Psicobiología
Experimental
Depresión
EJE 1-Clase 2
Dra Samanta M March
Hipótesis neurobiológicas de la
depresión y modelos animales
Hipótesis monoaminérgica de la
depresión
• Surge a partir del descubrimiento
serendípico de que la iproniazida, una
droga para el tratamiento de la
tuberculosis, generaba optimismo mental,
reducía su fatiga y mejoraba su apetito.
• A su vez, la Imipramina, un antidepresivo
con estructura tricíclica, probó tener
efectos antidepresivos.
• Estudios posteriores mostraron que estas
dos sustancias elevaban la presencia
serotonina (5-HT) y noradrenalina en el
espacio sináptico. La Imipramina bloquea la
recaptación, mientras que la iproniazida
bloquea la monoamina-oxidaza, enzima
encargada de la metabolización de estos
neurotransmisores.
Vías serotoninérgicas
• Los cuerpos de las neuronas liberadoras de
serotonina (5-HT) se ubican en los núcleos
del rafé, distribuidos en el tronco
encefálico.
• La serotonina es producida en el SNC a
partir del triptófano, aportado por
nutrientes en los productos lácteos. La 5-
HT liberada es desactivada a partir de la
acción de la enzima monoaminaoxidasa
(MAO), Se conocen 7 familias con
distitintos subtipos de receptores de 5-HT,
la mayoría de ellos acoplados a proteína G.
• Es un modulador con efectos generalmente
inhibitorios, y regula funciones tales como:
sueño, actividad sexual, apetito, ritmos
circadianos, funciones neuroendocrinas,
temperatura corporal, náuseas, dolor,
actividad motora y funciones cognitivas.
Vías noradrenérgicas
• Los cuerpos de las neuronas
noradrenérgicas se encuentran en el
Locus Coeruleus, localizado en la zona
dorsal de la Protuberancia, por debajo
del piso del IV ventrículo.
• La noradrenalina y la adrenalina se
sintetizan a partir de Dopamina. Los
receptores α1, α2, β1, β2 se encuentran
ampliamente distribuidos a nivel
central y periférico. Una vez liberada su
acción es terminada por la vía de la
recaptación o por degradación (enzimas
COMT y MAO)
• Este sistema está asociado a los estados
de vigilia, modula la atención, en la
activación del sistema simpático
durante el estrés y la nocicepción.
Vías Dopaminérgicas
• Los cuerpos de las neuronas Dopaminérgicas se
concentran en el área tegmental ventral y en la
sustancia nigra. Conforman 4 vías la
nigroestriada, mesolímbica, mesocortical y
tuberoinfundibular.
• Se sintetiza a partir de la tirosina. Es
transformada en norepinefrina y epinefrina. Se
inactiva por recaptación a partir del
transportador de DA y por acción de COMT y
MAO. Se conocen distintos tipos de receptores
D1 (activador), D2 (inhibidor, autoreceptores),
D3, D4 y D5.
• La vía nigroestriada está vinculada con la
conducta motora y estereotipada, y el
aprendizaje de hábitos. La vía mesolímbica con
el reforzamiento, la motivación y emociones. La
vía mesocortical con las funciones ejecutivas
(atención, toma de decisiones) y la
tuberoinfundibular que conecta hipotálamo con
la glándula pituitaria, regulando la liberación de
hormonas como prolactina.
Limitaciones
• Se han efectuado diversos estudios que han intentado confirmar la
hipótesis de la reducción de neurotransmisores; sin embargo, los
resultados no han sido del todo concluyentes.
• Una de las principales críticas a esta hipótesis es la discrepancia
entre el tiempo en que demoran los fármacos antidepresivos en
incrementar los niveles de 5-HT y el tiempo que demora en observarse
una mejoría clínica
La Hipótesis de la Desregulación
del Hipocampo y del Eje HPA
• El eje HPA (hipotálamo-pituitaria- • Esta idea es consonante con la hipótesis
adrenal) está implicado en la respuesta díatesis estrés. Se plantea que los
al estrés. síntomas del estrés son inespecíficos y el
cuadro clínico que aparezca tras la
• Hans Seyle introduce el concepto de exposición a estrés repetido o crónico,
estrés aplicado a la conducta humana en dependerá en gran medida de alguna
1936. Lo definió como una respuesta vulnerabilidad genética.
inespecífica que ocurre frente a agentes
nocivos que se expresa en diferentes • Estudios en modelos animales de
respuestas del organismo. Hablamos de deprivación materna durante la infancia
eustrés cuando estas respuestas han aportado en gran medida evidencia
permiten la adaptación o superación del sobre esta relación entre eventos de vida
estresor y de distrés cuando no son estresantes durante el desarrollo,
efectivas y por lo tanto el estímulo alteraciones persistentes en el
estresor (que puede ser físico, funcionamiento del eje HPA y depresión.
psicológico, social, etc) persiste.
