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RESEÑAS

El auge del Enterococcus: más

allá de la resistencia a la vancomicina
César A. Arias1,2,3 y Bárbara E. Murray1,4,5
Resumen | El género Enterococcus incluye algunos de los organismos nosocomiales
multirresistentes más importantes, y estos patógenos suelen afectar a pacientes debilitados
por otras enfermedades concurrentes y sometidos a hospitalización prolongada. Esta revisión
analiza los factores involucrados en la epidemiología cambiante de las infecciones
enterocócicas, con énfasis en Enterococcus faecium como un problema nosocomial
emergente y desafiante. Se destacan los efectos de los antibióticos en la microbiota intestinal y
en la colonización con enterococos resistentes a la vancomicina, incluido cómo los enterococos
se benefician de la erradicación mediada por antibióticos de los miembros gramnegativos de la microbiota intes
Los análisis de genomas de enterococos indican que existen ciertos linajes genéticos, incluido un
clado de E. faecium de origen antiguo, con capacidad de triunfar en el ambiente hospitalario, y se
discuten los posibles determinantes de virulencia que se encuentran en estos linajes
genéticos. Finalmente, revisamos los mecanismos de resistencia más importantes a los antibióticos
que se utilizan para tratar los enterococos resistentes a vancomicina.

Los enterococos son conocidos desde hace más de un siglo por grupos de genes de resistencia a la vancomicina) y sus genomas
su papel como causa común de endocarditis1 , una dis­ maleables, que pueden contribuir a su adaptación a ambientes
facilidad que es fatal sin una terapia antimicrobiana eficaz. hostiles (incluidos hospitales) y aumentar la capacidad de ciertos
1Departamento de Medicina Los enterococos son cocos grampositivos, facultativamente linajes para colonizar el tracto gastrointestinal y/o diseminarse
Interna, División de anaerobios, ovalados, que forman cadenas de diversas longitudes; fuera del intestino. Además, el creciente número de pacientes
Enfermedades Infecciosas, Centro
son resistentes y versátiles, con una capacidad particular para hospitalizados en unidades de cuidados críticos, inmunodeprimidos,
para el Estudio de Patógenos
sobrevivir en condiciones duras (incluidas altas concentraciones comprometidos mecánicamente (por catéteres, por ejemplo) y
Emergentes y Reemergentes,
Houston, Texas 77030, EE. UU. de sal) y en una amplia gama de temperaturas (de 10 °C a >45 que reciben múltiples agentes antimicrobianos favorece la
2Laboratorio de Investigación °C). La primera descripción de una infección enterocócica, es capacidad de los organismos multirresistentes, como los
Antimicrobiana, Facultad de Medicina
decir, endocarditis infecciosa, data de 1899 (REF. 1), y enterococos, de causar enfermedades. . En esta revisión,
de la Universidad de Texas en Houston.
posteriormente se demostró que los enterococos causan una discutimos los factores que pueden haber contribuido al aumento
3Unidad de Genética Molecular
y Resistencia a Antimicrobianos, variedad de infecciones en el entorno comunitario (incluidas de los enterococos como patógenos nosocomiales, con énfasis en
Universidad El Bosque, infecciones pélvicas, infecciones neonatales e infecciones del la epidemiología y patogénesis de las infecciones por estas
Carrera 7B Bis # 132­11, Edificio tracto urinario). (ITU)), así como endocarditis infecciosa. Sin especies, y en los mecanismos de resistencia a los antibiótico más
Rectoria, Bogotá, Colombia.
embargo, a pesar de su potencial patógeno, los enterococos relevantes.

4Laboratorio de Investigación
generalmente muestran bajos niveles de virulencia, como lo Agentes enterocócicos utilizados en la práctica clínica. Para una
Enterococal, Facultad de Medicina demuestra su presencia como colonizadores naturales del tracto discusión más detallada de los aspectos clínicos y terapéuticos de
de la Universidad de Texas en Houston. gastrointestinal (GI) en la mayoría de los humanos y animales y las infecciones enterocócicas, se remite al lector a otras revisiones
5Departamento de Microbiología y
por el hecho de que se han utilizado de manera segura para recientes2,3 .
Genética Molecular, Facultad
décadas como probióticos en humanos y animales de granja.
de Medicina de la Universidad de
Texas en Houston,
Tanto los factores microbianos como los del huésped pueden contribuir a la La epidemiología de las infecciones enterocócicas.
6431 Fannin Street, conversión de un patógeno de segunda categoría en un problema En los hospitales de Estados Unidos, los enterococos son el
Room 2.112MSB, clínico de primera categoría. Para los enterococos, tales factores segundo organismo más común recuperado de infecciones del
Houston, Texas 77030, EE. UU. torrente sanguíneo y urinario asociadas a catéteres.
parecen incluir su capacidad inherente para resistir agentes
correos
electrónicos:
antimicrobianos (por ejemplo, clindamicina, cefalosporinas y tracto respiratorio y por infecciones de la piel y tejidos blandos2,4 .
aminoglucósidos),
[Link]@[Link]; [Link]@[Link] su capacidad para adquirir y diseminar Las infecciones por enterococos hospitalarias en los Estados
doi:10.1038/nrmicro2761 determinantes de la resistencia a los antibióticos (por ejemplo, Unidos han surgido en dos oleadas distintas. El

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RESEÑAS

Tras la prohibición de la avoparcina, la vigilancia posterior ha

revelado un aumento de las infecciones nosocomiales por
enterococos resistentes a ampicilina y/o vancomicina durante la
última década. Por ejemplo, en los Países Bajos, el número promedio
Sangre de infecciones enterocócicas invasivas resistentes a la ampicilina
por hospital aumentó de ~10 infecciones en 1999 a ~50 en 2005
Válvulas cardíacas
(REF. 9). En 2007, la resistencia a la vancomicina entre aislados
Catéter Hígado clínicos de enterococos de Europa variaba desde >30% en países
como Grecia e Irlanda hasta menos del 1% en los países
Intestino escandinavos8.

, aunque un informe alarmante reciente de Suecia

documentó un aumento de aproximadamente cuatro veces en las
infecciones por ERV en el período 2007­2009 en comparación con
el período 2000­2006 (REF. 10). En América Latina, un estudio
piel perineal prospectivo multicéntrico realizado en cuatro países encontró que la
Contaminación ambiental mayoría (~78%) de las infecciones enterocócicas todavía son
causadas por E. faecalis susceptible a ampicilina y vancomicina,
Figura 1 | El papel crucial del tracto gastrointestinal en la infección y
aunque el ~22% restante es causado por linajes genéticos de
propagación de enterococos. Enterococos de la naturaleza Comentarios |
Microbiología
el tracto gastrointestinal puede acceder al torrente sanguíneo polifarmacéuticos. ­E. faecium resistente que son similares a los
observados en los Estados Unidos11. En
atravesando el revestimiento intestinal y pasando por el hígado.
Cuando están en el torrente sanguíneo, estos organismos pueden En Asia, el número de infecciones por E. faecium resistente a la
llegar al corazón y luego causar potencialmente endocarditis [Link] sigue siendo bajo, aunque se han documentado
Con frecuencia se produce contaminación fecal del medio brotes12.
ambiente (que luego puede ser una fuente de colonización de
otros pacientes) y de la piel del paciente (principal fuente de
Colonización del tracto gastrointestinal. Los enterococos son
infecciones del tracto urinario y de los catéteres intravenosos). habitantes comunes del tracto gastrointestinal de humanos y otros animales.

