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RESPUESTA INMUNITARIA HUMANA

Inmunología clínica, es una subespecialidad médica centrada, sobre todo, en un proceso

siológico especí co esencial para una buena salud, en concreto, para la defensa frente a los
microorganismos patógenos, la recuperación de las lesiones y la contención de las neoplasias.

Inmunidad adaptativa e innata

Las respuestas inmunitarias se clasi can de manera tradicional como :

• Adaptativas (adquiridas o especí cas).

• Innatas (inespecí cas).

Sistema inmunitario adaptativo

Está especializado en generar una respuesta in amatoria basada en el reconocimiento de

macromoléculas «ajenas» especí cas que son proteínas, péptidos y glúcidos.

Los efectores primarios son los anticuerpos, los linfocitos B, los linfocitos T y las células
presentadoras de antígenos (APC).

Los li focitos T y B expresan antígenos de super cie con una especi cidad clonal motivada por
los reordenamientos entre el receptor y el gen.

La expansión de clones de linfocitos especí cos frente a un determinado antígeno se induce

durante el encuentro con el antígeno y la activación y proliferación consiguientes, que sientan la
base de la memoria inmunitaria.

Respuestas inmunitarias innatas

Más que basarse en un reconocimiento especí co exquisito de una serie diversa de

macromoléculas (antígenos), se ocupan de reconocer improntas moleculares comunes a los
microorganismos que no están presentes en los vertebrados.

Entre estas estructuras, que se denominan patrones moleculares asociados a

microorganismos patógenos (PAMP) o patrones moleculares asociados a la lesión (DAMP), se
encuentran los elementos de la pared celular, como oligosacáridos ricos en manosa,
lipopolisacáridos, peptidoglucanos y diversas variantes de ácidos nucleicos, por ejemplo el ARN
bicatenario y el ADN con CpG no metiladas.

Los elementos de la inmunidad innata son diversos y comprenden barreras físicas para la
invasión de microorganismos patógenos (piel, mucosa, cilios y moco) y una serie de factores
celulares y solubles activados por productos secretados o de la super cie celular del patógeno,
entre ellos PAMP.

El reconocimiento de los PAMP por las células de la inmunidad innata, que también suelen actuar
como APC para los linfocitos de la inmunidad adaptativa, tiene lugar a través de receptores de la
membrana celular o del citoplasma conocidos como receptores de reconocimiento de
patrones (PRR).

- PRR unidos a la membrana son los receptores de tipo Toll (TLR) y los receptores lectina de
tipo C (CLR).

• Los seres humanos expresan 10 TLR diferentes que reconocen glucolípidos bacterianos
especí cos, lipopolisacáridos; ARN vírico monocatenario, y ADN vírico con CpG no metiladas.

• Los CLR son muy importantes para la inmunidad innata antimicótica pero también cumplen
funciones esenciales en la defensa frente a bacterias, virus y parásitos.
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- PRR citoplásmicos son los receptores del tipo RIG-1 (RLR), los receptores del tipo dominio de
oligomerización de nucleótidos (NOD) (NLR).

• Los RLR intervienen en el reconocimiento de virus interactuando con el ARN bicatenario

(ARNbc) vírico intracitoplásmico y los NLR reconocen los motivos peptidoglucánicos
bacterianos.

Las células del sistema inmunitario innato se suelen estimular por la activación del factor de
transcripción NF-kB a través de la vía transmisora de señales MyD88, induciendo una respuesta
in amatoria por mecanismos ampliamente compartidos con los del sistema inmunitario
adaptativo.

Estos son la activación de distintos tipos de células linfocíticas innatas (células citolíticas
naturales [NK]), que se caracterizan por la ausencia de receptores para el antígeno especí co
expresados siguiendo una distribución clonal, la activación de granulocitos y otros fagocitos, la
secreción de citocinas y quimiocinas in amatorias y las interacciones de muchos participantes en
la cascada del complemento.

Asimismo, la activación de las células de la inmunidad innata que también actúan como APC
para el sistema inmunitario adaptativo origina una mayor expresión de moléculas de la membrana
(CD80, CD86) que proporciona la segunda señal, junto con el receptor de linfocitos T (TCR) para
el antígeno, requerida para inducir los linfocitos T especí cos frente a ese antígeno.

Por último, como el reconocimiento de los microorganismos patógenos por el sistema inmunitario
innato se basa en receptores codi cados en la línea germinal, sin reordenamientos, compartidos
por el tipo especí co de célula, la inmunidad innata responde con más rapidez.

Se puede iniciar en cuestión de minutos u horas y suele preceder, en varios días como mínimo, a
la elaboración de una respuesta inmunitaria adaptativa primaria.

CÉLULAS DEL SISTEMA INMUNITARIO

Los componentes celulares principales de la inmunidad innata y adaptativa provienen de la

médula ósea, donde se diferencian a partir de células madre hematopoyéticas (HSC)
multipotenciales a lo largo de varias vías para convertirse en granulocitos, linfocitos y APC.

Granulocitos

Los leucocitos polimorfonucleares (granulocitos) se clasi can en 4 tipos.

- Neutró lo, el más abundante en la circulación periférica, es la célula efectora principal que
vincula las respuestas innata y adaptativa en virtud de la expresión de receptores de super cie
para anticuerpos y complemento.

Se trata de un fagocito que ingiere, destruye y degrada los microorganismos y otras dianas del
ataque inmunitario dentro de vacuolas citoplásmicas especializadas que contienen potentes
enzimas antimicrobianas y vías oxidativas.

La actividad fagocítica de los neutró los es estimulada por la presentación en la super cie de
receptores para moléculas de anticuerpos (porción Fc de las moléculas de inmunoglobulina G
[IgG]) y proteínas activadas del complemento (componente C3b).

Los neutró los son el tipo celular predominante en los in ltrados in amatorios agudos y las
células efectoras primarias de la respuesta inmunitaria contra las bacterias piógenas.

- Los eosinó los, los basó los y los mastocitos son importantes para la defensa frente a los
microorganismos patógenos multicelulares, en particular los helmintos.
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Sus funciones defensivas no dependen de su capacidad fagocítica, sino más bien de su
capacidad para descargar mediadores biológicos potentes desde sus gránulos de
almacenamiento hacia el microentorno celular.

