Nombres Comerciales:: Rivotril, Ravotril, Diocam. Accin Teraputica: Ansioltico, Antipnico, Antifbico y Anticonvulsivante.
Indicaciones: Trastorno de Pnico: Clonazepam est indicado en el Trastorno de Pnico con o sin agorafobia. Trastornos comiciales: Clonazepam est indicado solo o como adyuvante, ( ) en el tratamiento del sndrome de Lennox-Gastaut (variante del Petit Mal) ( ), crisis convulsivas acinticas ( )y mioclnicas. ( ) Puede ser empleado en pacientes con crisis de ausencia (Petit Mal) refractarias a las succinimidas. Clonazepam est indicado como frmaco de segunda eleccin en los espasmos infantiles (Sndrome de West). Caractersticas Farmacolgicas: Clonazepam posee todos los efectos farmacolgicos caracterstico( )s de las benzodiazepinas: ansioltico, sedante, miorrelajante y anticomicial, . Al igual que sucede con las dems benzodiazepinas, se cree que tales efectos se deben fundamentalmente a la inhibicin posinptica mediada por el GABA; los estudios realizados con animales, no obstante, ponen de manifiesto, adems un efecto de clonazepam sobre la serotonina. De acuerdo con los datos obtenidos en animales y los estudios electroencefalogrficos (EEG) realizados en el ser humano, clonazepam disminuye rpidamente muchos tipos de actividad paroxismal: descargas de puntas y ondas en las crisis de ausencias tpicas (petit mal), ondas y puntas lentas, ondas y puntas generalizadas, puntas de localizacin temporal, as como ondas y puntas irregulares. Clonazepam suele suprimir las alteraciones EEG generalizadas en forma ms constante que las focales. Posologa: La dosis de clonazepam debe adaptarse en forma individual para cada paciente de acuerdo a la respuesta clnica y tolerancia. La dosis de mantenimiento ser alcanzada luego de un ajuste posolgico progresivo, con el objeto de prevenir los efectos adversos al iniciar el tratamiento; se alcanza habitualmente en el curso de 1 a 3 semanas. Se recomienda fraccionar la dosis diaria en dos o tres tomas durante el periodo de ajuste. Una vez alcanzada la dosis de mantenimiento, la misma puede ingerirse en una sola toma al acostarse. Si fuesen necesarias varias tomas diarias se recomienda ingerir la dosis mayor al acostarse. Adultos: La dosis inicial recomendada es de 1 a 2 mg/da, la que ser incrementada entre 0,5 a 1 mg cada 3 das hasta alcanzar la dosis de mantenimiento. La dosis habitual es de 2 a 4 mg/da y la mxima de 20 mg/dia. Nios: La dosis inicial para nios de 10 a 16 aos o con ms de 30 kilos es similar a la de los adultos (1 a 2 mg/dia) y la dosis habitual recomendada de 1,5 a 3 mg/da. Si el clonazepam se utiliza como teraputica asociada a otros anticonvulsivantes habra que adaptar la dosis de cada frmaco a fin de obtener el efecto deseado.
