Capítulo 26

Las enfermedades glomerulares son un grupo heterogéneo de entidades. La mayoría

de las glomerulonefritis primarias son de origen inmunitario. Sin embargo, es más
frecuente el daño glomerular secundario, en el seno de una enfermedad sistémica,
como la diabetes o la hipertensión.
El glomérulo es un vaso especializado con dos componentes fundamentales: células y
matriz extracelular. Durante el daño glomerular se activan procesos de regulación del
número de células, del fenotipo celular y del depósito de matriz extracelular. Las
enfermedades glomerulares presentan una gran heterogeneidad morfológica: desde la
normalidad al microscopio óptico del síndrome nefrótico de cambios mínimos al
exceso de células de la giomerulonefritis postinfecciosa y a la casi total sustitución del
ovillo glomerular por matriz extracelular acelular en los estadios avanzados de
obsolescencia glomerular:
A pesar de la heterogeneidad etiológica y morfológica, los factores que controlan la
celularidad y el depósito de matriz extracelular, denominados en conjunto mediadores
de la infla-mación, son comunes a muchas enfermedades glomerulares, y, en general,
a los procesos de inflamación y fibrosis de otros órganos.

FACTORES DESENCADENANTES
DE LA LESIÓN GLOMERULAR
Inmunidad innata
La inmunidad innata favorece el desarrollo de la respuesta inmunitaria adquirida y
puede, de forma inespecífica, causar o agravar el daño glomerular. Los principales
componentes de la inmunidad innata son el complemento y los receptores ana-logos a
Toll (Toll-like receptors, TLR) y análogos a NOD (NOD-like receptors, NLR). Trastornos
hereditarios o adquiridos (por autoanticuerpos) del complemento causan
microangiopatía trombótica y glomerulonefritis por depósito de C3, como la
glomerulonefritis de depósitos densos y algunas glomerulonefritis mesangiocapilares.
El factor nefrítico es un autoanti-cuerpo IgG (inmunoglobulina G) que estabiliza la C3-
convertasa de la vía alternativa, C3bBb. Esto favorece una activación continua del
complemento en la glomeruloneftitis membrano proliferativa hipoc omplementémica.
Los TLR son inmunoestimuladores y reguladores de la in flamación que reconocen
patrones de moléculas exógenas bacterianas o víricas como peptidoglucanos o
lipopolisacárido
(LPS) bacteriano («endotoxina» bacteriana), conocidos como patrones moleculares
asociados a patógenos (pathogen-asso-ciated molecular patterns, PAMP) y patrones
moleculares asociados a lesión tisular (danger-associated molecular patterns,
DAMP).
La inyección de LPS, factor de necrosis tumoral alfa (INF-a)
o de otras citocinas causa daño glomerular en animales de experimentación y agrava la
evolución de glomerulonefritis experimentales. La activación de TLR-2 y TLR-9 agrava la
glo-merulonefritis crescéntica experimental. Los anticuerpos antici-toplasmáticos de
neutrófilo (ANCA) contribuyen a la activación de neutrófilos, otro componente de la
inmunidad innata.
Inmunidad adquirida
La inmunidad adquirida desempeña un papel fundamental en el desencadenamiento
de muchos tipos de lesiones glo-merulares (Tabla 26-1).
Inmunidad humoral
En varias glomerulonefritis hay depósitos locales de anticuerpos y la transferencia
pasiva de anticuerpos causa lesión glomerular. Numerosos antígenos pueden causar
una respuesta inmunitaria nefrógena.
Los anticuerpos pueden reaccionar con antígenos fijos de la matriz extracelular o de las
células glomerulares. Los anticuerpos anti-MBG (antimembrana basal glomerular)
reaccionan con el dominio NC1 de la cadena a3 y a4 del colágeno IV.
Anticuerpos causantes de la nefropatía membranosa primaria se unen a proteínas de
la membrana del podocito (receptor tipo M de la fosfolipasa A, [PLA,R] en el 80% de
los casos de nefropatía membranosa idiopática, endopeptidasa neutra [NEP) en la
nefropatía membranosa neonatal), y el inmunocomplejo resultante se deposita en el
exterior de la célula con localización subepitelial. Los anticuerpos frente a antígenos
intrínsecos del glomérulo pueden ocasionar daño renal por interferencia con la función
del antígeno (activación o antagonismo de receptores) o por fijación de complemento
que acti-ve la liberación de mediadores de la inflamación o la muerte celular.
