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this research content - immediately available in publicly funded
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Revisión

Tratamiento y prevención de la viruela del mono

Fernando de la Calle-Prieto a,∗ , Miriam Estébanez Muñoz b , Germán Ramírez b ,
Marta Díaz-Menéndez a , María Velasco c , Harkaitz Azkune Galparsoro d , Miguel Salavert Lletí e ,
Tatiana Mata Forte b , José Luis Blanco f , Marta Mora-Rillo g , Marta Arsuaga a , Rosa de Miguel Buckley a ,
Jose Ramón Arribas h y Francisco Javier Membrillo b , todos en representación del Grupo de Trabajo de las
UAAN – Grupo de Estudio de Patología Importada (GEPI) y Grupo de Trabajo de Monkeypox dentro de la
SEIMC
a
Unidad de Patología Importada y Salud Internacional, CSUR para Patología Tropical Importada Adultos y Pediatría, Unidad de Aislamiento de Alto Nivel, Hospital Universitario La
Paz-Carlos III-Cantoblanco. IdiPAZ. CIBERINFEC. Madrid, España
b
Unidad NRBQ-Infecciosas. Sección de Infecciosas, Unidad de Aislamiento de Alto Nivel, Hospital Central de la Defensa Gómez Ulla, Madrid, España
c
Enfermedades Infecciosas y Medicina Tropical, Hospital Universitario Fundación Alcorcón, Universidad Rey Juan Carlos, Madrid, España
d
Servicio de Enfermedades Infecciosas. Unidad de Aislamiento de Alto Nivel, Hospital Universitario Donostia, Biodonostia. Universidad del Pais Vasco, Gipuzkoa, España
e
Unidad de Enfermedades Infecciosas, Área Clínica Médica. Unidad de Aislamiento de Alto Nivel La Fe, Hospital Universitario y Politécnico La Fe de Valencia, Valencia, España
f
Departamento de Enfermedades Infecciosas, Unidad de Aislamiento de Alto Nivel, Hospital Clinic-IDIBAPS, Universidad de Barcelona. CIBERINFEC, Barcelona, España
g
Unidad de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica. Unidad de Aislamiento de Alto Nivel, Hospital Universitario La Paz-Carlos III-Cantoblanco, IdiPAZ. CIBERINFEC, Madrid,
España
h
Unidad de Enfermedades Infecciosas. Departamento de Medicina Interna, Hospital Universitario La Paz-Carlos III-Cantoblanco, Escuela de Medicina, Universidad Autónoma de
Madrid. IdiPAZ. CIBERINFEC, Madrid, España

información del artículo r e s u m e n

Historia del artículo: La viruela del mono es una zoonosis que se contagia principalmente a través del contacto directo con
Recibido el 24 de julio de 2022 los fluidos y las lesiones cutáneas de personas contagiadas con vesículas aun activas. Aunque el virus
Aceptado el 8 de agosto de 2022 fue aislado por primera vez en 1958, y el primer caso humano se identificó en un niño en 1970, en
On-line el xxx
la República Democrática del Congo, la enfermedad ha aumentado progresivamente su incidencia en
África, alcanzando en mayo de 2022 transmisión sostenida fuera de este continente. Al ser un virus de
Palabras clave: nueva introducción en nuestro entorno sanitario, es necesario aprender el patrón epidemiológico en
Virus
un medio diferente al de las zonas tradicionalmente endémicas y conocer los tratamientos antivirales
Viruela
Vacuna
a nuestro alcance, así como las medidas profilácticas que podrían plantearse, sabiendo que como virus
Antivirales emergente en nuestras regiones las evidencias científicas aun son limitadas. Existen antivirales que han
Prevención demostrado en modelos animales combatir eficazmente la enfermedad con muy buena tolerancia clínica.
Esta enfermedad también ha obligado a revisar las características de las vacunas frente a la viruela, ya
que han demostrado un efecto protector frente a la viruela del mono. Por ello, es importante disponer de
un documento que recopile toda la información científica publicada a este respecto.
© 2022 Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiologı́a Clı́nica. Publicado por
Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.

Treatment and prevention of monkeypox

a b s t r a c t

Keywords: Monkeypox is a zoonosis that is spread mainly through direct contact with fluids and skin lesions of
Virus infected people with vesicles still active. Although the virus was isolated for the first time in 1958 and
Smallpox the first human case was identified in a child in 1970, in the Democratic Republic of the Congo, the
Vaccine
disease has progressively increased its incidence in Africa reaching in May 2022 sustained transmission
Antiviral agents
outside this continent. As it is a newly introduced virus in our health system, it is necessary to learn the
Prevention
epidemiological pattern in a different environment from that of traditionally endemic areas and to know

∗ Autor para correspondencia.

Correo electrónico: [email protected] (F. de la Calle-Prieto).

https://doi.org/10.1016/j.eimc.2022.08.001
0213-005X/© 2022 Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiologı́a Clı́nica. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.

Cómo citar este artículo: F. de la Calle-Prieto, M. Estébanez Muñoz, G. Ramírez et al., Tratamiento y prevención de la viruela del mono,
Enferm Infecc Microbiol Clin., https://doi.org/10.1016/j.eimc.2022.08.001
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the available antiviral treatments, as well as the prophylactic measures that could be considered, knowing
that as a virus emerging in our regions, scientific evidence is still limited. There are antivirals that have
been shown, in animal models, to effectively combat the disease with very good clinical tolerance. This
disease has also forced us to review the characteristics of smallpox vaccines, because they have shown
a protective effect against monkeypox. For this reason, it is important to have a document that compiles
all the scientific information published in this regard.
© 2022 Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiologı́a Clı́nica. Published by Elsevier
España, S.L.U. All rights reserved.