Este proceso, denominado desgranulación, lo puede desencadenar una molécula IgE especí ca
frente al antígeno que se une a los basó los y los mastocitos a través de receptores de gran
a nidad para la porción Fc de la IgE (FcεR), situados en su super cie.

Además de aportar un mecanismo para la defensa del an trión frente a los helmintos y ciertas
respuestas antibacterianas, esta es la vía principal de las reacciones alérgicas agudas (mediadas
por la IgE).

Linfocitos

Se distinguen 3 grandes categorías de linfocitos según las moléculas concretas que presentan en
su super cie: linfocitos B, linfocitos T y células linfocíticas innatas.

Todos los linfocitos provienen de una célula madre linfocítica común de la médula ósea.

Los linfocitos B crean sus receptores inmunoglobulínicos en la médula ósea y se diferencian en

la periferia en células productoras de anticuerpos.

Los precursores de los linfocitos T se desplazan desde la médula ósea hasta el timo, donde
completan su diferenciación y selección.

Los linfocitos T y B representan la esencia de reconocimiento inmunitario, una propiedad que

re ejan sus receptores de super cie, con especi cidad por el antígeno distribuidos de forma
clonal.

El TCR es una molécula heterodimérica integrada en la membrana que expresan exclusivamente

los linfocitos T.

Los receptores de los linfocitos B (BCR) para los antígenos son moléculas de inmunoglobulina de
la membrana (mIg) con la misma especi cidad que la célula y su descendencia celular terminal,
las células plasmáticas, las secretan en forma de anticuerpos solubles.

Los linfocitos B memoria y las células plasmáticas de vida larga, que no se dividen, explican, en
gran medida, la persistencia durante muchos años de la respuesta de anticuerpos (incluida la
producción de autoanticuerpos).

- Los receptores para el «antígeno» del tercer grupo de linfocitos, las células linfocíticas
innatas (ILC), no tienen expresión clonal.

Las ILC se subdividen en 3 grandes categorías según las citocinas que producen (las ILC del
grupo 1, que incluyen las células NK, producen interferón γ [IFN-γ] y factor de necrosis tumoral
[TNF]).

Las ILC expresan receptores para los PAMP y, como tales, actúan como efectores esenciales de
la inmunidad innata, también reconocen células diana que podrían eludir el sistema inmunitario.

Las células NK expresan receptores para distintos tipos de moléculas de la clase I del complejo
principal de histocompatibilidad (MHC) a través de receptores inmunoglobulínicos de la célula
citolítica natural (KIR).

Los KIR se expresan en la membrana plasmática de las células NK (y de algunos linfocitos T),
que interacciona con las moléculas de la clase I alterando la función citotóxica de las células NK.
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La mayoría de los KIR expresa en su dominio intracelular una estructura (motivo) tirosínica de
inhibición del receptor inmunitario (ITIM) que suprime la actividad NK e impide que la actividad
de la célula NK se dirija contra las células sanas propias.

Algunos KIR expresan una estructura (motivo) tirosínica de activación del receptor inmunitario
(ITAM), que ampli ca su actividad.

Las células NK destruyen las células diana, a menos que reciban una señal inhibitoria transmitida
por un receptor ITIM.

Las células infectadas por virus y las células tumorales que tratan de no ser reconocidas por los
linfocitos T, reduciendo la expresión de moléculas de la clase I, se tornan sensibles a la
destrucción mediada por las células NK porque estas células reciben una señal activadora o bien
no reciben la señal inhibidora a través de los receptores de la clase I MHC que contienen ITAM e
ITIM.

El balance entre ITIM e ITAM está regulado por el microentorno: la expresión de ITAM aumenta en
presencia de células infectadas por virus o cancerosas y la de ITIM cuando es necesario
mantener la autotolerancia y evitar la autoinmunidad.

Se ha descrito una frecuencia alta de células que expresan ITAM en algunos pacientes con
enfermedades autoinmunes.

Las células NK también participan en las respuestas inmunitarias especí cas frente al antígeno al
presentar en su super cie el receptor CD16 activador de ITAM, que se une a la región constante
(Fc) de las moléculas IgG.

Esto les permite actuar como efectoras de un proceso citolítico conocido como citotoxicidad
celular dependiente de anticuerpos (ADCC), un mecanismo que se aprovecha en la clínica con los
anticuerpos monoclonales (mAb) terapéuticos.

Células presentadoras de antígenos

Un grupo de células con diversidad morfológica y funcional, todas ellas derivadas de precursores
de la médula ósea, se ha especializado en la presentación de antígenos a los linfocitos, en
particular a los T.

Entre ellas se encuentran las células dendríticas, los monocitos (presentes en la circulación
periférica), los macrófagos (descendientes de los monocitos en los tejidos sólidos), las células
cutáneas de Langerhans y los componentes del sistema reticuloendotelial del interior de los
órganos sólidos.

Los linfocitos B que capturan de manera especí ca el antígeno a través de la mIg expresada de
forma clonal también pueden actuar de manera e ciente presentando antígenos a los linfocitos T.

Los rasgos cardinales de las APC son la expresión de moléculas del complejo principal de
histocompatibilidad (MHC) de las clases I y II y de moléculas accesorias imprescindibles para la
activación de los linfocitos T (CD80, CD86).

Tras la activación, las APC elaboran citocinas que inducen respuestas especí cas en las células a
las que presentan el antígeno.

Aparte de procesar y presentar el antígeno, las APC regulan la activación del sistema inmunitario
a través de los receptores de super cie de las células innatas que contribuyen a detectar si el
antígeno está asociado a un microorganismo patógeno.

Las células dendríticas poseen una gran actividad fagocítica, destructora de microorganismos
patógenos, presentación antigénica y activación de linfocitos T.
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Los monocitos y los macrófagos poseen actividad fagocítica, sobre todo respecto a antígenos
cubiertos de anticuerpos o complemento (opsonizados) que se unen a los receptores de
super cie para IgG y para C3b.

Estas células actúan también como efectores importantes de las respuestas inmunitarias, sobre
todo en los focos de in amación crónica.

Tras su activación posterior por las citocinas de los linfocitos T, destruyen los microorganismos
ingeridos por vías oxidativas similares a las empleadas por los leucocitos polimorfonucleares.

La interacción entre los linfocitos B que actúan como APC y los linfocitos T posee una
particularidad: las células intervienen en un circuito de presentación antigénica y de respuesta
que se ampli ca de forma mutua.