Algunos anticuerpos forman inmunocomplejos al reaccionar con antígenos no
glomerulares solubles en la circulación o previamente depositados en el glomérulo (in
situ). En la nefro-patía membranosa infantil hay anticuerpos frente a albúmina sérica
bovina catiónica, y en la membranosa, asociada a tumo-res, frente a antígenos
tumorales.
Los inmunocomplejos mantienen un equilibrio dinámico con el antígeno y el
anticuerpo libre y pueden depositarse en el mesangio (p. ej., en la nefropatía por IgA)
y/o en la pared capilar en localización subepitelial (nefropatía membranosa) y,
además, en localización subendotelial (nefropatía lúpica). Una anormal glucosilación
de la IgA1 favorece tanto su depósito mesangial como la generación de
autoanticuerpos IgG frente a la IgA, lo que origina el depósito mesangial de IgA e IgG
en la nefropatía por IgA. El antígeno de la glomerulonefritis pos-testreptocócica no
está bien caracterizado, pero podría ser la exotoxina pirogénica estreptocócica B
(streptococcal pyrogenic exotoxin B, SpeB). El depósito de inmunocomplejos desenca-
dena la lesión glomerular por dos mecanismos fundamenta-les: activación del
complemento (complejo de ataque a la membrana en el caso de la nefropatía
membranosa) y activa-ción de receptores Fc. Los inmunocomplejos pueden
eventualmente ser aclarados y desaparecer.
Inmunidad celular
Los linfocitos T regulan la respuesta inmunitaria humoral y pueden lesionar
directamente el glomérulo. El número de linfocitos T en los glomérulos normales es
escaso, pero aumenta en varias glomerulonefritis. La participación de la inmunidad
celular parece especialmente importante en la glomerulonefritis rápidamente
progresiva, en la cual la interferencia terapéu-tica con las respuestas imunitarias tipo
Thi (linfocito cooperador 1) mejora la evolución de la enfermedad y disminuye la
producción de autoanticuerpos en modelos experimentales. El eje 1123/1h17 tiene un
papel central en la lesión glomerular por anti-MBG, y la aparición de linfocitos T
reguladores (Tregs) de larga duración podría explicar lo infrecuente de las recu-
rrencias. En la nefropatía de cambios mínimos existen anoma-lías de la función de los
linfocitos T. La expresión podocitaria de CD80 (37-1) favorece la proteinuria y está
aumentada en la nefropatía de cambios mínimos. El antígeno 4 asociado al lin-focito T
citotóxico (cytotoxic T lymphocite antigen-4, CTLA-4) de los Tregs inhibe CD80.
Factores circulantes
Hay evidencia de un factor circulante que promueve la rápida aparición de proteinuria
en pacientes trasplantados por glomeruloesclerosis focal y segmentaria (GEFS)
primaria. Hay varios candidatos: citocina 1 análoga a la cardiotrofina (cardio-trophin-
like cytokine-1, CLC-1) y, más recentemente, receptor de urocinasa soluble (suPAR) en
GEFS, hemopexina y factor de permeabilidad vascular en el síndrome nefrótico de
cambios mínimos. En ensayos in vitro la galactosa neutraliza la activi-dad de algunos
de estos factores. Los niveles séricos de suPAR son altos en el 66% de los pacientes con
GEFS. El receptor SUPAR activa la 33-integrina podocitaria, causando fusión de
pedicelos y proteinuria.
Cambios en el microambiente cetular
Entre los cambios del microambiente celular que causan lesión glomerular están los
trastornos metabólicos, las altera-ciones de la matriz extracelular y los depósitos
extracelulares.
La hiperglucemia aumenta la producción de citocinas y de matriz extracelular, y la tasa
de muerte celular por apoptosis en células glomerulares. El glucolípido liso-Gb3
(globotriaosiles-fingosina) que se acumula en la enfermedad de Fabry tiene efectos
parecidos. Además, la hiperglucemia genera productos finales de glucosilación
avanzada de proteínas (advanced gly-cation end products, AGE), que modifican la
función o estabili dad de proteínas y activan receptores específicos de AGE (RAGE) que
median la producción de citocinas, matriz extracelular y moléculas de adhesión. Las
lipoproteínas, concretamente las lipoproteínas de baja densidad (LDL), desencadenan
respuestas potencialmente lesivas en células mesangiales cultivadas, como
proliferación, síntesis de matriz, de citocinas y de factores quimiotácticos.
