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Líquido cefalorraquídeo: fisiología, composición y

hallazgos en los estados de enfermedad
AUTORES: , Daniel J Sexton, MD, Megan Richie, MD, Jason Stout
EDITORES DE SECCIÓN: , Allan R Tunkel, MD, PhD, MACP, Michael J Aminoff, MD, DSc
EDITORES ADJUNTOS: , Richard P Goddeau, Jr, DO, FAHA, Jennifer Mitty, MD, MPH

Todos los temas se actualizan a medida que se dispone de nuevas pruebas y se completa nuestro proceso de revisión por
pares.

Revisión de la literatura actual hasta: Mayo de 2025.

Última actualización de este tema: 21 de junio de 2024.

INTRODUCCIÓN

El examen del líquido cefalorraquídeo (LCR) proporciona información diagnóstica importante en

muchas afecciones médicas infecciosas y no infecciosas del sistema nervioso. Comprender la
fisiología de la producción y el flujo del líquido cefalorraquídeo y la composición del líquido
cefalorraquídeo ayuda tanto en la evaluación como en el diagnóstico y puede guiar el
tratamiento.

En este tema se revisará la fisiología y la composición del líquido cefalorraquídeo en estados de

enfermedad normales y comunes. La técnica para la obtención de LCR a través de la punción
lumbar, incluidas las contraindicaciones y complicaciones de esta prueba, se discuten por
separado. (Ver "Punción lumbar: técnica, contraindicaciones y complicaciones en adultos").

FISIOLOGÍA DEL LÍQUIDO CEFALORRAQUÍDEO

Circulación: el líquido cefalorraquídeo se produce continuamente dentro del plexo coroideo y

circula por todo el sistema ventricular intracraneal, así como por los espacios subaracnoideos
craneales y espinales antes de ser reabsorbido en el sistema venoso a través de las vellosidades
aracnoideas ( figura 1) [1].

● Producción en el plexo coroideo: el plexo coroideo es producido por el plexo coroideo en los
ventrículos lateral, tercero y cuarto; Se forma tanto por filtración como por transporte activo.
 El plexo coroideo consiste en proyecciones de vasos y piamadre que sobresalen en las
cavidades ventriculares como vellosidades en forma de fronda que contienen capilares en el
estroma conectivo laxo. Una capa especializada de células ependimarias llamada epitelio
coroideo se superpone a estas vellosidades.

● Flujo de líquido cefalorraquídeo: el líquido cefalorraquídeo circula desde los ventrículos

laterales a través de los agujeros interventriculares de Monro hasta el tercer ventrículo y
luego el cuarto ventrículo a través del acueducto cerebral. A partir de entonces, el líquido
cefalorraquídeo pasa a través de las aberturas mediana (agujero de Magendie) y lateral
(agujeros de Luschka) en el cuarto ventrículo hacia el espacio subaracnoideo en la base del
cerebro y luego fluye sobre las convexidades del cerebro y a lo largo de la médula espinal. El
líquido cefalorraquídeo es impulsado a lo largo del neuroeje por una onda pulsátil cráneo-
caudal inducida por el flujo en las arterias cerebrales y por las expansiones asociadas del
compartimento vascular en la bóveda craneal.

● Resorción

• Vellosidades aracnoideas: el líquido cefalorraquídeo se absorbe en las vellosidades

aracnoideas, ubicadas a lo largo de los senos venosos sagitales e intracraneales superiores
y alrededor de las raíces nerviosas espinales. Las vellosidades aracnoideas y los senos
venosos están separados por células endoteliales conectadas por uniones estrechas
( figura 1). Cada vellosidad aracnoidea funciona como una válvula unidireccional que
permite el flujo unidireccional de LCR en la sangre a través del transporte dentro de
vesículas gigantes. Las vellosidades aracnoideas normalmente permiten el paso de
partículas de menos de 7,5 micras de diámetro desde el LCR a la sangre. Estas vesículas
pueden ser obstruidas por bacterias o células como resultado de un proceso inflamatorio o
por glóbulos rojos durante una hemorragia subaracnoidea.

Moléculas o fármacos que son solubles en lípidos se difunden fácilmente a través del
endotelio vascular y el epitelio del plexo coroideo hacia el líquido intersticial y el líquido
cefalorraquídeo. Por el contrario, las moléculas cargadas iónicamente generalmente
requieren un transporte activo para ingresar al CSF. La entrada del fármaco puede verse
alterada en pacientes con meningitis por la inflamación que la acompaña, y esto puede
cambiar rápidamente con la regresión de la inflamación con el tratamiento. (Véase
"Infección del sistema nervioso central" más abajo).

• Además de los mecanismos de transporte bien descritos en las vellosidades aracnoideas,

estudios más recientes han documentado la existencia de vías durales y otras vías
involucradas en el movimiento del LCR y los solutos en todo el sistema nervioso central
 (SNC) [2]. El sistema glinfático se refiere a las vías paravenosas que son funcionalmente
similares a las linfáticas [3]. El flujo de salida del LCR también continúa a lo largo de una
combinación de tractos de salida de nervios craneales/espinales, así como de los vasos
linfáticos asociados a la duramadre, ingresando finalmente a la circulación linfática
sistémica y, posteriormente, a la circulación venosa sistémica [4]. La salida del líquido
cefalorraquídeo hacia la médula ósea también estimula la hematopoyesis en la médula
ósea craneal que, secundariamente, conduce a la entrada de leucocitos en las meninges
[5]. Sin embargo, el papel preciso de estas vías perivasculares en la eliminación de solutos
intersticiales y LCR aún no se ha dilucidado completamente.

Volumen y presión del líquido cefalorraquídeo: en adultos normales, el volumen del líquido
cefalorraquídeo es de 90 a 200 ml [6]. Aproximadamente el 20 por ciento del líquido
cefalorraquídeo está contenido en los ventrículos; El resto está contenido en el espacio
subaracnoideo en el cráneo y la médula espinal. La tasa normal de producción de líquido
cefalorraquídeo es de aproximadamente 20 ml por hora [7].

La secreción y reabsorción del líquido cefalorraquídeo permanecen en equilibrio en la mayoría

de las personas sanas para mantener una presión del líquido cefalorraquídeo inferior a 15 cm
H2O. La presión normal del líquido cefalorraquídeo medida con un manómetro en un paciente
acostado en decúbito lateral con las piernas extendidas está entre 6 y 25 cm H2O [8]; sin
embargo, algunos expertos consideran que el límite superior de la presión normal del líquido
cefalorraquídeo es de 20 cm H2O [9]. Los pacientes con obesidad tienden a tener presiones de
apertura más altas, pero los estudios que evalúan la correlación entre la presión de apertura y
el índice de masa corporal informan resultados contradictorios [8,10]. Una variedad de factores,
como la edad del paciente, la posición del cuerpo, la presencia de ventilación con presión
positiva, la habilidad de la persona que realiza la punción lumbar y el grado de relajación del
paciente pueden afectar la medición de la presión de apertura. (Ver "Punción lumbar: Técnica,
contraindicaciones y complicaciones en adultos", apartado "Técnica").

Los procesos patológicos, como infección, hemorragia o neoplasia, pueden alterar la dinámica
del flujo del LCR o el equilibrio entre la producción y la reabsorción del LCR y pueden causar
hidrocefalia y/o hipertensión intracraneal. Las masas de crecimiento lento, como abscesos o
tumores, pueden dar tiempo para que se produzca la compensación entre la secreción y la
absorción del LCR; por lo tanto, es posible que no se produzca un aumento de la presión del
líquido cefalorraquídeo hasta que se supere la distensibilidad normal de las estructuras
intracraneales o se obstruya completamente el flujo del líquido cefalorraquídeo. Por el
contrario, las infecciones agudas, como la meningitis, suelen provocar aumentos rápidos de la
presión del líquido cefalorraquídeo debido a alteraciones en la producción o reabsorción del
líquido cefalorraquídeo o al edema cerebral. (Ver 'Hipertensión o hipotensión intracraneal' más
abajo).