El proceso lo inicia la captación del antígeno por la mIg del linfocito B y la ingestión por
endocitosis mediada por el receptor.

Luego, se produce la degradación proteolítica del antígeno que, a continuación, se presenta a los
linfocitos T en forma de oligopéptidos unidos a moléculas del MHC.

Al igual que otras APC, los linfocitos B presentan CD80, que proporciona la segunda señal
requerida para el linfocito T que responde al antígeno a través de CD28, su molécula accesoria de
activación.

Como consecuencia de la activación de los linfocitos T, estas células producen citocinas que
regulan la diferenciación de los linfocitos B y la producción de anticuerpos, y los linfocitos T son
estimulados para presentar el ligando de super cie CD40L (CD154), que puede actuar como
segunda señal para activar los linfocitos B a través de su receptor de super cie inducible.

BASE DE LA INMUNIDAD ADAPTATIVA

La esencia de la inmunidad adaptativa es la distinción molecular entre los componentes propios y

los posibles microorganismos patógenos (discriminación entre lo propio y lo ajeno).

Re eja la selección de timocitos que han generado receptores antigénicos especí cos, los
cuales, tras el encuentro posterior, se unen a péptidos antigénicos ajenos ligados a moléculas del
MHC propio.

La consecuencia de este proceso de selección es que las proteínas extrañas se reconocen como
antígenos, mientras que las propias se toleran (no se perciben como antígenos).

Además, las células de la inmunidad innata contribuyen de manera decisiva, a través del PAMP/
DAMP y de otros mecanismos, a la distinción esencial entre los microorganismos comensales
(inocuos) y los posiblemente patógenos (peligrosos).

Los linfocitos T suelen reconocer los antígenos unidos a moléculas propias del MHC situadas en
la super cie de las APC.

El origen de estos péptidos pueden ser proteínas extracelulares o intracelulares y derivar de

moléculas propias o extrañas (microbianas).

Base clonal de la memoria inmunitaria

Un elemento esencial de la discriminación entre lo propio y lo ajeno es la naturaleza clonal del

reconocimiento antigénico.

Es la capacidad para crear una memoria inmunitaria estimulada por el antígeno.

Este fenómeno deriva del hecho de que, tras el primer encuentro con el antígeno, clones de
linfocitos que reconocen ese antígeno proliferan y se diferencian hacia células efectoras, la
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mayoría de las cuales acaban siendo utilizadas o sufren apoptosis; una población reducida se
transforma en células memoria de vida larga.

Pueden generar una respuesta más intensa y rápida en el siguiente encuentro con el antígeno.

Estas dos características de la inmunidad adaptativa, la especi cidad clonal y la memoria

inmunitaria, sientan la base conceptual para el uso de las vacunas en la prevención de las
enfermedades infecciosas.

MOLÉCULAS LIGADORAS DEL ANTÍGENO

La especi cidad de la respuesta inmunitaria adaptativa depende de 3 conjuntos de moléculas

con capacidad para unirse a antígenos extraños, estas moléculas son :

• Inmunoglobulinas (Ig).

• Receptor de células T (TCR).

• Complejo mayor de histocompatibilidad (MHC).

Inmunoglobulinas y receptores del linfocito T

La llamativa especi cidad de las moléculas de Ig y del TCR por el antígeno se logra a través de
una recombinación génica exclusiva de los genes de Ig y del TCR.

En el caso de las inmunoglobulinas, estas son una cadena pesada (H) y una de las dos posibles
cadenas ligeras (L), k o λ.

En el caso de los TCR, cualquiera de los dos heterodímeros alternativos puede constituir la
molécula de unión al antígeno, una formada por cadenas α y β y la otra por cadenas γ y δ.

Los polipéptidos que contribuyen a las Ig y los TCR se pueden dividir en un dominio variable (V)
amino terminal de unión al antígeno y uno o más dominios constantes (no variables) carboxilo
terminales.

Los dominios de la región constante de las Ig suelen ser sitios especí cos responsables de las
funciones biológicas efectoras de la molécula del anticuerpo.

La característica más notable del sistema inmunitario de los vertebrados es la recombinación

génica que da lugar a un conjunto prácticamente ilimitado de receptores especí cos para el
antígeno a partir de una inversión genómica bastante limitada.

Este fenómeno se logra por la recombinación de segmentos genómicos que codi can los
dominios variables de los polipéptidos de Ig y TCR.

Los productos de estos elementos génicos reordenados proporcionan linfocitos B o T especí cos
con sus receptores antigénicos exclusivos.

El timo se centra en seleccionar el reconocimiento concomitante de una molécula del MHC

propio y péptidos propios, impulsado por el antígeno.

La selección tímica da lugar a una supresión por apoptosis de la inmensa mayoría de los
timocitos que se diferencian a través de mecanismos que imponen restricciones rigurosas a la
viabilidad de los timocitos con una especi cidad TCR recién expresada.

En cuanto un linfocito T ha alcanzado la madurez plena y está listo para migrar del timo, su TCR
se encuentra en esencia jado, lo que reduce la probabilidad de que surjan clones de linfocitos T
autoinmunes en la periferia.
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Selección del receptor

El receptor expresado por un timocito en vías de desarrollo ha de ser capaz de unirse con baja
a nidad a una molécula particular del MHC propio, sea de la clase I o II, expresada por una célula
residente en el epitelio tímico o por una APC.

Como los receptores se generan a través de un proceso de unión semialeatorio de segmentos

exónicos en fase de reordenamiento acoplados a N-nucleótidos adicionados, la mayoría de los
timocitos no supera la prueba.

En consecuencia, son eliminados al no ser considerados útiles por un sistema inmunitario que
obliga a los linfocitos T a reconocer el antígeno unido a las moléculas propias del MHC.

Los timocitos que sobreviven a este obstáculo se dice que experimentan una «selección
positiva».

A la inversa, un pequeño número de timocitos se unen con una a nidad inusitadamente alta a una
combinación de la molécula MHC más un péptido antigénico expresada por una APC tímica.

Como los péptidos disponibles para la unión al MHC en este sitio proceden casi exclusivamente
de las proteínas propias, la diferenciación de timocitos con estos receptores resulta
intrínsecamente peligrosa por su potencial autoinmune.

