Lupus

Enfermedad reumática, sistémica, autoinmune, crónica, de etiología

desconocida y multifactorial, caracterizada por formación de complejos
inmunes y daño endotelial a diversos niveles. Representa importante causa de
morbi-mortalidad en mujeres jóvenes en edad reproductiva. Las principales
complicaciones aparecen usualmente en primeros años posterior al dx de la
enfermedad. Es una enfermedad muy heterogenea desde el punto de vista
clínico, todas las manifestaciones que uno pueda imaginar, se presentan.

Firma característica: formación de complejos inmunes y el depósito de ellos es

lo que condiciona daño endotelial en los órganos.

Epidemiologia
Incidencia 20-240 cada 100 000

Hay variaciones étnicas, genéricas y genéticas. Hay mayor riesgo en

poblaciones afroamericanas y latinas

Mayor morbi-mortalidad en edad pediatría y sexo masculino

A mayor edad menor probabilidad de complicaciones severas como nefritis

lupica pero mas manifestaciones cutáneas y afección pulmonar

Etiología

Factores genéticos:
Complejo mayor de histocompatibilidad ancestral (MHC 8.1):
●​ involucra HLA B8, DR3, DQw2, C4AQO. Condicionan la síntesis de
proteínas del complemento y fisiopatológicamente el complemento es
muy importante en la enfermedad. Hay que recordar que la función del
complemento es la formación de poros a nivel de algún agente etiológico
externo, ese complejo de ataque membrana lo que va a condicionar son
alteraciones en las concentraciones de iones y esto lleva a la muerte
celular. Además de todo esto, el complemento también tiene la función
de aclaramiento de detritos celulares a nivel de retículo endotelial
principalmente en bazo

Producción de Ac:
●​ Cell B dependiente de Linf T
Activación de linfocitos:
●​ hace que los linfocitos sean más autoreactivos, entonces hay una mayor
posibilidad de reconocer antígenos propios como extraños y una
supervivencia mayor a la que hay en condiciones normales, muchos de
esto son STAT4, BANK, BLK

Mutación en reparador ADN:

●​ TREXT1 se encarga de reparar material ADN dañado, entonces las

mutaciones en TREXT1 asocian un riesgo significativo de desarrollo de
LES

Complemento – PCR

PCR y complemento C1q, C2, C4: aclaramiento de detritos nucleares

C1q es capaz de inhibir la producción de IFN-alfa a través de monocitos. El

interferón es la principal citoquina en el mecanismo fisiopatológico de LES

La depleción de C4 aumenta la probabilidad de que hayan más células B

autoreactivas

Déficits congénitos C1q y PCR se asocian a LES en edad pediátrica

Factores genéricos: es mucho más prevalente en mujeres (relación 9:1).

Estrógenos son capaces de modular la activación de los linfocitos T y en las
mujeres son mas frecuentes las alteraciones en la metilacion del ADN, o sea
hay una hipometilacion que va a condicionar alteraciones que posteriormente
dan fenómenos de autoinmunidad. Los hombres con Klinefelter (47XXY) por la
X de más tienen 14 veces mas posibilidades de desarrollar LES comparado
con los hombres 46XY

Factores ambientales: radiación ultravioleta (beta específicamente), prolactina,

estrógenos, VEB. También hay lupus inducidos por medicamentos como
hidralazina, procainamida, isoniacida, inhibidores del TNF, agonistas del IFN,
cuando se suspende el medicamento el cuadro tiende a mejorar

Los px con lupus medicamentoso tienen el anticuerpo antihistonas

Fumado y deficiencia de vitamina D también se ha visto relacionado con LES

La exposición a factores ambientales en px con alguna predeterminación

genética, las células al ser dañadas exponen material intracelular. Hay
moléculas pequeñas como Ro 52, P ribosomal (se asocia a manifestaciones
neuropsiquiátricas en LES), calreticulina, fodrina, Jo-1(blanco inmunológico
más frecuente en los sd antisintetasa de las miopatias inflamatorias), y grandes
como el Ro 60 (Sd de Sjogren), La (Sd de Sjogren), Sm (LES), Mi-2 (se asocia
a miopatia inflamatoria)

Factores inmunes: Interacciones entre CD28 y B7 de la célula presentadora de

antígenos estimula que la el linfocito T se active. También hay frenos
inmunológicos como la interacción de CTLA-4 y B7. Los agonistas del CTLA-4
son blancos terapéuticos para provocar una inhibición de fenómenos de
autoinmunidad

Fisiopatología
Autoinmunidad

Se ha visto que el deposito de complejos inmunes en la célula endotelial induce

señales celulares para la expresión de moleculas de adhesión, expresión de
factor tisular y producción de citoquinas que van a ser quimiotacticas para
células del sistema inmunológico. Incluso se ha visto que el depósito de
complejos inmunes tiene la capacidad de modificar la transcripción de genes