así como la de insectos y nematodos. Aunque estas especies

Probióticos normalmente constituyen una pequeña proporción de la microbiota
Microorganismos como bacterias la primera ola comenzó a finales de los años 1970 y estuvo asociada intestinal13, parece ser un primer paso importante hacia la infección
y levaduras que, cuando se con la introducción de cefalosporinas de tercera generación5 ; enterocócica nosocomial.
ingieren, se cree que proporcionan un
Durante esta época, Enterococcus faecalis representó entre 90 y densidad de colonización del tracto gastrointestinal (FIG. 1). La
efecto beneficioso.
95% de los aislados clínicos de enterococos. Ahora estamos en exposición de pacientes hospitalizados a antibióticos (por ejemplo,
al anfitrión.
medio de la segunda ola, causada por Enterococcus faecium, que cefalosporinas y algunas penicilinas, es decir, piperacilina),
Cefalosporinas de es mucho más frecuentemente resistente a la vancomicina y a la tazobactam (con actividad contra bacterias Gram negativas y
tercera generación
ampicilina que E. faecalis. Esta ola ha aumentado constantemente especies Gram positivas excluyendo E. faecium) produce cambios
Compuestos β­lactámicos con
desde principios de la década de 1990 en hospitales de Estados sustanciales en la microbiota intestinal que facilitan la colonización
actividad de amplio espectro
contra cocos Gram positivos (excepto
Unidos, pero ahora también está presente en otras partes del del tracto gastrointestinal por VRE14,15.
enterococos) y muchas bacterias Gram mundo4,6 y está asociada con el mayor uso de vancomicina y Un trabajo pionero que utiliza modelos de colonización intestinal en
negativas. Estos antibióticos incluyen antibióticos de amplio espectro. ratones16 ha proporcionado conocimientos considerables sobre los
ceftazidima, ceftriaxona, cefotaxima y
De hecho, el número de infecciones por enterococos resistentes a mecanismos por los cuales los ERV ganan terreno en el intestino
cefpodoxima.
la vancomicina (ERV) en hospitales de EE. UU. aumentó de 9.820 después de la exposición a antibióticos. Estos estudios encontraron
en 2000 a 21.352 en 2006 (REF. 7); Además, E. faecium es ahora que los lipopolisacáridos y flagelina de bacterias Gram negativas,
lipopolisacárido una causa casi tan común de infecciones nosocomiales como E. incluidas las anaerobias, estimulan (mediante interacciones con
Un componente importante de la
faecalis4 . Este cambio de especie es de suma importancia clínica, receptores tipo Toll)16,17 la producción de REGIIIγ por las células
membrana externa de
ya que E. fae­cium es, con mucho, la más difícil de tratar de las dos de Paneth; REGIIIγ es una lectina de tipo C con actividad
Organismos gramnegativos,
compuestos por un lípido de membrana especies. Por ejemplo, en Estados Unidos, el porcentaje de aislados antimicrobiana contra bacterias Gram positivas, incluido VRE16. El
(lípido A) y un polisacárido. de E. faecium resistentes a la vancomicina aumentó del 0% antes de agotamiento de la microbiota gramnegativa por los antibióticos
cadena.
mediados de los años 1980 a más del 80% en 2007 (REF. 2); por el disminuye la producción de REGIIIγ y, por lo tanto, facilita el
contrario, sólo ~5% de los aislados de E. faecalis son resistentes a crecimiento excesivo de VRE16,17 en el tracto gastrointestinal.
flagelina
Proteína que forma el flagelo de
la vancomicina4 . Esto resalta el papel de la microbiota intestinal en la modulación de
los Gram negativos. la colonización por organismos multirresistentes (FIG. 2). De hecho,
bacterias. Actualmente, los enterococos multirresistentes representan un el uso de los antibióticos metronidazol, neomicina y vancomicina en
problema menor fuera de los Estados Unidos. Los informes iniciales ratones permite que los ERV se conviertan en la especie intestinal
Receptores tipo Toll
de ERV en Europa a finales de la década de 1980 se referían a predominante y permanezcan dominantes hasta 2 meses después
Receptores que se encuentran en y
dentro de las células eucariotas y organismos que en su mayoría eran colonizadores del tracto de suspender el régimen antibiótico15. Al ampliar este trabajo a los
reconocen patrones moleculares que gastrointestinal de animales y humanos de la comunidad. De hecho, humanos, se demostró que la invasión del torrente sanguíneo de
comparten los patógenos bacterianos. una fuerte correlación entre el uso de avoparcina, un antibiótico pacientes hospitalizados por ERV está precedida por el hecho de
glicopéptido que se utilizaba en la alimentación animal, y la aparición que el ERV se convierte en la especie predominante en el tracto
lectina de ERV en Europa llevó a la prohibición de este compuesto en la gastrointestinal de estos pacientes15. Además de los cambios
Proteína que se une a cría de animales en 1996 (REF. 8). Aunque inicialmente se pensó intestinales, la resistencia a la vancomicina y la alta capacidad
fracciones de carbohidratos. en una disminución en la prevalencia de ERV en animales en Europa inhibidora mínima

RESEÑAS DE NATURALEZA | MICROBIOLOGÍA VOLUMEN 10 | ABRIL 2012 | 267

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a b C

Sin antibióticos ↑ Antibióticos ↓ REGIIIγ

+ REGIIIγ ↓ Organismos Gram negativos ↑ Organismos grampositivos
REGIIIγ
↓ REGIIIγ
Lumen intestinal

¿TLR4?

IL­22
Célula celda de paneth
TLR5
epitelial

Figura 2 | Los efectos de la administración de antibióticos sobre la microbiota gastrointestinal y la aparición de Nature Reviews | Microbiología
Enterococos resistentes a la vancomicina. un | En ausencia de antibióticos, las células epiteliales intestinales de ratón y las células de
Paneth producen la lectina de tipo C REGIIIγ, que tiene actividad antimicrobiana contra las bacterias grampositivas (púrpura). La
producción de REGIIIγ se desencadena por la presencia de bacterias Gram negativas (rosa); sus MAMP (patrones moleculares asociados a
microorganismos), como el lipopolisacárido de la membrana externa (en la luz intestinal) y la flagelina (en los tejidos subepiteliales), son
reconocidos por receptores de reconocimiento de patrones como el receptor tipo Toll 4 (TLR4) y el TLR5. respectivamente. segundo
| La administración de antibióticos conduce a una reducción de las bacterias Gram negativas, lo que disminuye la producción de REGIIIγ
por parte de las células epiteliales intestinales y las células de Paneth. c | Los enterococos aprovechan esta reducción en la secreción de
REGIIIγ para convertirse en los miembros dominantes de la microbiota intestinal. IL­22, interleucina­22. La figura está modificada, con permiso, de REF. 144
© (2010) Sociedad Estadounidense de Investigación Clínica.