Trastorno de Pnico, Ansiedad Generalizada y/o Agorafobia la dosis debe ajustarse a cada caso particular, recomendndose iniciar con 0,5-1 mg/da en 1 o 2 tomas diarias, hasta alcanzar la dosis efectiva tolerable. La experiencia clnica demuestra un rango posolgico de 1a 5 mg diarios. Farmacocintica: Absorcin: Despus de la administracin oral de clonazepam, su principio activo (clonazepam) se absorbe en forma rpida y total. Las concentraciones plasmticas mximas se registran en la mayora de los casos al cabo de 1-4 horas de la toma del medicamento. La biodisponibilidad por va oral es del 90%. Tras la administracin diaria de 6 mg (divididos en 3 dosis diarias), las concentraciones plasmticas en estado de equilibrio oscilan entre 25 y 75 ng/ml. Las concentraciones plasmticas en estado de equilibrio despus de la administracin de dosis repetidas pueden llegar a ser cuatro veces (dosis nica diaria) u ocho veces (tres dosis diarias) superiores a las observadas tras la administracin de una sola dosis. El efecto ptimo se obtiene con concentraciones plasmticas de clonazepam de 20-70 ng/ml (promedio: 55 ng/ml, aproximadamente). Distribucin: El volumen medio de distribucin de clonazepam se calcula en unos 3 l/Kg. Su grado de fijacin a protenas es del 85%. Se puede estimar que clonazepam atraviesa la barrera placentaria, y se ha detectado su presencia en la leche materna. Metabolismo: La transformacin metablica de clonazepam se produce por hidroxilacin oxidativa y reduccin del grupo 7-nito, con formacin de compuestos 7-amino o 7acetilamino, que pueden conjugarse para formar nuevos metabolitos. El principal metabolito es 7-amino-clonazepam, con escasa actividad anticonvulsivante. Se han identificado, adems, otros cuatro metabolitos, pero en menor proporcin. En un plazo de 4-10 das, se elimina por la orina el 50-70% de la radiactividad total de una dosis oral de clonazepam marcado y por las heces, el 10-30%, casi exclusivamente en forma de metabolitos libres o conjugados. Menos del 0,5% se recupera en la orina en forma de clonazepam inalterado. Eliminacin: La vida media de eliminacin oscila entre 20 y 60 horas (promedio: 30 horas). Farmacocintica en situaciones clnicas especiales No se efectuaron estudios controlados para evaluar la influencia del sexo y la edad sobre la farmacocintica del clonazepam, como tampoco se estudiaron los efectos de las enfermedades renales o hepticas sobre la misma. Debido a que el clonazepam se metaboliza en el hgado, es posible que las enfermedades hepticas perjudiquen su eliminacin. Por lo tanto, se debern tomar precauciones antes de administrar clonazepam a estos grupos de pacientes. Contraindicaciones: Clonazepam no debe utilizarse en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a las benzodiazepinas, con evidencia clnica o bioqumica de enfermedad heptica significativa ni con insuficiencia respiratoria severa. Puede emplearse en pacientes con glaucoma de ngulo abierto sometidos a una terapia adecuada, pero est contraindicado en el glaucoma agudo de ngulo estrecho. Precauciones: Generales: Empeoramiento de las convulsiones: Si se utiliza en pacientes en los cuales 2
coexisten distintos tipos de trastornos convulsivos, el clonazepam puede aumentar la incidencia o precipitar el umbral de la crisis tonicoclnicas generalizadas (grand mal). En este caso, puede ser necesario agregar anticonvulsivantes apropiados o modificar el rgimen posolgico. El uso concomitante de cido valproico y clonazepam puede generar estados de ausencia. Pruebas de laboratorio durante el uso prolongado: Es aconsejable realizar recuentos sanguneos peridicos y pruebas de la funcin heptica durante la terapia prolongada con clonazepam. Riesgos de la suspensin abrupta: La suspensin abrupta de clonazepam, particularmente en los pacientes sometidos a terapias anticomiciales con altas dosis y prolongadas, puede precipitar el estado epilptico. De ah que sea prudente disminuir el rgimen de dosificacin de manera gradual cuando se va a interrumpir la terapia con clonazepam. A medida que se produce la suspensin gradual, es posible que sea necesario recurrir a una terapia simultnea de sustitucin con otro anticonvulsivante. Precauciones en pacientes con insuficiencia renal: Los metabolitos del clonazepam se excretan por va renal; para evitar una acumulacin excesiva, se debern tomar precauciones al administrar el frmaco a personas con deterioro de la funcin renal. Hipersecrecin salival: el clonazepam puede producir sialorrea. Se deber tener en cuenta este hecho antes de administrar el frmaco a pacientes con dificultades para controlar las secreciones. A causa de ello, y de la posibilidad de causar depresin respiratoria, el clonazepam debe utilizarse con precaucin en pacientes con enfermedades respiratorias crnicas. Advertencias: Interferencias con la funcin cognitiva y motora: Debido a que clonazepam ejerce efectos depresores sobre el SNC, los pacientes tratados con este frmaco debern ser advertidos de la necesidad de evitar tareas riesgosas que exijan un cierto grado de alerta mental, como operar maquinarias o conducir vehculos. Tambin se les debe recomendar que, durante la terapia con clonazepam, deben evitar el consumo de bebidas alcohlicas o el uso concomitante con otros depresores