la estructura
espacial, la estructura primaria. En el año 1957, el investigador Andreu, obtuvo
proteína de un cachalote (delfín), el muscxulo del cachalote posee mucha más
cantidad de mioglobina que las demás especies. Esto sucede porque la mioglbina
cumple la función de almacenamiento de oxígeno, se encuentra dentro de las células
musculares, recibe el oxígeno, lo une y lo mantiene, y lo sede a aquellas funciones o
tejidos que lo necesiten, ejemplo mitocondria: para la cadena respiratoria.
El oxigeno no solo se utiliza en el proceso de obtención de energía sino que se utiliza
para la síntesis, ejemplo síntesis de colesterol.
Hay dos métodos para determinar la estructura espacial de una proteína:
- Cristalografía
- Difracción de rayos X
Un cristal está formado por componentes ordenados en el espacio, todas las moléculas
se ordenan de igual manera. En todo el cristal todas las proteínas están orientadas y
ordenadas de la misma manera en el espacio. A ese cristal si se le hace atravesar un
haz de rayos X, cuando choca con el cristal también choca con las moléculas y se va a
fraccionar. Ese fraccionamiento va a ser ordenado porque las moléculas se encuentran
ordenadas de la misma manera.
- Resonancia magnética nuclear
Se utiliza para moléculas de 15-16 Dalton. Se realiza en un medio acuoso. Básicamente
permite ubicar las distancias entre cada átomo, armando la estructura espacial. Pero
como esta en solución, las moléculas están en movimiento, por lo cual hay diferentes
posibilidades.

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La MIOGLOBINA, es una proteína que posee una cadena con 7 hélices separadas por
cadenas sin hélice. Se enumeran desde el N terminal hacia el C terminal, con letras:
hélice A, hélice B, etc.
Hacia el exterior de la proteína, en la superficie, se ubican aminoácidos polares, ya que
la mioglobina se encuentra en el citosol que es un medio acuoso, por lo cual permite
que la proteína se disuelva y no precipite. Arma una región con aminoácidos
hidrofóbicos salvo dos histidinas, llamada hendidura. En esta región hidrofóbica se
ubica el grupo prostético que en este caso es el grupo hemo, porque es hidrofóbico y
necesita una región hidrofóbica donde se pueda ubicar.
El grupo hemo está formado por cuatro pirroles que forman un anillo (anillo
tetrapirrolico). Cada anillo de pirrol (A, B, C Y D) se ubica en un plano y tienen en la
zona central un átomo en estado ferroso (+2). El hierro en estado ferroso unido al
grupo hemo, puede unir oxigeno  ferromioglobina.
Si tiene oxigeno: se denomina oximioglobina
Si no tiene oxigeno: se denomina desoximioglobina
Siempre puede unir oxigeno, aunque pueda o no tener  ferromioglogina (Fe+2)
Ferrimioglobina metamioglobina, no puede ni tiene oxígeno. (Fe+3)
Mioglobina: grupo hemo: anillo tetrapirrolico + átomo de Fe+2 en el medio el cual
tiene 6 uniones de coordinación, cuatro a los costados lo que le permite unirse al anillo
tetrapirrolico uniéndose al nitrógeno; y tiene 2 perpendiculares: uno por debajo del
plano y uno por encima del plano. Además tiene 2 grupos propionicos unidos a los
anillos C y D. Estos grupos propionicos son grupos polares porque tienen grupos
carboxílicos con carga negativa, lo cual es importante porque cuando se ubica el grupo
hemo en esos anillos hidrofóbicos, esos dos grupos propionicos polares no van a tener
afinidad en la hendidura hidrofóbica, por lo cual se orientan hacia afuera, mientras que
el grupo hemo se orienta hacia la hendidura (los grupos propionicos orientan al grupo
hemo en esa hendidura). Se une a una histidina proximal (histidina 25: aa 25 en la
estructura primaria).
Del otro lado del plano del grupo Hemo se encuentra el sitio de unión del oxígeno, que
se une a la sexta unión de coordinación de la forma del ion en estado ferroso. Esta
unión se realiza con un Angulo de 121°. La segunda histidina que vamos a encontrar en
la hendidura se denomina histidina distal, no participa en una unión, y posee una
función relacionada con el monóxido de carbono, el cual es toxico ya que se une al
grupo hemo porque tiene una alta afinidad (25 mil veces más afinidad por el monóxido
de carbono que por el oxígeno. En el caso de la mioglobina esa afinidad es 200 a 1, la
afinidad disminuye cuando el grupo hemo está formando parte de la mioglobina
porque el monóxido de carbono tiene un ángulo de unión de 180°, por lo cual cuando
este grupo hemo está formando parte de la mioglobina no se puede unir a 180°, por lo
cual se ve obligado a unirse a 121° porque se encuentra la histidina distal, por lo cual la
afinidad disminuye. Pero a pesar de esto siempre un 1% de la mioglobina y

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hemoglobina unida al monóxido de carbono porque hay algunos procesos como la
degradación del grupo hemo que como subproducto se produce monóxido de
carbono.