Introducción de soporte, de las complicaciones sistémicas y de las sobreinfeccio-

nes bacterianas, sigue siendo el pilar primordial4 .
La viruela del mono es una enfermedad exantemática, con posi- Actualmente, no hay un tratamiento antiviral cuya eficacia haya
bilidad de afectación sistémica, producida por la infección de un sido demostrada en ensayos clínicos en humanos frente a la EVM8 .
orthopoxvirus zoonótico. Fue aislado por primera vez en 1958 en
unos monos que cayeron enfermos de una patología cutánea mien- Tecovirimat
tras eran trasladados desde Singapur hasta Dinamarca1 . El primer
caso humano se identificó en un niño en 1970, en la República El tecovirimat es un derivado del 4-trifluorometilfenol, com-
Democrática del Congo2 , y en la actualidad es endémica en nume- puesto de molécula pequeña, ST-2462 , bloqueador de la liberación
rosos países africanos (Benín, Camerún, República Centroafricana, viral dirigido frente a la proteína VP37, que interrumpe los pasos
República Democrática del Congo, Gabón, Costa de Marfil, Liberia, finales en la maduración del virus y su liberación desde la célula
Nigeria, República del Congo, Sierra Leona y Sudán del Sur). En 2003, infectada10 .
se notificó el primer brote fuera de África, en EE. UU3 . Desde enton- Se propuso por primera vez como un candidato antiviral para
ces se han descrito casos esporádicos en varios países fuera de las tratar la infección por orthopoxvirus en 2005. En 2018 recibió la
zonas endémicas, la mayoría relacionados con viajes. aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos
Se han identificado dos cepas distintas de viruela del mono en (FDA) de los EE. UU. para el tratamiento de la viruela. La comer-
diferentes regiones geográficas de África. La cepa procedente de cialización del tecovirimat se autorizó en toda la Unión Europea el
África Occidental produce una enfermedad menos virulenta. 6 de enero de 2022. La Agencia Europea del Medicamento consi-
El virus se adquiere habitualmente por contacto con los fluidos deró que tecovirimat es eficaz para reducir la mortalidad causada
corporales de un animal infectado o por una mordedura, siendo los por la viruela, la viruela del mono y la viruela bovina, según estudios
monos y los humanos huéspedes incidentales. Aunque no se conoce en animales. En ensayos frente a un panel de diversos orthopoxvi-
con certeza el reservorio, probablemente sean algunos roedores. rus, incluidas cepas de virus variólico, el tecovirimat mostró una
La transmisión puede producirse también de persona a persona elevada actividad antiviral y fue altamente selectivo para los ort-
por contacto estrecho con lesiones cutáneas infecciosas hasta que hopoxvirus, con una disminución significativa de la mortalidad. Se
las costras de las lesiones se desprenden, sin poder descartar, para ha comprobado, en modelos animales, que es eficaz en términos de
cualquiera de las cepas, el contagio a través de grandes gotas respi- supervivencia frente a la viruela del mono cuando se inicia después
ratorias. La enfermedad por viruela del mono (EVM) no se considera de que la enfermedad es clínicamente evidente10–12 .
contagiosa durante su periodo de incubación1–5 . En cuanto a la experiencia en casos humanos, se ha publicado
Tras un periodo de incubación de 6 a 13 días (rango 5-21 días) la administración de tecovirimat en uno de los enfermos del pri-
puede aparecer fiebre, exantema (maculopápulas que evolucionan mer brote intrafamiliar secundario a un caso importado a Reino
a vesículas, pústulas y finalmente costras), adenopatías o mialgias. Unido, en una pauta de dos semanas de tecovirimat oral a 600 mg
La viruela del mono es una enfermedad habitualmente autolimi- dos veces al día. En este caso las muestras de sangre y del tracto res-
tada, pero se han descrito casos graves sobre todo en niños y en piratorio superior se volvieron negativas por Reacción en Cadena
inmunodeprimidos, siendo la tasa de letalidad descrita hasta la de la Polimerasa (PCR) 48 h después de comenzar el tratamiento, y
fecha del 3-6%2-4,6-8 . permanecieron negativas a las 72 h, sin desarrollar nuevas lesiones
La Agencia Nacional de Seguridad Sanitaria de Reino Unido después de 24 h de terapia. También se ha empleado, con buena
(UKHSA) informó el 14 de mayo de 2022 sobre la identificación tolerancia, en algunos de los primeros casos de los brotes fuera de
de dos casos de EVM, sin antecedentes recientes de viaje a alguna África del 20229 . Se ha empleado como uso compasivo en varios
zona endémica. Desde entonces, se ha producido una expansión de casos de enfermedad por orthopoxvirus en EE. UU. y Europa con
la enfermedad a otros países9 . El Ministerio de Sanidad español ha resultados alentadores, aunque se administró concomitante a otras
elaborado un protocolo de actuación frente a la EVM que recoge estrategias antivirales, como cidofovir y/o inmunoglobulina intra-
recomendaciones de organismos internacionales para garantizar la venosa contra vaccinia8,10 .
detección de los casos y adoptar las medidas de control de forma Se trata de un fármaco de administración oral en nuestro medio,
inmediata. También se trabaja siguiendo las recomendaciones de la habiendo sido aprobada recientemente la formulación intravenosa
Organización Mundial de la Salud y los órganos de la Unión Europea, por la FDA2,13-15 .
como el Centro Europeo de Prevención y Control de Enfermeda- En macacos cynomolgus se demostró que una dosis de 10 mg/kg
des (ECDC). No hay documentos oficiales consensuados que recojan de tecovirimat dos veces al día durante 14 días proporcionaba un
las posibilidades farmacológicas para el tratamiento y prevención. beneficio de supervivencia significativo, mayor si se administraba
Para ello, revisamos aquí la literatura basada en los ensayos y la en los primeros cinco días tras la inoculación del virus. El inicio más
experiencia clínica, escueta hasta la fecha, en cuanto a la EVM. temprano del tratamiento se correlacionó con un mayor beneficio
de supervivencia y una reducción de los signos de enfermedad10 .
Tratamiento Derivado de ensayos en modelos animales, se predijo que una
dosis humana de tecovirimat de 10 mg/kg/12 h (dosis estándar
Mientras que los cuadros leves se manejan con tratamiento sin- en adultos de 600 mg dos veces al día) proporciona una exposi-
tomático, en los cuadros graves de viruela del mono, el tratamiento ción plasmática varias veces superior a la necesaria para lograr