Barrera hematoencefálica: el término "barrera hematoencefálica" es un término utilizado para

describir los sistemas estructurales celulares que separan el cerebro y el líquido cefalorraquídeo
de la sangre. Estos sistemas ayudan a mantener la homeostasis y evitar la infección dentro del
SNC al evitar la difusión simple de líquidos, electrolitos y otras sustancias de la sangre al LCR o
al cerebro [11]. En realidad, hay dos barreras: una barrera hematoencefálica y una barrera
hematoencefálica, que no son equivalentes [11]. Ambas barreras separan el SNC de las
respuestas inmunitarias sistémicas y afectan a la composición del líquido intersticial cerebral y
del LCR ( figura 2).

● Barrera hematoencefálica: la barrera hematoencefálica está situada entre los vasos

sanguíneos cerebrales y el tejido neuronal y glial. La base anatómica de la barrera
hematoencefálica es una serie de uniones estrechas de alta resistencia entre las células
endoteliales y los astrocitos con procesos que terminan de forma superpuesta en las paredes
capilares. Regula el contenido de líquido intersticial cerebral y tiene un área de superficie
5000 veces mayor que la barrera sangre-LCR [11].

Las pequeñas moléculas solubles en lípidos con una masa molecular inferior a 400 a 600
daltons se transportan fácilmente a través de la barrera hematoencefálica. Por el contrario,
muchos fármacos y otras moléculas más grandes no pueden atravesar este sistema de
barrera [12].

● Barrera sangre-LCR: la barrera sangre-LCR se encuentra entre los vasos sanguíneos

cerebrales y los espacios ventriculares u otros espacios del LCR. La barrera sangre-LCR está
formada por uniones estrechas entre las células epiteliales coroideas. Ayuda a regular la
composición del líquido cefalorraquídeo, que depende principalmente de la secreción en el
plexo coroideo [13].

Ambos sistemas de barrera son dinámicos. Las células endoteliales y los astrocitos que
componen la barrera hematoencefálica y las células que forman la barrera sangre-LCR
producen citocinas como el factor de necrosis tumoral y las interleucinas [14]. Además, los
astrocitos pueden actuar como células presentadoras de antígenos que modulan la respuesta
inmunológica a las infecciones del SNC. La liberación de citocinas de las células endoteliales y
los astrocitos probablemente media o genera gran parte de la respuesta inflamatoria del SNC
en afecciones infecciosas y no infecciosas.

También existe una barrera cerebro-líquido cefalorraquídeo en la piamadre. Una capa continua
de astrocitos recubre la membrana basal de las células en la piamadre [15]. Estos astrocitos
están separados por uniones gap que afectan el movimiento de los constituyentes desde el LCR
hasta el cerebro.

COMPOSICIÓN DEL MCA

El análisis químico y microscópico de los componentes del LCR incluye proteínas, glucosa y, a
veces, células infecciosas, inflamatorias o neoplásicas, que pueden ayudar en el diagnóstico o la
exclusión de muchas afecciones del sistema nervioso central (SNC).

Color

Hallazgos normales: el líquido cefalorraquídeo normal es transparente e incoloro. Sin

embargo, tanto los procesos infecciosos como los no infecciosos pueden alterar la apariencia
del líquido cefalorraquídeo.

Tan solo 200 glóbulos blancos (WBC)/microL o 400 glóbulos rojos (RBC)/microL harán que el
LCR se vea turbio. El líquido cefalorraquídeo tendrá un aspecto sanguinolento si hay ≥6000
glóbulos rojos/microL [9].

Xantocromía: los glóbulos rojos se lisan rápidamente después de entrar en el líquido

cefalorraquídeo. La xantocromía (una decoloración amarilla o rosada del sobrenadante del
LCR después de la centrifugación) es causada por la descomposición de la hemoglobina
primero en oxihemoglobina (rosa) y luego en bilirrubina (amarillo). Aunque la xantocromía
generalmente se identifica visualmente [16], el análisis de laboratorio con espectrofotometría
puede ser más sensible [17-19]. La espectrofotometría se puede utilizar para analizar los
productos de descomposición de la sangre a medida que progresan de la oxihemoglobina a
la metahemoglobina y, finalmente, a la bilirrubina.

● Papel en la evaluación de la hemorragia subaracnoidea: la presencia de xantocromía

puede ayudar a distinguir una hemorragia subaracnoidea de una punción traumática
[17,20,21]. La xantocromía se puede detectar tan pronto como dos horas después de que
los glóbulos rojos hayan ingresado al espacio subaracnoideo y, por lo tanto, a menudo se
usa para diagnosticar la hemorragia subaracnoidea. Por el contrario, la xantocromía no
debe estar presente en el sangrado agudo debido a una punción traumática. La
xantocromía está presente en más del 90 por ciento de los pacientes con una hemorragia
subaracnoidea dentro de las 12 horas posteriores al inicio del sangrado, y puede persistir a
partir de entonces durante dos a cuatro semanas [17,22-24]. La detección de xantocromía
en la hemorragia subaracnoidea se discute por separado. (Ver "Hemorragia subaracnoidea
aneurismática: manifestaciones clínicas y diagnóstico", sección "Hallazgos en la HSA").
 ● Nonhemorrhagic causes – Xanthochromia can also be seen in the setting of
nonhemorrhagic causes such as increased CSF concentrations of protein (≥150 mg/dL) or
systemic hyperbilirubinemia (serum bilirubin >10 to 15 mg/dL) [9].

Cell counts

Normal cell counts — The CSF is normally acellular. However, up to five WBCs and five RBCs
are considered normal in adults when the CSF is sampled by nontraumatic lumbar puncture
(LP) [25]. More than three polymorphonuclear leukocytes (PMNs)/microL is abnormal in
adults.

Higher cell counts may be regarded as normal in infants and young children. The CSF cell
profiles in neonates and children are discussed separately. (See "Bacterial meningitis in
children older than one month: Clinical features and diagnosis", section on 'Interpretation of
CSF parameters' and "Bacterial meningitis in the neonate: Clinical features and diagnosis",
section on 'Interpretation of CSF parameters'.)

The CSF cell count determination should be performed promptly after collection since the
count may be falsely low if measured more than 60 minutes after the LP is performed. This
spuriously low cell count may be due to settling of the cells in the CSF over time and/or
adherence of RBCs or PMNs to plastic tubes.

[24,26]

WBC pleocytosis — CSF pleocytosis, or increases in the CSF WBC concentration, can occur in
both infectious and noninfectious inflammatory states. A CSF pleocytosis is a somewhat
nonspecific finding, so the numerical count and types of WBCs in the CSF must be correlated
with other diagnostic tests (eg, Gram stain) and/or with clinical findings such as the presence
of fever or meningismus. (See 'CSF in disease states' below.)

A WBC pleocytosis may also be seen in the setting of a traumatic LP. Accidental trauma to a
capillary or venule may occur during performance of an LP, increasing the number of both
RBCs and WBCs in the CSF. If a traumatic LP is suspected, and the peripheral WBC count is not
abnormally low or high, the formula in the following calculator can be used to determine the
adjusted WBC count in the presence of CSF RBCs (calculator 1) [27,28]. Another strategy for
estimating the adjusted WBC count is to subtract 1 WBC for every 500 to 1500 RBCs measured
in the CSF.

A transient and mild reactive WBC pleocytosis may be seen in patients who undergo repeat
LP, typically within 10 days of the initial study [29].
Other CSF findings in traumatic taps are discussed below. (See 'Elevated RBC count' below.)

Elevated RBC count — The presence of RBCs in a CSF sample indicates recent bleeding. Intra-
axial bleeding, such as from an acute subarachnoid hemorrhage, is an important pathologic
cause of an elevated CSF RBC count. Alternatively, needle trauma during LP frequently causes
a "traumatic tap" and introduces blood into the CSF. Some infections (eg, herpes simplex
meningoencephalitis) and other hemorrhagic intra-axial lesions may also result in bleeding
into the CSF.