Si la hemoglobina o mioglobina tiene monóxido de carbono unido no puede o no
funciona como transporte de oxigeno porque este no lo puede desplazar. En una
intoxicación el monóxido de carbono no se desplaza por lo cual para desintoxicarse se
debe esperar a que muera el glóbulo rojo, 120 días que corresponde a la vida media.
El grupo hemo debe ser rodeado por una estructura proteica porque evita que se
forme un complejo hemo-oxigeno-hemo.
Cuando se coloca en un tubo de ensayo un grupo hemo en presencia de oxígeno, une
al oxígeno y rápidamente se une segunda molécula de grupo hemo, formando el
complejo hemo-oxigeno-hemo que es inestable, dando agua por un lado y por el otro
grupo hemo con Fe+3. Por lo cual previene la formación de la estructura proteica, la
oxidación y posterior pérdida de la función; y evita el efecto del monóxido de carbono.
Otras proteínas que poseen en su estructura grupo hemo son los citocromos, pero
participan en el mecanismo de transporte de electrones, tomando y cediendo
electrones. La estructura proteica es diferente por eso no realiza la misma función que
la hemoglobina o mioglobina. La estructura proteica es importante para definir la
función del grupo prostético, el grupo prostético en la mioglobina o en la hemoglobina
une oxígeno, mientras que en los citocromos, une o cede electrones.
HEMOGLOBINA
La hemoglobina está implicada en el transporte de oxigeno mientras que la mioglobina
está indicada en el depósito y en la distribución de oxigeno dentro de la célula.
La hemoglobina es abundante en los glóbulos rojos. Une oxígeno al alveolo a nivel del
aparato respiratorio y cuando es transportado por el sistema circulatorio hacia los
tejidos, libera ese oxígeno, en ese proceso también une dióxido de carbono, protones y
cuando ese glóbulo llega al alveolo, el poco dióxido de carbono y electrones que tiene
unido lo libera.
La hemoglobina se diferencia de la mioglobina por el mecanismo de trasporte y de
liberación de oxígeno.
La hemoglobina es una estructura cuaternaria formada por cuatro cadenas: dos
cadenas pares. El 98% de la hemoglobina es la llamada A1 que tiene dos cadenas alfa y
dos cadenas beta; el 2% es de hemoglobina A2 que está formada por dos cadenas alfa
y dos cadenas delta.
Hemoglobina embrionaria: es la cual se encuentra en el embrión durante nuestro
desarrollo, formada por dos cadenas zeta y dos cadenas épsilon.
Hemoglobina fetal: durante los 3 meses de desarrollo, al ser un feto la hemoglobina se
convirtió en fetal (F) formada por dos cadenas alfa y dos cadenas gamma.

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Hemoglobina A1 tiene como característica que cada cadena que la compone (ALFA1-
ALFA2-BETA1-BETA2) tiene un grupo hemo, si uno compara la estructura ESPACIAL de
la mioglobina y de cada cadena de la hemoglobina por separado son todas similares:
tienen la misma estructura espacial, el grupo hemo en la hendidura, con dos histidinas
una distal y una proximal, y une al oxigeno de la misma manera.
Cuando la hemoglobina comienza a unir oxígeno, se observa que el primer oxigeno le
cuesta más unirse que al segunda, y que la segunda le cuesta más unirse que a la
tercera, y esta le va a costar más que a la cuarta molécula. A medida que se van
uniendo moléculas de oxígeno, lo hacen más fácilmente. Efecto COOPERATIVIDAD:
significa que la segunda molécula se unió más fácilmente que la primera, la tercera
más fácil que la segunda y la cuarta más fácil que la primera.
En la zona central de la estructura de la hemoglobina tiende a encogerse. Lo que
ocurre es que un par alfa 1 beta 1, con respecto al otro par alfa 2 beta 2, sufre un giro
de 15°, al unirse las 4 moléculas de oxigeno: cambio conformacional. Este cambio va
alterando su afinidad con el oxígeno, cada vez que se une a un oxígeno.
La afinidad se puede observar y comparar mediante un gráfico de afinidad de oxigeno
vs presión de oxigeno: cuando aumenta la presión de oxígeno en el caso de la
mioglobina, el oxígeno se une más rápidamente llegando al 100% de saturación, que
luego se mantiene (hipérbola). En cambio la hemoglobina forma una sigmoidea, ya que
le cuesta más unir oxígeno.