Los anticuerpos anti Ro 52 y 60 tienen la capacidad de inducir fibrosis del

sistema de conducción cardíaco a nivel fetal, entonces las px con lupus
eritematoso sistémico deben de tener una adecuada caracterización de los
anticuerpos que tienen porque si tiene anti La, anti Ro 52 o 60 tienen un 2% de
riesgo de que el bebe desarrolle bloqueo cardiaco

Los anticuerpos antifosfolipidos inducen lesión placentaria por activación

complemento

Se ha visto que todos estos fenómenos a nivel de la vasculatura va a provocar

una ateroesclerosis acelerada, disfunción endotelial, mayor expresión de
moléculas de adhesión como VCAM e ICAM, exposición de factor tisular y
formación de fenómenos protrombóticos e inflamatorios in situ que es lo que
condiciona las manifestaciones clínicas dependiendo del tejido que esté
comprometido

El interferon es la citoquina mas importante en los pacientes con LES, se ha

considerado que la principal fuente de interferón son las células dendríticas
plasmocitoides inertes una vez que se activan. Se pierde el retrocontrol
negativo o el freno fisiológico y hay una sobreproducción de interferón, esto se
ve mucho a nivel del glomérulo y esto explica porque un 40-60% de los
pacientes desarrollan nefritis lúpica

Manifestaciones clínicas
Rash malar en alas de mariposa que respeta el surco nasogeniano, puede ser
elevado o aplanado, eritematoso o caliente. No todos presentan esto
Un px se puede clasificar como portador si tienen 4 o más criterios de
clasificación.

La disminución del complemento es muy poco sensible pero muy especifico de

la enfermedad. Es decir, es difícil encontrar un px con lupus que tenga
disminución del complemento pero si yo encuentro un px con disminución el
complemento de fijo tiene lupus.

Se ven manifestaciones constitucionales como

●​ Astenia
●​ Adinamia
●​ Perdida de peso

●​ Fatiga
En las lesiones de piel al hacer una biopsia lo que se encuentra es un infiltrado
a nivel de la unión dermo-epidermica con inflamación perianexial y perivascular.
A esa muestra se le debería de hacer inmunofluorescencia y se debe encontrar
lo que se llama full house que es deposito de IgM, IgG, IgA, C3 y C1q

Presentan lesiones anulares y papuloescamosas (similares a psoriasis),

lesiones cicatrízales y fibrosas. Puede haber pérdida de anexos que
principalmente se ve a nivel de cuero cabelludo

Fotosensibilidad: hipersensibilidad a luz ultravioleta (UVA, UVB) esto puede

exacerbar los síntomas en un paciente que ya tiene diagnóstico o
desencadenar el proceso autoinmune en un paciente que no tiene diagnostico

Alopecia: puede ser LES discoide, mechón lúpico (cabello corto, irregular en
línea de implantación frontal de la piel, indica actividad de la enfermedad, sin
embargo esto es inespecífico porque se ve mucho en personas que se les cae
el pelo y no precisamente solo en LES), Efluvio telógeno (adelgazamiento
difuso del cabello) y alopecia Areata (zonas en forma de moneda sin pelo,
frecuente en LES)

Úlceras en mucosas: las úlceras orales no son dolorosas, por lo general son
lesiones agudas que correlacionan con actividad de la enfermedad, se pueden
ver en paladar blando y duro, lengua, mejillas. Usualmente son asimétricas, no
presentan vasculitis. Si las úlceras le duelen a un px con LES hay que
sospechar una sobreinfección

Afectaciones músculo esqueléticas: compromiso articular simétrico de

pequeñas articulaciones en muñecas, pies y mano, rodillas y codos. Es un
compromiso articular idéntico al de AR. El compromiso articular de lupus es
reversible, el de AR no. Es un cuadro poliarticular simétrico

Artropatia tipo Jaccoud: es una deformidad reversible por laxitud capsular y

ligamentos. Cuando se examina al paciente con la deformidad, si yo le estiro el
dedo se revierte el daño por el momento. En AR no se puede revertir

Hay pacientes que hacen erosiones en hueso, esto está muy relacionado con
la positividad del anticuerpo antipéptido cítrico citrulinado

La necrosis avascular es la ausencia de flujo sanguíneo con predominio en

cabeza y cóndilos femorales, plato tibial y pequeñas articulares. Estos px inicial
con coxalgia o dolor en hombros que se vuelve muy constante y en rx se puede
ver la necrosis