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la máxima eficacia. Los datos disponibles sugieren que un curso orthopoxvirus, pero antes de la aparición de signos claros de la
de cinco días es suficiente para conferir una respuesta clínica, enfermedad, es altamente protector contra la mortalidad y reduce
mientras que un curso de dos semanas permite que se desarrolle drásticamente la morbilidad. Está aprobado en los EE. UU. para
la inmunidad humoral y que se elimine el virus de forma dura- el tratamiento de la viruela en caso de un potencial evento de
dera. El tecovirimat podría perder eficacia en inmunodeprimidos bioterrorismo8,10,11 .
y podría ser necesario un tratamiento prolongado más allá de la
recomendación de 14 días para permitir que el sistema inmu- Brincidofovir
nitario tenga tiempo suficiente para controlar una infección por
orthopoxvirus8,10 . El brincidofovir, también conocido como hexadeciloxipropil-
Se han realizado más de 50 estudios en animales sobre la efica- cidofovir o CMX001, es un conjugado de lípidos formado por un
cia y la seguridad de tecovirimat y no se han observado efectos lípido unido covalentemente a un análogo de nucleótido cidofovir.
adversos graves10 . Los Centros para el Control y Prevención de Actúa inhibiendo la ADN-polimerasa después de la incorporación
Enfermedades (CDC) de Estados Unidos recogen ensayos clínicos al ADN viral. En comparación con cidofovir, tiene una mayor cap-
en humanos que muestran que el fármaco es tolerable y seguro, tación celular y una mejor conversión a la forma activa mediante
pero sin suficientes datos sobre su eficacia1 . Los efectos secundarios enzimas intracelulares2,17 .
más frecuentes son la cefalea y las náuseas en la formulación oral, y Es un antiviral con actividad frente a los virus de la familia herpes
dolor en el sitio de la inyección en la formulación parenteral13 . Hay (incluyendo aquellos resistentes a aciclovir), adenovirus, polioma-
informes del uso compasivo de tecovirimat en casos de complica- virus (virus JC y BK) y poxvirus. El brincidofovir también se ha
ciones derivadas del virus vaccinia y de la viruela bovina, sin que se utilizado para tratar infecciones por CMV resistente a ganciclovir18
identificaran problemas de seguridad relevantes. En el caso tratado y fue aprobado en junio de 2021 por la FDA como tratamiento para
en Reino Unido, el perfil hematológico, renal y hepático se man- la viruela.
tuvo dentro de los límites normales durante la primera semana de En ensayos en modelos animales ha demostrado una eficacia al
tratamiento y no se informaron efectos adversos8 . El estudio fun- menos 25 veces mayor, comparado con cidofovir. En perros de las
damental de seguridad en humanos, en Fase 3, se realizó utilizando praderas inoculados con el virus de la viruela del mono, el brin-
una dosificación de 600 mg de tecovirimat dos veces al día durante cidofovir confirió un modesto beneficio de supervivencia y una
14 días, tomado con alimentos, y los resultados mostraron que este reducción en los títulos virales en órganos diana. No hay ensayos
régimen fue bien tolerado, sin eventos adversos relevantes ni pro- clínicos completados sobre eficacia del brincidofovir para el trata-
blemas de seguridad asociados, cuya incidencia fue similar entre miento de la EVM en humanos. En la escasa experiencia publicada
los grupos de placebo y tratados10 . sobre su administración en casos humanos confirmados, un equipo
En la actualidad no está autorizado para su uso en niños, ya que de Reino Unido ha publicado la información sobre tres pacientes
no tiene una dosificación estandarizada en pacientes de menos de tratados con brincidofovir oral, iniciado el tratamiento en todos los
13 kg. Se encuentra en desarrollo una formulación en suspensión casos durante los siete días posteriores al inicio de la erupción cutá-
líquida oral para pacientes pediátricos. No es necesario ajuste de nea, en pauta de tres dosis de 200 mg una vez a la semana. Aunque la
dosis en insuficiencia renal o hepática8,10 . muestra es muy poco numerosa, no encontraron una asociación sig-
El tecovirimat es un sustrato de las enzimas UGT1A1, 1A3 y 1A4. nificativa entre las dosis de brincidofovir y los parámetros clínicos
No existen datos acerca de la administración conjunta con inhibi- o virológicos objetivados1,8 .
dores o inductores potentes de estas enzimas, pero no se espera Tiene biodisponibilidad por vía oral, lo que permite formula-
un efecto clínicamente relevante sobre las exposiciones al teco- ciones en tabletas y suspensiones para su administración. Su vida
virimat. Por otra parte, el tecovirimat es inductor del citocromo media es muy prolongada. La dosis orientativa para humanos se
P450 (CYP)3A y CYP2B6. Aunque actualmente no existen datos al basa en la administración en ratones en ensayos clínicos, donde
respecto, la administración conjunta de otros fármacos con tecovi- dosis comprendidas entre 5 y 20 mg/kg son las que protegieron de
rimat reduciría la exposición plasmática de un sustrato sensible a manera significativa frente al desarrollo de enfermedad2,17,18 .
dichas enzimas y, por tanto, reduciría sus efectos. Esto debe tenerse También presenta un mejor perfil de seguridad renal comparado
en cuenta especialmente con fármacos como la metadona, maravi- con cidofovir, ya que el transportador de aniones orgánicos renales
roc, rilpivirina, darunavir o inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5 1 (OAT1) no capta activamente el brincidofovir como sí hace con
(PDE-5)16 . el cidofovir. Un frecuente efecto secundario es la diarrea. En los
Aunque ha demostrado eficacia contra múltiples orthopoxvirus casos humanos publicados elevaron la alanina aminotransferasa
en modelos animales, se ha observado que la alteración de un solo (ALT), sin otra alteración analítica reseñable. La etiqueta del pro-
aminoácido en la proteína viral implicada confiere resistencia al ducto incluye una advertencia sobre un mayor riesgo de mortalidad
tratamiento con tecovirimat. Hasta la fecha no se han observado en tratamientos prolongados8,17,19 .
orthopoxvirus con resistencias adquiridas naturalmente, aunque Entre las contraindicaciones, no existen recomendaciones para
la resistencia al tecovirimat puede desarrollarse con la selección el ajuste de dosis en insuficiencia hepática y, en la actualidad, no
de fármacos o tratamientos prolongados. Se ha descrito resistencia hay información sobre el uso de brincidofovir en el embarazo o su
durante el uso del fármaco en un ciclo de tratamiento prolongado presencia en leche materna18 .
de un individuo con vaccinia progresiva. Una opción para reducir el La concentración de brincidofovir puede elevarse con el empleo
riesgo de resistencia emergente a tecovirimat durante un brote es la conjunto de darunavir, rilpivirina y/o sildenafilo.
terapia combinada junto a un segundo antiviral con un mecanismo
de acción diferente al de tecovirimat. Brincidofovir inhibe la replica- Cidofovir
ción de orthopoxvirus en una etapa diferente del ciclo de vida viral
en comparación con tecovirimat, y los estudios in vivo con rato- El cidofovir es un análogo de nucleótido monofosfato que inhibe
nes han demostrado un efecto sinérgico cuando se administraron la ADN polimerasa. Es un fármaco aprobado para el tratamiento de
ambos fármacos10,17 . la retinitis por citomegalovirus en pacientes con VIH y también es
Hoy en día, tecovirimat no ha sido aprobado para la profi- eficaz contra los poxvirus1,20 .
laxis postexposición, aunque existen evidencias preclínicas en Ha demostrado actividad in vitro frente al virus de la viruela
diversos modelos animales con enfermedad por orthopoxvirus de del mono. Solo cuando se administra antes de la aparición de
que tecovirimat administrado poco después de la exposición al la erupción, el cidofovir puede prevenir la mortalidad. En los