La saturación de oxigeno representa cuanta hemoglobina tiene unido oxígeno, puede
ser 1 como máximo que representa al 100%, esto es:
% saturación de oxigeno = toda la hemoglobina que tiene oxigeno/ sumatoria de toda
la hemoglobina (la que posee oxígeno y la que no posee).
Por lo cual:
Y (cc de saturación)= cc oxigeno/concentración de oxigeno + constante
Y= Presión de oxigeno/p50 (constante)
P50 es la presión de oxígeno a la cual nos encontramos la mitad de hemoglobina
saturada de oxígeno.
Hill desarrollo un desarrollo matemático para explicar la sigmoidea, que incluye las n
moleculas de oxigeno que se unen (máximo 4).
La ecuación que representa la curva de la hemoglobina: sigmoidea
Log (y/(1-y))= n x Log PO2 – n x Log P50.
n: se denomina coeficiente de Hill  da idea de la cooperatividad a mayor n mayor
cooperatividad. Cuando n = 1 no es cooperativa.
La mioglobina no es cooperativa, n=1 y su curva no es sigmoidea, es una recta.

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En la hemoglobina encontramos nuevamente el grupo hemo, en el cual está en el
medio el átomo de hierro unido a través de una de sus uniones de coordinación con la
histidina proximal. el átomo de hierro esta sacado del plano, cuando se le une la
primera molécula de oxigeno se produce un cambio conformacional, un pequeño
movimiento que tracciona la histidina proximal de la primera cadena en la que se une.
Por esto se produce un pequeño cambio conformacional que se puede ir
transmitiendo al resto de las cadenas, porque pequeños cambios conformacionales
pueden producir que puentes de hidrogeno se armen o se rompan. Si se produce la
ruptura de un puente de hidrogeno existe una flexibilización que puede hacer que la
interacción electroestática que estaba lejos y ahora está cerca, influya. Este cambio
conformacional se va trasladando por la subunidad. Esta subunidad esta
interaccionando con otra subunidades, por lo tanto estos cambios conformacionales
van a influir en las demás subunidades produciendo que la segunda molécula de
oxigeno se una mas fácilmente, produciendo el mismo efecto, con un nuevo cambio
conformacional que se va a sumar, en la siguiente subunidad, y así sucesivamente
hasta que se une la 4ta y ultima molécula de oxígeno.
El efecto final es la producción de un giro de 15° del par alfa1- beta1, cuando entran
las cuatro moléculas de oxígeno.
Significado biológico de la cooperatividad:
La presión de oxígeno en el alveolo es de 100torr mientras que en los capilares es de
20 torr, el P50 es de 26 torr y el Y= 2,8. Si se calcula el valor de Y en el alveolo,
suponiendo que la hemoglobina no fuera cooperativa (n=1), da como resultado que en
el alveolo Y=0,79, y en el capilar Y=0,43, dando un delta Y= 0,36; lo cual significa que en
el alveolo el 79% de la hemoglobina se carga de oxígeno, mientras que cuando va a los
tejidos, un 43% se queda con el oxígeno, liberándose un 36% de oxígeno.
Considerando que el Y=2,8, en el alveolo Y=0,98, y en el capilar Y=0,32, dando un delta
Y= 0,66; lo cual significa que en el alveolo el 98% de la hemoglobina se carga de
oxígeno, mientras que cuando va a los tejidos, un 32% se queda con el oxígeno,
liberándose un 66% de oxígeno, cuando la hemoglobina es cooperativa.
Vemos una diferencia del doble, la hemoglobina puede entregar el doble de oxigeno
siendo cooperativa, a comparación de si no lo fuera. Por esto la hemoglobina
evoluciono, para entregar el doble de oxígeno.
Cuando se analizaba la hemoglobina pura se obtenía la curva sigmoidea, pero cuando
se analizaba en el glóbulo rojo la curva cambiaba. Esto sucede porque disminuye la
afinidad de la hemoglobina por el oxígeno dentro del glóbulo rojo por una molécula
orgánica (metabolito) que estaba en la misma concentración que la hemoglobina
dentro del glóbulo rojo, este es el 2-3 bifosfoglicerato. La nomenclatura es bi porque
posee dos fosfatos pero no están unidos los fosfatos, en cambio di indicaría que están
unidos los fosfatos. Estas moleculas son polares con carga negativa.

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La relación de 2,3-bifosfoglicerina con hemoglobina es 1:1, por lo cual una molecula se
unida con una molecula de hemoglobina, uniéndose en la cavidad, donde se
encuentran aminoácidos polares con carga positiva (histidinas) porque van a
interaccionar con las especies polares con cargas negativas. Si comparamos la
desoxihemoglobina y la oxihemoglobina vemos que en su estructura esta cavidad es de
diferente tamaño, esto sucede porque hay presencia de 2,3-bifosfoglicerato que hace
mas difícil que se achique y por ende disminuye la afinidad hacia el oxígeno, al entrar
este debe sacar el bifosfoglicerato.