Esta supresión de timocitos con receptores de alta a nidad por el MHC propio más un péptido
(presuntamente) propio se conoce como «selección negativa», proceso en el que también
intervienen los linfocitos T reguladores (Treg).

Cambio de la clase de inmunoglobulina

Además de sintetizar las formas membranaria y secretada de Ig, los linfocitos B también
experimentan un cambio de clase.

Las moléculas de anticuerpos se componen de 5 grandes clases o isotipos.

Estas son, en orden de su abundancia en el suero, la IgG, IgM, IgA, IgD e IgE.

La clase IgG se subdivide, a su vez, en 4 subclases y la IgA en 2.

Una célula productora de anticuerpos correctamente reordenado puede cambiar la clase de

anticuerpo que sintetiza utilizando genes diferentes sin modi car su especi cidad particular como
anticuerpo.

Este proceso está regulado por citocinas y se pone en marcha por acción de la citidina
desaminasa inducida por la activación.

Complejo principal de histocompatibilidad

Las moléculas del MHC constituyen una tercera categoría de moléculas que ligan antígenos.

La función de las moléculas del MHC es presentar el antígeno a los linfocitos T en forma de
oligopéptidos que residen dentro de ese surco de unión al antígeno.

Todas las moléculas MHC de las que dispone un individuo están codi cadas a través de una serie
unida que, en la especie humana, se localiza en el cromosoma 6 y se denomina complejo del
antígeno leucocítico humano (HLA).

Las moléculas de la clase I se encuentran en la super cie de casi todas las células somáticas,
mientras que la expresión de los genes de la clase II en la super cie celular se restringe sobre
todo a las células especializadas en la función APC.
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PRESENTACIÓN DEL ANTÍGENO

Los oligopéptidos que se unen a las moléculas MHC son producto de proteínas propias o
extrañas y derivan de la escisión hidrolítica dentro de las APC y se cargan dentro de las
moléculas MHC antes de expresarse en la super cie celular.

La estabilidad de las moléculas del MHC en la super cie celular exige la presencia de un péptido
en el surco de unión al antígeno.

En ausencia de infección, casi todas las proteínas hidrolizadas son de origen propio, el surco de
unión de la mayoría de las moléculas del MHC contiene un péptido propio.

• Los péptidos que se unen a las moléculas de la clase I suelen proceder de proteínas
sintetizadas dentro de la célula (proteínas propias, antígenos tumorales, proteínas víricas y
proteínas de otros microorganismos intracelulares).

• Los pépticos que se unen a los de la clase II derivan de proteínas sintetizadas fuera de la
célula (bacterias extracelulares, vacunas sin replicación, toxinas/alérgenos).

Desde hace muchos años se sabe que los linfocitos T reconocen haptenos, presumiblemente
unidos en complejo, de manera covalente o no, a péptidos residentes en el surco de unión al
antígeno.

Este fenómeno es conocido por los médicos como dermatitis de contacto con antígenos no
peptídicos, como el urusiol (de la hiedra venenosa) y el ion níquel.

Otra excepción a la generalidad del reconocimiento de los oligopéptidos por los linfocitos T es un
grupo de proteínas llamadas superantígenos (SAg).

Los SAg, de los que la enterotoxina A esta locócica es su prototipo, son producidos por un
amplio espectro de microorganismos, desde retrovirus hasta bacterias.

Se diferencian de los antígenos peptídicos tradicionales en la forma de contacto con las

moléculas del MHC de la clase II y los TCR.

No experimentan un procesamiento hacia fragmentos oligopeptídicos, sino que se unen como

proteínas intactas a las moléculas de la clase II y las TCR fuera de los surcos de unión al
antígeno.

Pueden activar un número mucho mayor de linfocitos T que los antígenos peptídicos
tradicionales, de donde proviene su nombre.

Los SAg ponen en marcha una oleada de activación y proliferación de linfocitos T con producción
de moléculas proin amatorias de hondas consecuencias clínicas, como por ejemplo
enfermedades del tipo del síndrome del choque tóxico.

ADHESIÓN Y TRÁFICO DE LINFOCITOS

La capacidad de vigilar en todo momento el entorno antigénico es un elemento esencial de la

función inmunitaria.

Esta vigilancia se logra a través de un elaborado sistema circulatorio interconectado de vasos

sanguíneos y linfáticos que entablan comunicaciones entre los órganos sólidos del sistema
inmunitario periférico (bazo, ganglios linfáticos y estructuras linfáticas de los tejidos mucosos), en
los que tienen lugar preferente las interacciones entre las células inmunitarias.

El trá co y la distribución de las células circulantes del sistema inmunitario está regulado
principalmente por interacciones entre las moléculas de la super cie de los leucocitos y los
ligandos situados sobre las células del endotelio vascular.
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Las moléculas de adhesión celular especí cas de los leucocitos se pueden expresar de forma
constitutiva o inducir por citocinas (como consecuencia de un proceso in amatorio).

En la regulación del trá co linfocítico participan varias familias moleculares.

Las selectinas y las integrinas son muy importantes y aseguran que las células móviles se dirijan
hacia la localización adecuada dentro del órgano linfático u otros tejidos.

Las selectinas son proteínas caracterizadas por un dominio distal (lectina) que se une a los
glúcidos.

Las adresinas vasculares endoteliales se unen a una familia de moléculas a nes a la mucina.

Las integrinas son heterodímeros esenciales para la migración de los leucocitos de los vasos
sanguíneos hacia los tejidos.

Ciertas moléculas de adhesión endotelial, participan en la transmigración leucocítica a partir de la

vasculatura.

Además, los receptores de las quimiocinas constituyen determinantes esenciales de la

migración linfocítica, sobre todo como guía para el trá co celular selectivo de los tejidos.

ACTIVACIÓN LINFOCÍTICA

La activación inicial tanto de los linfocitos B como de los T es un episodio con 2 señales.

Esta generalidad resulta particularmente cierta para las células inmunitarias vírgenes que aún no
se han expuesto al antígeno.

El antígeno proporciona la primera señal.

En general, el antígeno para los linfocitos B es una proteína con sitios diferentes, llamados
epítopos, que se unen a la Ig de membrana.

Los antígenos que estimulan los linfocitos B pueden estar disueltos o jados a una matriz sólida
(membrana celular).

Los TCR no se unen a los antígenos disueltos, sino que suelen ser estimulados tan solo por
pequeñas moléculas, en particular oligopéptidos, que residen dentro de la hendidura de unión al
antígeno de una molécula del MHC propia.