Pathologic hemorrhagic conditions must be distinguished from a traumatic tap. Findings

suggestive of acute subarachnoid hemorrhage or other intra-axial source of bleeding include:

● Elevated RBC count (eg, >2000 cells/microL)

● No substantial clearance of RBC counts from CSF tube 1 to tube 4
● Xanthochromia (see 'Xanthochromia' above)
● Opening pressure elevation (>20 cm H20)

The CSF diagnosis of subarachnoid hemorrhage is discussed in greater detail separately. (See
"Aneurysmal subarachnoid hemorrhage: Clinical manifestations and diagnosis", section on
'Findings in SAH'.)

Cytology — Cytologic examination and flow cytometry are performed to identify malignancy
involving the CNS ( picture 1) when the cause of a CSF pleocytosis is uncertain or when a
CNS malignancy is suspected clinically [30]. In such instances, at least 10 to 15 mL of fluid
should be sent to the pathology laboratory for prompt examination. Cytology should ideally
be performed within one hour of collection in specialized laboratories with experienced staff
[25].

Repeat testing may be warranted when initial results are negative when clinical suspicion for
malignancy is high. The specificity of CSF cytology for malignancy can approach 100 percent,
but sensitivity is lower. False negatives have been associated with low-volume CSF samples,
delays in processing, and single CSF samples assessed [31].

Cytologic examination of CSF for the diagnosis of tumors of the CSF is discussed in greater
detail in separate topic reviews:

● (See "Clinical features and diagnosis of leptomeningeal disease from solid tumors", section
on 'Cytology'.)
● (See "Primary central nervous system lymphoma: Clinical features, diagnosis, and extent of
disease evaluation", section on 'CSF analysis'.)
 ● (See "Secondary central nervous system lymphoma: Clinical features and diagnosis",
section on 'CSF cytology'.)
● (See "Acute myeloid leukemia: Involvement of the central nervous system", section on
'Cerebrospinal fluid analysis'.)

Cellular analysis to assess for bacterial or fungal infections in the CSF, including histology and
cell culture, is discussed below. (See 'Central nervous system infection' below.)

Chemical composition — Chemical constituents of CSF commonly assessed include protein

level and glucose concentration. Patterns of abnormal protein and/or glucose levels are
associated with specific disease states. Specialized testing to identify specific proteins or other
chemical constituents may be performed in selected patients for confirmatory testing.

Protein — Proteins are largely excluded from the CSF by the blood-CSF barrier. Proteins
gaining access to the CSF primarily reach the CSF by transport within pinocytotic vesicles
traversing capillary endothelial cells or disruption of the blood-CSF barrier in pathologic
processes.

Normal protein levels — The normal CSF total protein concentration ranges from 23 to 38
mg/dL (0.23 to 0.38 g/L) in adults [9]. The extreme lower and upper CSF protein
concentrations in normal individuals have been reported as 9 to 93 mg/dL (0.09 to 0.93 g/L)
[24,26]. Higher CSF protein concentrations are associated with older age, male sex, diabetes
mellitus, spinal stenosis, and arterial hypertension [26].

CSF protein concentrations in premature and term neonates normally range between 20
and 170 mg/dL (0.2 and 1.7 g/L) [32].

Elevations of total protein — Elevations in the CSF protein concentration can occur in
many conditions including infectious and noninfectious conditions and those associated
with obstruction of CSF flow. (See 'Tumors and other structural conditions' below.)

CSF protein can also be elevated due to bleeding, such as by a subarachnoid hemorrhage
or a traumatic LP. The presence of CSF bleeding results in approximately 1 mg of protein/dL
per 1000 RBCs/microL. When assessing the potential effect of CSF bleeding on an elevated
CSF protein concentration, the CSF protein concentration and RBC count should be
performed on the same tube of CSF.

In some cases, the presence of an isolated elevation of the CSF protein is nonspecific and
does not necessarily indicate a pathologic process is present.
Immunoglobulins and oligoclonal bands — Immunoglobulins are typically assessed in
the CSF to identify inflammatory conditions. In healthy persons, immunoglobulins are
present in peripheral blood but are almost totally excluded from the CSF in healthy
individuals (the blood to CSF ratio of immunoglobulin G [IgG] is normally 500:1 or more).

The presence of CSF immunoglobulins is assessed by calculating the IgG index and/or
identifying CSF oligoclonal bands.

● IgG index – The IgG index is a rapid quantitative measurement of intrathecal IgG
synthesis that can be used to support the diagnosis of an inflammatory disorder of the
CNS [33,34]. It is calculated by dividing the CSF/serum IgG ratio by the CSF/albumin ratio.
An IgG index >0.7 is supportive of independent intrathecal production of immunoglobulin
[35].

● Oligoclonal bands – Oligoclonal bands refer to elevations in a limited number of

immunoglobulin classes within the CSF. Oligoclonal bands may occur in any disorder that
either disrupts the blood-brain barrier or causes intrathecal production of IgG.

Neuroinflammatory conditions such as multiple sclerosis commonly feature oligoclonal

bands in CSF analysis. (See "Evaluation and diagnosis of multiple sclerosis in adults",
section on 'CSF analysis and oligoclonal bands'.)

Examples of other diseases that can cause oligoclonal bands in the CSF include infections
(eg, nervous system Lyme disease), autoimmune diseases, brain tumors, and
lymphoproliferative diseases. However, the diagnostic specificity of this finding alone is
limited because many diseases can result in oligoclonal bands in the CSF.

Other structural proteins — Several infectious, inflammatory, or paraneoplastic

antibodies may also be identified in CSF analysis to aid with diagnosis. Specific testing
varies by clinical features and results of initial diagnostic testing. Examples of CSF
antibodies include:

● Treponemal and nontreponemal tests for syphilis (see "Neurosyphilis", section on 'Spinal
fluid examination')
● Autoantibody testing in multiple sclerosis (see "Evaluation and diagnosis of multiple
sclerosis in adults", section on 'Autoantibody testing')
● Anticuerpos contra la encefalitis autoinmunitaria ( tabla 1) (ver "Introducción a los
síndromes paraneoplásicos del sistema nervioso", sección "Cribado con anticuerpos")
 Además, se pueden identificar varias proteínas del SNC en algunas afecciones traumáticas,
neuroinflamatorias o neurodegenerativas. Las proteínas comunes del SNC que se pueden
encontrar en el líquido cefalorraquídeo en algunas afecciones incluyen:

● Proteína tau
● Proteína 14-3-3
● Conversión inducida por terremotos en tiempo real (RT-QulC)
● S100B
● Enolasa neuronal específica

(Ver "Características clínicas y diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer", sección sobre

"Papel de los biomarcadores" y "Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob", sección sobre
"Marcadores de proteínas del líquido cefalorraquídeo" y "Lesión cerebral hipóxico-
isquémica en adultos: evaluación y pronóstico", sección sobre "Bioquímica" y
"Biomarcadores sanguíneos para el ictus", sección sobre "Marcadores de lesión cerebral o
vascular").

Proteína beta-traza: la proteína beta-traza y las proteínas relacionadas, como la

transferrina beta-2, son proteínas específicas del LCR que se pueden evaluar en pacientes
con otorrea o rinorrea claras para identificar una fuga de LCR. (Ver "Fugas de líquido
cefalorraquídeo craneal", sección sobre "Proteínas específicas del LCR").

Glucosa: la glucosa está presente en el líquido cefalorraquídeo en una concentración

relacionada con la concentración de glucosa sérica. Los procesos patológicos, como la
meningitis bacteriana, pueden causar reducciones anormales en los niveles de glucosa en el
LCR.

Niveles normales de glucosa: se ha informado que los niveles normales típicos de glucosa
en LCR en adultos son de 45 a 80 mg/dL (2,5 a 4,4 mmol/L) [36]. Sin embargo, el nivel de
glucosa en LCR varía con la glucosa sérica y muestra grandes variaciones diurnas horarias
relacionadas con la ingesta de alimentos [37]. La relación normal entre LCR y glucosa sérica
oscila entre 0,5 y 0,8 [38-40].

Otras consideraciones incluyen que las proporciones de glucosa en LCR a suero en

neonatos son muy variables y también que la concentración de glucosa en LCR ventricular
es de 6 a 18 mg/dL (0,33 a 1,0 mmol/L) más alta que en el LCR lumbar [41].

