Medicina Interna II, unidad 2 | .
| Clase 6
Trombofilias.
TROMBOFILIAS
DEFINICION:
Trombofilia: Es un INTRODUCCION
desorden en el
La enfermedad trombótica es multifactorial
mecanismo
porque no solamente están los factores genéticos
homeostático al
asociados, cuando tenemos un trombofilia
normal del cuerpo,
genética o hereditaria, sino que además hay
donde se produce
otros factores que se ven involucrados que son;
una desproporción
los ambientales y de la expresión clínica que cada
entre los factores que
uno tenga, porque también uno puede tener el
ayudan a la anticoagulación y los que producen la
gen, pero la expresión que tiene muchas veces
coagulación.
son de penetrancias no completas entonces los
Generalmente tienden a producir más síntomas o la trombosis que pueda presentar
coagulación así que el riesgo de trombosis esta puede ser diferente en cada individuo. Así que no
elevado. Se puede manifestar como un evento solamente va a depender de que se tenga la
tromboembólico espontaneo o de una severidad mutación, sino que también de otros factores
desproporcionada al estimulo, en el territorio extrínsecos como, por ejemplo: el tabaco, el uso
venoso y ocasionalmente arterial, con una de pastillas anticonceptivas, algunos
tendencia variable a la recurrencia. Por ejemplo, medicamentos y algunas vacunas
un trauma que provoca una trombosis, como un
Hay algunas enfermedades sistémicas que
golpe en la esquina de una mesa que no debería
pueden asociarse y si el paciente tiene esta
provocar trombosis, la provoca pues estos
predisposición a presentar una trombosis
pacientes presentan el riesgo aumentado y
obviamente el riesgo va a ser mayor, por
cualquier injuria que pueda dañar el vaso
ejemplo, el cáncer por si solo tiene mayor
sanguíneo va a predisponer al paciente a producir
predisposición a presentar una trombosis y a
una trombosis.
veces es la primera manifestación un paciente
que esta sano que no le ha pasado nada y hace
una trombosis en un sitio extraño lo primero que
se tiende a pensar es en descartar una neoplasia
pero si además el paciente tiene una trombofilia
el evento trombótico puede ser aún mayor y
podría ser hasta fatal.
Hay otras condiciones también que se van
sumando, sobre todo porque van apareciendo
con el transcurso de la edad. Que son
enfermedades que pueden ir haciendo sumatoria
a esta predisposición a la hipercoagulabilidad
como; la hemoglobinuria paroxística nocturna, el
síndrome nefrótico, el que por sí solo puede
producir trombosis también pues en este se
pierden muchas proteínas por la orina entre estas
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la antitrombina III, y al perder antitrombina uno activada adquirida, aquí se recalca el adquirida
también aumenta el riesgo de trombosis y no es pues la mutación del factor v de Leiden lo pueden
raro que estos pacientes hagan trombosis a nivel encontrar como resistencia la proteína c activada.
de los senos venosos y en general se asocia a Y la Hiperhomocisteinemia secundaria a otra
albuminas menores a 2.( ósea cualquier cosa que condición por ejemplo un déficit de vitamina B12
haga que tu pierdas proteínas como el síndrome o ácido fólico que lo que va a hacer es no poder
nefrótico o la enfermedad inflamatoria intestinal transformar o participar dentro del círculo
perdedora también de proteínas con albumina metabólico de la homocisteína y va a empezar a
menor a 2 produce un alto riesgo de trombosis. acumular homocisteína y eso me va a producir
Entonces esos pacientes quedan con un estados también hipercoagulables por la
tratamiento profiláctico ahora si además poseen hiperhomocisteinemia. Y esa es otra causa hay
trombofilia por una condición genética pacientes que se les ha encontrado esta anemia
posiblemente el tratamiento profiláctico no sea megaloblástica del déficit de B12 secundaria a un
suficiente o van a presentar el evento trombótico evento trombótico.
antes y no necesariamente con albuminas bajas
podría ser con albuminas donde no deberían MUTACION DEL FACTOR V LEIDEN
desarrollare trombosis, pero en estos pacientes
Gen que se encuentra en el cromosoma 1,
con predisposición genética la van a desarrollar.
bastante cerca del gen de la antitrombina, una
mutación bastante común en los caucásicos pero
rara en los asiáticos. Mutación bastante puntual
que se produce en el factor V en la posición 506,
que provoca un cambio de arginina por glutamina
Algunos tratamientos específicos también lo cual hace resistente al corte por PC activada y
predisponen a la trombosis: I-asparaginasa constituye cerca del 40-50% de las causas de
(droga asociada al cáncer), talidomida, trombosis heredadas.
hormonoterapia. (como anticonceptivos o
terapias de reemplazo hormonal) Los individuos con mutación de 1 gen
(heterocigotos) tienen 4 veces mas riesgo de
CLASIFICACION desarrollar trombofilia. Estos individuos heredan
solo una copia del gen anormal de uno de los
padres
Las personas con mutaciones en 2 genes
(homocigotos) tienen 8 veces mas riesgo de
desarrollar trombofilia. Estos individuos heredan
dos copias de genes anormales, uno de cada
padre.