La segunda señal requerida para la activación del linfocito la proporciona una molécula
accesoria expresada en la super cie de la APC (CD80) para la estimulación de linfocitos T o en la
super cie de un linfocito T auxiliar (CD40L/CD154) para la activación de los linfocitos B.

El receptor de super cie para esta segunda señal concreta de los linfocitos T es CD28, y el de los
linfocitos B, CD40.

El crecimiento y la diferenciación de los linfocitos T y B exige, además, la estimulación por una o

más citocinas, es decir, hormonas peptídicas secretadas en pequeñas cantidades por los
leucocitos activados y las APC para su actuación en el microentorno celular.

Si no ocurre la segunda señal, las células estimuladas solo por el antígeno no pueden responder
a la estimulación antigénica subsiguiente (anergia).

RESPUESTAS INMUNITARIAS MEDIADAS POR CÉLULAS

Linfocitos T CD4, citocinas y quimiocinas

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Las actividades de los linfocitos T CD4, generalmente conocidos como linfocitos T cooperadores
(Th), están mediadas de forma predominante por la secreción de citocinas.

La actividad citocínica incluye la autoestimulación (función autocrina) si la célula productora de

la citocina expresa también un receptor de super cie para ella o una estimulación de otras células
del microentorno de la célula secretora de citocinas (función paracrina) como linfocitos B, APC y
otros linfocitos T.

Las citocinas principales, que actúan en el sistema inmunitario, se conocen como interleucinas
(IL), es decir, son producidas por un leucocito para actuar sobre otros leucocitos.

La diferenciación entre las subpoblaciones Th1 y Th2 es un proceso controlado por la IL-12 en
el caso de los linfocitos Th1 y la IL-4 en el de los Th2.

Los linfocitos T CD4 Th1 que elaboran citocinas in amatorias contribuyen a las funciones
efectoras de la inmunidad celular, del tipo de IL-2 e IFN-γ.

• IL-2, es un factor de crecimiento de los linfocitos T, también modi ca la diferenciación de los

linfocitos B en grado signi cativo.

• IFN-γ, fomenta la diferenciación de la función efectora de los linfocitos citotóxicos (CTL) y de

los macrófagos, también contribuye a regular el cambio de isotipo de las Ig.

Los linfocitos T CD4 Th2 sintetizan citocinas, del tipo de IL-4 e IL-13, que controlan y regulan las
respuestas de anticuerpos y activan las células que participan en la defensa del an trión frente a
los parásitos.

La IL-4, aunque conocida fundamentalmente como factor de crecimiento y diferenciación de los

linfocitos B, también puede estimular la proliferación de los linfocitos T.

Un subconjunto característico de citocinas lo constituye el grupo voluminoso de moléculas muy

conservadas parecidas a las citocinas y menores que ellas (7-12 kilodaltons [kDa]), que se
conocen como citocinas quimiotácticas o quimiocinas.

Las quimiocinas se clasi can según el número y el espaciamiento de las cisteínas.

Regulan y coordinan el trá co y la activación de los leucocitos y actúan sobre todo en la defensa
del an trión y también de manera amplia en una serie de procesos no in amatorios, como el
desarrollo orgánico o la angiogénesis.

Las citocinas producidas por los linfocitos T activados pueden reducir y también iniciar o ampliar
las respuestas inmunitarias.

Las citocinas inhibidoras son la IL-10 (producida por los linfocitos T y B) y el factor de
crecimiento transformador β (TGF-β).

Las funciones en vivo de la IL-10 comprenden supuestamente la supresión de la producción de

citocinas proin amatorias y el refuerzo de la síntesis de IgM e IgA.

El TGF-β, producido prácticamente por todas las células, expresa una gama amplia de
actividades biológicas, como la promoción de la curación de las heridas y la supresión de las
respuestas inmunitarias humoral y celular.

Además de su función cardinal en el inicio y regulación de las respuestas inmunitarias, los

linfocitos T CD4 son efectores importantes de la inmunidad celular.

A través de la elaboración de citocinas in amatorias, en particular IFN-γ, contribuyen de manera

decisiva a la in amación crónica, caracterizada, desde el punto de vista histológico, por
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in ltrados de células mononucleares; su principal función parece ser la activación de los
macrófagos.

Además, en determinadas circunstancias, los linfocitos T CD4 pueden actuar como efectores
citotóxicos, bien directamente como CTL (en cuyo caso la destrucción se «restringe» al
reconocimiento de moléculas MHC propias de la clase II unidas al antígeno) o a través de la
elaboración de citocinas citotóxicas, como la linfotoxina o el TNF-α.

Una 3ra subpoblación de linfocitos Th, designada Th17, se ha descubierto hace menos tiempo.

Los linfocitos Th17, cuya diferenciación es estimulada principalmente por el TGF-β y la IL-23 y
caracterizados por la producción de la citocina proin amatoria IL-17, participan en la inducción e
intensi cación de la autoinmunidad en diversos modelos patológicos, así como en las defensas
del an trión frente a un amplio espectro de bacterias extracelulares, hongos y otros
microorganismos patógenos.

Existe una categoría nal de linfocitos CD4, los Treg, que desempeñan una misión crucial
suprimiendo la función de otros linfocitos.

Los Treg se diferencian bien en el timo (tTreg) o en la periferia (pTreg) y una tercera categoría de
Treg se induce in vitro (iTreg).

La activación periférica de los Treg CD25+ tiene lugar a través de TCR; estas células dependen
de la IL-2 y, al parecer, precisan el contacto intercelular para su función supresora.

Pueden suprimir las funciones de los linfocitos T CD4 y CD8 y también de los linfocitos B, las
células NK y los linfocitos NKT.

Otros Treg destacan por producir citocinas inhibitorias, como los linfocitos Th3 secretores de
IL-10 y TGF-β y los linfocitos Tr1 productores de IL-10.

Linfocitos T CD8

La función mejor conocida de los linfocitos T CD8 es la de los efectores CTL.

Los CTL son muy importantes para la defensa del an trión frente a las células infectadas por
virus, ya que pueden destruir las células dianas que expresan péptidos víricos unidos a moléculas
del MHC propias de la clase I.

Este proceso es muy especí co y requiere la aposición directa de los CTL y las membranas
celulares diana.