del SNC. Riesgos durante el embarazo: Datos provenientes de distintas fuentes sealan ciertos riesgos relacionados con el uso de clonazepam durante el embarazo. Aspectos y consideraciones generales sobre los anticonvulsivantes: Informes recientes sugieren una asociacin entre el empleo de agentes anticonvulsivantes por mujeres con epilepsia y una elevada incidencia de defectos al nacer, en los nios de estas pacientes. Los datos son ms abundantes con relacin con el uso de la difenilhidantona y el fenobarbital, si bien stos tambin son anticonvulsivantes prescriptos con mayor frecuencia; existen informes menos sistemticos o anecdticos que sugieren una posible asociacin similar con el uso de todos los agentes anticonvulsivantes conocidos. No se puede considerar que los informes que sugieren una mayor incidencia de defectos al nacer en los nios de mujeres tratadas con antiepilpticos sean lo suficientemente adecuados como para establecer una relacin causal definitiva. Existen problemas metodolgicos intrnsecos para obtener datos adecuados sobre la teratogenicidad en seres humanos; tambin existe la posibilidad de que otros factores (por ej., factores genticos o la misma condicin epilptica) puedan llegar a ser ms importantes que la terapia farmacolgica en la generacin de defectos al nacer. La mayora de las madres que reciben teraputicas anticonvulsivantes dan a luz bebs normales. Es importante destacar que no se debe suspender la terapia con anticonvulsivantes en aquellos pacientes que los reciben para prevenir convulsiones, ya 3
que existen fuertes posibilidades de que desarrollen status epilptico precipitado con hipoxia concurrente, y que ponga en peligro su vida. En los casos individuales en los cuales la gravedad y la frecuencia de los trastornos convulsivos son de tal magnitud que la suspensin del frmaco no expone al paciente a un peligro inminente, se podr considerar la suspensin del frmaco antes y durante el embarazo; no obstante, no se puede afirmar con total seguridad que las convulsiones, an las ms leves, no conlleven un riesgo para el embrin o feto en desarrollo. Aspectos generales de las benzodiazepinas: En diversos estudios se ha sugerido un mayor riesgo de malformaciones congnitas asociadas con el uso de benzodiazepinas. Tambin pueden existir riesgos no teratognicos vinculados con el empleo de las benzodiazepinas durante el embarazo. Se han comunicado casos de hipotona, dificultades respiratorias y de alimentacin, e hipotermia en los neonatos cuyas madres han recibido benzodiazepinas durante los ltimos meses del embarazo. Adems, los nios nacidos de madres tratadas con benzodiazepinas durante el embarazo ya avanzado, pueden estar expuestas a algn riesgo de desarrollar sntomas de abstinencia durante el perodo posnatal. Recomendaciones sobre el uso de clonazepam en mujeres en edad frtil: En general slo se recomienda el uso de clonazepam en mujeres que pueden llegar a quedar embarazadas, y ms especficamente, durante el embarazo, si la situacin clnica justifica el riesgo para el feto. Al tratar o brindar consejo a estas pacientes, se debern tener en cuenta las consideraciones especficas expuestas anteriormente acerca del uso de anticonvulsivantes para la epilepsia en mujeres potencialmente frtiles. Como resultado de la experiencia con otros miembros de la misma categora farmacolgica, se considera que clonazepam es capaz de causar un mayor riesgo de anomalas congnitas cuando se administra a una mujer embarazada durante el primer trimestre del embarazo. Debido a que rara vez es necesario recurrir al uso de estos frmacos en forma urgente para el tratamiento de los desrdenes de pnico, la mayora de las veces se deber evitar su administracin durante el primer trimestre del embarazo. El mdico evaluar la relacin riesgo/beneficio en caso de ser estrictamente necesario. Se deber tener en cuenta la posibilidad de que una mujer en edad frtil pueda estar embarazada en el momento de iniciar la terapia. Si este frmaco se utiliza durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras se encuentra recibindolo, se deber advertir a la paciente sobre el riesgo potencial para el feto. Dependencia fsica o psicolgica: Se presentaron sntomas de abstinencia similares en carcter a los observados con los barbitricos y el alcohol (por ej., convulsiones, psicosis, alucinaciones, alteraciones en la conducta, temblor, espasmos musculares y abdominales) luego de la interrupcin abrupta del clonazepam. Los sntomas de abstinencia ms severos usualmente han estado limitados a los pacientes que recibieron dosis excesivas durante un perodo de tiempo prolongado. Por lo general, se comunicaron sntomas de abstinencia ms leves (por ej., disforia e insomnio) despus de la interrupcin brusca de las benzodiazepinas administradas a niveles teraputicos durante varios meses. En consecuencia, despus de una terapia prolongada, por lo general resulta prudente evitar la suspensin abrupta e instaurar un esquema de disminucin gradual de la posologa. Los individuos propensos a la adiccin (como los adictos y los alcohlicos) debern mantenerse bajo estricta vigilancia cuado reciban clonazepam u otros agentes psicotrpicos, debido a la predisposicin de dichos pacientes al acostumbramiento y la dependencia.