Existen glomerulopatías humanas caracterizadas por el depósito glomerular de matriz,
extracelular anormal, como, por ejemplo, el colágeno III, un colágeno intersticial que
está ausente del glomérulo normal. La diabetes también altera la composición de la
matriz extracelular y esto influye en el fenotipo celular.
En la amiloidosis, las enfermedades por depósito de cadenas ligeras o pesadas y en las
glomerulonefritis fibrilar e inmunotactolde existen depositos proteicos extacelulares,
sin que estén bien caracterizados los mecanismos de daño renal.
Factores hemodinamicos
Los factores hemodinámicos han sido implicados en la ne-fropatía hipertensiva y en la
lesión glomerular por reducción de masa renal u obesidad. El aumento mecánico de la
presión y el estiramiento modifican la biología de distintas estirpes ce-lulares.
Concretamente, aumenta la producción de matriz ex-tracelular de las células
mesangiales por un mecanismo me diado por el factor del crecimiento transformante
beta 1
(TGF-$1), estimula la producción del factor de crecimiento derivado de plaquetas
(PDGF) por células endoteliales e induce apoptosis mediada por angiotensina li en
podocitos. La hipoxia, consecuencia de la isquemia, induce la producción de citocinas,
como las interleucinas IL-1 e IL-8, PDGF y el factor de crecimiento vascular endotelial
(VEGF), aumenta la expresión del receptor letal Fas y puede causar muerte celular por
apoptosis. La hipoxia aumenta también la expresión del receptor 4 de quimiocinas CXC
(CXCR-4), implicado en la lesión de podocitos durante las glomerulonefritis con
semilunas.
Táxicos
Varios tóxicos pueden causar daño glomerular. La adriami-cina y la puromicina son
tóxicos para los podocitos y causan síndrome nefrótico en ratas. El veneno de la
serpiente Habu causa mesangiólisis. El tóxico de mayor interés en patología humana es
la verotoxina de las cepas de Escherichia coli que causan síndrome urémico hemolítico.
Esta toxina se une a receptores glucolipídicos (Gb3/CD77) de la membrana celular, que
son especialmente abundantes en las células endoteliales glomerulares expuestas al
TNF-a, penetra en la célula e inhibe la síntesis de proteínas.
Agentes infecciosos
Los agentes infecciosos pueden producir toxinas (como la
verotoxina) o desencadenar respuestas mmuturands anomald: o frente a antígenos
microbianos (p. ej., glomerulonefritis pos-tinfecciosa o infección por el virus de la
hepatitis C [VHC]) que contribuyen al daño renal. Las nefropatías asociadas al parvo-
virus B19 y al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) se asocian a infección de
células glomerulares. En concreto, la infección de podocitos por el VIH explica todas las
caracteris-ticas de la nefropatía por VIH, incluyendo la desdiferenciación
y proliferación de podocitos que son consecuencia de su expresión de las proteínas
virales Nef y Vpr.
Factores genéticos
Los factores genéticos pueden ser causa de nefropatía glo-merular o influir sobre la
predisposición al desarrollo, progresión o respuesta al tratamiento de la lesión
glomerular.
Las mutaciones de genes que codifican proteínas de la ina-triz extracelular de la MBG
dan lugar inicialmente a microhe-maturia y, eventualmente, a proteinuria. Por el
contrario, los defectos de proteínas podocitarias, especialmente las del diafragma de
filtración glomerular, dan lugar a proteinuria y síndrome nefrótico.
La afectación más conocida de la matriz extracelular es el síndrome de Alport, causado
por mutaciones de genes que codifican cadenas del colágeno IV (05 es la cadena más
frecuentemente afectada, pero en ocasiones, también las cadenas 03 o 04). La falta de
una de estas cadenas causa el depósito de cadenas fetales de colágeno IV (cadenas al y
a2) en vez de a3, a4 y 05. El colágeno IV fetal es más inestable y sensible a la digestión
por metaloproteinasas.
Mutaciones de genes que codifican proteínas del podocito causan síndrome nefrótico
familiar (Tabla 26-2). El déficit de neftina, una proteína del diafragma de filtración del
podocito, causa el síndrome nefrótico congénito finlandés. En pacientes con síndrome
nefrótico adquirido frecuentemente está alterada la expresión de ésta y otras
proteínas del diafragma de filtración y este trastorno mejora con tratamientos con
inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) y antagonistas de
receptores de angiotensina II (ARA-II). Las mutaciones de genes que codifican factores
de transcripción de podocitos, como WT1 (Wilms' tumor 1) y LMX1B (LIM ho-
modomain transcription factor 1 beta), causan proteinuria con manifestaciones
extrarrenales, que son consecuencia de la acción de estos factores en otras células.