Las células vecinas, que expresan moléculas del MHC que poseen péptidos unidos que el
linfocito T CD8 no reconoce, no se ven afectadas.

La destrucción es unidireccional; la propia CTL no se daña y, después de aplicar un «golpe

mortal», se puede despegar de su diana y buscar otra.

La destrucción ocurre por 2 mecanismos: un mecanismo apoptósico inducido por un receptor

de muerte y un mecanismo consistente en la inserción de perforinas en la membrana de la célula
diana para crear un poro a través del cual el CTL trans ere la enzima y otras enzimas citotóxicas
a la célula diana.

La actividad de los CTL es reforzada por IFN-γ.

Como la función de los CTL depende de la presentación en la super cie de la célula diana de
moléculas del MHC de la clase I, el mecanismo principal de evasión inmunitaria de los virus y
tumores es la elaboración de factores que reduzcan la expresión de moléculas de la clase I.
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Sin embargo, esto aumenta la vulnerabilidad de las células ante la citólisis por las células NK que
se activan atacando a las células que expresan cantidades bajas de moléculas MHC de la clase I.

RESPUESTAS INMUNITARIAS MEDIADAS POR ANTICUERPOS

La estructura de los anticuerpos habilita una especi cidad virtualmente ilimitada de unión a través
del surco de unión al antígeno.

La unión del antígeno se puede traducir luego en funciones efectoras biológicas que dependen
de las propiedades de la región (constante) no variable más voluminosa de las cadenas pesadas
(fragmento Fc).

Más aún, en respuesta a las citocinas del microentorno celular, la célula productora del
anticuerpo puede, a través del mecanismo de cambio de isotipo, modi car los exones utilizados
para codi car la región constante de su cadena pesada y, de este modo, los efectos biológicos
del producto secretado sin cambiar la especi cidad de unión al antígeno.

Gracias a la heterogeneidad funcional determinada por el isotipo, las moléculas de anticuerpo

proporcionan un sistema defensivo amplio y e ciente frente a los microorganismos extracelulares
o macromoléculas extrañas (toxinas y venenos).

- La IgM es la clase predominante que se forma tras el contacto inicial con el antígeno
(respuesta inmunitaria primaria).

Como la estructura monomérica consta de dos cadenas ligeras (k o λ) y dos pesadas (µ), se
expresa al principio como un receptor para el antígeno unido a la membrana sobre la super cie
de los linfocitos B.

La avidez de la IgM sérica por el antígeno aumenta debido a que se organiza en forma de un
pentámero de cinco subunidades monoméricas sostenidas entre sí por una cadena de unión (J).

La IgM se con na en esencia al compartimento intravascular.

Como ligador polivalente del antígeno que activa (« ja») de manera e ciente al complemento, esta
inmunoglobulina contribuye decisivamente a las respuestas inmunitarias iniciales tras el primer
encuentro con el antígeno.

La síntesis de IgM, comparada con la de otros isotipos, depende mucho menos de la actividad
de los linfocitos T.

- La IgG es la inmunoglobulina más abundante en el suero y la clase principal de anticuerpo en

una respuesta inmunitaria secundaria (anamnésica o de memoria).

Las moléculas de IgG son monómeros heterodiméricos con dos cadenas ligeras (k o λ) y dos
pesadas (γ) unidas por puentes disulfuro intercatenarios.

Debido a su abundancia, su capacidad para jar el complemento y la expresión sobre los

fagocitos de receptores para el Fcγ, la IgG es el anticuerpo más importante en las respuestas
inmunitarias secundarias generalizadas.

La IgG es el único isotipo que se transporta de forma activa a través de la placenta.

Estos anticuerpos IgG maternos transportados proporcionan al recién nacido una importante
protección durante los primeros meses, en el período en que se desarrollan las primeras
respuestas propias de anticuerpos frente a antígenos.

- La IgA es el principal anticuerpo de las secreciones corporales.

Está presente en el suero en una forma monomérica de dos cadenas ligeras y dos pesadas (α) o
como un dímero unido por la cadena J.
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En las secreciones suele encontrarse la forma dimérica y se secreta de manera activa por las
mucosas unida a un componente secretor (SC) especializado que es reconocido por el receptor
para poli-Ig situado sobre las células del epitelio mucoso.

La IgA dimérica tiene una alta concentración en las lágrimas, la saliva y las secreciones de los
aparatos respiratorio, digestivo y urogenital; es bastante resistente a la digestión enzimática.

Abunda en particular en el calostro (leche), donde su concentración puede superar 50 veces la

del suero, lo que proporciona una inmunidad pasiva al sistema digestivo del lactante.

La IgA no ja el complemento por la vía dependiente del anticuerpo y, en consecuencia, no

fomenta la fagocitosis.

Su función defensiva en el an trión consiste en evitar que la super cie de la mucosa sea
franqueada por microorganismos o sus productos tóxicos.

- La función biológica de la IgD sigue resultando controvertida.

Los linfocitos B expresan IgM e IgD de membrana mediante el corte y empalme alternativo del
gen de la cadena pesada de las Ig o solo secretan IgD a través de una forma aparentemente
atípica de recombinación con cambio de clase.

Estos mecanismos no precisan la ayuda de los linfocitos T.

- Pese a que la IgE es el isotipo menos abundante en el suero, posee efectos biológicos
llamativos, pues es responsable de las reacciones de hipersensibilidad inmediata, incluida la
ana laxia generalizada.

Estas reacciones re ejan la expresión de receptores de alta a nidad para Fcε sobre la super cie
de los mastocitos y los basó los.

El entrecruzamiento de las moléculas de IgE en la super cie de estas células por el antígeno
induce su desgranulación con la liberación inmediata de potentes mediadores biológicos
preformados y la síntesis y secreción de novo de nuevas moléculas proin amatorias.

La misión protectora de la IgE consiste en defender al an trión de las infestaciones parasitarias,

sobre todo por helmintos.

Complemento e inmunocomplejos

Como se ha señalado, las funciones biológicas de la IgG y de la IgM constituyen un importante

re ejo de su capacidad para activar el sistema del complemento.

A través de una cascada secuencial de interacciones entre sustratos y enzimas, los 11

componentes principales de la cascada del complemento dependiente de los anticuerpos (C1q,
C1r, C1s y C2-C9) generan muchas de las consecuencias principales de la interacción entre el
antígeno y el anticuerpo, estas son :

• Establecimiento de poros en la membrana de la célula (MAC) diana por los componentes

terminales (C5-C9) con la lisis osmótica consiguiente.