Hipoglucorragia: la concentración baja de glucosa en el líquido cefalorraquídeo

(hipoglucorraquia) puede ocurrir en una variedad de afecciones patológicas infecciosas y
no infecciosas.
 ● Las concentraciones de glucosa en LCR inferiores a 18 mg/dL (1,0 mmol/L) son
fuertemente predictivas de meningitis bacteriana [42]. También se pueden presentar
concentraciones anormalmente bajas de glucosa en el LCR en infecciones por el SNC
micobacterianas, micoplasmáticas (M. pneumoniae), treponémicas y fúngicas ( tabla 2).
Durante la recuperación de la meningitis, la concentración de glucosa en el LCR tiende a
normalizarse más rápidamente que el recuento de células y la concentración de
proteínas en el LCR. (Véase "Infección del sistema nervioso central" más abajo).

Por el contrario, la concentración de glucosa en el LCR suele ser normal durante las
infecciones virales del SNC, aunque se han reportado concentraciones bajas en pacientes
con algunas formas de meningoencefalitis viral. (Véase "Infección del sistema nervioso
central" más abajo).

● Las concentraciones bajas de glucosa en LCR también pueden ocurrir en afecciones no

infecciosas, como carcinomatosis leptomeníngea, leucemia, linfoma del SNC,
hemorragias subaracnoideas graves y neurosarcoidosis [43-46]. La hipoglucloraquia
ocurre en estas condiciones debido a infiltrados celulares o inflamatorios que
interrumpen el transporte activo de glucosa en el LCR ( tabla 2) [47].

También se ha reportado que el envenenamiento por salicilatos causa una baja

concentración de glucosa en LCR, pero esto no ha sido bien documentado, y esta
asociación es especulativa [48-50].

En el contexto de hiperglucemia sistémica, la glucosa en LCR también debe estar elevada. El

hallazgo de una concentración absoluta de glucosa en LCR "normal" puede constituir
hipoglucorraquia cuando la glucosa en LCR es inferior al 50 por ciento de la glucosa sérica
(la concentración normal de glucosa en LCR a suero oscila entre 0,5 y 0,8).

Glucosa elevada en LCR: las concentraciones elevadas de glucosa en LCR solo ocurren en
el contexto de hiperglucemia. Los intentos de "corregir" la concentración de glucosa en el
LCR para la hiperglucemia deben tener en cuenta el hecho de que la glucosa sérica tarda
varias horas en equilibrarse con la glucosa en el LCR; Por lo tanto, el momento de la última
comida y/o la administración de insulina o hipoglucemiante oral pueden ser relevantes [37].

Los niveles de glucosa en LCR rara vez superan los 300 mg/dL (16,7 mmol/L), incluso en
pacientes con hiperglucemia grave.

Lactato: la concentración de lactato en el LCR puede estar elevada en varias afecciones, como
la meningitis infecciosa, la hemorragia subaracnoidea y la lesión cerebral hipóxico-isquémica
[51-54].
 Los niveles normales de lactato en LCR son de 16 a 49 mg/dL (0,9 a 2,7 mmol/L), pero los
umbrales específicos pueden variar un poco según el laboratorio [40].

Se ha sugerido que el lactato en LCR es una prueba útil para diferenciar la meningitis aguda
bacteriana de la viral. El lactato suele estar elevado en la meningitis bacteriana aguda no
tratada (>6 mmol/L) y normal en la meningitis viral (<2 mmol/L) [55]. Dos metaanálisis que
incluyeron 25 estudios (1692 pacientes) y 31 estudios (1885 pacientes) que evaluaron las
características diferenciadoras en la meningitis bacteriana y aséptica concluyeron que la
precisión diagnóstica del lactato en LCR fue excelente (área bajo la curva 0,98), superior a la
del recuento de leucocitos en LCR, glucosa y concentración de proteínas [56,57], aunque la
sensibilidad fue menor en los pacientes que recibieron tratamiento antimicrobiano previo a la
LP [57].

LÍQUIDO CEFALORRAQUÍDEO EN ESTADOS DE ENFERMEDAD

Infección del sistema nervioso central: los glóbulos blancos (WBC) elevados en el líquido
cefalorraquídeo hacen sospechar de un proceso infeccioso. Los neutrófilos polimorfonucleares
(PMN) predominan precozmente en el LCR de los pacientes con meningitis infecciosa. Las PMN
se encuentran en hasta dos tercios de los pacientes con meningitis debida a enterovirus; Un
cambio a predominancia linfocítica generalmente ocurre dentro de las 12 a 24 horas [58,59].
Los linfocitos rara vez predominan en las primeras fases de la meningitis bacteriana no tratada.
(Ver "Meningitis aséptica en adultos").

CSF eosinophilia may occur in parasitic infestations but also in infections due to other
microorganisms, including Mycobacterium tuberculosis, Mycoplasma pneumoniae, Rickettsia
rickettsii, some fungi, and in noninfectious conditions, such as lymphomas, leukemias of various
types, selected autoimmune conditions, subarachnoid hemorrhage, obstructive hydrocephalus,
and chemical meningitis.

CSF findings seen in central nervous system (CNS) meningeal infections depend upon the
specific condition:

● Acute bacterial meningitis – Typical CSF findings in bacterial meningitis include [60,61]:

• Elevated WBC count >1000/microL, usually with a neutrophilic predominance;

• Elevated protein >250 mg/dL;
• Low glucose <45 mg/dL (2.5 mmol/L).

Opening pressure may also be elevated (>20 cm H2O) in bacterial meningitis.

(See "Clinical features and diagnosis of acute bacterial meningitis in adults", section on
'Cerebrospinal fluid analysis'.)

● Acute viral meningitis – Typical CSF findings include [42]:

• Elevated WBC count <250/microL (and almost always <2000/microL), usually with a
lymphocytic predominance;
• Elevated protein <150 mg/dL (and almost always <220 mg/dL);
• Normal or modestly low glucose typically >50 percent of serum glucose. However,
moderately reduced values are occasionally seen with mumps, enteroviruses, lymphocytic
choriomeningitis (LCM), herpes simplex, and herpes zoster viruses [62-66].

(See "Aseptic meningitis in adults", section on 'Cerebrospinal fluid'.)

● Fungal meningitis – CSF findings in fungal meningitis are variable: in some cases, the
chemical and cellular findings resemble that of bacterial meningitis; in other cases, only
modest elevations in WBC count and protein occur, and the CSF glucose concentration is
normal [67]. (See "Candida infections of the central nervous system", section on 'CSF analysis'
and "Clinical manifestations and diagnosis of Cryptococcus neoformans meningoencephalitis in
patients without HIV", section on 'Cerebrospinal fluid'.)

● Encefalitis viral: los hallazgos del LCR en la encefalitis viral suelen ser similares a los de la
meningitis viral, especialmente cuando la infección está presente en ambas regiones del SNC
(es decir, meningoencefalitis). Sin embargo, las anomalías del líquido cefalorraquídeo pueden
variar ampliamente en pacientes con encefalitis viral dependiendo del virus causante, así
como de la gravedad y la duración de la enfermedad. En algunos casos, el recuento de
glóbulos blancos del LCR puede estar solo ligeramente elevado o incluso normal [68-70]. (Ver
"Encefalitis viral en adultos", sección sobre "Hallazgos en líquido cefalorraquídeo").

El análisis químico y el cultivo del líquido cefalorraquídeo también son una parte integral de la
evaluación de los pacientes con sospecha de meningitis o encefalitis. La tinción de Gram
( imagen 2 y foto 3 y foto 4 y foto 5 y foto 6) y el cultivo de líquido cefalorraquídeo
pueden ayudar a identificar el agente causal de las infecciones bacterianas y fúngicas. (Ver
"Características clínicas y diagnóstico de la meningitis bacteriana aguda en adultos" y
"Encefalitis viral en adultos" y "Meningitis aséptica en adultos").