Los déficits de lecitina-colesterol aciltransferasa (LCAT) o de c-galactosidasa A
(enfermedad de Fabry) también causan nefropatías glomerulares como consecuencia
de la acumulación de lípidos en células glomerulares.
Polimorfismos de genes (variantes de la normalidad) de po-docitos o de la respuesta
inmunitaria modifican la predisposición a la lesión glomerular. Las variantes de la
normalidad determinan diferencias en los niveles de expresión o actividad de estos
factores. También pueden predisponer a la lesión glo-merular de diversas causas de
mutaciones heterocigotas de genes expresados en los podocitos, como el gen de la
podoci-na o de la CD2AP (proteína asociada a CD2). La predisposición familiar a la
nefropatía por IgA podría deberse a defectos en enzimas que glucosilan la IgA,
determinados antígenos leucocitarios humanos (HLA) predisponen a la glomerulone-
fritis anti-MBG o membranosa y polimorfismos del PLA2R
aumentan el riesgo de nefropatía membranosa.
En animales de experimentación y en el ser humano existe una predisposición genética
hacia la progresión del daño re-nal, independientemente de la causa de la nefropatía.
Así, el
15-20% de los pacientes en diálisis tiene familiares de primer grado en diálisis, aunque
su nefropatía no sea hereditaria. Va riantes de APOL1, que codifica para la que codifica
para la apo-lipoproteína L1 (APO-L1), explican la sensibilidad de individuos de raza
negra a la GEPS por VIH, por hipertensión u otras.
MECANISMOS BÁSICOS DE LESIÓN
Células
Una clasificación clásica de las glomerulonefritis las divide en proliferativas y no
proliferativas. En las glomerulonefritis pro-liferativas está aumentado el número de
células, tanto inflamatorias como glomerulares. En las giomerulonefritis no prolifera-
troas el número de células glomerulares es esencialmente normal. La progresión del
daño glomerular se asocia a una disminución de la celularidad glomerular. Durante el
daño glomerular existen además cambios en el fenotipo celular: las células
glomerulares intrínsecas y los leucocitos están «activa - dos» y aumenta su capacidad
sintética de receptores y mediadores de la inflamación. En algunas formas de síndrome
ne-frótico pueden tener importancia los cambios en el fenotipo del podocito. La
pérdida de la expresión de proteínas del diafragma de filtración causa proteinuria y
predispone a la pérdida de podocitos, Además, en la GEFS colapsante los podocitos
pierden marcadores fenotípicos de diferenciación y se dividen.
Células que participan en el daño glomerular
Las células glomerulares intrínsecas (mesangiales, epitelia: les y endoteliales) sintetizan
mediadores de la inflamación. La lesión de células glomerulares desencadena el daño
glomeru-lar al activar la producción de mediadores de la inflamación por esas células o
causar su muerte o disfunción.
Los neutrófilos, monocitos/macrófagos y linfocitos infiltran y dañan el glomérulo. El
papel de los neutrófilos es especialmente prominente en etapas iniciales del daño
glomerular. En estadios crónicos predominan las células mononucleares.
Existe un aumento de leucocitos glomerulares, incluso en modelos aparentemente no
intlamatorios, como la disminución de masa renal y la nefropatía diabética. Los
macrófagos desempeñan un papel en la formación de semilunas.
Las plaquetas activadas se depositan en las paredes capila-es y pueden dañar el
endotelio vascular y secretar mediadores le la inflamación, como trombospon
dina, PDGF y TGF-ß1, activos. La depleción de plaquetas mejora la evolución de
distintos modelos experimentales, pero los antiagregantes no han demostrado
claramente su utilidad en glomerulopatías humanas.
Los fibroblastos intersticiales infiltran el giomérulo en esta:
dios avanzados del daño glomerular.