La miositis es un compromiso muscular inflamatorio, hay compromiso

autoinmune de la musculatura esquelética proximal y simétrico, hay debilidad
en la cintura escapular y pélvica. También tiene una elevación significativa de
CPK y de transaminasas. Hay que descartar la miositis por esteroides
sobretodo en pacientes que han recibido dosis altas de esteroides. También
podrían haber miopatías asociadas al uso crónico de hidroxicloroquina

Pulmón: pueden hacer derrame pleural con o sin pleuritis, tienen elevación de
PCR (los px con lupus elevan VES pero PCR solo cuando hay compromiso de
serosas, de articulaciones o si hay infracciones). Pueden hacer neumonitis
aguda (mortalidad de 50%) y presentan un síndrome disneico con hipoxemia
muy marcada. Puede tener hemorragia alveolar difusa. También pueden hacer
una neumopatia intersticial con un comportamiento mas larvado o crónico, y
tiene un patrón de neumonía intersticial no especí[Link] un poco mas de
frecuencia se ven el desarrollo de hipertensión arterial pulmonar especialmente
en pacientes que tienen serologías del síndrome antifosfolípidos. El síndrome
del pulmon encogido es una manifestación infrecuente donde hay alteraciones
en la movilidad del diafragma y esto condiciona ausencia de movimiento y
desde el punto de vista funcional hace un patrón respiratorio restrictivo

Cardíaco: pueden hacer compromiso en el miocardio, endocardio y pericardio,

tienen un riesgo incrementado de morbimortalidad cardiovascular. Pueden
hacer pericarditis con o sin derrame, es una pericarditis asintomática pero se
debe pensar sin el px consulta por disnea. Estos pacientes pueden cursar con
cuadros de IC agudamente descompensada o IC aguda de novo. En el EKG
van a haber alteraciones que no tienen mucho sentido como taquiarritmias o
bradiarritmias. Va a haber una elevación de troponinas por el fenómeno
inflamatorio a nivel del miocardio, en el eco va a haber una disfunción sistólica
y diastólica, o sea que hay segmentos del corazón que se mueven de forma
independiente

Se puede desarrollar la endocarditis de Libman-Sacks hasta en el 60% de los

px, pueden ser lesiones agudas o crónicas. LES hace compromiso valvular
mitral principalmente en la valva posterior

En la enfermedad arterial coronaria los fenómenos inflamatorios no controlados

adecuadamente, van a condicionar aterosclerosis acelerada y esto induce
obstrucción a nivel de las coronarias. También podrían haber fenómenos
vasculíticos a nivel de las coronarias y esto condiciona sindromes coronarios
agudos

TGI: se ve mas en px en edad pediátricas o adolescentes. Hepatitis

autoinmune es muy frecuente y mejora con el tratamiento para lupus. Se
pueden presentar enteropatias perdedoras de proteínas, se consideran en px
con hipoalbuminea importante, función hepatica normal y que no pierde
proteínas por orina
Oftalmologico: lo que mas se ve es ojo seco no necesariamente asociado a
Sjogren. Uveitis, epiescleritis y escleritis es muy raro de ver en LES. En px que
llevan muchos años utilizando hidroxicloroquina es importante considerar
maculopatía por hidroxicloroquina.

Hematologica: anemia normo normo o anemia hemolítica autoinmune (llegan

con hemoglobina muy baja, hiperbilirrubinemia indirecta, aumento de
reticulocitos y con disminución de haptoglobina). Siempre que haya anemia
hemolítica autoinmune hay que descartar una púrpura trombocitopenica
trombotica o un síndrome hemolítico uremico. Siempre hay que considerar o
descartar que la anemia sea medicamentosa o por pérdidas en el TGI
especialmente cuando hay un uso crónico de AINES

La linfopenia y neutropenia se ve hasta en un 50%, puede ser secundario a

anticuerpos contra precursores a nivel medular que está produciendo la
enfermedad o por efecto medicamentoso

Las trombocitopenias no son tan severas y generalmente debutan como una

púrpura trombocitopénica idiopática con Ac contra IIb y IIIa. Siempre hay que
descartar un síndrome hemolítico urémico o púrpura trombocitopénica
trombótica

Algunos pacientes con LES puede tener compromiso a nivel del sistema
reticuloendotelial como hepatoesplenomegalia

Afectación renal: hasta 90% de los px tienen manifestaciones renales y entre

un 40-60% desarrollan una nefropatía clínica. Puede ir desde una hematuria
microscópica hasta una falla renal. Usualmente es una manifestación temprana
de la enfermedad (menos de 3 años). Lo más frecuente es una manifestación
glomerular (glomerulonefritis), también hay compromiso tubulointersticial
(tubulopatías perdedoras de potasio) y manifestaciones renales de tipo
vascular (nefropatía hipertensiva, síndrome hemolítico urémico o fenómenos
vasculíticos a nivel de las paredes de los grandes vasos renales). Las
manifestaciones tubulointersticiales son de pobre pronóstico renal.