La mas frecuente es la heterocigota.
Se clasifican en hereditarias y adquiridas. Cuando se tiene presente esta mutación
heterocigota, no significa que se va a trombosar
Dentro de las hereditarias esta la deficiencia de de por sí. Muchas personas nunca presentaran un
antitrombina, la deficiencia de proteína c, la evento trombótico. Pero si aumenta el riesgo
deficiencia de proteína S, la mutación del factor v cuando se asocia a cosas como el embarazo, los
de Leiden, la mutación del gen de la protrombina ACO, la terapia de reemplazo hormonal, los
y la hiperhomocisteinemia o homocistinuria medicamentos contra el cáncer, el tabaquismo y
asociada a una enfermedad metabólica. otros factores.
Dentro de las adquiridas tenemos; el síndrome
antifosfolípido, la resistencia a la proteína C
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TVP. Como todas las trombofilias el tener la
mutación por sí sola no te predispone a tener el
evento trombótico, generalmente ser asocia a
algo más.
Hay pacientes que presentan esta deficiencia y
se les hace el diagnostico por su hijo porque
presenta un purpura fulminans porque se
empareja con otra persona con una deficiencia
heterocigota en proteína C y el bebe es
homocigota a la deficiencia.
DEFICIENCIA DE PROTEINA S
(HETEROCIGOTA)
La secuencia normal de eventos es que la Se encuentra en el cromosoma 3 y hay mas de
proteína C inactiva al factor V, pero cuando esta 228 mutaciones relacionadas a este gen.
esta mutación el factor V se hace resistente es
decir ya no tiene el lugar de unión a la proteína C La prevalencia es cercana a 1 en 500 y en los
por lo tanto no lo va a poder inactivar y el factor pacientes con TVP se presenta en 2% a 3%
V se va a seguir produciéndose activo
Aun está en discusión la definición formal de
perpetuando la coagulación.
“Deficiencia” ya que sus niveles en sangre son
muy variables entre pacientes y sufren una
DEFICIENCIA DE PROTEINA C
modificación muy importante durante el
(HETEROCIGOTA)
embarazo, sin embargo esta claro que un nivel de
El gen se encuentra en el cromosoma 2, es una 30% o menos incrementa el riesgo de trombosis.
glicoproteína vitamina k dependiente sintetizada
en el hígado. (Así que si un paciente tiene por Los casos homocigotos cursan con purpura
ejemplo un daño hepático crónico o le falta fulminans y esto porque la proteína S es como un
vitamina K vamos a tener deficiencia de esta cofactor de la proteína C y ambas participan
proteína y podría ser adquirida en estos casos). juntas de la degradación del FVa y el factor XIII.
La proteína C ejerce un efecto inhibitorio sobre
FVa (factor v) inactivándolo.
Cuando esta presente se puede manifestar como
trombosis venosa profunda (TVP), PURPURA
Tromboembolismo pulmonar (TEP), también FULIMINANTE
como necrosis cutánea generalmente inducida NEONATAL
por Warfarina en los casos de pacientes Enfermedad grave y
heterocigotos. Los casos homocigotos es una poco frecuente,
condición gravísima, es un diagnóstico de recién causada por
nacido y cursan con purpura fulminans, esta una deficiencias
deficiencia que puede ser por Proteína C como de congénitas
su cofactor que es la proteína S. Cuando falta homocigotas o
alguna no se puede inactivar el FVa por lo tanto adquiridas de las
el riesgo de presentar la trombosis es importante. proteínas C o S. Las condiciones adquiridas se
podrían ver en adultos son similares y están
La prevalencia de la mutación en la población
relacionadas a cuadros infecciosos graves donde
general es cercana a 1 en 500 y se ha
hay mucho consumo de proteína C o S por
documentado en 2% a 3% en los pacientes con
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ejemplo en el caso de una coagulación Su actividad inhibitoria se acelera 1000 veces en
intravascular diseminada, o en pacientes con un presencia de heparina (al unirse)
daño hepático crónico muy importante y también
se ha visto en relación secundaria a la varicela y La herencia es en forma autosómica dominante y
sepsis. se clasifica en dos tipos:
En neonatos hay que tener alto índice de o Tipo 1 es una deficiencia en cantidad
sospecha pues podrían pensar que él bebe esta (pacientes heterocigotos)
séptico y no percatarse de que fuera un purpura o Tipo 2 es una deficiencia en el
fulminans funcionamiento de la antitrombina, ya sea
por mutación en el asa de centro reactivo
Tiene alta mortalidad a menos que se realice el (El sitio donde se une la trombina), en el
diagnóstico temprano y se inicie tratamiento. sitio donde se une la heparina o en ambos.