Las concentraciones de piperacilina y cefalosporinas mostradas dependiendo de cuántos pacientes tengan contacto con el 'vector'
por E. faecium resistente a la ampicilina permiten que estos (REF. 20) y se correlaciona con la densidad de VRE en las heces
organismos sobrevivan en el intestino de los pacientes que están de los pacientes. Este concepto resalta la importancia de reducir
siendo tratados con estos antibióticos. la cadena de transmisión mediante vigilancia activa y precauciones
de contacto para personas infectadas y colonizadas, mediante la
Transmisión nosocomial de ERV. Los enterococos son "insectos implementación de prácticas estrictas de higiene de manos para
resistentes" que pueden sobrevivir durante largos períodos en los trabajadores de la salud, mediante el uso sensato de
superficies ambientales, incluidos equipos médicos, barandillas antimicrobianos (a través de programas de administración de
de camas y pomos de puertas18 (FIG. 3). Son tolerantes al calor, antibióticos) y mediante métodos agresivos de limpieza
al cloro y a algunas preparaciones alcohólicas18, lo que puede ambiental19,21.
ayudar a explicar por qué estos organismos están ampliamente
diseminados en el ámbito hospitalario. Existen varios factores de Genética de poblaciones de enterococos. Primeros estudios
riesgo para desarrollar una infección nosocomial por ERV: sobre la epidemiología molecular de E. faecalis22 y E. faecium23
proximidad física cercana a pacientes infectados o colonizados El uso de electroforesis en gel de campo pulsado (PFGE) mostró
con ERV; un largo período de hospitalización; múltiples ciclos de la propagación de clones individuales a diferentes estados de EE.
antimicrobianos; hospitalización en centros de larga estancia, UU. La tipificación de secuencia multilocus (MLST), que se basa
unidades quirúrgicas o unidades de cuidados intensivos; en diferencias alélicas en siete genes constitutivos y se prefiere
trasplante de órganos sólidos y médula ósea; comorbilidades para análisis de relaciones ancestrales, ayudó a establecer que
los aislados
como diabetes, insuficiencia renal o hemodiálisis; y la presencia de catéter de enterococos recuperados de pacientes
urinario19.
Comprender la dinámica de transmisión de enterococos en el hospitalizados a menudo se agrupan en grupos específicos
Complejos clonales
entorno hospitalario es fundamental para el control de infecciones. ( complejos clonales designados) que son diferentes. de aquellos
Grupos de aislados bacterianos,
derivados del análisis de tipificación Los pacientes hospitalizados a menudo reciben antimicrobianos de aislados comensales o aislados recuperados de animales. De
de secuencias multilocus que aumentan la densidad de ERV en el tracto gastrointestinal, hecho, la mayoría de los aislamientos de E. faecalis obtenidos de
(MLST). Un complejo clonal hospitales se agrupan en dos complejos clonales, CC2 y CC9
lo que a su vez facilita la propagación de estos organismos.
generalmente incluye aislados que
Un modelo matemático20 de transmisión estableció paralelismos (REFS 24,25), y la mayor frecuencia de aislamiento de E.
difieren entre sí en sólo uno de los siete
entre la transmisión de ERV y la transmisión de un faecium en todo el mundo se debe a la presencia de un complejo
loci analizados por MLST.
Infecciones transmitidas por vectores como la malaria. En este policlonal. subpoblación (particularmente la secuencia MLST tipo
modelo, el personal de atención médica desempeña el papel del 17 (ST17), ST18, ST78 y ST192, que previamente fueron
clado
mosquito, transportando ERV en sus manos desde pacientes que designadas como complejo clonal CC17)6,26; Comparaciones
Grupo de aislados bacterianos que
son ERV positivos a aquellos que son ERV negativos y a su recientes de secuencias genómicas disponibles respaldan el
están relacionados genéticamente
y probablemente comparten un ancestro entorno, y existe la posibilidad de transmitir el patogeno. ­gens concepto de un clado asociado a hospitales que es genéticamente
común. con cada contacto. La transmisión se puede amplificar. distinto de la mayoría de los aislados comensales de animales y humanos6,27–

268 | ABRIL 2012 | VOLUMEN 10 [Link]/reviews/micro

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RESEÑAS

Equipos contaminados

antibiótico intravenoso

fecal Oral
contaminación adquisición

Manos contaminadas de
personal y visitantes
Paciente colonizado Paciente susceptible

Manijas de puertas, lavabos, inodoros,

barandillas de camas y otras
superficies comunes contaminadas

Figura 3 | Principales vías de transmisión nosocomial de enterococos resistentes a vancomicina. Los principales factores deMicrobiología
riesgo Reseñas de la naturaleza |
para la colonización y posterior infección nosocomial por enterococos resistentes a la vancomicina (ERV) incluyen la proximidad
física a pacientes infectados o colonizados con ERV (o a las habitaciones de estos pacientes); un largo período de hospitalización;
hospitalización en centros de larga estancia, unidades quirúrgicas o unidades de cuidados intensivos; la presencia de un catéter
urinario; y la administración de múltiples ciclos de antibióticos. Muchos antibióticos aumentan la densidad de organismos ERV en el
tracto gastrointestinal, lo que, a su vez, facilita la propagación de estos organismos a través de la contaminación fecal del entorno
hospitalario, incluidos objetos inanimados y las manos de los trabajadores de la salud y los visitantes. Los enterococos pueden
sobrevivir durante largos períodos en superficies ambientales, incluidos equipos médicos, inodoros, barandillas de camas y pomos
de puertas, y son tolerantes al calor, al cloro y a algunas preparaciones alcohólicas. IV, intravenoso.

En una comparación reciente de 100 genes centrales de Se pueden transferir fragmentos (hasta 800 kb) de ADN
genomas de E. faecium disponibles29, se encontró que la cromosómico de una cepa donante a una cepa receptora y
mayoría (91) de estos genes se dividen en dos grupos que pueden provocar cambios en el patrón MLST38. La transferencia
difieren entre un 3,5% y un 4%, lo que confirma que, de hecho, depende de la presencia de plásmidos que responden a feromonas.
existen dos 'clados' ancestrales. de E. faecium. El grupo que puede insertarse en el cromosoma, presumiblemente por
'asociado a hospitales' contiene la mayoría de los aislados recombinación entre secuencias homólogas en el plásmido y el
clínicos de E. faecium que han sido secuenciados, aunque cromosoma38 (revisado en REFS 33,39).
también contiene aislados de origen comunitario; el grupo Se obtuvo evidencia de recombinación en la naturaleza mediante
"asociado a la comunidad" está formado casi en su totalidad por un análisis reciente que señaló que en algunas de las cepas
aislados de la comunidad (tanto de humanos como de animales). analizadas, todos los genes centrales pertenecen a un clado,
Además de las diferencias entre los genes de los dos clados, el pero en la mayoría de las cepas analizadas, entre uno y ocho
análisis del reloj molecular estimó que estos grupos divergieron genes han sido reemplazados con los correspondientes. gen
entre sí hace al menos 300.000 años. Como se informó del otro clado29. En una cepa, que en este análisis se consideró
anteriormente, la secuencia de inserción 16 (IS16)27 y el gen una verdadera cepa híbrida, 26 de los 92 genes analizados
que codifica la proteína de unión a penicilina 5 resistente a la pertenecen al grupo asociado a la comunidad, mientras que el
ampicilina (pbp5R) se encuentran consistentemente en las resto pertenece al clado asociado al hospital29.
cepas asociadas al hospital, mientras que el gen que codifica la Otro componente importante en la evolución de cepas de
PBP5 sensible a la ampicilina (pbp5S) es presente en el clado30 asociado
enterococos
a la comunidad.
hospitalarios resistentes a múltiples fármacos
Uno de los principales desafíos en el análisis de enterococos puede ser su falta de elementos CRISPR (repeticiones
Plásmidos sensibles a es la enorme plasticidad de sus genomas. Tanto en E. faecalis palindrómicas cortas agrupadas y regularmente espaciadas),
feromonas como en E. faecium, los elementos adquiridos pueden que proporcionan a las bacterias un sistema de defensa contra
Plásmidos conocidos
representar hasta el 25% del genoma28,31–37. Además, en el ADN entrante. De hecho, la presencia de determinantes de
para responder a una
una serie de elegantes experimentos, se ha demostrado que resistencia a los antibióticos se correlaciona inversamente con
feromona peptídica producida
por una célula receptora, que la conjugación (acoplamiento bacteriano) entre enterococos la presencia de CRISPR en E. faecalis, y la mayoría de los
inicia el proceso de apareamiento. aislados
puede producir cepas transconjugantes con genomas híbridos; es decir, de complejos clonales asociados a hospitales carecen de CRISPR40
grande