Afecciones autoinmunitarias e inflamatorias: el análisis del líquido cefalorraquídeo puede

ayudar a identificar varias afecciones autoinmunitarias e inflamatorias no infecciosas del SNC y
afecciones sistémicas que pueden causar complicaciones del SNC.
● Esclerosis múltiple: los hallazgos del LCR en la evaluación de pacientes con esclerosis
múltiple a menudo muestran recuentos de leucocitos moderadamente elevados (<50
células/microL) con predominio linfocítico. Las concentraciones de proteínas y glucosa suelen
ser normales. Las bandas oligoclonales y el índice IgG elevado se encuentran en la mayoría
de los pacientes con esclerosis múltiple. (Ver "Evaluación y diagnóstico de la esclerosis
múltiple en adultos", sección sobre 'Análisis de LCR y bandas oligoclonales').

● Otros trastornos inflamatorios primarios del SNC: un patrón de proteína elevada con un
recuento elevado de glóbulos blancos es común en varios otros trastornos inflamatorios del
SNC. Los hallazgos específicos pueden ayudar a distinguir estos trastornos de la esclerosis
múltiple y otros trastornos. Sin embargo, hay una variabilidad considerable en los hallazgos
del LCR.

• Mielitis transversa: algunos pacientes tienen una proteína de LCR elevada y una
pleocitosis linfocítica de leucocitos, mientras que otros tienen hallazgos leves e
inespecíficos. La concentración de glucosa suele ser normal. (Ver "Mielitis transversa:
etiología, características clínicas y diagnóstico", sección "Punción lumbar").

• Trastorno del espectro de la neuromielitis óptica (NMOSD): se puede encontrar una

concentración elevada de proteínas junto con una pleocitosis de leucocitos que puede
tener un predominio neutrofílico. Los recuentos de leucocitos pueden ser de >50
células/microL durante los ataques agudos. (Ver "Trastorno del espectro de la neuromielitis
óptica (NMOSD): Características clínicas y diagnóstico", sección sobre "Líquido
cefalorraquídeo").

• Enfermedad asociada a anticuerpos contra la glicoproteína de oligodendrocitos de

mielina (MOGAD): las concentraciones de proteínas pueden ser normales o
moderadamente elevadas; La pleocitosis linfocítica de leucocitos es común. (Ver
"Enfermedad asociada a anticuerpos contra la glicoproteína de oligodendrocitos de mielina
(MOGAD): Características clínicas y diagnóstico", sección sobre "Líquido cefalorraquídeo").

• Encefalomielitis aguda diseminada (ADEM): las concentraciones de proteínas pueden ser

normales o ligeramente elevadas; Puede haber pleocitosis de leucocitos, típicamente <100
células/microL. (Ver "Encefalomielitis aguda diseminada (ADEM) en adultos", sección sobre
'Análisis de LCR').

● Síndrome de Guillain-Barré y polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica: el

patrón característico del LCR en estas afecciones es una proteína elevada con un recuento
normal de leucocitos, comúnmente llamado disociación albuminocitológica. Los niveles de
proteínas pueden ser normales o moderadamente elevados en la primera semana después
 de la aparición de los síntomas y aumentar a 200 mg/dL en las siguientes dos o tres semanas.
(Ver "Síndrome de Guillain-Barré en adultos: patogenia, características clínicas y diagnóstico",
sección "Análisis del líquido cefalorraquídeo" y "Polineuropatía desmielinizante inflamatoria
crónica: etiología, características clínicas y diagnóstico", sección "Punción lumbar").

● Síndrome de cefalea y déficits neurológicos con linfocitosis del LCR (HaNDL): el síndrome
de HaNDL se caracteriza por una pleocitosis linfocítica de leucocitos en el análisis del LCR. El
recuento de leucocitos puede ser de >100 células/microL. La concentración de proteínas
puede estar elevada, pero los niveles de glucosa son normales y los cultivos deben ser
negativos. La presión de apertura del LCR evaluada durante la punción lumbar (PL) también
puede estar elevada. (Ver "Síndrome de cefalea transitoria y déficits neurológicos con
linfocitosis del líquido cefalorraquídeo (HaNDL)", sección sobre "Punción lumbar").

● Afecciones inflamatorias sistémicas: las anomalías del LCR también se encuentran

comúnmente en pacientes con características neurológicas de algunas afecciones
inflamatorias sistémicas como la sarcoidosis y el síndrome de Behcet. Puede haber un patrón
inflamatorio inespecífico, incluida una pleocitosis de leucocitos; Las concentraciones de
proteínas y glucosa son variables. (Ver "Sarcoidosis neurológica", sección sobre "Punción
lumbar" y "Manifestaciones clínicas y diagnóstico del síndrome de Behçet", sección sobre
"Enfermedad neurológica" y "Manifestaciones neurológicas y neuropsiquiátricas del lupus
eritematoso sistémico").

Hipertensión o hipotensión intracraneal: las afecciones caracterizadas por una presión

intracraneal anormal (alta o baja) a menudo presentan una composición normal del LCR, a
menos que se deba a una causa secundaria (subyacente). Por ejemplo, los recuentos de
proteínas y células del LCR suelen ser normales en los pacientes con hipertensión intracraneal
idiopática, pero pueden estar elevados en aquellos con hipertensión intracraneal debido a una
hemorragia subaracnoidea.

● Hipertensión intracraneal idiopática (pseudotumor cerebral): la presión intracraneal está

elevada >20 cm H20, y la composición química del LCR es normal. (Ver "Hipertensión
intracraneal idiopática (pseudotumor cerebral): características clínicas y diagnóstico",
apartado "Punción lumbar").

● Hidrocefalia obstructiva: las lesiones masivas que alteran la circulación del LCR pueden
provocar hidrocefalia obstructiva que puede causar disfunción neurológica progresiva. Por lo
general, la hidrocefalia se identifica en neuroimágenes. La PL está contraindicada en
pacientes con hidrocefalia obstructiva, pero el análisis del líquido cefalorraquídeo puede
realizarse como parte de la ventriculostomía diagnóstica o terapéutica. En este contexto, los
 hallazgos del LCR incluyen presiones elevadas. La composición del líquido cefalorraquídeo
varía dependiendo de la causa subyacente. (Ver "Evaluación y tratamiento de la presión
intracraneal elevada en adultos", sección "Monitorización de la PIC").

● Meningitis/encefalitis: el aumento de la presión intracraneal puede asociarse con

meningitis infecciosa o encefalitis (p. ej., meningitis bacteriana o fúngica aguda). La infección
puede alterar el equilibrio entre la producción y la reabsorción del líquido cefalorraquídeo y
puede causar hidrocefalia y/o hipertensión intracraneal. En algunos casos (p. ej., meningitis
criptocócica grave), puede ser necesaria una derivación ventriculoperitoneal. (Ver
"Características clínicas y diagnóstico de la meningitis bacteriana aguda en adultos", sección
"Características clínicas" y "Epidemiología, manifestaciones clínicas y diagnóstico de la
meningoencefalitis por Cryptococcus neoformans en pacientes con VIH", sección
"Manifestaciones clínicas").

● Hipotensión intracraneal: la hipotensión intracraneal puede ocurrir espontáneamente o

como una complicación de la LP. La presión intracraneal, si se evalúa, suele ser baja en el
entorno agudo, pero puede ser normal en los pacientes con hipotensión intracraneal crónica
espontánea. La composición del líquido cefalorraquídeo suele ser normal. (Ver "Cefalea
postpunción dural" y "Punción lumbar: técnica, contraindicaciones y complicaciones en
adultos", apartado "Otros síndromes relacionados con la hipotensión intracraneal" e
"Hipotensión intracraneal espontánea: fisiopatología, características clínicas y diagnóstico",
apartado "El papel de la punción lumbar").

Cerebrovascular disease — CSF analysis is a key component of the diagnosis of acute

subarachnoid hemorrhage when head computed tomography (CT) is negative. CSF may be
obtained in the evaluation of other cerebrovascular conditions when etiology to presenting
symptoms or initial neuroimaging is nondiagnostic unless the presence of a space occupying
lesion precludes performing an LP.

