TEMA 9.
ESTERILIZACIÓN AIRE
El aire y el agua son las dos materias primas más utilizadas en la industria farmacéutica.
GMPS (NORMAS DE CORRECTA FABRICACIÓN)
Es un sistema de garantía de calidad que asegura que los fármacos y los medicamentos se
producen y controlan para cumplir requisitos en función de su uso previsto.
Su objetivo es que la producción farmacéutica esté libre de errores, lo que se consigue con
normativa. Un ambiente no regulado puede suponer un desastre, como la contaminación cruzada,
que es un peligro para la salud del personal trabajador del laboratorio y los pacientes.
Para evitar la contaminación cruzada:
- Estrictas normas de higiene en todas las instalaciones.
- Circulación constante de aire fresco y limpio (sin contaminantes).
FILTRACIÓN DEL AIRE
Los contaminantes del aire pueden proceder de:
- Sistemas de ventilación exterior.
- Unidades de aire acondicionado, que se usan para regular la temperatura del aire y pueden
transmitir contaminantes.
- Respiraderos.
- Flujo de aire procedente de otras partes del edificio.
- Otros materiales utilizados en planta: aire comprimido, agentes de limpieza y
esterilización, plástico y materiales almacenados.
Los contaminantes se clasifican en:
- Vivientes o viables: microorganismos y esporas (0.5 – 5 micras).
o El más pequeño es Pseudomonas diminuta.
- No vivientes o no viables: no microorganismos y no esporas (> 5 micras).
o Activas farmacológicamente: principios activos y productos de degradación.
o No activas farmacológicamente: excipientes (y polvo).
CLASIFICACION DEL AIRE
La normativa de las GMPs clasifica las salas en función de la calidad del aire según el número de
partículas y microorganismos en suspensión.
La calidad disminuye a medida que se avanza en las letras y se diferencia la sala en reposo (no
hay ningún técnico dentro) y en funcionamiento (con técnicos dentro)
Según el número de partículas, se clasifican en:
- Grado A: calidad máxima (salas blancas o limpias).
o Por ejemplo, cabina de flujo laminar para el llenado de viales estériles.
o Rodeada por zona con calidad de aire de grado B.
- Grado B: no se usa para operaciones farmacéuticas, sino que rodea a las salas de grado A
- Grado C y D: zonas limpias para fases menos críticas de fabricación.
Las partículas más pequeñas no se ven afectadas por la gravedad, por lo que es más difícil
eliminarlas.
En España se siguen las GMPs, pero a nivel europeo existen las normas ISO para la
estandarización (aplica a más industrias a parte de la farmacéutica), cuya clasificación de las salas
es algo distinta.
Para las partículas viables (monitorización microbiológica) se miden UFC (unidades formadoras
de colonias), que es el número de células mínimo para formar una colonia visible.
FILTRACIÓN
Es una operación básica mediante la cual se consigue separar los componentes sólidos que se
encuentran en suspensión en un vehículo líquido o gaseoso, usando para ello filtros o membranas
filtrantes.
Sus objetivos son:
- Aislar los materiales sólidos.
- Obtener líquidos ópticamente transparentes.
- Obtener fluidos gaseosos exentos de contaminantes sólidos.
- Obtener el sólido y el fluido por separado.
Se realiza con filtros:
- En superficie: empleados sobre todo para líquidos (esterilización de soluciones).
o Filtros de poco espesor (100 – 150 micras) y tamaño de poro perfectamente
definido, que retiene partículas con diámetro superior al diámetro de poro.
o Ventaja: eficacia de retención del 100%.
o Inconveniente: se colmatan con facilidad, ya que el aire contiene muchas
partículas, por lo que saldría muy caro en la industria farmacéutica
o Como el tamaño de poro es muy pequeño, se denomina filtración esterilizante.
- En profundidad:
o Filtro de gran espesor, formado por un entramado con matrices dispuestas al azar
que retienen las partículas (no tamaño de poro definido).
o La eficacia de retención no es tan buena.
FILTRACIÓN EN PROFUNDIDAD
Los mecanismos son:
- Retención: la partícula sigue el camino del flujo de aire, pero es demasiado grande (>2
µm) para pasar entre las fibras del medio y es atrapada por el filtro.
o Para partículas grandes (> 2 micras).
- Impacto: las partículas grandes y de alta densidad son atrapadas por impacto. Mientras el
aire pasa a través del medio filtrante, éste pasa alrededor de las fibras, pero la inercia hace
que la partícula se separe del flujo de aire y colisione con la fibra.
o La media filtrante atrapa las partículas de tamaños menores (de 0,2 a 2µm).