RESEÑAS DE NATURALEZA | MICROBIOLOGÍA VOLUMEN 10 | ABRIL 2012 | 269

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Patogenia enterocócica Estas proteínas están codificadas por plásmidos que responden a
Inicialmente se pensó que el aumento de los enterococos como feromonas y que a menudo también albergan genes de resistencia a
patógenos nosocomiales se debía enteramente a la ventaja selectiva los antibióticos. Las proteínas AS provocan la agrupación de células de
proporcionada por su resistencia a los antibióticos. E. faecalis y median la transferencia de alta frecuencia de ADN
Sin embargo, es probable que otros determinantes de virulencia plasmídico en medios líquidos. Estas proteínas aumentan la unión de
también estén implicados en el éxito de estos microorganismos en el E. faecalis a las células epiteliales renales cultivadas, la supervivencia
ámbito hospitalario. La investigación sobre los mecanismos por los dentro de los neutrófilos polimorfonucleares y la internalización por las
cuales los enterococos causan enfermedades ha arrojado importantes células intestinales59, y afectan la patogénesis de la endocarditis
conocimientos sobre su biología. A diferencia de los estreptococos y experimental (presumiblemente favoreciendo la formación de grandes
estafilococos, la mayoría de los enterococos no producen un conjunto agregados bacterianos en la válvula cardíaca)60. 61. Las proteínas de
de toxinas proinflamatorias potentes, pero están equipados con muchos superficie enterocócicas Esp y Espfm, codificadas por genes que
genes que codifican proteínas de adhesión que pueden mediar la parecen haber sido adquiridos dentro de una isla patógena, se
adherencia a los tejidos del huésped, lo que es compatible con su papel encuentran comúnmente en aislados clínicos, están ancladas a la pared
patogénico en la endocarditis infecciosa. Una revisión ampliada de celular, afectan la formación de biopelículas62 y tienen un papel en
todos los factores patógenos potenciales identificados en los enterococos las ITU experimentales y/o o modelos de endocarditis63–65.
está más allá del alcance de esta revisión, y aquí nos concentramos en
aquellos que han demostrado tener Los MSCRAMM enterocócicos (componentes de superficie
tienen un papel importante en modelos experimentales de mamíferos microbiana que reconocen moléculas de matriz adhesiva) se consideran
(TABLA 1). elementos importantes en las primeras etapas de la infección, ya que
pueden unirse a componentes de la matriz extracelular del huésped.
Factores secretados. Varias proteínas que se secretan al medio Aunque se han descrito muchas supuestas adhesinas tanto en E.
extracelular se han implicado en la virulencia de los enterococos. La faecalis como en E. faecium, las más estudiadas son las adhesinas de
hemolisina­citolisina (Cyl) es una toxina producida por aproximadamente colágeno Ace en E. faecalis y Acm en E. faecium. Ambas son adhesinas
el 30 % de las cepas de E. faecalis y está codificada en plásmidos ancladas a la pared celular que contienen motivos similares a LPXTG
sensibles a feromonas o islas de patogenicidad. Cyl se secreta (al igual que las proteínas AS y Esp) y tienen pliegues similares a las
extracelularmente como dos subunidades estructurales (CylL­L y CylL­ inmunoglobulinas66.
S) y luego se activa proteolíticamente41,42. Cyl puede lisar glóbulos y tienen una similitud considerable con la adhesina de colágeno (Cna)
rojos de humanos, caballos y conejos, pero no de ovejas o vacas, y de S. aureus (hay una similitud general del 62% entre Acm y Cna)67.
Proteínas de sustancias de también puede lisar algunos glóbulos blancos humanos43. Las cepas Se ha demostrado que ambos afectan la patogénesis de las infecciones
agregación de E. faec­alis que expresan cyl son más virulentas en varios modelos enterocócicas in vivo.
Familia de proteínas localizadas en la
animales que las cepas isogénicas sin cyl 43. E. faecalis Ace es una adhesina de colágeno y laminina que se expresa
superficie que están codificadas por
condicionalmente después del crecimiento en colágeno o suero68 y se
plásmidos que responden a
feromonas. Estas proteínas median Otros factores secretados importantes incluyen las proteasas une al colágeno de una manera específica denominada "abrazo de
la unión de las células bacterianas gelatinasa (GelE) y serina proteinasa extracelular (SprE). GelE parece colágeno" (REF. 69), en el que Ace parece abrazar la molécula de
del donante a las células del receptor.
mediar la virulencia a través de efectos como la degradación de los colágeno. después del atraque inicial.
tejidos del huésped y la modulación de la respuesta inmune del Un mutante de deleción de Ace está sustancialmente atenuado en

Motivos tipo LPXTG huésped44. Tiene un papel importante en la eliminación de proteínas modelos de endocarditis70 e infecciones urinarias71,72 en comparación
Secuencias de aminoácidos específicas mal plegadas45 y participa en la activación de la autolisina, una enzima con la cepa parental, y los anticuerpos específicos para el dominio de
(X se refiere a cualquier aminoácido) que degrada el peptidoglicano46, que conduce a la liberación de ADN unión al colágeno de Ace protegen a las ratas de la endocarditis70.
que se encuentran en la superficie
extracelular y la formación de una biopelícula. El E. faecium Acm se une al colágeno y un mutante de deleción de acm
proteínas y son necesarios para la
se atenúa en la endocarditis experimental73.
unión específica de la proteína al

peptidoglicano de la pared celular. Los genes que codifican estas proteasas en E. faecalis están regulados Las cepas asociadas a la comunidad (aisladas de heces de animales y
por el sistema de detección de quórum Fsr47 , que es homólogo al humanos), a diferencia de las cepas asociadas a hospitales, a menudo
sistema Agr de los estafilococos (implicado en la regulación de la tienen un pseudogén acm y rara vez expresan Acm o se adhieren al
Pliegues tipo inmunoglobulina
expresión de varios factores de virulencia en Staphylococcus aureus) y colágeno. Por lo tanto, Acm puede tener un papel en la mayor capacidad
Dominios estructurales de

inmunoglobulinas, que constan de dos

se ha demostrado que afecta la patogénesis. de algunas infecciones de los miembros del clado E. faecium asociado a hospitales para causar
láminas de hebras antiparalelas que por E. faecalis48,49. enfermedades73.
forman una
Los mutantes que carecen de GelE muestran una marcada disminución Otra proteína de superficie enterocócica, ElrA (proteína
estructura tipo sándwich. Estos
en la formación de biopelículas50, una disminución en la translocación enterocócica rica en repetición que contiene leucina), es una proteína
Los pliegues son compartidos por
a través de las células intestinales T8451, una virulencia atenuada en asociada a la pared celular de la familia WxL. Un mutante de deleción
algunas proteínas de la superficie bacteriana.
los modelos de peritonitis, endocarditis, endoftalmitis y C. elegans52­56 , elrA de E. faec­alis ha atenuado su virulencia en un

pseudogen
y una adherencia reducida a las raíces dentales57. Se debería notar modelo de peritonitis en ratón y no puede infectar macrófagos (esto se
Un gen que ha perdido su capacidad de asocia con una disminución en la respuesta de interleucina­6)74.
que Cyl y GelE se observan por igual en aislados recuperados de
expresarse o de ser funcional.
infecciones clínicas y en aquellos de heces

de individuos sanos, lo que ilustra que también se pueden encontrar Algunas proteínas enterocócicas con motivos similares a LPXTG y
pili varios supuestos determinantes de virulencia enterocócica pliegues similares a inmunoglobulinas están unidas a pili, que son
Proyecciones parecidas a pelos que en cepas que colonizan el tracto gastrointestinal de individuos sanos58. estructuras filamentosas que sobresalen de la superficie celular75,76.
están presentes en la superficie
Pili similares que están presentes en otros organismos Gram positivos
bacteriana.
Determinantes de la superficie celular. Un grupo de proteínas de la tienen un papel importante en la infección y colonización de los tejidos
superficie de E. faecalis que se ha caracterizado ampliamente es la del huésped77 , y
Subunidades de pilín

Proteínas que forman el pilus. familia de proteínas de sustancias de agregación (proteínas AS). normalmente contienen dos o tres subunidades de pilin que están codificadas

270 | ABRIL 2012 | VOLUMEN 10 [Link]/reviews/micro

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Tabla 1 | Determinantes enterocócicos que se ha demostrado que causan fenotipos de virulencia in vivo
Determinante Posible función y rol.