Regulación del número de células glomerulares
El número de células glomerulares aumenta por quimiota-xis de leucocitos y mitosis de
leucocitos y de células glomeru-lares intrínsecas, y disminuye por eflujo de leucocitos y
apop-tosis de éstos y de las células intrínsecas. Además, los podocitos dañados se
desprenden y son eliminados con orina, a veces todavía viables, y pueden ser
rescatados con un medio de cultivo adecuado. Estos procesos están interrelacionados
y suelen producirse simultáneamente, de tal manera que si, por ejemplo, aumenta la
tasa de mitosis glomerular, se produce un aumento compensatorio de la tasa de
apoptosis, que puede predominar o no sobre la mitosis. En función del proceso que
predomine, el efecto neto será un aumento o una disminución de la celularidad
glomerular.
Quimiotaxis
La quimiotaxis de leucocitos implica el reconocimiento de un gradiente de
concentración de factores quimiotácticos, la adhesión a las células endoteliales, la
diapedesis entre éstas y la interacción con células glomerulares intrínsecas. Las selec-
tinas del endotelio inflamado originan una adhesión de baja afinidad que enlentece la
circulación de los leucocitos («ro-
Hing») y les permite interactuar con otros factores quimiotácti-cos. Los factores
quimiotácticos iniciales son lípidos, como el factor activador de las plaquetas (PAF), y
leucotrienos y qui-miocinas, que activan a los leucocitos y favorecen la interacción de
las integrinas. Las integrinas median una adhesión más intensa que incrementa la
fuerza de la unión y promueve la extravasación de los leucocitos. La expresión
endotelial de la citocina letal FasL. (ligando Fas) limita la quimiotaxis.
Mitosis
Los términos proliferación y mitosis se suelen emplear de forma intercambiable. La
mitosis es el nacimiento de nuevas células por división celular. La identificación de
figuras mitó-ticas es difícil por su poca frecuencia, por lo que se suele utilizar la
inmunotinción del antígeno nuclear de proliferación celular (PCNA) para identificar la
división celular en tejidos.
Las células endoteliales, las mesangiales y los linfocitos se pueden dividir como
respuesta al daño glomerular, pero los podocitos son células terminalmente
diferenciadas que no se dividen a no ser que se desdiferencien. Así, se suele considerar
que la pérdida de podocitos es irreversible) aunque hay una capacidad limitada de
regeneración a partir de células epiteliales de la cápsula de Bowman. La proliferación
celular puede ser beneficiosa o perjudicial, en función del estadio de la lesión
glomerular y de su equilibrio con la muerte celular. La proliferación de células
epiteliales de la cápsula de Bowman ocasiona las semilunas.
Muerte celular
La apoptosis es la principal forma de muerte celular en el glomérulo inflamado, aunque
también se observa necrosis en las vasculitis glomerulares. El papel de la necroptosis
debe aún ser definido. La apoptosis es una forma de muerte celular ac-tiva, que
requiere la integridad de una maquinaria letal compuesta de sensores del
microambiente extracelular, activadores y efectores intracelulares de la muerte
celular, y que conlleva la fagocitosis de las células apoptóticas por células adyacentes,
limitando así el daño tisular. La muerte celular está regulada por el microambiente.
Existen factores externos letales, como el TNF-o, el inductor débil de apoptosis similar
al factor de necrosis tumoral (tumor necrosis factor-like weak inducer
Etiopatogenia de las enfermedades glomerulare
of apoptosis, TWEAK) y Fast, y factores de supervivencia que evitan la muerte celular,
como el factor de crecimiento insulí-nico tipo 1 (IGF-1), VEGF, el factor de crecimiento
de hepato-citos (HGF) y la eritropoyetina. Estudios recientes sugieren que la lisis por
complemento no es una forma directa de muerte celular glomerular, ya que las células
nucleadas son relativamente resistentes a la lisis por complemento. El complemento
causa una lesión sublítica de células mesangiales y podocitos que causa su muerte por
apoptosis.
La apoptosis regula la celularidad glomerular y la respuesta inmunitaria. Un fracaso de
la apoptosis de linfocitos autorre-activos causa autoinmunidad, que puede cursar con
glomeru-lonefritis proliferativas con depósitos de inmunocomplejos.
Por otra parte, un fracaso de la fagocitosis de las células apop-tóticas puede favorecer
la inflamación y la producción de au-toanticuerpos contra antígenos expresados en
células apoptó-ticas. En efecto, varios de los antígenos reconocidos por los
autoanticuerpos del lupus eritematoso son expresados por células apoptóticas.
Desdiferenciación de podocitos
Los podocitos son células terminalmente diferenciadas que comparten algunas
proteínas con las neuronas y no se dividen.