- Intercepción: la partícula sigue el camino del flujo de aire, pero mientras se aproxima a
una fibra, una fuerza electrostática empuja la partícula, de manera que esta colisiona con
el medio y es atrapada.
o La media filtrante atrapa las partículas de tamaño menores (de 0,2 a 2 µm) y con
menos densidad.
- Difusión: las partículas más pequeñas recorren trayectorias irregulares aleatorias
(zigzag), de forma similar a los gases (movimiento browniano) y se suelen separar del
flujo de aire. Esta irregularidad aumenta la posibilidad de que la partícula colisione con
una fibra.
o Se atrapan partículas submicrónicas (de 0,001 a 0,2 µm).
CLASIFICACIÓN DE PARTÍCULAS SEGÚN EL TAMAÑO
- Polvo grueso: diámetro > 10 micras.
o Se quedan en la garganta, se tragan y se eliminan por vía digestiva.
- PM 10: diámetro < 10 micras.
o Llegan a los conductos respiratorios, causando cierta disfunción pulmonar.
- PM 2,5: diámetro < 2,5 micras.
o Penetran en los pulmones, causando disminución de la función pulmonar y
problemas en la piel y ojos.
- PM 1: diámetro < 1 micra.
o Pueden entrar en el torrente sanguíneo (se absorben) y causa cáncer,
enfermedades cardiovasculares y demencia.
CLASIFICACIÓN DE FILTROS
En función del tamaño de las partículas filtradas (norma ISO 16890):
- Filtros polvo grueso: captan < 50% de PM 10.
o Eficiencia de captación de partículas del 50%.
- Filtros ePM 10: captan > 50% de partículas PM10.
- Filtros ePM 2,5: captan > 50% de partículas PM 2,5.
- Filtros ePM 1: captan > 50% de partículas PM1.
o Para salas de grado A.
En función del número de partículas (norma EN 1822) se clasifican en filtros EPA, HEPA y
ULPA, que están constituidos por fibras de vidrio extremadamente finas y dispuestas al azar que
crean un entramado en forma de malla que retiene los compuestos contaminantes < 10 micras.
Antes se ponen prefiltros, por ejemplo, de polvo grueso, PM10… de tal forma que el aire que
llega a cada filtro es cada vez más limpio hasta que llega al filtro de alta eficacia. Como su
entramado es más difícil, son más caros y se colmatan rápidamente, por lo que se colocan los
prefiltros para aumentar su vida media.
MANTENIMIENTO Y CONTROL DE FILTROS
Se hace el control individual a cada filtro de acuerdo a la normativa:
- Resistencia al flujo de aire: cuando aumenta indica que el filtro está colmatado.
- Eficacia de retención de partícula: se mide mediante ensayos, como pulverizar un aerosol
sobre el filtro con unas partículas como Pseudomonas diminuta.
- Duración del filtro
Cuanto antes se colmata el filtro, menos dura.
DISEÑO DE SALAS
1. SELECCIÓN DE CLASE
Se selecciona la clase de sala en función de las operaciones que se lleven a cabo y los productos
que se preparen.
- Productos que requiere esterilización final:
o Grado A: llenado de productos cuando exista riesgo inusual. Por ejemplo,
operación de llenado lenta (vial abierto mucho tiempo), recipiente con cuello
ancho, expuestos segundos antes del cierre o composición del vial que favorece
el crecimiento microbiano.
o Grado C: preparación de soluciones y llenado de productos sometidos a
esterilización final por filtración (contaminación final depende de la inicial). Por
ejemplo, preparación y llenado de pomadas, cremas, suspensiones y emulsiones
antes de la esterilización terminal.
o Grado D: preparación de soluciones y componentes para su llenado posterior si
el producto va a tener esterilización final (autoclave).
- Productos que requieren preparación aséptica:
o Grado A: preparación y llenado de asépticos, con entorno de grado B para no
contaminar las materias primas de la fabricación.
o Grado C: preparación de soluciones que son esterilizadas por filtración. Por
ejemplo, una solución salina que una vez estéril se lleva a una sala de grado A.
o Grado D: manipulación de componentes tras su lavado.
GRADO A
Para procesos especialmente críticos, como zonas de llenado, ampollas y viales abiertos y zonas
de fabricación aséptica.
Las cabinas de flujo laminar pueden ser abiertas o cerradas y tienen en la parte superior unos
filtros y un motor, de tal forma que el aire entra por arriba, baja, se va por una rejilla, se filtra y
vuelve a entrar. Así se trabaja siempre con el mismo aire, que cada vez está más limpio.