Factores secretados
cilindro • Aumenta la virulencia de E. faecalis tras la inoculación intraperitoneal en ratones43
• Papel en la endoftalmitis experimental145
• Lisis de glóbulos rojos43, células de la retina, neutrófilos polimorfonucleares y macrófagos

GelE • Papel en endocarditis experimental55,56, peritonitis52 y endoftalmitis54

• Papel en la eliminación de proteínas mal plegadas de la célula bacteriana61
51
• Afecta la translocación a través de las células epiteliales intestinales (in vitro)
• Activa la formación de autolisina y biopelículas46
• Afecta la adherencia a las raíces dentales57
• Regulado por el sistema de detección de quórum Fsr47

Determinantes de la superficie celular y su formación.

como proteínas • Promueve la transferencia y la supervivencia en los neutrófilos para algunos plásmidos y afecta la
internalización de E. faecalis por las células epiteliales61
• Papel en la endocarditis experimental por E. faecalis60

• Afecta la formación de biopelículas62

Esp (E. faecalis) y Espfm (E.
faecium) • Papel en las ITU experimentales y/o endocarditis63–65

Ace (E. faecalis) y Acm (E. faecium) • Papel en la endocarditis experimental y las ITU70–72
• Mediar la adherencia al colágeno (Acm) y al colágeno y la laminina (Ace)68

Elra • Papel en la peritonitis experimental (E. faecalis) 74

• Afecta la capacidad de infectar macrófagos74

Ebp (E. faecalis) y Ebpfm • Forman pili75,83 y desempeñan un papel en endocarditis experimental y/o ITU75,80
(E. faecium) proteínas • Afecta la formación de biopelículas75,83
146
• Mediar la adherencia a plaquetas, fibrinógeno y colágeno (E. faecalis)

Srta • Papel en las ITU asociadas a catéteres147

• Importante para la formación de biopelículas147

grupo epa • Afectan la formación de biopelículas88 y la translocación a través de las células epiteliales intestinales89
• Papel en la peritonitis experimental y las ITU89,92
• Afecta la susceptibilidad de las células bacterianas a ser destruidas por neutrófilos polimorfonucleares90

Glicolípido DGlcDAG • Papel en la bacteriemia experimental94

• Afecta la formación de biopelículas y la adherencia a las células epiteliales intestinales94

Otros factores
Megaplásmidos (E. faecium) • Afecta la colonización del tracto gastrointestinal del ratón98
• Papel en la peritonitis experimental97

Gls24 (E. faecalis), y Gls20 y Gls33 (E. • Papel en la peritonitis experimental101 y, para Gls24, también en la endocarditis100
faecium)

Peroxidasas como Tpx (E. • Papel en la peritonitis experimental103

faecalis) • Protección dentro del entorno fagocítico103

MsrAB (E. faecalis) • Papel en las ITU experimentales148

• Afecta la supervivencia de los macrófagos peritoneales148

PerA (E. faecalis) • Papel en la peritonitis experimental149

• Papel en la formación de biopelículas y afecta la supervivencia dentro de los macrófagos in vitro

Bop • Contribuye a la bacteriemia prolongada en ratones y a la formación de biopelículas150

SigV • Papel en las infecciones urinarias en ratones y en la bacteriemia experimental en ratones151

Ace, adhesina de colágeno de E. faecalis; Acm, adhesina de colágeno de E. faecium; AS, sustancia de agregación; Bop, biopelícula
sobre superficies plásticas; Cil, hemolisina­citolisina; DGlcDAG, α­diglicosildiacilglicerol; Ebp, pili asociados a endocarditis y biopelículas;
Ebpfm, E. faecium Ebp; E. faecalis, Enterococcus faecalis; E. faecium, Enterococcus faecium; ElrA, proteína enterocócica que contiene
repetición rica en leucina; epa, antígeno polisacárido enterocócico; Esp, proteína de superficie enterocócica; Espfm, E. faecium Esp;
GelE, gelatinasa; MsrAB, metionina sulfóxido reductasa AB; PerA, regulador codificado en isla de patogenicidad; SigV, factor σ de función
extracitoplasmática; SrtA, sortasa A; Tpx, tiol peroxidasa; ITU, infección del tracto urinario.

en loci que también albergan uno o más genes de sortasa son importantes para la formación de biopelículas y para la
ordenar específicos de pilus75 . Después del ensamblaje de las patogénesis de la endocarditis experimental y las infecciones
Enzima cuya función principal es fijar subunidades de pilin mediante la sortasa específica del pilus, una urinarias80. En E. faecalis sólo se ha encontrado otro locus de
la superficie.
sortasa de limpieza une el pilus a la pared celular. Los pili de Ebp pilus, denominado potenciador de biopelículas en Enterococcus
proteínas al peptidoglicano
(endocarditis y pelos asociados a biopelículas) son omnipresentes (abeja), pero este locus es raro81, mientras que E. faecium a
de la pared celular o a otras
proteínas después del en E. faeca­lis; su expresión es reprimida por el sistema Fsr78 y menudo alberga cuatro o más loci de pilus putativos82, dos de
reconocimiento de un motivo LPXTG. activada por RnjB, una RNasa de la familia J279. Ebp pili los cuales han sido confirmados. para producir pili76. Uno de estos loci tiene hom

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RESEÑAS

a E. faecalis Ebp y también afecta la formación de biopelículas y la Además, E. faecalis produce tres tipos de peroxidasa que desintoxican
patogénesis de las infecciones urinarias de ratón83. las especies reactivas de oxígeno (los mediadores de la muerte bacteriana
Los polisacáridos son componentes importantes de la superficie de por parte de los fagocitos): NADH peroxidasa (Npr)102,103, Ahp (un
las células Gram­positivas y tienen un papel crucial en la patogénesis, sistema de alquil hidroxiperóxido reductasa) y tiol peroxidasa (Tpx). Tpx
mediando la evasión de la fagocitosis por los neutrófilos polimorfonucleares es la peroxidasa más relevante para la protección en el entorno fagocítico,
y estimulando la producción de citoquinas84. Algunas cepas de E. y un mutante de deleción de tpx se atenúa en la peritonitis del ratón103.
faecalis, especialmente aquellas que pertenecen a grupos clonales
asociados a hospitales, tienen un locus de polisacárido capsular (cps)
que contiene de 8 a 9 genes. Los aislados que se denominan polisacárido
tipo A y tipo B carecen de genes cps, y se demostró que los anticuerpos Mecanismos de resistencia a los antibióticos.
opsónicos utilizados para clasificar los aislados tipo A en realidad Los enterococos son intrínsecamente resistentes a varios antibióticos y
reconocen el ácido lipoteicoico (LTA)85. Los polisacáridos tipo C y D también acumulan fácilmente mutaciones y genes exógenos que confieren
enmascaran la LTA y confieren resistencia a la opsonofagocitosis mediada resistencia adicional.
por el complemento86,87. La adquisición de genes de resistencia a menudo ocurre mediante
conjugación utilizando plásmidos sensibles a feromonas (que codifican
El antígeno polisacárido enterocócico (Epa), un antígeno de la pared las proteínas AS mencionadas anteriormente) y su transferencia de alta
celular de 37 kDa, es reconocido por el suero de la mayoría de los frecuencia entre aislados de E. faecalis104, plásmidos conjugativos con
pacientes con infecciones graves por E. faecalis88. Epa es un una amplia gama de huéspedes o transposones conjugativos con
polisacárido que contiene ramnosa, cuya biosíntesis está codificada por potencial portar múltiples genes de resistencia a los antibióticos105.
el locus epa (que contiene 16 genes) y se postula que está asociado a la
pared celular89. La alteración del grupo epa disminuye la formación de Los desafíos en el tratamiento de las infecciones enterocócicas han
biopelículas y la translocación a través de una monocapa de sido evidentes desde los primeros días del uso de la penicilina, en la
enterocitos90, aumenta la susceptibilidad a la muerte mediada por década de 1940, cuando se observó que la monoterapia con penicilina
neutrófilos polimorfonucleares91 y causa atenuación en modelos de tenía éxito para la endocarditis infecciosa.

peritonitis e ITU en ratones92. causada por estreptococos106 y estafilococos, pero no por enterococos107.
A diferencia de su efecto contra la mayoría de los estreptococos, los
Glicolípidos de la membrana celular enterocócica y LTA93. antibióticos β­lactámicos, como las penicilinas, no son bactericidas contra
También parecen ser importantes en la patogénesis. Un mutante de E. muchas cepas de enterococos; además, la tolerancia a las penicilinas (es
faeca­lis que es deficiente en el glicolípido α­diglicosildiacilglicerol decir, la falta de capacidad de matar a pesar de la inhibición del
(DGlcDAG) muestra una adherencia reducida a los enterocitos y una crecimiento) puede provocarse rápidamente en algunas cepas mediante
formación de biopelículas reducida y se eliminó más rápidamente del la exposición intermitente a los antibióticos108.
torrente sanguíneo de los ratones que los animales salvajes. Se ha descubierto empíricamente que la combinación de penicilina y
tipo E. faecalis94. estreptomicina (un aminoglucósido) es curativa en pacientes con
endocarditis enterocócica y se ha demostrado que produce un efecto
Otras influencias sobre la virulencia. Los plásmidos transferibles bactericida sinérgico in vitro109.
grandes, que no responden a feromonas, de 150 a 250 kb de tamaño, (es decir, una disminución general de 3 log10 y una disminución de 2
son comunes entre los aislados clínicos de E. faecium11,95,96 y tienen log10 versus penicilina sola 24 horas después de la exposición); esta
un papel en la virulencia97. transferencia de uno combinación de antibióticos se convirtió en el tratamiento estándar