Si hay proteinuria, sedimento urinario activo o cilindros, se debería de hacer

una orina 24h. Si la orina 24h tiene mas de 500mg de proteinuria, hay que
hacer una biopsia renal
La clase 3 y 4 son las que tienen peor pronóstico porque son más dificiles de
tratar. Podrían haber combinación de clases en un paciente

Afección Neuro psiquiátrica: el fenómeno inflamatorio sistémico condiciona un

aumento en la permeabilidad de la barrera hematoencefálica lo que permite el
paso de citoquinas y anticuerpos, esto activa las células de la Glía y causa un
fenómeno inflamatorio a nivel de SNC. El otro mecanismo es la injuria vascular
primaria como ACV. El diagnóstico se hace por LCR, TAC, EEG, RMN,
angioresonancia, porque no se puede descartar que dichas manifestaciones
sean por un proceso infeccioso

La mayoría de compromisos en SNC son: cefalea, ansiedad y déficit de

cognitivo. En SNP lo que se ve es mononeuropatía simple o multiple pero es
infrecuente

Anticuerpos LES
El Anti dsDNA tiene una sensibilidad del 60% y una especificidad del 95%. En
general la elevación del anti ADN se asocia a flares de la enfermedad sobre
todo a nivel renal.

Anti-Smith: es el anticuerpo mas especifico para LES (99%)

Diagnósticos diferenciales
●​ Infección: parvovirus B19, CMV, VEB, VHB, VHC
●​ Malignidad: sd linfoproliferativos
●​ Enf autoinmune: AR, dermatomiositis, enfermedad still
●​ Fármacos: minociclina, procainamida, hidralazina, isoniacida

Tratamiento
Todos los px con lupus excepto por contraindicación como una maculopatia de
base o porque el px sea alérgico, todos usan hidroxicloroquina. La
hidroxicloroquina disminuye hasta 2.5 veces el riesgo que el px tenga un flare
de la enfermedad

Desde el punto de vista cutáneo leve se usa hidroxicloroquina, protección solar

y esteroides tópicos, casi nunca se usa inmunosupresión.

Si ya la afectación es moderada se usa hidroxicloroquina, esteroides tópicos,

hidroxicloroquina, esteroides sistémicos e inmunosupresor como metotrexate
(segunda línea es micofenolato)

Si el px no responde a estas terapias se usa terapia biológica como rituximab

(anti Cd20) o incluso si es refractario a rituximab se puede usar ciclofosfamida
IV

Si lo que tenemos son manifestaciones articularles (poliartritis simétrica de

pequeñas articulaciones, manos y pies) se maneja con fármaco modificadores
de enfermedad reumática como metotrexate 15-25mg por semana orales o
parenterales y podemos usar ARABA (leflunomida) 20mg diarias. Se puede
usar uno de los dos o ambos. Si el paciente no mejora se usa rituximab

Compromiso renal leve (clase I-II): mejoran con fármacos modificadores de

enfermedad reumática metotrexate, azatioprina, ciclosporina o micofenolato

Compromiso renal proliferativo (clase III-IV): ciclofosfamida IV mensual o

quincenal 6 dosis 0.75c o podemos utilizar micofenolato mofetilo. Si utilizamos
ciclofosfamida y no le funciono hay que ponerle micofenolato e igual al revés.
Si ninguna de estas funciona, se usa la terapia multitarget en la que se usa
micofenolato 1g cada 12 h y tacrolimus. Esta combinación terapéutica es la que
se usa en px trasplantados de pulmón, corazon y riñón. Si ya nada funciona se
usa terapia biológica como rituximab

Clase V renal: micofenolato o ciclosporina A, en algunas ocasiones se puede

usar la terapia multitarget
En nefropatía estadio terminal se necesitaría trasplante renal, estos px tienen
una supervivencia por arriba del 90%

Manejo de un brote o recaída renal leve o moderado: GC + AZA o MMF o

inhibidor calcineurina

Manejo de brote severo: Ciclofosfamida IV y MP IV

Manifestaciones hematologicas: uso de ciclofosfamida o rituximab

En trombocitopenias refractarias se usa análogos de la trombopoyetina

En el LES refractaria se puede usar rituximab, y en pacientes con

manifestaciones severas que no responden a nada se usa ciclofosfamida

En afectación de SNC se puede usar gammaglobulina IV como terapia de

rescate

La plasmaféresis no tiene evidencia en tx de LES y soporte renal se reserva

únicamente para pacientes que lo necesitan