Interacciones Medicamentosas: Clonazepam puede administrarse simultneamente con otros - uno o ms - frmacos antiepilpticos, pero la adicin de un nuevo frmaco a la pauta teraputica debe llevar consigo una cuidadosa valoracin de la respuesta al tratamiento, pues aumenta el riesgo de efectos secundarios (por ej., sedacin, apata). Si se decide asociar varios antiepilpticos, ser preciso ajustar la dosis de cada uno para conseguir el efecto deseado. La administracin simultnea de inductores enzimticos, tales como barbitricos, hidantonas o carbamazapina, puede aumentar el metabolismo del clonazepam sin modificar su grado de fijacin a las protenas plasmticas. Por el contrario, clonazepam solo no parece inducir las enzimas responsables de us propio metabolismo. Con la administracin simultnea de clonazepam y fenitona o primidona se ha descripto, en ocasiones, un aumento de la concentracin srica de estos dos ltimos frmacos. La combinacin de clonazepam y cido valproico se ha asociado ocasionalmente con un estado epilptico de "petit mal". La administracin simultnea de clonazepam y otros frmacos de accin central ([Link].: antiepilpticos, anestsicos, hipnticos, antipsicticos, analgsicos, miorrelajantes), pueden dar lugar a una mutua potenciacin de sus efecto. Igual sucede, y muy especialmente, con el alcohol. Si se decide asociar varios medicamento de accin central, ser preciso ajustar la dosis de cada frmaco para conseguir un resultado ptimo. Los pacientes epilpticos tratados con clonazepam deben abstenerse totalmente del consumo del alcohol, puesto que su ingestin podra alterar los efectos farmacolgicos, disminuir la eficiencia del tratamiento o provocar efectos secundarios imprevistos. Se deber proceder con cautela al utilizar inhibidores del citocromo P-450, especialmente fungicidas orales, en forma simultnea con clonazepam. Reacciones Adversas: Los efectos colaterales de clonazepam se asocian con la depresin del SNC. La experiencia en el tratamiento de las convulsiones ha demostrado que alrededor del 50% de los pacientes presentan somnolencia, y alrededor del 30%, ataxia. En algunos casos, estos efectos pueden disminuir con el tiempo; se observan problemas de conducta en alrededor del 25% de los pacientes. Otros trastornos, enumerados por sistema, son: Neurolgicos: Mareos, movimientos oculgiros anormales, afona, movimientos coreiformes, diplopa, disartria, disdiadococinesia, apariencia de "mirada fija", cefalea, hemiparesia, hipotona, nistagmo, depresin respiratoria, disartria, temblor, vrtigo. Psiquitricos: obnulacin, disminucin de la capacidad de concentracin, depresin, amnesia antergrada, alucinaciones, histeria, confusin, aumento o disminucin de la libido, insomnio, psicosis, intento de suicidio (existen ms probabilidades de que se produzcan efectos sobre la conducta en pacientes con antecedentes de desrdenes psiquitricos). Se observaron las siguientes reacciones paradojales: excitabilidad, irritabilidad, conducta agresiva, agitacin, nerviosismo, hostilidad, ansiedad, trastornos del sueo, pesadillas y sueos vvidos. Respiratorios: Congestin torcica, rinorrea, disnea, hipersecrecin en las vas respiratorias superiores. Cardiovasculares: Palpitaciones. Dermatolgicos: Urticaria, prurito, exantema, alopecia pasajera, hirsutismo, erupciones cutneas, edemas de tobillo y facial. 5
Gastrointestinales: Anorexia, lengua saburral, constipacin, diarrea, boca seca, encopresis, gastritis, aumento del apetito, nuseas, llagas en encas. Genitourinarios: Disuria, enuresis, nicturia, retencin urinaria. Musculoesquelticos: Hipotona o debilidad muscular, dolores musculares. Miscelneos: Deshidratacin, deterioro general, fiebre, linfadenopata, prdida o aumento de peso. Hematopoyticos: Anemia, leucopenia, trombocitopenia, eosinofilia. Hepticos: Hepatomegalia, elevaciones transitorias de las transaminasas sricas y de la fosfata alcalina. Sobredosificacin: Sntomas: Los sntomas de sobredosis o intoxicacin van desde cansancio y cefaleas leves hasta ataxia, somnolencia y estupor, y