● Subarachnoid hemorrhage – Classic CSF findings in acute subarachnoid hemorrhage include

elevated pressure, xanthochromia, and highly elevated red blood cell (RBC) counts (eg, >2000
cells/microL). Xanthochromia may not be present until two to four hours after onset of
subarachnoid hemorrhage but thereafter typically persists for weeks. (See "Aneurysmal
subarachnoid hemorrhage: Clinical manifestations and diagnosis", section on 'Lumbar
puncture for most patients'.)

● Cerebral venous thrombosis – Inflammatory CSF findings in cerebral venous thrombosis are
nonspecific and may include elevations of protein concentration as well as both WBC and RBC
counts. Elevated pressure may also be documented in some patients with cerebral venous
 thrombosis due to impaired circulatory outflow. (See "Cerebral venous thrombosis: Etiology,
clinical features, and diagnosis".)

Tumors and other structural conditions

● Primary or metastatic brain tumors – CSF findings in primary and metastatic brain tumors
are often normal or nonspecific unless the leptomeningeal surface or intraventricular space is
involved, in which case cytology may be helpful. Elevated intracranial pressure may also be
noted in some patients. (See "Uncommon brain tumors", section on 'Choroid plexus tumors'.)

● Meningeal tumors – Leptomeningeal metastases (also called carcinomatous meningitis) may

be identified by positive CSF cytology or flow cytometry. Other common CSF findings include
an elevated protein concentration, lymphocytic WBC pleocytosis, and low glucose level.
Xanthochromia may be present if recent bleeding has occurred or if the protein concentration
is >150 mg/dL. The sensitivity of these abnormalities is variable. (See "Clinical features and
diagnosis of leptomeningeal disease from solid tumors", section on 'Cerebrospinal fluid'.)

● Froin syndrome from spinal tumors – Spinal neoplasms or other extra-axial lesions such as
abscesses that block CSF circulation can produce xanthochromia, dramatically elevated
protein concentrations (>500 mg/dL), and hypercoagulated CSF [71-74]. Stagnation of CSF
caudal to the spinal site of blockage leads to hyperproteinosis.

Neurodegenerative conditions — CSF composition in several neurodegenerative conditions is

often nonspecific and may include modest elevations in protein levels. Specialized assays have
been used in research settings or adjunctive diagnostic parameters.

● Prion diseases – Creutzfeldt-Jacob disease and other human prion diseases may feature
elevated Tau protein and/or the presence of the 14-3-3 protein or a positive real-time quaking
induced conversion test (RT-QuIC). In addition, assays to detect disease-associated prion
protein have also been developed. (See "Creutzfeldt-Jakob disease", section on 'Cerebrospinal
fluid protein markers'.)

● Alzheimer disease and other dementias – CSF findings in common causes of dementia are
typically nonspecific, but elevated Tau protein and low levels of amyloid beta peptides may be
found in some patients with Alzheimer disease. (See "Clinical features and diagnosis of
Alzheimer disease", section on 'Role of biomarkers'.)

Others — Other conditions that have been associated with abnormal CSF findings include:

Acute seizure – Up to one-third of patients with a seizure may have mild abnormalities in CSF
parameters, most typically a mildly elevated protein or lymphocytic WBC pleocytosis [75-77].
 CSF lactate may also be elevated, but hypoglycorrhachia is uncommon.

● Medications – Several medications can rarely cause aseptic meningitis. CSF findings
classically include an elevated protein concentration with a lymphocytic WBC pleocytosis and
normal glucose, although findings may vary. Agents include:

• Nonsteroidal anti-inflammatory drugs [78,79]

• Glucocorticoids [78]
• Antimicrobials (eg, trimethoprim-sulfamethoxazole, cephalosporins, amoxicillin) [80-83]
• Immune globulin [84,85]
• Monoclonal antibodies (eg, adalimumab, infliximab, ipilimumab) [86-89]
• Antiseizure medications (eg, lamotrigine, carbamazepine) [90-92]

Intrathecal contrast agents and medications delivered into the intrathecal space may also
cause a chemical inflammatory response leading to a CSF pleocytosis in some patients [93-
96].

● Neurosurgical procedures – Postoperative meningeal inflammation can occur in the weeks

following neurosurgical instrumentation and can cause a CSF profile similar to that of
bacterial meningitis, including a neutrophilic pleocytosis and hypoglycorrhachia [97].
However, this is a diagnosis of exclusion after infection has been ruled out.

SUMMARY

● CSF physiology – Cerebrospinal fluid (CSF) is produced continuously within the choroid plexus
and circulates throughout the intracranial ventricular system as well as the cranial and spinal
subarachnoid spaces before being resorbed into venous system via the arachnoid villi
( figure 1). (See 'Circulation' above.)

● CSF volume and pressure – The typical CSF volume in adults is 90 to 200 mL. The normal rate
of CSF production is approximately 20 mL per hour. The normal CSF pressure as measured
with a manometer in a patient lying flat in the lateral decubitus position with the legs
extended is between 6 and 20 to 25 cm H2O. (See 'CSF volume and pressure' above.)

● CSF composition

• Color – CSF is typically clear and colorless. As few as 200 white blood cells (WBCs)/microL or
400 red blood cells (RBCs)/microL will cause CSF to appear turbid. CSF will appear grossly
bloody if ≥6000 RBCs/microL are present. RBCs lyse rapidly in CSF, leading to a yellow or
pink discoloration of the CSF known as xanthochromia. (See 'Xanthochromia' above.)
 • Cells – The CSF is normally acellular. However, up to five WBCs and five RBCs are considered
normal in adults when the CSF is sampled by lumbar puncture (LP). More than three
polymorphonuclear leukocytes (PMNs)/microL is abnormal in adults. (See 'WBC pleocytosis'
above.)

• Cytology – Cytologic examination and flow cytometry are typically used to evaluate for
malignancy involving the central nervous system (CNS) ( picture 1) and may be
performed when the cause of a CSF pleocytosis is uncertain or when a CNS malignancy is
suspected clinically ( picture 2). (See 'Cytology' above.)

• Chemistry – CSF evaluation commonly includes protein level and glucose concentration.
Patterns of abnormal protein and/or glucose levels are associated with specific disease
states. Specialized testing to identify specific proteins or other chemical constituents (eg,
IgG index or oligoclonal bands) may be performed in selected patients. (See 'Chemical
composition' above.)

- Normal CSF total protein concentrations typically range from 23 to 38 mg/dL (0.23 to 0.38
g/L) in adults, although concentrations as high as 93 mg/dL (0.09 to 0.93 g/L) have been
reported in some healthy individuals. (See 'Protein' above.)

- Normal CSF glucose levels in adults typically range from 45 to 80 mg/dL (2.5 to 4.4
mmol/L). However, the CSF glucose level varies with serum glucose and can demonstrate
large hourly diurnal variations related to food intake. The normal CSF-to-serum glucose
ratio ranges from 0.5 to 0.8. (See 'Glucose' above.)

● CSF findings in specific conditions

• CNS infection – CSF evaluation is an integral part of the evaluation of patients with
suspected meningitis or encephalitis. Although there is some overlap, specific findings may
help differentiate bacterial, viral, and fungal infections. (See 'Central nervous system
infection' above.)

• Autoimmune and inflammatory conditions – CSF analysis may help identify several CNS
inflammatory conditions such as multiple sclerosis (elevated protein and WBC pleocytosis
with oligoclonal bands) and Guillain-Barré syndrome (albuminocytologic dissociation). In
addition, CSF pleocytosis may be found in some systemic conditions that can cause CNS
complications (eg, neurosarcoidosis). (See 'Autoimmune and inflammatory conditions'
above.)
 • Intracranial hypertension and hypotension syndromes – Conditions characterized by
abnormal (high or low) intracranial pressure often feature a normal CSF composition unless
due to the underlying cause (eg, bacterial or fungal meningitis). (See 'Intracranial
hypertension or hypotension' above.)

• Cerebrovascular diseases – CSF findings of an elevated RBC count or xanthochromia can

be a key component of the diagnosis of acute subarachnoid hemorrhage. Abnormal CSF
findings may also be present in other acute cerebrovascular conditions. (See
'Cerebrovascular disease' above.)