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casos humanos se ha planteado su administración en contactos infectado debe usar mascarilla quirúrgica y mantener las lesiones
de alto riesgo de casos confirmados y en fases muy tempranas de cubiertas, en la medida de lo posible, hasta que las costras se hayan
los síntomas, siempre con abundante hidratación por sus efectos desprendido y se haya formado una nueva capa de piel1,23 .
nefrotóxicos2,20 . Se vigilarán los contactos durante 21 días, con la toma de tem-
Cidofovir no tiene formulación para su administración oral17 . peratura al menos una vez al día. Dado que el contagio sólo se
Actualmente se emplea también en administración tópica para la produce durante la sintomatología florida, los contactos cercanos
EVM, aun sin datos sobre su eficacia en esta formulación9 . no necesitan aislarse mientras estén asintomáticos1,3 .
Los efectos adversos más frecuentes son la cefalea, astenia, fie- Los animales infectados deben hacer una cuarentena de al
bre, erupción cutánea, náuseas, vómitos y alteraciones oculares. La menos seis semanas4 .
principal toxicidad limitante de dosis relacionada con la adminis-
tración de cidofovir es su nefrotoxicidad, que es dosis dependiente. Intervenciones profilácticas
Además, el tratamiento debe acompañarse de la administración de
probenecid oral y de hidratación intravenosa previa adecuada con El plan oficial de respuesta a la viruela no incorpora actual-
solución salina21 . mente el uso profiláctico de medicamentos antivirales en caso de
La administración de cidofovir está contraindicada en pacien- un brote10 .
tes que presentan hipersensibilidad al principio activo o a otros Clásicamente, la vacuna contra la viruela induce una respuesta
medicamentos que contengan sulfamidas. tanto humoral como mediada por células contra los orthopoxvirus,
Las interacciones de cidofovir/probenecid y los medicamentos se dirige a una amplia gama de partículas virales y previene la repli-
antirretrovirales no han sido investigadas en ensayos clínicos. Es cación viral. Los estudios han demostrado que la vacunación contra
importante que en el momento de la prescripción se consulte la la viruela proporciona protección cruzada contra otras especies de
ficha técnica de probenecid. La administración conjunta de cidofo- orthopoxvirus. La infección por un orthopoxvirus o la inmunización
vir y tenofovir disoproxil fumarato puede incrementar el riesgo de con una vacuna de orthopoxvirus brinda protección inmunológica
síndrome de Fanconi. cruzada contra otros virus del mismo género. No se ha determinado
si las vacunas autorizadas proporcionarían una protección eficaz
Otros tratamientos en investigación contra la viruela del mono en áreas endémicas1,24,25 .
En las personas vacunadas contra la viruela se demostró que la
La ribavirina y la tiazofurina son inhibidores de la deshidroge- IgG residual y los anticuerpos neutralizantes persisten. Más del 90%
nasa y han demostrado inhibir la replicación de los orthopoxvirus, de los voluntarios vacunados hace 25 a 75 años que participaron en
siendo el virus de la viruela del mono uno de los virus más sensibles un estudio publicado en Nature Medicine en 2003, mantenían una
a ellos1 . inmunidad humoral y/o celular significativa contra el virus vacci-
El óxido de adenosina N1 (ANO) mostró una actividad significa- nia que contiene la vacuna contra la viruela26 . Las respuestas de
tiva al bloquear la traducción de los ARNm virales y, por lo tanto, anticuerpos antivirales se mantuvieron estables entre 1 y 75 años
inhibir la replicación viral1 . después de la vacunación, mientras que las respuestas de células
La administración de inmunoglobulinas es también una terapia T antivirales disminuyeron lentamente, con una vida media de 8
en estudio para la EVM2,9 . a 15 años. Si se considera que estos niveles de inmunidad prote-
gen al menos parcialmente, entonces la morbilidad y la mortalidad
Prevención asociadas con un brote de viruela se reducirían sustancialmente
entre los individuos previamente vacunados. Entre los pacientes
Para poder interrumpir la cadena de transmisión son críticas la infectados en el brote de EE. UU., los vacunados contra la viruela
sospecha temprana, la realización de una historia clínica completa mostraron actividad inmunitaria frente a orthopoxvirus (IgG y célu-
que incluya información sobre factores de exposición al virus, acti- las B de memoria) después de la exposición a la viruela del mono.
vidades realizadas durante el periodo de infectividad, eventuales Se ha observado que las personas vacunadas previamente contra
medidas de protección adoptadas y contactos de alto riesgo22 . la viruela presentan un 85% de protección contra la viruela del
Una intervención profiláctica en individuos asintomáticos mono. No obstante, aunque la vacunación contra la viruela puede
expuestos mejoraría adicionalmente el control de brotes al reducir proporcionar una protección parcial, un inóculo infeccioso sufi-
la diseminación del virus y la transmisión de la enfermedad10 . cientemente grande puede superar dicha protección y manifestarse
sintomáticamente a través del contacto prolongado o frecuente con
Control y vigilancia epidemiológica animales o personas infectadas24,26 .
Durante el programa de erradicación de la OMS, inicialmente se
Los CDC recomiendan el aislamiento en una sala de presión emplearon vacunas contra la viruela de primera generación basa-
negativa para los casos hospitalizados por viruela del mono, espe- das en diferentes cepas virales que se producían a partir de modelos
cialmente en intervenciones sanitarias con mayor riesgo de generar animales. Estas vacunas se asociaron con reacciones adversas, que
aerosoles, atendiendo al paciente con precauciones estándar de iban desde erupción leve y fiebre, hasta cuadros más graves como
contacto y de gotas, con escalada a precauciones de trasmisión la vaccinia progresiva y la encefalitis posvacunal. Las vacunas de
aérea si es posible2,3 . El Ministerio de Sanidad de España reco- segunda generación se producen en cultivos celulares y provocan
mienda que el personal que atiende un caso de EVM use equipo niveles similares de respuesta inmunitaria. También pueden causar
de protección individual para precauciones de transmisión de con- reacciones adversas graves, incluida la miocarditis, especialmente
tacto y aérea: bata, guantes, protección ocular y mascarillas FFP2 en pacientes inmunocomprometidos. Por último, se han desarro-
(de las siglas en inglés filtering face pieces y nivel 2, correspondiente llado las llamadas vacunas de tercera generación que se basan en
a una capacidad de filtración del 92%); no se recomiendan calzas, cepas atenuadas con alteración en la replicación del virus vaccinia,
pero sí calzado que pueda descontaminarse. Si se realizan proce- más seguras en población vulnerable24,25 .
dimientos médicos que generen aerosoles, se utilizará mascarilla
FFP323 . Vacunas
Los pacientes infectados y con lesiones cutáneas activas deben
hacer un aislamiento domiciliario, con máxima precaución en las Durante 2015–2019, ACAM2000® , vacuna de segunda genera-
medidas de contacto con su entorno y sus mascotas. El individuo ción, fue la única vacuna contra orthopoxvirus autorizada por la