finalmente comal, con depresin respiratoria y colapso circulatorio. Tratamiento: En los casos de intoxicacin debe considerarse la hiptesis de que en ella se pueden estar involucrados mltiples agentes. Adems del control de la respiracin, la frecuencia del puelso y la presin arterial, est indicado el lavado gstrico, la hidratacin con medidas generales de apoyo y la provisin de equipos de emergencia para tratar posibles obstrucciones de las vas areas. La hipotensin puede tratarse con agentes simpaticomimticos. Advertencia: Flumazenil es un antagonista especfico de los receptores de las benzodiazepinas. Se considera una medida adyuvante para el manejo de una sobredosis con benzodiazepinas. Pese a ello, el antagonista benzodiazepnico flumazenil no est indicado en pacientes con epilepsia a quienes se hayan administrado benzodiazepinas. El antagonismo del efecto benzodiazepnico en tales casos puede provocar convulsiones, particularmente en largos tratamientos y en sobredosis con antidepresivos.
REPETIDA Nombres Comerciales:: Rivotril, Ravotril, Diocam. Accin Teraputica: Ansioltico, Antipnico, Antifbico y Anticonvulsivante. Indicaciones: Trastorno de Pnico: Clonazepam est indicado en el Trastorno de Pnico con o sin agorafobia. Trastornos comiciales (convulsivos): Clonazepam est indicado solo o como adyuvante, ( ) en el tratamiento del sndrome de Lennox-Gastaut (variante del Petit Mal) ( ), crisis convulsivas acinticas ( )y mioclnicas. ( ) Puede ser empleado en pacientes con crisis de ausencia (Petit Mal) refractarias a las succinimidas. Clonazepam est indicado como frmaco de segunda eleccin en los espasmos infantiles (Sndrome de West). Caractersticas Farmacolgicas: Clonazepam posee todos los efectos farmacolgicos caractersticos( ) de las benzodiazepinas: ansioltico, sedante, miorrelajante y anticomicial, . Al igual que sucede con las dems benzodiazepinas, se cree que tales efectos se deben fundamentalmente a la inhibicin posinptica mediada por el GABA; los estudios realizados con animales, no obstante, ponen de manifiesto, adems un efecto de clonazepam sobre la serotonina. De acuerdo con los datos obtenidos en animales y los estudios electroencefalogrficos (EEG) realizados en el ser humano, clonazepam disminuye rpidamente muchos tipos de actividad paroxismal: descargas de puntas y ondas en las crisis de ausencias tpicas (petit mal), ondas y puntas lentas, ondas y puntas generalizadas, puntas de localizacin temporal, as como ondas y puntas irregulares. Clonazepam suele suprimir las alteraciones EEG generalizadas en forma ms constante que las focales. Farmacocintica en situaciones clnicas especiales No se efectuaron estudios controlados para evaluar la influencia del sexo y la edad sobre la farmacocintica del clonazepam, como tampoco se estudiaron los efectos de las enfermedades renales o hepticas sobre la misma. Debido a que el clonazepam se metaboliza en el hgado, es posible que las enfermedades hepticas perjudiquen su eliminacin. Por lo tanto, se debern tomar precauciones antes de administrar clonazepam a estos grupos de pacientes. Contraindicaciones: Clonazepam no debe utilizarse en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a las benzodiazepinas, con evidencia clnica o bioqumica de enfermedad heptica significativa ni con insuficiencia respiratoria severa. Puede emplearse en pacientes con glaucoma de ngulo abierto sometidos a una terapia adecuada, pero est
contraindicado en el glaucoma agudo de ngulo estrecho. Precauciones: Generales: Empeoramiento de las convulsiones: Si se utiliza en pacientes en los cuales coexisten distintos tipos de trastornos convulsivos, el clonazepam puede aumentar la incidencia o precipitar el umbral de la crisis tonico-clnicas generalizadas (grand mal) (Es una convulsin que compromete todo el cuerpo, que usualmente implica rigidez muscular, contracciones musculares
violentas y prdida del conocimiento. convulsin tnico-clnica generalizada