• Tumors – Leptomeningeal metastases may be identified by positive CSF cytology or flow

cytometry. Other common CSF findings include an elevated protein concentration,
lymphocytic WBC pleocytosis, and low glucose level. The sensitivity of these abnormalities is
variable. (See 'Tumors and other structural conditions' above.)

CSF findings in primary and metastatic brain tumors are often normal or nonspecific.

• Other conditions – Neurodegenerative conditions such as Alzheimer disease may feature

modest elevations in CSF protein levels. Specialized assays have been used in research
settings or adjunctive diagnostic parameters. (See 'Neurodegenerative conditions' above.)

Certain medications or acute seizures may produce a mildly elevated protein or lymphocytic
WBC pleocytosis. (See 'Others' above.)

ACKNOWLEDGEMENT

The UpToDate editorial staff acknowledges Kimberly S Johnson, MD, who contributed to earlier
versions of this topic review.

Use of UpToDate is subject to the Terms of Use.

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Topic 1285 Version 37.0
GRAPHICS

Cerebrospinal fluid (CSF) formation and reabsorption

Graphic 57840 Version 4.0

Blood brain barrier and blood CSF barrier

Comparison between the structure of the Blood-Brain Barrier (BBB) and the blood-CSF barrier. (A) BBB
separates the lumen of the brain capillaries from the brain parenchyma. The main contribution to the
BBB property of reduced permeability comes from the tight junctions (drawn in violet) among endothelial
cells lining the capillaries. The so-called neurovascular unit also comprises the pericytes, a basement
membrane surrounding both pericytes and endothelial cells and astrocyte end-feet processes from
nearby astrocytes. As well as the undisputed role of the tight junctions in sealing the interendothelial
cleft, all the elements of the neurovascular unit are likely to contribute to some extent to the augmented
selectivity of the BBB. That said, their role is still controversial; (B) The Blood-CSF barrier is found in the
choroid plexus of each ventricle of the brain. Unlike the endothelium in the brain parenchyma, capillaries
of the choroid plexus have no tight junctions and are fenestrated. However, the choroid plexus is
delimited overall by a monolayer of tight-junctioned epithelial cells. This particular epithelium is in direct
continuity with the ependymal layer lining the ventricle, though the rest of the ependymal layer is much
more permeable. Therefore, unlike the BBB, the blood-CSF barrier is located at epithelial level, while
capillaries are relatively leaky and permeable to small molecules, thus allowing, among other processes,
the rapid delivery of water through the bloodstream to the surrounding epithelial cells for CSF
production in the choroid plexus. Similarly, to what can be found in other tissues of the body, also in the
choroid plexus pericytes and a basement membrane wrap around the endothelial cells. Although in
principle both the barriers serve the same defensive purpose for the CNS, their distinct structure allows
the interchange of different substances between bloodstream and brain.

CSF: cerebrospinal fluid.

From: D'Agata F, Ruffinatti FA, Boschi S, et al. Magnetic Nanoparticles in the central nervous system: Targeting principles,
applications and safety issues. Molecules 2017; 23:9. Copyright © 2024 The Authors. Available at: [Link]
3049/23/1/9 (Accessed on April 1, 2024). Reproduced under the terms of the Creative Commons Attribution License 4.0.

Graphic 144655 Version 1.0

CSF cytology in a patient with adenocarcinoma of the lung

The two cells seen in this figure are carcinoma cells that establish the diagnosis of leptomeningeal
metastases.

CSF: cerebrospinal fluid.

Courtesy of Alexis Demopoulos, MD, and Jerome Posner, MD.

Graphic 55757 Version 4.0

Antibodies associated with autoimmune neurologic syndromes including
paraneoplastic neurologic syndromes *

Sex, a
Antibody Likely Frequency
Neurologic related
(alternative pathogenic of cancer Usual tumors
phenotypes oth
name) mechanism (%)
specifi

High-risk antibodies (>70% associated with cancer)

Hu (ANNA-1) T cell- Sensory 85 SCLC >> NSCLC, Limbic

mediated neuronopathy, other encephalit
chronic neuroendocrine usually
gastrointestinal tumors, nonparan
pseudo-obstruction, neuroblastoma in patients
encephalomyelitis, years of a
limbic encephalitis

CV2/CRMP5 T cell- Encephalomyelitis, >80 SCLC, thymoma Patients w

mediated sensory associated
neuronopathy thymoma
younger a
present le
commonly
neuropath

SOX1 Uncertain LEMS with and >90 SCLC Stronger

without rapidly correlation
progressive SCLC than
cerebellar syndrome particular
neurologic
presentati

PCA-2 T cell- Sensorimotor 80 SCLC, NSCLC,

(MAP1B) mediated neuropathy, rapidly breast cancer
progressive
cerebellar
syndrome,
encephalomyelitis

Amphiphysin Uncertain; Polyradiculopathy, 80 SCLC, breast Associated

possibly sensory cancer antibodies
antibody- neuronopathy, commonly
mediated encephalomyelitis, Patients w
stiff-person isolated
syndrome antiamph
are more
 be female
breast can
stiff-perso
syndrome

Ri (ANNA-2) T cell- Brainstem/cerebellar >70 Breast > lung Breast can

mediated syndrome, (SCLC and NSCLC) females; lu
opsoclonus- cancer in m
myoclonus-ataxia
syndrome

Yo (PCA-1) T cell- Paraneoplastic >90 Ovarian cancer, Almost all

mediated cerebellar breast cancer in males, a
degeneration expression
tumor sho
proven.

Ma2 and/or T cell- Limbic encephalitis, >75 Testicular cancer, Young ma

Ma mediated diencephalitis, NSCLC testicular
brainstem and isolat
encephalitis positivity;
patients: S
both Ma1/
positivity.

Tr (DNER) Uncertain Paraneoplastic 90 Hodgkin

cerebellar lymphoma
degeneration

KLHL11 T cell- Brainstem/cerebellar 80 Testicular cancer Young ma

mediated syndrome

Intermediate-risk antibodies (30 to 70% associated with cancer)

AMPAR Antibody- Limbic encephalitis >50 SCLC, malignant Paraneop

mediated thymoma origin is m
likely whe
onconeuro
antibodies
occur.

GABABR Antibody- Limbic encephalitis >50 SCLC Paraneop

mediated cases are
commonly
observed
males, in s
and in ass
with anti-K
antibodies
cases in yo
 patients a
paraneop

mGluR5 Antibody- Encephalitis ~50 Hodgkin

mediated lymphoma

P/Q VGCC Antibody- LEMS, rapidly 50 (LEMS; SCLC Co-occurr

mediated for progressive nearly 90 for with N-typ
LEMS; cerebellar syndrome rapidly antibodies
uncertain for progressive be slightly
cerebellar cerebellar common i
syndrome syndrome) paraneop
LEMS.

NMDAR Antibody- Anti-NMDAR 38 Ovarian or Tumor (m

mediated encephalitis extraovarian ovarian
teratomas teratomas
predomin
females 18
years of a
(50%). Old
patients le
frequently
tumors (<2
usually
carcinoma
Paraneop
cases in ch
are very ra
(<10%).

Caspr2 Antibody- Morvan syndrome, 50 (for Malignant Caspr2 sh

mediated limbic encephalitis, Morvan thymoma considere
acquired syndrome) intermedi
neuromyotonia antibody o
<30 (for all
(Isaac syndrome) the setting
other
Morvan
syndromes)
syndrome
associated
other neu
syndrome
risk of can
very low.

Lower-risk antibodies (<30% associated with cancer)

mGluR1 Antibody- Isolated cerebellar 11 Mostly

mediated ataxia hematologic
GABAAR Antibody- Encephalitis <30 Malignant Paraneop
mediated thymoma origin is le
frequent i
children (1
than in ad
(60%).