La renovación del aire en las cabinas se da a una velocidad de 0,36 a 0,54 m/s.
Dentro de la cabina hay aire de grado A y alrededor un entorno grado B.
Las salas de grado A son menos frecuentes porque requieren condiciones muy estrictas.
GRADO B
Para la preparación aséptica tiene que estar alrededor del grado A porque introducir y sacar los
materiales de la cabina es una de las operaciones de mayor riesgo de contaminación.
Es necesario validar su funcionamiento y validar su desinfección.
GRADO C Y D
Para operaciones no críticas en la fabricación de estériles.
2. SELECCIÓN DE FILTROS
Para las salas blancas se usa un sistema de filtros mixto:
- Prefiltrado del aire exterior para asegurar una calidad adecuada del aire que accede a la
planta de aire acondicionado
- Segundo filtrado en la planta de aire acondicionado para eliminar partículas de menor
tamaño y proteger los filtros finales.
- Filtrado final antes del suministro a la sala limpia con filtros HEPA (High Efficiency
Particulate Air Filter) y ULPA.
El objetivo es proteger los filtros más sensibles y costosos para que ejerzan bien su función y no
se colmaten con partículas groseras.
3. PRESIÓN Y RENOVACIÓN DEL AIRE
Para la sala estéril se hacen 200 renovaciones por hora.
Hay presión positiva, de tal forma que hay más presión en el interior de la sala que en el pasillo,
evitando que entren partículas o contaminación al interior de la sala.
Se debe evitar la entrada de flujos cruzados por turbulencias.
4. FLUJO DE AIRE
El aire entra por la parte superior y sale por la parte inferior (cabina) o lateral (sala limpia)
siguiendo un flujo laminar (líneas paralelas desde el techo hasta el suelo). Para ello, las salas eben
estar despejadas y tienen pocos equipos en medio, ya que cuando el aire se encuentra con uno,
cambia su trayectoria y genera un flujo turbulento que favorece la entrada de partículas.
En el techo se sitúan lámparas UV porque tienen cierto poder antimicrobiano.
5. CLIMATIZACIÓN
La temperatura (24 – 26 ºC) y humedad (30)% deben estar controladas.
6. PERSONAL
Hay especificaciones muy estrictas de limpieza y el personal debe formarse para saber cómo
trabajar, moverse dentro de la sala, lavarse las manos, etc.
La persona es un obstáculo para el aire, produciendo un flujo turbulento. Solo por estar de pie se
produce un movimiento de 100.000 partículas/min, y sentado y trabajando hasta 500.000/min. Su
posición de reposo es con las piernas entreabiertas, brazos algo separados y sin moverse.
La vestimenta debe ser adecuada, y a medida que aumenta la exigencia de la sala, cambia.
- Grado D: gorro, cubrebarbas y zapatos o calzas.
- Grado C: gorro, cubrebarbas, cubrebigotes, traje de una pieza o dos con pantalón con
puños, cuello alto, zapatos o calzas.
o No perder fibras o partículas.
- Grado A y B: gorro que debe cubrir todo el pelo, barba y bigotes y meterse por dentro del
traje, mascarilla, guantes de goma o plástico esterilizados sin polvo y calzado esterilizado.
o No libera partículas ni las retiene del cuerpo.
o Reducción de personal y con traje especial esterilizado.
7. PAREDES, SUELOS Y TECHOS
Deben estar hechos con un material que minimice la liberación y acumulación de las partículas y
microrganismos y faciliten la aplicación de agentes de limpieza y desinfectantes.
Deben ser estructuras estanco sin recovecos, de superficies lisas, impermeables y sin fisuras, lo
que se consigue mediante la instalación de una estructura modular sobre un suelo no poroso y
resistente, generalmente de vinilo.
La unión de las paredes al suelo debe realizarse mediante cantos redondeados que faciliten la
limpieza, y los techos deben ser lisos con sistemas de luz empotrados de fácil limpieza
8. MANTENIMIENTO
La planificación de la limpieza depende del grado de la sala, y es más exhaustivo para las salas A
y B. En las salas blancas se hace limpieza de techos y paredes semanal, y diariamente de ventanas,
puertas, marcos, suelos, mobiliario, desagües y residuos.
9. CONTROLES
- Grado A y B:
o Control del aire: 6/12 meses.
o Control microbiológico: semanal.
- Grado C:
o Control del aire: 12 meses.
o Control microbiológico: semanal.
- Grado D:
o Control del aire: 12 meses.
o Control microbiológico: mensual.