). En este caso, puede ser necesario agregar anticonvulsivantes apropiados o modificar el rgimen posolgico. El uso concomitante de cido valproico y clonazepam puede generar estados de ausencia. Pruebas de laboratorio durante el uso prolongado: Es aconsejable realizar recuentos sanguneos peridicos y pruebas de la funcin heptica durante la terapia prolongada con clonazepam. Riesgos de la suspensin abrupta: La suspensin abrupta de clonazepam, particularmente en los pacientes sometidos a terapias anticomiciales con altas dosis y prolongadas, puede precipitar el estado epilptico. De ah que sea prudente disminuir el rgimen de dosificacin de manera gradual cuando se va a interrumpir la terapia con clonazepam. A medida que se produce la suspensin gradual, es posible que sea necesario recurrir a una terapia simultnea de sustitucin con otro anticonvulsivante. Precauciones en pacientes con insuficiencia renal: Los metabolitos del clonazepam se excretan por va renal; para evitar una acumulacin excesiva, se debern tomar precauciones al administrar el frmaco a personas con deterioro de la funcin renal. Hipersecrecin salival: el clonazepam puede producir sialorrea. Se deber tener en cuenta este hecho antes de administrar el frmaco a pacientes con dificultades para controlar las secreciones. A causa de ello, y de la posibilidad de causar depresin respiratoria, el clonazepam debe utilizarse con precaucin en pacientes con enfermedades respiratorias crnicas. Advertencias: Interferencias con la funcin cognitiva y motora: Debido a que clonazepam ejerce efectos depresores sobre el SNC, los pacientes tratados con este frmaco debern ser advertidos de la necesidad de evitar tareas riesgosas que exijan un cierto grado de alerta mental, como operar maquinarias o conducir vehculos. Tambin se les debe recomendar que, durante la terapia con clonazepam, deben evitar el consumo de bebidas alcohlicas o el uso concomitante con otros depresores del SNC. Dependencia fsica o psicolgica: Se presentaron sntomas de abstinencia similares en carcter a los observados con los barbitricos y el alcohol (por ej., convulsiones, psicosis, alucinaciones, alteraciones en la conducta, temblor, espasmos musculares y abdominales) luego de la interrupcin abrupta del clonazepam. Los sntomas de abstinencia ms severos usualmente han estado limitados a los pacientes que recibieron dosis excesivas durante un perodo de tiempo prolongado. Por lo general, se comunicaron sntomas de abstinencia ms leves (por ej., disforia e insomnio) despus de la interrupcin brusca de las benzodiazepinas administradas a niveles teraputicos durante varios meses. En consecuencia, despus de una terapia prolongada, por lo general resulta prudente evitar la suspensin abrupta e instaurar un esquema de 8
disminucin gradual de la posologa. Los individuos propensos a la adiccin (como los adictos y los alcohlicos) debern mantenerse bajo estricta vigilancia cuado reciban clonazepam u otros agentes psicotrpicos, debido a la predisposicin de dichos pacientes al acostumbramiento y la dependencia. Interacciones Medicamentosas: Clonazepam puede administrarse simultneamente con otros - uno o ms - frmacos antiepilpticos, pero la adicin de un nuevo frmaco a la pauta teraputica debe llevar consigo una cuidadosa valoracin de la respuesta al tratamiento, pues aumenta el riesgo de efectos secundarios (por ej., sedacin, apata). Si se decide asociar varios antiepilpticos, ser preciso ajustar la dosis de cada uno para conseguir el efecto deseado. La administracin simultnea de inductores enzimticos, tales como barbitricos, hidantonas o carbamazapina, puede aumentar el metabolismo del clonazepam sin modificar su grado de fijacin a las protenas plasmticas. Por el contrario, clonazepam solo no parece inducir las enzimas responsables de us propio metabolismo. Con la administracin simultnea de clonazepam y fenitona o primidona se ha descripto, en ocasiones, un aumento de la concentracin srica de estos dos ltimos frmacos. La combinacin de clonazepam y cido valproico se ha asociado ocasionalmente con un estado epilptico de "petit mal". La administracin simultnea de clonazepam y otros frmacos de accin central ([Link].: antiepilpticos, anestsicos, hipnticos, antipsicticos, analgsicos, miorrelajantes), pueden dar lugar a una mutua potenciacin de sus efecto. Igual sucede, y muy especialmente, con el alcohol. Si se decide asociar varios medicamento de accin central, ser preciso ajustar la dosis de cada frmaco para conseguir un resultado ptimo. Los pacientes epilpticos tratados con clonazepam deben abstenerse totalmente del consumo del alcohol, puesto que su ingestin podra alterar los efectos farmacolgicos, disminuir la eficiencia del tratamiento o provocar efectos secundarios imprevistos. Se deber proceder con cautela al utilizar inhibidores del citocromo P-450, especialmente fungicidas orales, en forma simultnea con clonazepam. Reacciones Adversas: Los efectos colaterales de clonazepam se asocian con la depresin del SNC. La experiencia en el tratamiento de las convulsiones ha demostrado que alrededor del 50% de los pacientes presentan somnolencia, y alrededor del 30%, ataxia. En algunos casos, estos efectos pueden disminuir con el tiempo; se observan problemas de conducta en alrededor del 25%? de los pacientes. Otros trastornos, enumerados por sistema, son: Neurolgicos: Mareos, movimientos oculgiros anormales, afona, movimientos coreiformes, diplopa, disartria, disdiadococinesia, apariencia de "mirada fija", cefalea, hemiparesia, hipotona, nistagmo, depresin respiratoria, disartria, temblor, vrtigo. Psiquitricos: obnulacin, disminucin de la capacidad de concentracin, depresin, amnesia antergrada, alucinaciones, histeria, confusin, aumento o disminucin de la 9
libido, insomnio, psicosis, intento de suicidio (existen ms probabilidades de que se produzcan problema de conducta en pacientes con antecedentes de desrdenes psiquitricos). Se observaron las siguientes reacciones paradojales: excitabilidad, irritabilidad, conducta agresiva, agitacin, nerviosismo, hostilidad, ansiedad, trastornos del sueo, pesadillas y sueos vvidos. Respiratorios: Congestin torcica, depresin respiratoria, rinorrea, disnea, hipersecrecin en las vas respiratorias superiores. Cardiovasculares: Palpitaciones. Dermatolgicos: Urticaria, prurito, exantema, alopecia pasajera, hirsutismo, erupciones cutneas, edemas de tobillo y facial. Gastrointestinales: Anorexia, lengua saburral, constipacin, diarrea, boca seca, encopresis, gastritis, aumento del apetito, nuseas, llagas en encas. Genitourinarios: Disuria, enuresis, nicturia, retencin urinaria. Musculoesquelticos: Hipotona o debilidad muscular, dolores musculares. Miscelneos: Deshidratacin, deterioro general, fiebre, linfadenopata, prdida o aumento de peso. Hematopoyticos: Anemia, leucopenia, trombocitopenia, eosinofilia. Hepticos: Hepatomegalia, elevaciones transitorias de las transaminasas sricas y de la fosfata alcalina. Sobredosificacin: Sntomas: Los sntomas de sobredosis o intoxicacin van desde cansancio y cefaleas leves hasta ataxia, somnolencia y estupor, y finalmente comal, con depresin respiratoria y colapso circulatorio. Tratamiento: En los casos de intoxicacin debe considerarse la hiptesis de que en ella se pueden estar involucrados mltiples agentes. Adems del control de la respiracin, la frecuencia del puelso y la presin arterial, est indicado el lavado gstrico, la hidratacin con medidas generales de apoyo y la provisin de equipos de emergencia para tratar posibles obstrucciones de las vas areas. La hipotensin puede tratarse con agentes simpaticomimticos. Advertencia: Flumazenil es un antagonista especfico de los receptores de las benzodiazepinas. Se considera una medida adyuvante para el manejo de una sobredosis con benzodiazepinas. Pese a ello, el antagonista benzodiazepnico flumazenil no est indicado en pacientes con epilepsia a quienes se hayan administrado benzodiazepinas. El antagonismo del efecto benzodiazepnico en tales casos puede provocar convulsiones, particularmente en largos tratamientos y en sobredosis con antidepresivos.