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FDA. En noviembre de 2021, el Comité Asesor sobre Prácticas de personas que están en riesgo continuo de exposición ocupacional a
Inmunización de los EE. UU. aceptó la vacuna JYNNEOS® como orthopoxvirus más virulentos (virus Variola y el virus de la viruela
alternativa a ACAM2000® para la profilaxis contra la infección por del mono), deben recibir una dosis de refuerzo cada dos años; las
orthopoxvirus previa a la exposición entre personas de riesgo, de personas que están en riesgo continuo de exposición ocupacional a
tal manera que habría dos vacunas disponibles para este fin25 . orthopoxvirus menos virulentos (virus vaccinia o virus de la viruela
La vacuna contra la viruela ACAM2000® , recomendada por los vacunal), deben recibir dosis de refuerzo al menos cada 10 años.
CDC durante el brote de EVM en EE. UU. en 2003, demostró reducir Los datos de estudios en modelos animales indican que una sola
los síntomas, pero no prevenir la enfermedad. ACAM2000® es una dosis de JYNNEOS® podría brindar protección contra la infección
vacuna de segunda generación contra el virus vaccinia con capaci- por orthopoxvirus cuando se administra antes y poco después (un
dad replicativa derivada de un clon purificado que se utilizó para día) de la exposición al virus. Existe un estudio observacional pros-
fabricar la vacuna Dryvax® , una de las utilizadas en la erradicación pectivo desarrollado en Gran Bretaña durante el brote epidémico
de la viruela; esto le confiere la ventaja de ser una vacuna práctica- de viruela del mono de 2018, con el objetivo de evaluar la eficacia
mente idéntica a una ya aplicada en casos reales y con demostración de la vacuna JYNNEOS® como medida de profilaxis preexposición y
de su eficacia y por tanto conocimiento de su comportamiento en post-exposición en el personal sanitario. Este estudio está ya com-
administración humana. ACAM2000® se administra por vía percu- pletado, pero los resultados están sin presentar en el momento de
tánea a través de una técnica de punción múltiple (escarificación), la escritura de este artículo1,25,27,28 .
a través de 15 pinchazos con una aguja bifurcada de acero ino- Se espera que los eventos adversos graves sean menores al ser
xidable que se sumerge previamente en la vacuna reconstituida, una vacuna de virus de replicación deficiente. Las personas con fac-
una técnica de vacunación que es única para las vacunas contra tores de riesgo para recibir ACAM2000® podrían recibir JYNNEOS® .
orthopoxvirus. Esto produce una reacción cutánea a modo de una Parece más segura que ACAM2000® para personas con dermati-
lesión en el lugar de la aplicación de la vacuna que a menudo se tis atópica, eccema u otras afecciones exfoliativas de la piel. Los
usa como marcador de una vacunación exitosa. Esta lesión cutá- pacientes con dermatitis atópica presentaron con más frecuencia
nea contiene el virus vaccinia infeccioso capaz de transmitirse a reacciones locales en el lugar de la inyección y sistémicas de carác-
los contactos cercanos de los vacunados. Se administra una dosis ter leve. Los estudios clínicos no han detectado un mayor riesgo
de vacuna y la protección máxima de la vacuna sucede a los 28 de miopericarditis en los receptores de JYNNEOS® ; sin embargo, el
días. Para el personal que trabaja con orthopoxvirus más virulen- mecanismo de la miopericarditis después de recibir ACAM2000®
tos, los refuerzos de ACAM2000® se recomiendan cada tres años. Si es un fenómeno inmunomediado, y se desconoce si los antíge-
se ha recibido ACAM2000® , se puede administrar posteriormente nos que precipitan los autoanticuerpos también están presentes
la vacuna JYNNEOS® como dosis de refuerzo1,25 . en JYNNEOS® . La seguridad en población vulnerable fue evaluada
ACAM2000® presenta riesgo de eventos adversos graves, como en un ensayo clínico que incluyó personas con infección por VIH
por ejemplo vaccinia progresiva, eccema vacunatum y miopericar- con contaje de linfocitos CD4 en la inclusión entre ≥ 200 y ≤ 750