La deficiencia de antitrombina se relaciona con
trombosis venosas en cualquier sitio, incluso los
sitios inusuales y con resistencia a la heparina ay
que el sitio mutado en el déficit de antitrombina
no solamente es en el sitio de unión para
proporcionar su función inhibitoria sobre sus
factores de la coagulación sino también puede
estar mutado el sitio de unión a la heparina por lo
que la heparina no serviría en estos casos.
HOMOCISTEINA Y MUTACION DEL MTHFR
La mutación de metilentetrahidrofolato
Reductasa (una enzima que cataliza la conversión
En imagen se ve necrosis en ortejos por purpura de 5,10-metilentetrahidrofolato en 5-
fulminans. metiltetrahidrofolato, actuando este último como
co-sustrato para la remetilacion de la
En neonato el tratamiento es administrarle
homocisteina en metiotina) es parte de las
proteína C y S en plasma fresco congelado y
trombofilias hereditarias, pero se comporta más
anticoagulantes.
bien como una enfermedad metabólica. Y lo que
hace al estar mutada es que la homocisteína no
DEFICIENCIA ANTITROMBINA
puede continuar su metabolismo y se acumula
(HETEROCIGOTA)
produciendo hiperhomocisteinemia.
Se presenta de forma heterocigota ya que la
forma homocigota es incompatible con la vida. Varias mutaciones asociadas a esta alteración,
pero dentro de lo importante es que las
Es muy poco prevalente (0.02-0.2%) Sin embargo mutaciones heterocigotas en general no tienen
es una de las trombofilias genéticas más ninguna consecuencia clínica y no hay más riesgo
potentes porque eleva hasta 16 veces el riesgo de trombosis. Pero si es homocigota o si se
de tener una trombosis venosa y hasta 3.6 veces combinan dos mutaciones distintas que tengan
el riesgo de recurrencia. que ver con la acción de esta enzima si tienen
más riesgo de desarrollar trombosis.
La antitrombina (AT es un inhibidor de
serinproteasas (serpina) que inhibe a la trombina, Las trombosis cuando hay hiperhomocisteinemia
al factor Xa y a otros factores, como IXa, XIa, XIIa. tiene algunas predilecciones, las trombosis
Potente inhibidor de la coagulación cerebrales son mayores en general en esta por
esto si un paciente presenta como primer evento
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dentro de las causas que hay que descartar esta CONCLUSION
la hiperhomocisteinemia.
Las trombofilias incluyen a varias patologías ya
No solo se ve en los pacientes adultos, también sea congénitas o adquiridas (generalmente
por ejemplo en mujeres embarazadas que tienen asociada a patologías autoinmunes, como el
un déficit de vitamina B12 ya sea por anticuerpos síndrome antifosfolípido) que aumentan el riesgo
por anti-factores intrínsecos o a células parietales de trombosis.,
o son veganas y aumentan la cantidad de
homocisteína ya que no se puede metabolizar por Se debe tener presente que no todos los eventos
el déficit de vitamina B12 y esto también hace trombóticos serán secundarios a trombofilias (hay
que aumenten los niveles de homocisteína en el otras condiciones que a uno lo predisponen a
feto, entonces puede nacer el recién nacido con tener una trombosis y que no son trombofilias por
infarto cerebral. ejemplo portar un catéter venoso)
Existen guías clínicas específicas para evaluar
GESTAGENOS ORALES, TERAPIA HORMONAL
que pacientes deben ser estudiados, el
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tratamiento específico y su duración.
El uso de gestágenos orales por si solo
incrementa 4 veces el riesgo de trombosis al La finalidad del estudio tiene por objetivo
compararlo con la población general, pero su uso principal identificar la causa, evaluar el mejor
en una paciente portadora de la mutación tratamiento, evitar uso de factores
heterocigota del FVL incrementa en 35 veces el predisponentes como el uso de ACO en pacientes
riesgo de trombosis. que tienen una alta carga genética o que sean
homocigotos a alguna alteración.
El uso de anticonceptivos orales en portadores de
la mutación del gen de protrombina se asocia con Generalmente estos pacientes tienen
60 veces mas riesgo de TVP y de 10 a 20 veces antecedentes familiares ya de trombosis o
en mujeres con deficiencia de AT, PC o PS. personales en sitios no habituales.
TROMBOFILIAS ADQUIRIDAS
La más clásica es el síndrome antifosfolípido es
una enfermedad autoinmune es sistémica
caracterizada por el desarrollo de trombosis
venosa o arteriales y que tiene bastante
morbilidad durante el embarazo (abortos
recurrentes). Asociadas a la presencia confirmada
de anticuerpos antifosfolípidos (AAF). Los AAF
incluidos actualmente en los criterios de
clasificación son el anticoagulante lúpico (AL), los
anticuerpos anticardiolipinas (aCL) y los anti- β2
glicoproteina (aβ2GPI)
Y también esta la resistencia a la proteína C
activada adquirida por anticoagulante lúpico,
neoplasias (cáncer de colon), en embarazo
disminución de producción de proteína C, o falla
hepática donde proteína C se deje de producir.
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