CASO
10
CASO CLINICO
Varón de 20 años con pérdida indolora de visión central
en ojo izquierdo, seguida del derecho en 3 meses.
Agudeza visual: 20/200. Campo visual: escotoma
central. Antecedente: madre con baja visión juvenil.
Estudio genético: mutación m.11778G>A en ADNmt.
Diagnóstico: Neuropatía Optica Hereditaria de Leber
(LHON)
NEUROPATÍA ÓPTICA HEREDITARIA DE LEBER (LHON)
Base molecular y genética
1. Mutación mitocondrial:
Mutación: m.11778G>A en el gen ND4 del ADN mitocondrial (ADNmt).
Este gen codifica una subunidad de la complejo I de la cadena respiratoria
mitocondrial.
2. Consecuencia celular:
Alteración del complejo I (NADH deshidrogenasa) → falla en la fosforilación
oxidativa (OXPHOS).
Disminución en la producción de ATP y aumento del estrés oxidativo (ROS).
Las neuronas ganglionares de la retina, especialmente las del centro del
campo visual (papila óptica), son altamente dependientes de la energía
mitocondrial.
NEUROPATÍA ÓPTICA HEREDITARIA DE LEBER (LHON)
1. Importancia del estudio genético
La mutación m.11778G>A es la más frecuente (70%) en LHON.
Identificarla permite confirmar el diagnóstico, hacer consejería genética, y
explorar posibles portadores en la familia.
2. Opciones terapéuticas y enfoque actual
Aunque no hay cura definitiva, existen opciones que buscan proteger la función
mitocondrial:
Idebenona: análogo de la coenzima Q10 → mejora el transporte electrónico.
Terapias génicas en investigación: usando vectores virales para reemplazar
el gen ND4 defectuoso.
Evitar factores descompensantes: tabaco, alcohol, y algunos medicamentos
tóxicos para la mitocondria.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Síntoma o hallazgo Explicación biomolecular
Pérdida de visión central progresiva Degeneración de las células ganglionares de la retina por disfunción mitocondrial
Escotoma central en campo visual Las fibras papilomaculares (alta demanda energética) son las primeras en dañarse
Bilateralidad progresiva Las mitocondrias están presentes en todas las células → afectación simétrica y secuencial
Varón joven LHON tiene expresividad incompleta y penetrancia mayor en hombres
(factores hormonales y nucleares implicados)
Madre con baja visión La herencia mitocondrial es exclusivamente materna; solo las madres transmiten el ADNmt a la descendencia
¿POR QUÉ LAS MUTACIONES EN EL COMPLEJO I MITOCONDRIAL CAUSAN
DEGENERACIÓN DE LAS CÉLULAS GANGLIONARES RETINIANAS?
Las mutaciones en el complejo I mitocondrial provocan una combinación letal de déficit
energético y estrés oxidativo, afectando especialmente a las células ganglionares
retinianas, que requieren altos niveles de ATP para su funcionamiento y supervivencia. Esta
disfunción explica la pérdida progresiva de la visión central en enfermedades como la
Neuropatía Óptica de Leber (LHON).
Característica de las CGR Consecuencia en presencia de mutación
Alta demanda de energía (muchas mitocondrias) Necesitan ATP para mantener potenciales de acción y transporte axonal
Axones largos y sin mielina en la retina Mayor dependencia de energía para conducir señales
Poco recambio celular No se regeneran fácilmente
Ubicación cercana al nervio óptico Las primeras afectadas por disfunción mitocondrial sistémica
¿CÓMO EXPLICA LA HERENCIA MATERNA DE LA LHON SU ASOCIACIÓN
CON EL ADN MITOCONDRIAL?
La herencia materna de la LHON se debe a que las mitocondrias solo se heredan por vía materna, y
las mutaciones causantes están en el ADN mitocondrial, no en los cromosomas nucleares. Por eso,
una madre portadora puede transmitir la mutación a todos sus hijos, pero solo sus hijas podrán
seguir transmitiéndola a la siguiente generación.
Durante la fecundación, el espermatozoide Herencia en LHON
aporta casi exclusivamente el núcleo, y sus Mutaciones frecuentes:
mitocondrias no se integran en el cigoto m.11778G>A (gen ND4)
(son eliminadas). m.14484T>C (gen ND6)
Solo el óvulo materno transmite las m.3460G>A (gen ND1)
mitocondrias (y por lo tanto el ADNmt) al Estas mutaciones alteran genes mitocondriales
embrión. que afectan el complejo I de la cadena
Resultado:Todos los hijos (hombres y respiratoria, y por eso:
mujeres) de una madre portadora de una Se transmiten solo por la madre
mutación mitocondrial pueden heredarla. Pueden afectar a todos los hijos, pero con
Pero solo las hijas la transmitirán a la penetrancia incompleta (no todos
siguiente generación. desarrollan la enfermedad)
¿QUÉ MECANISMO VINCULA EL ESTRÉS OXIDATIVO CON LA PÉRDIDA DE
VISIÓN EN ESTA ENFERMEDAD?
En LHON, las mutaciones mitocondriales producen una disfunción del complejo I, lo que
conduce a un aumento del estrés oxidativo. Este exceso de ROS daña y mata a las células
ganglionares de la retina, lo que provoca la pérdida progresiva de visión central,
característica de la enfermedad.
La degeneración de las CGR interrumpe ¿Qué factores pueden agravar el estrés
la transmisión de señales visuales desde oxidativo en LHON?
la retina al cerebro a través del nervio Tabaco y alcohol → aumentan ROS
óptico. Déficit de antioxidantes (glutatión,
Esto se manifiesta clínicamente como: vitamina E, coenzima Q10)
Pérdida de visión central (escotoma Factores genéticos adicionales que
central) afectan la capacidad antioxidante
Reducción de la agudeza visual celular
Atrofia óptica progresiva
CONCLUCIONES
La LHON es una enfermedad mitocondrial hereditaria
causada por mutaciones en el ADN mitocondrial,
especialmente en genes que codifican subunidades del
complejo I de la cadena respiratoria, como ND1, ND4 y ND6.
Estas mutaciones conducen a una disfunción bioenergética,
con disminución de la producción de ATP y aumento del
estrés oxidativo, lo que afecta especialmente a células con
alta demanda energética como las células ganglionares de la
retina (CGR).
El estrés oxidativo crónico daña las mitocondrias, proteínas,
lípidos y ADN celular, activando vías de apoptosis que
conducen a la degeneración del nervio óptico y pérdida
progresiva de visión central.
La herencia materna de la LHON se debe a que el ADN
mitocondrial solo se transmite por vía materna, lo que implica
que solo las madres pueden heredar la mutación a sus hijos,
aunque los varones tienen mayor riesgo de desarrollar
síntomas clínicos.
GRACIAS 🙂