ditis (tasa estimada de 5,7 por cada 1.000 vacunados)25 . cels/␮L. El porcentaje de efectos adversos no difirió de la personas
ACAM2000® está contraindicada en personas con alergia grave sin infección por VIH1,10,25 .
a un componente de la vacuna, antecedentes de dermatitis atópica JYNNEOS® no se ha evaluado en población menor de 18 años y
u otra afección exfoliativa de la piel, situación de inmunocom- por tanto no está autorizada para estas personas. Los datos sobre
promiso, embarazo, lactancia, enfermedad cardiaca subyacente su administración en mujeres embarazadas son insuficientes para
conocida y está contraindicada en lactantes menores de un año y determinar los riesgos asociados; sin embargo, los modelos anima-
si el receptor de la vacuna no puede aislarse lo suficiente de los les no han mostrado evidencia de daño al feto en desarrollo. No se
contactos domésticos que tengan antecedentes de afección cutá- sabe si JYNNEOS® se excreta en la leche humana y por tanto se des-
nea exfoliativa activa, situación de inmunodepresión, embarazo o conoce el impacto en la producción de leche o la seguridad para los
menores de 1 año. Entre la afectación cardiaca subyacente cabe lactantes25 .
detallar que la presencia de tres o más de los siguientes factores
contraindican la primovacunación con ACAM2000® : hipertensión, Indicaciones
diabetes, hipercolesterolemia, enfermedad cardiaca a la edad ≤ 50
años en un familiar de primer grado y el tabaquismo1,25 . Con todo esto, se podría plantear la vacuna frente a la viruela
JYNNEOS® (también conocida como IMVAMUNE® o IMVANEX® ) para los contactos en un tiempo ideal que abarcaría los cuatro días
también ha sido autorizada por la FDA y la Agencia Europea de posteriores a la exposición, pero con un margen hasta las dos sema-
Medicina (EMA) para la prevención de la viruela y la EVM en mayo- nas. De tal modo que, si no ha sido posible durante los primeros días,
res de 18 años. Es una vacuna basada en la cepa de poxvirus vaccinia al menos administrada más adelante, si bien no evita la enfermedad,
Ankara con replicación deficiente, que se ha modificada hasta obte- sí puede disminuir su gravedad. Se recomendaría como primera
ner una vacuna de tercera generación, atenuada, sin capacidad opción en este escenario la vacuna JYNNEOS®2–4 .
replicativa. En la actualidad, el Comité Asesor sobre las Prácticas de Entre la población diana se consideraría a las personas con
Inmunización de los EE. UU. (ACIP) recomienda el uso de JYNNEOS® riesgo ocupacional de exposición a infecciones por orthopoxvirus,
para la vacunación primaria como alternativa a ACAM2000® . Aun- cierto personal militar, personal que atiende a pacientes infectados
que se ha observado una respuesta sólida de anticuerpos después con orthopoxvirus (personas en contacto con la piel, las mucosas,
de una sola dosis de JYNNEOS® en ensayos clínicos, la pauta reco- los fluidos corporales, las gotitas respiratorias o las costras de un
mendada es administrar, mediante inyección subcutánea dos dosis paciente infectado) y si las autoridades sanitarias competentes lo
administradas con 28 días de diferencia. La seguridad de JYNNEOS® considerasen oportuno en control de brotes por orthopoxvirus2 .
se ha evaluado en 20 ensayos clínicos con un total de 5.261 personas No se recomiendan las pruebas de títulos de anticuerpos
incluidas. Las reacciones adversas descritas más frecuentes fueron de rutina (para confirmar la vacunación exitosa) después de la
las reacciones locales en el punto de inyección y las reacciones sisté- vacunación25 .
micas típicas de las vacunas (cefalea, mialgias, náuseas), que fueron
de intensidad leve-moderada y se resolvieron sin intervención en el Uso combinado con otras estrategias
plazo de siete días. No produce la lesión cutánea residual que pro-
duce la inyección con ACAM2000® . La protección de la vacuna no se Debido al riesgo documentado de miocarditis después de reci-
confiere hasta dos semanas después de recibir la segunda dosis. Las bir las vacunas ACAM2000® y JYNNEOS® , se considerará esperar