Es un mecanismo para la regulación alostérica de la hemoglobina por estructuras no
proteicas.
La hemoglobina fetal existe porque el feto recibe oxigeno de la madre, si el feto posee
hemoglobina A1 seria bajo el intercambio de oxígeno, por lo cual la naturaleza formo
la hemoglobina fetal que posee mayor afinidad por el oxígeno que la hemoglobina
materna.
La hemoglobina fetal posee dos subunidades alfa y dos delta, las subunidad delta
poseen menos cargas positivas en la zona de la cavidad que la hemoglobina materna,
por lo cual el 2,3 bifosfoglicerato se une con menos fuerza, ocurriendo que cuando
entra en contacto con oxígeno lo suelta más rápidamente al bifosfoglicerato.
Otra cosa que se observó con la hemoglobina fue los cambios de saturación por
modificaciones en el pH, cuando disminuye el pH disminuye la saturación de oxígeno.
Cuando baja el pH se pierde afinidad con el oxígeno.
Si se agrega dióxido de carbono, aumenta la concentración, disminuye la afinidad por
el oxígeno.
Estos dos efectos se denominan efecto Bohr. Se produce porque el CO2 cuando esta
aumentado, puede unirse al N terminal de las cadenas alfa y beta de la hemoglobina, y
comienza un cambio conformacional, que hace que disminuya la afinidad de la
hemoglobina por el oxígeno. Lo mismo sucede a pH bajo, perdiendo regiones con
carga negativa y aparición de cargas positivas, que tienen cargas electroestáticas,
produciendo cambio conformacional.
pH más bajo y mayor concentración de CO2 en los tejidos. Por lo cual es bueno porque
libera el oxígeno más rápidamente.
Esta regulación de la hemoglobina (n=2,8) no existe en la mioglobina porque no hay
cooperativismo, por lo cual n=1, solo posee una sola cadena.
Uniones solo con cadenas alfa o cadenas beta, no hay cooperatividad. Tetrámetro de
alfa es cooperativa, y el tetrámetro de beta no es cooperativa.
La hemoglobina se encuentra en los glóbulos rojos, células con forma de disco
bicóncavo.

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En la anemia falciforme (primera enfermedad molecular que se descubrió) la
hemoglobina que se encuentra en los glóbulos rojos es diferente, posee dos cadena
alfa, y dos cadenas beta que al cortarla por proteasas se separaban y se analizaban los
fragmentos, los cuales se movían diferente, porque tenían un aminoácido distinto: una
Valina (aa no polar) reemplazaba a un ácido glutámico en las cadenas beta
(aminoácido polar con carga); el ácido glutámico se ordena hacia el exterior hacia el
medio polar (agua), la valina es un aminoácido no polar que por la estructura espacial
está obligado a ubicarse sobre la superficie en contacto con el agua, aunque tenga una
región no polar, por lo cual va a tender a buscar otras regiones hidrofóbicos, que las va
a encontrar en otra hemoglobina S. entonces, cuando hay poco oxígeno, las
hemoglobinas S tienden a unirse entre sí y tienden a precipitar y formar filamentos que
los va a formar por debajo de la membrana del glóbulo rojo, los filamentos van a
deformar el glóbulo rojo, de forma alargada, más rígido que cuando entran a los
alveolos más pequeños se rompen con facilidad. Esta un individuo solo produce este
tipo de hemoglobina, el individuo muere ya que las anemias son muy fuertes.
Otro dato que se descubrió en Estados Unidos, es que esta patología se producía en
individuos de raza negra, siendo estas personas esclavos de este país, que provenían
de regiones de África donde son endémicas de un parasito que produce Malaria,
patología que trasmite un mosquito, el cual inyecta en la sangre el parásito, el cual
tiene un estadio de vida en el cual entra al glóbulo rojo y produce su ciclo de vida e el
glóbulo rojo un tiempo determinado, cuando pasa este tiempo rompe el glóbulo rojo y
sale de este. Por lo cual el tiempo de vida de los glóbulos rojos era menor en estos
individuos, por lo tanto el parasito tenia menor vida media dentro del glóbulo rojo,
porque estos se rompían antes que el parasito pudiera cumplir su ciclo de vida, y este
se moría. Esta patología sería un beneficio para individuos que poblaban estas
regiones, formando una resistencia al parasito. Pero al trasladarlos a otro país se
convirtió en una desventaja creando la anemia continua.