• También estudios de gemelos con
soldados combatientes han encontrado
la relación entre una disminución en el
funcionamiento del hipocampo y el
desarrollo de PTSD.
La hipótesis del Factor
Neurotrófico
• La transmisión sináptica también puede verse afectada por
alteraciones en la función de los receptores, ya sea por cambios en el
acoplamiento o bien en la cascada de transducciones de señales hasta
llegar finalmente a intervenir en la expresión génica.
• Uno de los factores importantes en este proceso es la proteína unida
al elemento de respuesta de AMPc (del inglés CREB).
• la CREB junto con el calcio y el AMPc pueden influir sobre genes que
participan en el aprendizaje y la memoria, como también en los
efectos del estrés y en los mecanismos de acción de los
antidepresivos; estos genes se denominan factores neurotróficos.
• Uno de los factores neurotróficos es el “factor neurotrófico derivado
del cerebro” conocido como BDNF. El BDNF participa en la
plasticidad y en la neurogénesis.
• El estrés crónico aumenta la exposición de las neuronas, particularmente el
hipocampo a glucocorticoides. Los glucocorticoides favorecerán la atrofia y
reducirán la neurogénesis de las neuronas del hipocampo ante situaciones de estrés
• Tanto el estrés agudo como el crónico provocan una regulación a la baja en
la expresión del BDNF en el hipocampo, lo que podría traducirse en una
reducción de la neurogénesis y en atrofia neural.
• Se hipotetiza que el efecto de los fármacos antidepresivos se explica por esta
regulación al alza de BDNF, lo que estimula la plasticidad y neurogénesis
hipocampal (Nibuya y cols 1996). Por ejemplo, La administración crónica de
antidepresivos puede aumentar el número de nuevas neuronas en el
hipocampo de la rata adulta (proliferación celular) y aumentar la sobrevida
de estas nuevas neuronas
Los modelos animales en
psicofarmacología y patología
• Tienen por objeto imitar tanto procesos
psicológicos/conductuales normales como
síntomas o síndromes psicopatológicos (y
neuropatológicos) humanos, de forma que sea
posible el estudio y manipulación de los
mecanismos psicológicos y neurobiológicos
intervinientes en tales procesos (o
síntomas/síndromes), así como la evaluación de
los efectos de tratamientos (farmacológicos o no)
Tipos de validez
Validez Aparente: similitud fenomenológica entre aquello que se observa en el
modelo y el proceso o trastorno (psicopatológico) que se intenta simular.
Validez Predictiva: si un modelo discrimina o refleja eficientemente los efectos
que determinadas sustancias (y tratamientos no farmacológicos) presentan en
la condición (normal o anormal) humana que se pretende simular.
Validez de constructo: si el modelo presenta consistencia teórica, y mide
aquello que pretende medir (o que pretende simular).
Validez convergente o concurrente: grado con que un determinado modelo se
correlaciona con otros que intentan medir o simular el mismo constructo.
Modelos animales de depresión
De simulación de síntomas
Criterio DSM V Fenotipo fisiológico o conductual Test conductual
relacionado en animales
experimentales
Estado de ánimo deprimido, reducción Aparente anhedonia Preferencia por la sucrosa
o perdida de interés en actividades Autoestimulación intracranial
placenteras Condicionamiento de preferencia al
lugar
Pérdida o ganancia de peso Pérdida o ganancia de peso Medición del peso corporal
significativa significativa
Insomnio o hipersomnio Ritmo circadiano alterado Medición de la actividad diurna;
mediciones de EEG durante el sueño
Agitación o retardo psicomotor Conducta locomotora alterada Campo abierto
Actividad dentro del habitáculo
(homecage)
Fatiga o perdida de energía Desesperanza conductual; alteración Nado forzado
de actividad motora Suspensión desde la cola
Indefensión aprendida
Criterio DSM V Fenotipo fisiológico o Test conductual
conductual relacionado en
animales experimentales
Disminución de la Déficit cognitivo Laberinto de Morris
capacidad de Laberinto_Y
concentración, indecisión Exploración de objetos
novedosos
Sintomatología adicional:
-Ansiedad, agitación, Conducta aparentemente Campo abierto
inquietud ansiosa Laberinto elevado en
cruz
Caja luz-oscuridad
-Conducta social Conducta social alterada Tiempo de interacción
disfuncional, interacción social/evitación
social negativa
De estrés
• Test de suspensión por la cola
• Indefensión aprendida
• Natación forzada
• Incapacidad de adaptación al estrés, por agotamiento
• Derrota social
• Estrés crónico imprevisible
• Estrés crónico imprevisible y de baja intensiddad
Modelos genéticos
• Crianza selectiva
• Ingeniería genética (knock-
in; knock-out y
transgénicos)