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G Model
EIMC-2637; No. of Pages 6 ARTICLE IN PRESS
F. de la Calle-Prieto, M. Estébanez Muñoz, G. Ramírez et al. Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica xxx (xxxx) xxx–xxx

cuatro semanas después de la vacunación con orthopoxvirus antes observational study in the UK. Lancet Infect Dis. 2022;22:1153–62,
de recibir una vacuna basada en ARNm frente a la COVID-19, http://dx.doi.org/10.1016/S1473-3099(22)00228-6. Erratum in: Lancet
Infect Dis. 2022 Jul;22(7):e177.
particularmente entre varones adolescentes o adultos jóvenes. Si 9. Thornhill JP, Barkati S, Walmsley S, Rockstroh J, Antinori A, Harrison LB, et al.
hubiera un brote activo de orthopoxvirus de impacto para la salud Monkeypox Virus Infection in Humans across 16 Countries - April-June 2022.
pública, debe prevalecer la protección y no retrasar la vacuna. No N Engl J Med. 2022, http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa2207323. Epub ahead of
print.
es necesario un intervalo mínimo posterior a la vacunación con 10. Russo AT, Grosenbach DW, Chinsangaram J, Honeychurch KM, Long PG, Love-
ARNm frente a la COVID-19 y la vacunación con orthopoxvirus25 . joy C, et al. An overview of tecovirimat for smallpox treatment and expanded
En ensayos en animales, donde se evaluó el posible beneficio de anti-orthopoxvirus applications. Expert Rev Anti Infect Ther. 2021;19:331–44,
http://dx.doi.org/10.1080/14787210.2020.1820791.
combinar la vacunación y un antiviral, la eficacia protectora de la
11. Russo AT, Berhanu A, Bigger CB, Prigge J, Silvera PM, Grosenbach DW,
vacuna no se vio afectada por el tratamiento simultáneo con teco- et al. Co-administration of tecovirimat and ACAM2000TM in non-human pri-
virimat, pero sí puede verse afectada negativamente la respuesta mates: Effect of tecovirimat treatment on ACAM2000 immunogenicity and
efficacy versus lethal monkeypox virus challenge. Vaccine. 2020;38:644–54,
humoral a la vacuna. Esto sugiere que en un escenario de profilaxis
http://dx.doi.org/10.1016/j.vaccine.2019.10.049.
previa a la exposición, con un riesgo de exposición a orthopoxvirus 12. European Medicines Agency. Tecovirimat SIGA [consul-
casi nulo, el tecovirimat no se administrará al mismo tiempo que la tado 4 Jul 2022]. Disponible en: https://www.ema.europa.eu/
vacuna contra la viruela, ya que puede reducir levemente su eficacia en/medicines/human/EPAR/tecovirimat-siga.
13. Food and Drugs Administration. Highlights of Prescribing Information.
protectora. Si se sospecha la exposición al virus variólico, incluso TPOXX® [consultado 4 Jul 2022]. Disponible en: https://www.accessdata.fda.
antes de los signos clínicos de la enfermedad, es probable que teco- gov/drugsatfda docs/label/2022/214518s000lbl.pdf.
virimat sea la mejor opción de intervención, ya que la eficacia de la 14. ClinicalTrials. Tecovirimat Intravenous Treatment for Orthopox
Virus Exposure (TPOXX IV) [consultado 4 Jul 2022]. Disponible en:
vacunación posterior a la exposición disminuye rápidamente con el https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05380752.
progreso de la infección, mientras que tecovirimat sigue siendo efi- 15. Centers for Disease Control and Prevention. Guidance for Tecovirimat
caz después de que la enfermedad clínica sea evidente. No obstante, Use Under Expanded Access Investigational New Drug Protocol during
2022 U.S. Monkeypox Cases [consultado 16 Jul 2022]. Disponible en:
sería deseable realizar más estudios de interacción entre tecovi- https://www.cdc.gov/poxvirus/monkeypox/clinicians/Tecovirimat.html.
rimat y vacuna para determinar el grado de interferencia con el 16. European Medicines Agency. Tecovirimat SIGA, tecovirimat monohy-
establecimiento de la inmunidad inducida por la vacunación10,11 . drate. Annex I. Summary of Product Characteristics [consultado 4
Jul 2022]. Disponible en: https://www.ema.europa.eu/en/documents/
product-information/tecovirimat-siga-epar-product-information en.pdf.
Financiación 17. Hutson CL, Kondas AV, Mauldin MR, Doty JB, Grossi IM, Morgan CN, et al. Phar-
macokinetics and Efficacy of a Potential Smallpox Therapeutic Brincidofovir,
in a Lethal Monkeypox Virus Animal Model. mSphere. 2021;6:e00927–1020,
Este artículo no ha dispuesto de financiación.
http://dx.doi.org/10.1128/mSphere.00927-20. Erratum in: mSphere. 6 1 2021