La transferencia de estos megaplásmidos de una cepa clínica (E. fae­ para la endocarditis enterocócica en la década de 1950. Muchos de los
cium str. TX16(DO)) a una cepa comensal de E. faecium aumenta la aislados nosocomiales modernos de E. faecium son resistentes a la
virulencia del comensal en la peritonitis experimental en ratones97. De ampicilina y la vancomicina, y también tienen un alto nivel de resistencia
manera similar, la transferencia de un megaplasmido de una cepa clínica a los aminoglucósidos (lo que elimina la eficacia de las combinaciones de
diferente de E. faecium aumenta la capacidad de una cepa de laboratorio antibióticos (sinergismo)).
(E. faecium Este es uno de los problemas más apremiantes que enfrentan actualmente
Opsónico
calle. D344SRF) para colonizar el tracto gastrointestinal de ratones98. No los médicos en los hospitales de todo el mundo, ya que otras opciones
Refiriéndose a la capacidad de
una fracción para aumentar la está claro el papel preciso de genes específicos transportados por estos terapéuticas no son confiables, tienen efectos secundarios tóxicos o no
fagocitosis de un patógeno invasor. plásmidos en la virulencia o la colonización, pero la evidencia reciente han sido probadas en ensayos clínicos aleatorios prospectivos. En esta

sugiere que un gen, hylEfm (que codifica una familia de glicosiltransferasas sección, analizamos los principales mecanismos de resistencia a los
ácido lipoteicoico
84), al que con frecuencia se hace referencia como factor de virulencia, antibióticos que afectan negativamente el tratamiento de las infecciones
Una estructura importante de la
no es el principal mediador del aumento de virulencia que confieren los enterocócicas (FIG. 4).
pared celular de las bacterias
Gram­positivas. Está compuesto por células megaplásmidos99, lo que indica que otros genes en estos plásmidos
teicoico anclado a la membrana pueden ofrecer una ventaja competitiva. Resistencia a los β­lactámicos. La penicilina (o ampicilina) sola o con un
Ácidos (cadenas de fosfato
aminoglucósido fue la piedra angular del tratamiento de las infecciones
de ribitol). enterocócicas durante más de medio siglo.
Algunas proteínas de respuesta al estrés también son importantes
para la virulencia. Gls24 es una de esas proteínas enterocócicas que siglo. La resistencia a la ampicilina, que es poco común en E. faeca­lis,
antibióticos β­lactámicos
Antimicrobianos media la resistencia de E. faecalis a las sales biliares; Curiosamente, el ocurre en ~90% de los aislamientos de E. faecium asociados a hospitales
producidos naturalmente que suero inmune específico de Gls24 protege a los ratones contra un desafío modernos. S. aureus comúnmente usa β­lactamasa para vencer a la
abarcan varias clases, incluidas
letal de E. faecalis en el modelo de peritonitis, y un mutante de gls24 está penicilina, pero este mecanismo rara vez se observa en enterococos,
penicilinas, cefalosporinas,
atenuado en la endocarditis experimental100. También se ha demostrado aunque hubo brotes de cepas de E. faecalis en la década de 1990110
cefamicinas, monobactámicos y
carbapenémicos, todos los cuales que proteínas similares en E. faecium son importantes en la peritonitis del que produjeron una β­lactamasa idéntica a la enzima estafilocócica. La
contienen un anillo ß­lactámico. ratón101. En presencia

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RESEÑAS

Aminoglucósidos
(gentamicina y
estreptomicina)

β­lactámicos
(ampicilina)
Resistencia de bajo nivel Baja absorción

PBP5 Reducido

Resistencia de alto nivel vinculante

afinidad

Enzimas
modificadoras de aminoglucósidos
Enlace Oxazolidinonas
(linezolid)
de
objetivo alterado
lipopéptidos Mutaciones del ARNr 23s
(daptomicina) y/o modificaciones
PIBD
LiaF IVA Estreptograminas
Interacción Enlace
cls Modificación (Q­D)
alterada con de
la objetivo alterado
membrana celular. Inactivación D­Ala
Salida D­Lac
vgb
MsrC Reducido
vinculante
afinidad

Peptidoglicano de membrana celular

Glicopéptidos
(vancomicina)

Figura 4 | Principales mecanismos de resistencia a los antibióticos enterocócicos. Los enterococos son intrínsecamente resistentes a varios Nature Reviews |
Microbiología
antibióticos y pueden adquirir mutaciones y genes exógenos que confieren resistencia a fármacos adicionales. Se muestran los
principales mecanismos de resistencia a los antibióticos. En Enterococcus faecium, la resistencia a la ampicilina se produce
mediante la producción de la proteína 5 fijadora de penicilina (PBP5), que tiene baja afinidad por los β­lactámicos. Los enterococos
exhiben una resistencia intrínseca de bajo nivel a los aminoglucósidos como la estreptomicina o la gentamicina debido a la baja
absorción de estas moléculas altamente polares. La resistencia de alto nivel se debe a la adquisición de enzimas modificadoras de
aminoglucósidos o, en el caso de la estreptomicina, puede deberse a mutaciones ribosómicas que alteran la unión al objetivo. La
resistencia al glucopéptido vancomicina se produce a través de un mecanismo bien caracterizado de reducción de la afinidad de
unión a vancomicina, que implica alteraciones en la vía de síntesis de peptidoglicanos. La resistencia de Enterococcus spp. a la
estreptogramina quinupristina­dalfopristina (Q­D) implica varias vías, incluida la modificación del fármaco (mediante la virginiamicina
acetiltransferasa (Vat)), la inactivación del fármaco (a través de la virginiamicina B lisasa (Vgb)) y la salida del fármaco (a través del
ATP). ­proteína de casete de unión a macrólidos­proteína de resistencia a estreptograminas (MsrC)). La resistencia a la
oxazolidinona linezolid es rara, pero la vía más común implica la mutación en el sitio de unión al ribosoma del ARN ribosómico 23S.
Se ha demostrado que la resistencia de E. faecalis al lipopéptido daptomicina implica interacciones alteradas con la membrana celular y
requiere la proteína de membrana LiaF y enzimas involucradas en el metabolismo de los fosfolípidos, como un miembro de la
familia de la glicerofosforil diéster fosfodiesterasa (GdpD) y la cardiolipina sintasa ( Cls).

de β­lactamasa no es un desafío terapéutico, ya que es inhibida puede ser responsable de la resistencia al interferir con la
por combinaciones de inhibidores de β­lactamasa (como ampicilina­ arquitectura del sitio activo o con la unión de β­lactámicos113,114 .
sulbactam), pero puede plantear un desafío de diagnóstico, ya Un alto nivel de resistencia a la ampicilina surgió en hospitales de
que las cepas dan resultados positivos para resistencia solo con los Estados Unidos entre los años 1970 y 1980115, y fue en este
inóculos altos. El mecanismo responsable de la resistencia a la contexto de E. faecium resistente a la ampicilina donde surgió
ampicilina en E. faecium es la producción de PBP5, que tiene baja por primera vez la resistencia a la vancomicina en los Estados
afinidad por las penicilinas (y quizás se produzca en exceso)111. Unidos. Aunque en Europa la resistencia a la vancomicina fue
El gen que codifica PBP5 en las cepas resistentes a la ampicilina, inicialmente predominante en cepas sensibles a la ampicilina que
pbp5R, se encuentra en aislados de E. faecium en el clado ahora se reconocen como pertenecientes al clado de E. faecium
asociado al hospital y difiere en ~5% de pbp5S, el gen en las asociado a la comunidad, se ha observado un patrón similar de
cepas susceptibles a la ampicilina en el clado asociado a la aparición de resistencia (primero a la ampicilina y luego a la
comunidad30. En el laboratorio, pbp5R vancomicina). Posteriormente se ha observado en E. faecium
puede transferirse entre células bacterianas, a veces junto con un asociado a hospitales de Europa8 .
transposón (Tn5382) que transporta genes de resistencia a la
vancomicina112, a aislados de E. faecium que son más Resistencia a aminoglucósidos. Aunque los enterococos
susceptibles a la ampicilina, probablemente mediante un exhiben resistencia intrínseca a niveles bajos a moderados de
mecanismo similar al utilizado para la transferencia de grandes aminoglucósidos, la absorción de estas moléculas altamente
bacterias. fragmentos cromosómicos entre cepas de E. faecalis38. polares116 puede mejorarse mediante la adición de agentes
La estructura cristalina de PBP5 indica que las diferencias de aminoácidos específicos
activos en la pared celular, incluidas penicilinas y vancomicina109.