Posologa: La dosis de clonazepam debe adaptarse en forma individual para cada paciente de acuerdo a la respuesta clnica y tolerancia. La dosis de mantenimiento ser alcanzada luego de un ajuste posolgico progresivo, con el objeto de prevenir los efectos adversos al iniciar el tratamiento; se alcanza habitualmente en el curso de 1 a 3 semanas. Se recomienda fraccionar la dosis diaria en dos o tres tomas durante el periodo de ajuste. Una vez alcanzada la dosis de mantenimiento, la misma puede ingerirse en una sola toma al acostarse. Si fuesen necesarias varias tomas diarias se recomienda ingerir la dosis mayor al acostarse. 10
Adultos: La dosis inicial recomendada es de 1 a 2 mg/da, la que ser incrementada entre 0,5 a 1 mg cada 3 das hasta alcanzar la dosis de mantenimiento. La dosis habitual es de 2 a 4 mg/da y la mxima de 20 mg/dia. Nios: La dosis inicial para nios de 10 a 16 aos o con ms de 30 kilos es similar a la de los adultos (1 a 2 mg/dia) y la dosis habitual recomendada de 1,5 a 3 mg/da. Si el clonazepam se utiliza como teraputica asociada a otros anticonvulsivantes habra que adaptar la dosis de cada frmaco a fin de obtener el efecto deseado. Trastorno de Pnico, Ansiedad Generalizada y/o Agorafobia la dosis debe ajustarse a cada caso particular, recomendndose iniciar con 0,5-1 mg/da en 1 o 2 tomas diarias, hasta alcanzar la dosis efectiva tolerable. La experiencia clnica demuestra un rango posolgico de 1a 5 mg diarios. Farmacocintica: Absorcin: Despus de la administracin oral de clonazepam, su principio activo (clonazepam) se absorbe en forma rpida y total. Las concentraciones plasmticas mximas se registran en la mayora de los casos al cabo de 1-4 horas de la toma del medicamento. La biodisponibilidad por va oral es del 90%. Tras la administracin diaria de 6 mg (divididos en 3 dosis diarias), las concentraciones plasmticas en estado de equilibrio oscilan entre 25 y 75 ng/ml. Las concentraciones plasmticas en estado de equilibrio despus de la administracin de dosis repetidas pueden llegar a ser cuatro veces (dosis nica diaria) u ocho veces (tres dosis diarias) superiores a las observadas tras la administracin de una sola dosis. El efecto ptimo se obtiene con concentraciones plasmticas de clonazepam de 20-70 ng/ml (promedio: 55 ng/ml, aproximadamente). Distribucin: El volumen medio de distribucin de clonazepam se calcula en unos 3 l/Kg. Su grado de fijacin a protenas es del 85%. Se puede estimar que clonazepam atraviesa la barrera placentaria, y se ha detectado su presencia en la leche materna. Metabolismo: La transformacin metablica de clonazepam se produce por hidroxilacin oxidativa y reduccin del grupo 7-nito, con formacin de compuestos 7-amino o 7acetilamino, que pueden conjugarse para formar nuevos metabolitos. El principal metabolito es 7-amino-clonazepam, con escasa actividad anticonvulsivante. Se han identificado, adems, otros cuatro metabolitos, pero en menor proporcin. En un plazo de 4-10 das, se elimina por la orina el 50-70% de la radiactividad total de una dosis oral de clonazepam marcado y por las heces, el 10-30%, casi exclusivamente en forma de metabolitos libres o conjugados. Menos del 0,5% se recupera en la orina en forma de clonazepam inalterado. Eliminacin: La vida media de eliminacin oscila entre 20 y 60 horas (promedio: 30 horas).
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