• Producción de factores (principalmente C5a) con actividad quimiotáctica para las células
mielocíticas fagocíticas.

• Opsonización por C3b que fomenta la fagocitosis.

• Inducir una desgranulación de los mastocitos (C3a, C4a y C5a).

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Existen 3 vías para la activación del complemento.

- La vía clásica (CP), mediada por la unión del primer componente (en concreto C1q) a la IgG o
a la IgM.

- La vía de la lectina se parece a la clásica, pero se activa por ciertas proteínas que se unen a
los glúcidos, la lectina ligadora de manosa (manano) (MBL) y colinas, que reconocen
determinadas estructuras glucídicas que se repiten en los microorganismos.

Las MBL y las colinas son proteínas plasmáticas homólogas al C1q y contribuyen a la inmunidad
innata a través de su capacidad para inducir una activación de la CP independiente de los
anticuerpos y de C1q.

- La vía alternativa (AP), un elevado número de sustancias, incluidos ciertos productos

bacterianos, micóticos y víricos, activa de forma directa la cascada a través de una serie
característica de proteínas que también activan el componente C3 central.

A pesar de eludir C1, C4 y C2, esta vía característica termina con todas las consecuencias
biológicas de la activación de C3-C9.

La activación de C3 no inducida por anticuerpos se conoce como vía «alternativa» (AP) o de la

«properdina».

Para el funcionamiento correcto del sistema de complemento se requieren una serie de

mecanismos inhibidores que impidan la activación no deseada del sistema y extingan su
actividad cuando ya no se necesite.

Las vías reguladoras están mediadas por una combinación de moléculas solubles que se unen al
complemento y lo digieren y proteínas ligadoras sobre la super cie celular.

APOPTOSIS Y HOMEOSTASIS INMUNITARIA

La respuesta inmunitaria suele contemplarse, en principio, en un sentido «positivo», es decir, los

linfocitos se activan, proliferan, diferencian y ejecutan sus funciones efectoras.

Sin embargo, es muy importante que esta respuesta positiva se encuentre íntimamente regulada
por mecanismos que puedan detenerla y eliminar a las células que ya no se precisan.

En circunstancias siológicas, en cuanto la respuesta inmunitaria disminuye, casi siempre por el

descenso del antígeno, se ponen en marcha 2 vías para la diferenciación linfocítica terminal :

• Apoptosis.

• Diferenciación hacia linfocitos de memoria.

Los linfocitos memoria son clave para la e cacia del sistema inmunitario adaptativo, puesto que
el segundo encuentro activador con el antígeno (microorganismo patógeno) es más rápido y más
productivo.

En seguida, se producen anticuerpos de alta a nidad con cambio de isotipo, proliferan clones de
células efectoras CTL o suceden ambas cosas.

Sin embargo, la mayoría de los linfocitos de una respuesta activa no son necesarios para
mantener la memoria inmunitaria y la necesidad de la homeostasis lleva a una apoptosis de las
células prescindibles.

La apoptosis (muerte celular regulada) es un proceso único de muerte celular muy conservado
en la logenia que se distingue de la muerte por necrosis en la contracción de la célula, la
fragmentación del ADN y la descomposición de las células en «corpúsculos apoptósicos» que
contienen fragmentos nucleares y orgánulos intactos que se eliminan a través de la fagocitosis
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sin la liberación al espacio extracelular de la mayor parte de los componentes intracelulares, en
particular el núcleo.

La apoptosis depende de la activación de cisteinilo proteasas, denominadas caspasas, que

escinden las proteínas que regulan la reparación del ADN y el establecimiento/mantenimiento de
la arquitectura celular.

Si faltan estos mecanismos apoptósicos, se produce una proliferación masiva de células en los
tejidos linfáticos que se traduce clínicamente en un síndrome linfoproliferativo autoinmune (SLPA),
caracterizado por linfocitos con adenopatías y esplenomegalia, así como autoinmunidad e
hipergammaglobulinemia.

MECANISMOS DE LAS ENFERMEDADES INMUNITARIAS

Las enfermedades inmunitarias se pueden clasi car a partir de nuestros conocimientos sobre la
siología normal de la inmunidad y su alteración en los estados patológicos.

- Ausencia o carencia de un componente del sistema inmunitario que determina un fallo en la

función inmunitaria normal.

Estos trastornos se suelen detectar por la mayor sensibilidad frente a las infecciones.

La falta de defensas del an trión puede ser :

• Congén ta, agammaglobulinemia ligada a X.

• Adquirida, síndrome de inmunode ciencia adquirida.

- Transformación maligna de las células inmunitarias.

Las manifestaciones de las neoplasias malignas leucocíticas son diversas, y casi siempre re ejan
las consecuencias secundarias de la in ltración de órganos sólidos o de la médula ósea o el
reemplazo de las células sanas por células tumorales con la consiguiente anemia e
inmunode ciencia.

- Falta de regulación de un sistema inmunitario.

Los rasgos de la respuesta inmunitaria óptima son el reconocimiento y la eliminación del antígeno
con un mínimo efecto adverso para el an trión.

Sin embargo, tanto el comienzo como la terminación de las respuestas implican interacciones
reguladoras que pueden alterarse si el an trión se ve expuesto a antígenos con una estructura
determinada o presentados de una manera concreta.

Las enfermedades por alteración de la regulación inmunitaria obedecen a factores génicos y

ambientales que actúan de manera conjunta causando una respuesta inmunitaria patológica,
como las enfermedades alérgicas agudas.

Ciertos tipos de enfermedad alérgica se deben, según se cree, a una exposición insu ciente a
microorganismos no patógenos y otros alérgenos potenciales en la primera infancia, lo que
aumenta la vulnerabilidad ante la alergia, la atopia y el asma en cuanto el sistema inmunitario
madura.

La denominada «hipótesis de la higiene» propone que los microorganismos que colonizan las
mucosas desempeñan funciones esenciales para el establecimiento inicial de la homeostasis
inmunitaria.