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RESEÑAS

Sin embargo, la aparición de resistencia adquirida de alto nivel a de infecciones por ERV129. Este antibiótico es una mezcla de dos

todos los aminoglucósidos disponibles elimina el potencial de estreptograminas semisintéticas . Al igual que los macrólidos y las
tratamientos sinérgicos. La resistencia de alto nivel a la lincosamidas, la quinupristina­dalfopristina inhibe la síntesis de
estreptomicina resulta de mutaciones ribosómicas, que generalmente proteínas al interactuar con la subunidad ribosómica 50S y produce
cambian la proteína ribosomal S12, o la adquisición de un un efecto sinérgico por la interacción directa de ambos compuestos
aminoglucósido nucleotidiltransferasa, ANT(3 )­Ia117 o ANT(6 )­ con un solo nucleótido (A2062) en el centro de la peptidiltransferasa,
Ia118. La resistencia de alto nivel a la gentamicina suele ser lo que lleva a un cambio conformacional significativo que resulta en
consecuencia de un transposón que codifica la enzima bifuncional actividad bactericida130 . La mayoría de los aislados de E. faecalis
modificadora de aminoglucósidos AAC(6 )­Ie–APH(2 )­Ia, que son resistentes a la dalfopristina debido a la actividad de Lsa, una
confiere resistencia a todos los aminoglucósidos disponibles proteína de unión a ATP prevista131. Varios mecanismos de
comercialmente, excepto a la estreptomicina. Las enzimas resistencia reducen la actividad de quinupristina­dalfopristina contra
modificadoras de aminoglucósidos catalizan la modificación E. faecium, incluida la modificación, inactivación y salida del fármaco
covalente de los grupos amino e hidroxilo dentro de la molécula de a través de virginiamicina acetiltransferasa (Vat) (virginia­micina es
aminoglucósido, disminuyendo notablemente la afinidad de unión otra mezcla de estreptograminas similar a quinupristina­dalfopristina),
entre el antibiótico y el ribosoma bacteriano119. E. faecium es virginiamicina B liasa (Vgb ) y el macrólido de proteína casete de
intrínsecamente resistente a los tratamientos sinérgicos que utilizan unión a ATP–
tobramicina debido al ubicuo AAC(6 ) (que confiere resistencia a
la tobramicina)116, y una enzima ARN ribosómica metiltransferasa proteína de resistencia a la estreptogramina (MsrC), respectivamente132,133.
16S, EfmM, también se ha relacionado recientemente con la Los genes erm, que codifican enzimas que metilan el ARNr 23S y
resistencia intrínseca a los aminoglucósidos en esta especie120. causan resistencia a macrólidos, lincosamidas y quinupristina (el
fenotipo MLSB; la quinupristina es un antibiótico de estreptogramina
B), dan como resultado una disminución de la actividad bactericida
Resistencia a los glucopéptidos. En el pasado, la vancomicina era de quinupristina­dalfopristina en la endocarditis experimental129.
la alternativa habitual a la ampicilina para las infecciones causadas
por enterococos resistentes a la ampicilina o en pacientes con
alergia grave a los β­lactámicos. La aparición de resistencia de alto Resistencia al linezolid. Linezolid es el segundo de los dos

nivel a los glicopéptidos en enterococos en 1986 (REFS 121,122) compuestos aprobados por la FDA para tratar VRE y que se utilizan
fue sorprendente, ya que la vancomicina se había utilizado durante en todo el mundo. Esta oxazolidinona es bacteriana.

décadas sin que apareciera resistencia. Sin embargo, ahora está riostático e inhibe la síntesis de proteínas al interferir con la
claro que la resistencia a la vancomicina es común en la naturaleza123. colocación del aminoacil ARNt en el sitio A del ribosoma
De hecho, los miembros de varios géneros Gram positivos, como bacteriano134,135. Resistencia al linezolid
Lactobacillus, Leuconostoc y Pediococcus124, son inherentemente Todavía es raro pero se ha documentado en enterocócicos.

resistentes a los glicopéptidos, ya que estos organismos producen brotes e incluso esporádicamente en pacientes que nunca han
precursores de peptidoglicanos con menor afinidad por la recibido el antibiótico. Los más comunes

vancomicina; se observa una resistencia similar en Enterococcus El mecanismo de resistencia encontrado en los enterococos implica

gallinarum y Enterococcus casseliflavus. Mutaciones G2576T en genes que codifican el dominio V del ARNr
Sin embargo, el origen real de los genes responsables de un alto 23S (la posición 2576 se refiere a la posición de nucleótido
nivel de resistencia a la vancomicina en enterococos se ha originalmente asignada a los genes de ARNr en Escherichia coli).
relacionado con Paenibacillus spp.125 del suelo. Esta mutación interfiere con el posicionamiento de nucleótidos
El mecanismo de resistencia a la vancomicina ha sido cruciales en el sitio de unión de linezolid134. Como E. faecium y E.
ampliamente revisado previamente126,127. La resistencia a los faecalis tienen seis y cuatro copias de los genes de ARNr,
glucopéptidos implica dos vías: la sustitución del d­Ala terminal de respectivamente, los niveles de resistencia se correlacionan con el
los precursores de peptidoglicanos por d­lactato (d­Lac), que produce número de alelos mutados135. intracelular

un alto nivel de resistencia, o con d­Ser, que produce un bajo nivel La recombinación entre copias de genes también parece tener un
de resistencia; y prevención o destrucción de precursores que papel en la amplificación de genes de ARNr mutados, ya que las
terminan en d­Ala­d­Ala mediante d,d­dipeptidasas y carboxipeptidasas bacterias que son deficientes en recombinasa A exhiben
específicas. La sustitución de d­Lac elimina uno de los cinco enlaces un retraso en dicha amplificación136,137. Curiosamente, la
de hidrógeno que se establecerían entre la vancomicina y los resistencia al linezolid que se encuentra en algunas iso­clínicas

extremos d­Ala­d­Ala, lo que da como resultado una disminución de tardías de estafilococos, mediadas por el gen adquirido cfr
la afinidad de casi 1.000 veces127. La sustitución de d­Ala por d­Ser (que codifica una metiltransferasa que modifica la posición A2503
Estreptograminas también disminuye la afinidad de unión de los glicopéptidos por los del ARNr 23S), puede haber sido transferido de una especie de
Antibióticos naturales producidos precursores de peptidoglicanos, aunque en menor grado. Enterococcus138.
por las bacterias del suelo e
inhiben la síntesis de proteínas.
Las cepas de enterococos con operones de resistencia a la Resistencia a la daptomicina. La daptomicina, un antibiótico
Actualmente está disponible
para uso clínico una mezcla de vancomicina inducidos o expresados constitutivamente tienen una lipopéptido, tiene una potente actividad bactericida in vitro contra
las estreptograminas quinupristina aptitud física reducida in vitro y una menor diseminación entre enterococos (incluido E. faecium resistente a ampicilina y
y dalfopristina y está aprobada por
ratones en comparación con las cepas isogénicas no inducidas128. vancomicina) y se usa comúnmente en los Estados Unidos y otros
la Administración de Alimentos y países para tratar infecciones por ERV.
Medicamentos de EE. UU. para
Resistencia a quinupristina­dalfopristina. Quinupristina– ciones (aunque no está aprobado por la FDA para esta indicación).
el tratamiento de Enterococcus
faecium resistente a la vancomicina. La dalfopristina fue el primer fármaco aprobado por la Administración Recientemente, se ha realizado la secuenciación del genoma
infecciones. de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) para el tratamiento completo de un paciente susceptible y otro resistente a la daptomicina.