Feb 17.
Conflicto de intereses 18. Asociación Española de Pediatría. Brincidofovir [consultado
4 Jul 2022]. Disponible en: https://www.aeped.es/comite-
medicamentos/pediamecum/brincidofovir.
No existe ningún conflicto de intereses. 19. Chan-Tack K, Harrington P, Bensman T, Choi SY, Donaldson E, O’Rear J, et al.
Benefit-risk assessment for brincidofovir for the treatment of smallpox: U.S.
Food and Drug Administration’s Evaluation. Antiviral Res. 2021;195:105182,
Agradecimientos
http://dx.doi.org/10.1016/j.antiviral.2021.105182.
20. Meyer H, Ehmann R, Smith GL. Smallpox in the Post-Eradication Era. Viruses.
Al Servicio de Urgencias del Hospital La Paz-Carlos III- 2020;12:138, http://dx.doi.org/10.3390/v12020138.
21. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Ficha
Cantoblanco y a los Servicios de Dermatología de nuestros
técnica cidofovir trillomed 75 mg/ml concentrado para solu-
respectivos Hospitales. ción para perfusión EFG [consultado 4 Jul 2022]. Disponible en:
https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/81303/FT 81303.html
22. Rao AK, Schulte J, Chen TH, Hughes CM, Davidson W, Neff JM, et al. Monkeypox in
Bibliografía
a Traveler Returning from Nigeria - Dallas, Texas, July 2021. MMWR Morb Mortal
Wkly Rep. 2022;71:509–16, http://dx.doi.org/10.15585/mmwr.mm7114a1.
1. Alakunle E, Moens U, Nchinda G, Okeke MI. Monkeypox Virus in Nige- 23. Ministerio de Sanidad. Alerta de viruela del mono en España
ria: Infection Biology, Epidemiology, and Evolution. Viruses. 2020;12:1257, y a nivel mundial [consultado 22 Jul 2022]. Disponible en:
http://dx.doi.org/10.3390/v12111257. https://www.sanidad.gob.es/profesionales/saludPublica/ccayes/alertasActual/
2. Yong SEF, Ng OT, Ho ZJM, Mak TM, Marimuthu K, Vasoo S, et al. alertaMonkeypox/home.htm.
Imported Monkeypox, Singapore. Emerg Infect Dis. 2020;26:1826–30, 24. Nguyen PY, Ajisegiri WS, Costantino V, Chughtai AA, MacIntyre CR. Reemer-
http://dx.doi.org/10.3201/eid2608.191387. gence of Human Monkeypox and Declining Population Immunity in the Context
3. Ramdass P, Mullick S, Farber HF. Viral Skin Diseases. Prim Care. 2015;42:517–67, of Urbanization, Nigeria, 2017-2020. Emerg Infect Dis. 2021;27:1007–14,
http://dx.doi.org/10.1016/j.pop.2015.08.006. http://dx.doi.org/10.3201/eid2704.203569.
4. Petersen E, Kantele A, Koopmans M, Asogun D, Yinka-Ogunleye A, Ihek- 25. Rao AK, Petersen BW, Whitehill F, Razeq JH, Isaacs SN, Merchlinsky MJ, et al.
weazu C, et al. Human Monkeypox: Epidemiologic and Clinical Characteristics Use of JYNNEOS (Smallpox and Monkeypox Vaccine, Live Nonreplicating) for
Diagnosis, and Prevention. Infect Dis Clin North Am. 2019;33:1027–43, Preexposure Vaccination of Persons at Risk for Occupational Exposure to Ort-
http://dx.doi.org/10.1016/j.idc.2019.03.001. hopoxviruses: Recommendations of the Advisory Committee on Immunization
5. Grant R, Nguyen LL, Breban R. Modelling human-to-human trans- Practices - United States, 2022. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2022;71:734–42,
mission of monkeypox. Bull World Health Organ. 2020;98:638–40, http://dx.doi.org/10.15585/mmwr.mm7122e1.
http://dx.doi.org/10.2471/BLT.19.242347. 26. Hammarlund E, Lewis MW, Hansen SG, Strelow LI, Nelson JA, Sexton GJ,
6. Ogoina D, Iroezindu M, James HI, Oladokun R, Yinka-Ogunleye A, Wakama P, et al. Duration of antiviral immunity after smallpox vaccination. Nat Med.
et al. Clinical Course and Outcome of Human Monkeypox in Nigeria. Clin Infect 2003;9:1131–7, http://dx.doi.org/10.1038/nm917.
Dis. 2020;71:e210–4, http://dx.doi.org/10.1093/cid/ciaa143. 27. U.S. Food and Drug Administration. JYNNEOS [consultado 4 Jul 2022]. Disponible
7. Hammerschlag Y, MacLeod G, Papadakis G, Adan Sanchez A, en: https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/jynneos.
Druce J, Taiaroa G, et al. Monkeypox infection presenting as geni- 28. ClinicalTrials.gov. Cohort Study of Healthcare Workers Recei-
tal rash, Australia, May 2022. Euro Surveill. 2022;27:2200411, ving Imvanex® [consultado 16 Jul 2022]. Disponible en:
http://dx.doi.org/10.2807/1560-7917.ES.202227.22.2200411. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03745131.
8. Adler H, Gould S, Hine P, Snell LB, Wong W, Houlihan CF, et al. Clini-
cal features and management of human monkeypox: a retrospective