La importancia de la homeostasis inmunitaria en las primeras etapas de la vida se ve también

respaldada por estudios, en los cuales el descenso de la probabilidad de la alergia alimentaria se
asoció a la toma por los lactantes, con alto riesgo de alergia, de alimentos alergénicos.
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- Falta de reconocimiento inmunitario normal, la discriminación molecular entre lo propio y lo
ajeno.

La ambigüedad discriminatoria puede ocasionar un daño tisular autoinmune.

Si bien este daño está mediado por anticuerpos o linfocitos T, la asociación frecuente entre
enfermedades autoinmunes especí cas y la herencia de ciertos alelos HLA hace pensar que la
patogenia de las enfermedades autoinmunes representa, por lo común, una falta de regulación de
la respuesta in amatoria de los linfocitos T contra lo propio.

El ataque inmunitario contra los tejidos propios puede ser general y causar una autoinmunidad
sistémica, como en el lupus eritematoso sistémico; o localizado, como en las enfermedades
autoinmunes organoespecí cas.

En estos últimos casos, el sistema inmunitario ataca tipos concretos de células y suele dañar
moléculas determinadas de la super cie celular.

En la mayoría de los casos, el daño es consecuencia de la destrucción del tejido diana (esclerosis
múltiple, artritis reumatoide o diabetes mellitus insulinodependiente).

Sin embargo, dependiendo de la especi cidad antigénica de la respuesta inmunitaria anómala, la

autoinmunidad puede determinar un bloqueo de los receptores (miastenia grave o diabetes
insulinorresistente) o estimular a los receptores hormonales (enfermedad de Graves).

- Consecuencia de una función inmunitaria siológica y no patológica.

Las lesiones in amatorias en estas enfermedades se deben al funcionamiento normal del sistema
inmunitario.

La dermatitis de contacto a sensibilizadores potentes de la piel, como el urusiol, la causa de la

dermatitis por la hiedra venenosa, es un ejemplo habitual.

Estas enfermedades también pueden tener una causa yatrógena, que varía desde una causa leve
y autolimitada (dermorreacciones a la prueba de hipersensibilidad tardía) o potencialmente mortal
(enfermedad del injerto contra el an trión, rechazo del injerto orgánico).

RESUMEN DE LAS DEFENSAS INMUNITARIAS DEL ANFITRIÓN

La primera respuesta al contacto inicial con un microorganismo patógeno invasor depende de los
componentes del sistema inmunitario innato.

Esta respuesta comienza con el reconocimiento de los PAMP expresados por las células del
microbio.

Estos son lipoproteínas, lipopolisacáridos, ADN con CpG no metiladas y agelinas bacterianas,
entre otros.

Los PAMP se unen a los PRR situados en la super cie o dentro de las células efectoras del
sistema inmunitario innato del an trión, como células dendríticas, granulocitos e ILC.

Los PRR mejor caracterizados son los TLR.

Las subfamilias de TLR se diferencian por su expresión sobre la super cie celular o en
compartimentos intracelulares.

La segunda familia importante de PRR son los NLR, que detectan los productos microbianos
intracelulares.

La unión de TLR o NLR a los ligandos PAMP activa vías de transmisión de señales intracelulares a
través de varios «adaptadores», lo que genera una vigorosa respuesta in amatoria.
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La respuesta inmunitaria innata también abarca la capacidad de las células NK para identi car y
destruir, por mecanismos citotóxicos directos, células que no expresan en su super cie
moléculas del MHC de la clase I y que son marcadas como posiblemente patógenas.

Además, la respuesta inmunitaria innata contiene elementos del sistema inmunitario humoral que
actúan con independencia del anticuerpo, en particular la activación de la cascada del
complemento a través de la vía de la lectina y la vía alternativa, con la opsonización consiguiente
de las partículas y de los microorganismos para fomentar su fagocitosis y destrucción.

La naturaleza de la respuesta inmunitaria adaptativa a cualquier microorganismo patógeno

concreto depende en gran medida del contexto en el que se encuentre.

Con independencia de esto, la e cacia está determinada por las 4 propiedades básicas de la
inmunidad adaptativa:

• Capacidad casi ilimitada de unirse a macromoléculas, sobre todo proteínas, con una
especi cidad exquisita, como re ejo de la generación de receptores de unión al antígeno
mediante recombinación génica y, en el caso de los linfocitos B, hipermutación somática.

• Capacidad para discriminar entre lo propio y lo ajeno, consecuencia de un riguroso proceso de

selección positiva y negativa durante la diferenciación de los timocitos y de la selección
negativa durante la diferenciación de los linfocitos B.

• Propiedad de memoria inmunitaria que re eja la proliferación clonal de linfocitos T y B

impulsada por los antígenos y que explica la respuesta cada vez más rápida y e caz en el
encuentro segundo y posteriores con un determinado antígeno patógeno.

• Mecanismos de destrucción del microorganismo patógeno, como citotoxicidad celular directa,

liberación de citocinas in amatorias, opsonización con anticuerpos y complemento y
neutralización en solución por precipitación del antígeno o alteración conformacional más
fagocitosis y digestión intracelular.

Las funciones efectoras mediadas por los linfocitos T (y las células NK) revisten especial interés
en la defensa frente a los microorganismos patógenos intracelulares o sobre la super cie celular,
como virus intracelulares, bacterias intracelulares y células tumorales.

Estas respuestas pasan por la producción de citocinas in amatorias por los linfocitos Th1 CD4, y
la actividad citolítica directa de los linfocitos CTL CD8.

En cambio, las defensas del an trión contra la mayoría de los antígenos que se encuentran, sobre
todo, en el medio extracelular dependen en gran medida de mecanismos humorales (anticuerpos
y complementos) para la neutralización, precipitación u opsonización del antígeno y su posterior
destrucción por los fagocitos.

Las dianas de la inmunidad mediada por los anticuerpos son las partículas víricas extrañas, las
bacterias y las toxinas (u otras proteínas extrañas).

No obstante, merece la pena insistir en que la inducción de una respuesta efectiva de anticuerpos
(incluido el cambio de isotipo) y el desarrollo de la memoria inmunitaria (resultante de la
expansión clonal de linfocitos B y su diferenciación en linfocitos B memoria) requiere la activación
por el antígeno no solo de linfocitos B concretos, sino también de linfocitos T CD4, sobre todo de
los de tipo Th2.

Además, las respuestas antibacteriana y antimicótica, que implican una respuesta llamativa de los
neutró los, requieren linfocitos T CD4 del tipo Th17.
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