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RESEÑAS

El aislado clínico de E. faecalis recuperado de un paciente antes y diferencias importantes entre los enterococos nosocomiales y
después del tratamiento con daptomicina, respectivamente, asociados a la comunidad, así como diferencias en el clado
demostró que las mutaciones simultáneas en dos genes son nosocomial. La detección in vivo de la activación de genes
suficientes para causar resistencia139. Un gen, cuya mutación específicos en diferentes modelos de infección141 y del papel de
parece ser esencial para que se produzca resistencia, codifica una los ARN pequeños142, el ARN no codificante y el ARN
proteína de membrana, LiaF, que se predice que será miembro de antisentido143 es uno de los enfoques que pueden proporcionar
un sistema regulador de tres componentes (LiaFSR) implicado en pistas para comprender estas diferencias.
la respuesta de detección de estrés de la envoltura celular. a los Dentro del género Enterococcus, E. faecium se ha convertido
antibióticos. El segundo gen codifica una proteína de la familia de en el organismo con mayor desafío terapéutico. En esta especie,
la glicerofosforil diéster fosfodiesterasa y probablemente desempeña muchas de las diferencias entre los clones predominantes en el
un papel en el metabolismo de los fosfolípidos de membrana139. hospital y en la comunidad surgieron mucho antes de que existiera
El análisis comparativo de los aislados resistentes y susceptibles el hospital moderno34. Sin embargo, la adquisición de genes de
reveló que el mutante resistente tiene alteraciones en la resistencia a los antibióticos, y probablemente de otros genes, ha
ultraestructura de los miembros celulares. aumentado en los últimos años. Al menos en E. faecalis, esta
brana y pared celular, y que la daptomicina es menos capaz de adquisición se ha producido de manera más significativa en linajes
despolarizar la membrana celular del aislado resistente que la del que carecen del sistema de defensa CRISPR contra el ADN extraño
aislado susceptible. Estudios de selección in vitro del aislado entrante, y estos son los mismos linajes que contienen la mayoría
secuenciado E. faecalis str. V583 ha sugerido un papel en la de las cepas asociadas a hospitales. La ventaja selectiva que
resistencia a la daptomicina para genes que codifican la cardiolipina confiere la resistencia a los antibióticos puede ser enorme,
sintasa, una enzima de síntesis de fosfolípidos140. especialmente en el ámbito hospitalario, donde el uso de antibióticos
está tan extendido.
Conclusiones Debido a que los enterococos han demostrado la capacidad de
Los enterococos son quizás los ejemplos más sorprendentes de desarrollar resistencia a prácticamente todos los antibióticos
organismos que, históricamente, fueron considerados patógenos utilizados contra ellos, se necesitan enfoques novedosos. Los
de segunda categoría (en comparación con Staphylococcus estudios futuros deberían analizar más a fondo el mecanismo por
aureus, estreptococos del grupo A y neumococos, por ejemplo) el cual los enterococos pueden colonizar el tracto gastrointestinal y luego deberían
pero que, en las últimas décadas, se han convertido en uno de centrarse en formas de reducir o prevenir esta colonización.
nuestros problemas nosocomiales más desafiantes. Este cambio Deben explorarse estrategias, incluidos enfoques inmunológicos,
de estatus se debe en parte al mayor uso de antibióticos en los para prevenir la infección ante la colonización. Además, el
hospitales de todo el mundo: los antibióticos pueden provocar esclarecimiento de los mecanismos de resistencia a los nuevos
cambios en la microbiota intestinal de los pacientes, y estos cambios antibióticos antienterococos

provocan alteraciones posteriores en el sistema inmunológico local. como la daptomicina deberían aportar conocimientos importantes
Los enterococos aprovechan este fenómeno y "conquistan" el para el desarrollo de futuras opciones terapéuticas.
preciado nicho del tracto gastrointestinal, y este nicho es la fuente También deberían considerarse nuevas estrategias adicionales, tal
principal de organismos que luego causan infecciones vez basadas en fagos o un enfoque terapéutico­inmunológico
enterocócicas. Aunque los clones de E. faecium asociados a combinado.

hospitales son intrínsecamente diferentes en su genoma central de Sin embargo, en el futuro previsible los enterococos seguirán
las cepas del clado asociado a la comunidad, es casi seguro que siendo un problema nosocomial importante. Por lo tanto, se justifica
la maleabilidad de los genomas de enterococos ha contribuido al el estudio continuo de la biología y genética de los enterococos y,
surgimiento de estos organismos como importantes patógenos sin duda, contribuirá a nuestra comprensión de la evolución
nosocomiales. bacteriana, así como a brindar información sobre las complejas
Por tanto, los avances previstos en la genómica de los enterococos interacciones entre el huésped y la flora bacteriana residente que
deberían incluir el descubrimiento de pistas importantes sobre la es una fuente común.
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RESEÑAS DE NATURALEZA | MICROBIOLOGÍA VOLUMEN 10 | ABRIL 2012 | 275

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RESEÑAS DE NATURALEZA | MICROBIOLOGÍA VOLUMEN 10 | ABRIL 2012 | 277

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RESEÑAS

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141. Hanin, A. y otros. Detección de genes activados in vivo en enterocócicas en un modelo murino optimizado de infecciones del AI47923 (BEM) de los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU., y R00
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y crecimiento en la orina. MÁS UNO 5, e11879 (2010). Inmune. 78, 4166–4175 (2010). Enfermedades Infecciosas de EE. UU. (NIAID).
148. Zhao, C. y otros. Papel de las metionina sulfóxido reductasas Los autores agradecen a J. Sillanpaa y S. Nallapareddy por los debates y las
142. Shioya, K. y otros. Identificación de todo el genoma de ARN A y B de Enterococcus faecalis en estrés oxidativo y virulencia. ideas.
pequeños en el patógeno oportunista Enterococcus faecalis Infectar. Inmune. 78, 3889–3897 (2010).
V583. MÁS UNO 6, e23948 (2011). Declaración de intereses en conflicto
143. Fouquier d'Herouel, A. et al. Un método simple y eficiente para 149. Coburn, P. S., Baghdayan, A. S., Dolan, G. T. y Los autores no declaran tener intereses financieros en competencia.
buscar transcripciones primarias seleccionadas: ARN no Shankar, N. Un regulador transcripcional de tipo AraC codificado
codificantes y antisentido en el patógeno humano en la isla de patogenicidad de Enterococcus faecalis contribuye a
Enterococcus faecalis. Ácidos nucleicos res. 39, e46 (2011). la patogénesis y la supervivencia de los macrófagos intracelulares.
Infectar. Inmune. 76, 5668–5676 (2008). MÁS INFORMACIÓN
144. Zaph, C. ¿Qué especies hay en tus heces? [Link]. Página de inicio de Barbara E. Murray: [Link]
Invertir. 120, 4182–4185 (2010). 150. Hufnagel, M., Koch, S., Creti, R., Baldassarri, L. y escuelas/med/imed/divisiones/enfermedades­infecciosas/

145. Jett, B. D., Jensen, H. G., Nordquist, R. E. y Gilmore, M. S. Huebner, J. Un supuesto regulador transcripcional de unión a TODOS LOS ENLACES ESTÁN ACTIVOS EN EL PDF EN LÍNEA
Contribución de la citolisina codificada por pAD1 a azúcar en un nuevo locus genético en Enterococcus

278 | ABRIL 2012 | VOLUMEN 10 [Link]/reviews/micro

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