GFAP Uncertain Meningoencephalitis ~20 Ovarian May occur

teratomas, immunolo
adenocarcinomas accompan
anti-NMDA
encephalit
ovarian
teratomas

GAD65 Uncertain Limbic encephalitis, <15 SCLC, other Paraneop

stiff-person neuroendocrine origin mo
syndrome, tumors, in older pa
cerebellar ataxia malignant males, and
thymoma associatio
neuronal
antibodies
atypical cl
presentati

LGI1 Antibody- Limbic encephalitis <10 Malignant Paraneop

mediated thymoma, cases are
neuroendocrine observed
tumors patients w
Morvan sy
and both s
LGI1 and C
antibodies

DPPX Antibody- Encephalitis with <10 B cell neoplasms

mediated CNS
hyperexcitability,
PERM

GlyR Antibody- Limbic encephalitis, <10 Malignant

mediated PERM thymoma,
Hodgkin
lymphoma

AQP4 Antibody- Neuromyelitis optica <5 Adenocarcinomas Paraneop

mediated spectrum disorder origin ass
with older
male sex,
severe
 nausea/vo
at onset.

MOG Uncertain MOG antibody- 5 cases Mostly ovarian

associated disease reported teratomas

AK5 T cell- Limbic encephalitis 0 No known

mediated associatio

GluK2 Antibody- Encephalitis with <1 1 of 8 pati

mediated prominent a remote h
cerebellar of Hodgki
involvement lymphoma

SEZ6L2 Uncertain Subacute cerebellar 0 Only 6 cas

syndrome with reported
extrapyramidal
symptoms

AK5: adenylate kinase 5; AMPAR: α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor; ANNA:

antineuronal nuclear antibody; AQP4: aquaporin 4; Caspr2: contactin-associated protein-like 2; CNS:
central nervous system; CRMP5: collapsin-responsive mediator protein 5; DNER: delta/notch-like
epidermal growth factor-related receptor; DPPX: dipeptidyl-peptidase-like protein; GABAAR: gamma-
aminobutyric acid-A receptor; GABABR: gamma-aminobutyric acid-B receptor; GFAP: glial fibrillary acidic
protein; GAD: glutamic acid decarboxylase; GluK2: glutamate kainate receptor subunit 2; GlyR: glycine
receptor; KCTD16: potassium channel tetramerization domain containing; KLHL11: Kelch-like protein 11;
LGI1: leucine-rich glioma inactivated protein 1; LEMS: Lambert-Eaton myasthenic syndrome; MAP1B:
microtubule-associated protein 1B; MG: myasthenia gravis; mGluR1: metabotropic glutamate receptor 1;
mGluR5: metabotropic glutamate receptor 5; MOG: myelin oligodendrocyte glycoprotein; NMDAR: N-
methyl-D-aspartate receptor; NSCLC: non-small cell lung cancer; PCA: Purkinje cell antibody; PERM:
progressive encephalomyelitis with rigidity and myoclonus; P/Q VGCC: P/Q type voltage-gated calcium
channel; SCLC: small cell lung cancer; SEZ6L2: seizure-related 6 homolog like 2; SOX1: SRY-box
transcription factor 1.

* Antibodies to mGluR2 are not listed as there is an insufficient number of cases to determine risk of
cancer association.

Adapted from: Graus F, Vogrig A, Muñiz-Castrillo S, et al. Updated diagnostic criteria for paraneoplastic neurologic syndromes.
Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2021; 8:e1014. Copyright © The Authors. Available at:
[Link] (Accessed on March 28, 2022). Adapted under the terms of the Creative
Commons Attribution License 4.0.

Graphic 135170 Version 3.0

Common and uncommon etiologies of hypoglycorrhachia

Etiologies uncommonly associated with

Etiologies commonly associated with
hypoglycorrhachia
hypoglycorrhachia
(reported but not typical)

Infectious causes

Bacterial meningitis (including Nocardia and Syphilitic meningitis

Brucella) * Lyme meningitis *
Fungal meningitis * Viral meningitis
Mycobacterial (tuberculous) meningitis * Neurocysticercosis *
Amebic meningoencephalitis CNS toxoplasmosis
Cytomegalovirus-associated progressive
polyradiculopathy or meningoencephalitis

Noninfectious causes

Carcinomatous meningitis * Cholesterol-induced leptomeningitis secondary

Glucose transporter 1 deficiency to Currarino syndrome *
Leukemia/lymphoma with CNS involvement * Neurosarcoidosis *
Subarachnoid hemorrhage * Rheumatoid meningitis
Systemic lupus erythematosus with CNS
involvement
Neuro-Behçet's disease
Dermoid cyst *
Granulomatous angiitis of the central nervous
system
Malignant atrophic papulosis
Salicylate toxicity (uncertain association)
Neurosurgical procedures

CNS: central nervous system.

* Etiologies reported to cause severe hypoglycorrhachia, generally defined as cerebrospinal fluid glucose
level ≤10 mg/dL.

Original figure modified for this publication. Chow E, Troy SB. The differential diagnosis of hypoglycorrhachia in adult patients. Am
J Med Sci 2014; 348:186. Table used with the permission of Elsevier Inc. All rights reserved.

Graphic 107252 Version 4.0

Streptococcus pneumoniae in cerebrospinal fluid

Gram stain of cerebrospinal fluid (x1000) shows inflammatory cells and gram-positive diplococci.
Streptococcus pneumoniae grew from this specimen.

Courtesy of Harriet Provine.

Graphic 72926 Version 6.0

Neisseria meningitidis in cerebrospinal fluid

Gram stain of cerebrospinal fluid (×1000) shows inflammatory cells and kidney-shaped, gram-negative
diplococci (arrows). Neisseria meningitidis grew from this specimen.

Courtesy of Harriet Provine.

Graphic 61788 Version 5.0

Listeria monocytogenes in cerebrospinal fluid

Gram stain of cerebrospinal fluid (x1000) shows inflammatory cells and small, gram-positive rods and
coccobacilli. Culture of this specimen revealed moderate-sized beta-hemolytic colonies composed of
small, motile gram-positive rods, confirmed to be Listeria monocytogenes.

Courtesy of Harriet Provine.

Graphic 79633 Version 6.0

Haemophilus influenzae in cerebrospinal fluid

Gram stain of cerebrospinal fluid (x1000) shows inflammatory cells and small, pleomorphic, gram-
negative coccobacilli. Haemophilus influenzae grew from this specimen.

Courtesy of Harriet Provine.

Graphic 52680 Version 5.0

Cryptococcus neoformans in cerebrospinal fluid

Gram stain of cerebrospinal fluid (x1000) shows likely yeast forms, a few with cell walls and budding.
These forms can be confused with host cells on Gram stain and are more easily identified by India ink.
The most definitive procedures are testing for cryptococcal antigen and culture. Cryptococcus neoformans
grew from this specimen.

Courtesy of Harriet Provine.

Graphic 58455 Version 2.0

Contributor Disclosures
Daniel J Sexton, MD No relevant financial relationship(s) with ineligible companies to disclose. Megan
Richie, MD Employment: JAMA Neurology [Section editor for clinical neurology imaging section]. All of the
relevant financial relationships listed have been mitigated. Jason Stout, MD Grant/Research/Clinical Trial
Support: AN-2 pharmaceuticals [Pulmonary MAC treatment]. All of the relevant financial relationships
listed have been mitigated. Allan R Tunkel, MD, PhD, MACP Consultant/Advisory Boards: Merck /
Department of Neurosurgery at the University of Alabama [Data Safety Monitoring Board for a trial on
therapy of brain neoplasm]. Other Financial Interest: American College of Physicians [Deputy Editor –
Medical Knowledge Self-Assessment Program]; IDSA Foundation [Co-chair of grant review – Microbial
pathogenesis in Alzheimer's disease]; State-of-the-Art Reviews for Clinical Infectious Diseases [Co-editor –
Infectious diseases]. All of the relevant financial relationships listed have been mitigated. Michael J
Aminoff, MD, DSc No relevant financial relationship(s) with ineligible companies to disclose. Richard P
Goddeau, Jr, DO, FAHA No relevant financial relationship(s) with ineligible companies to disclose. Jennifer
Mitty, MD, MPH No relevant financial relationship(s) with ineligible companies to disclose.

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