Diversas agresiones, incluyendo la infección por VIH, conllevan la desdiferenciación de
los podocitos, con pérdida de proteínas características, como los componentes del
diafragma de filtración glomerular. En estas circunstancias, los podocitos no cumplen
con su función de limitar el paso de proteínas y se produce proteinuria. Los podocitos
desdiferenciados proliferan dando lugar a la GEFS colapsante, una lesión de muy mal
pronóstico. Los retinoides pueden revertir la desdiferenciación podocitaria.
Matriz extracelular
La matriz extracelular glomerular tiene numerosos componentes (Tabla 26-3). En las
glomerulonefritis cambian las características de la matriz extracelular, desde
desequilibrios entre los distintos componentes de la matriz hasta un incremento
franco de la cantidad total de matriz depositada.
El ejemplo más extremo es la obsolescencia glomerular, en la que prácticamente todo
el glomérulo está sustituido por matriz extracelular anómala. Tres procesos regulan la
matriz ex-tracelular glomerular:
• Síntesis: las tres estirpes de células glomerulares intrínsecas contribuyen a la
síntesis de matriz extracelular. Entre los numerosos factores que regulan la síntesis de
matriz destacan el TGF-ß1 y el factor de crecimiento del tejido conectivo (CTGF).
Durante el daño glomerular varía la síntesis de matriz normalmente presente en el
glomérulo y se sintetizan moléculas que están ausentes del glomérulo normal.
• Degradación: durante el daño glomerular se activan enzimas degradadoras de
matriz extracelular, cuya actividad está controlada por un sistema de inhibidores. La
degradación de la matriz contribuye a su remodelamien to y, además, origina
fragmentos de matriz con propiedades diferentes a las de la matriz intacta, que
participan en la regulación de la inflamación.
• • Depósito: el depósito de matriz en el espacio extracelular es un proceso
independiente de su síntesis y requiere la interacción entre los distintos componentes
de la matriz. Por ejemplo, la fibronectina y el nidógeno actúan como base sobre la que
se depositan otras moléculas de matriz extracelular. La ausencia de un determinado
componente de la matriz, como la cadena 05 del colágeno IV en el síndrome de Alport,
impide el depósito normal de otros componentes, como las cadenas a3 y a4 del
colágeno IV. La uteroglobina interfiere con el depósito glomerular de fibronectina y de
IgA, y su ausencia en ratones causa una glomerulonefritis con depósitos de
fibronectina y de IgA.
• MEDIADORES DE LA INFLAMACIÓN
• El comportamiento celular está gobernado por una serie de moléculas,
denominadas colectivamente mediadores de la inflamación porque durante la
inflamación su producción está aumentada, aunque muchas participan en la fisiología
del glomérulo sano y en la patogenia de glomerulopatías no claramente inflamatorias,
como la diabética.
• Citocinas
• Las citocinas son polipéptidos producidos por numerosas estirpes celulares que
poseen un intervalo amplio de acciones autocrinas o paracrinas, mediadas por la
activación de receptores específicos. Esta amplia definición engloba otros térmi-nos,
algunos de los cuales han perdido su significado original, al comprobarse que se
correspondía con una definición demasiado estrecha de su origen (p. ej., interleucina)
o función
• (p. ej., factor de crecimiento). Así, por ejemplo, la IL-1 es secretada por células
no leucocitarias en las que ejerce acciones, y diversos factores de crecimiento regulan
no sólo el creci-miento, sino también la supervivencia y la secreción de otras citocinas
y de matriz extracelular. Se han establecido criterios para implicar con seguridad a una
citocina en la patogenia del daño glomerular (labla 26-4), que incluyen la capacidad de
los antagonistas especíticos o de la deleción del gen para mejorar la evolución de las
lesiones glomerulares. Con fines docentes se pueden resumir algunos rasgos de las
citocinas, teniendo siempre presente que todas ellas tienen múltiples acciones.
• TNF-o e IL-13. Ejercen numerosas acciones sobre células renales y leucocitos,
que tienden a amplificar la respuesta in-flamatoria. Su administración causa o agrava la
lesión glo-merular. Los antagonistas, bien anticuerpos específicos, bien antagonistas
endógenos (receptores solubles de TNF, antagonista del receptor de la interleucina 1
(IL-1RA]), mejoran la evolucion de diversas netropatías experimentales.
• TWEAK y FasL. Son citocinas de la superfamilia del TNF que causa apoptosis de
células glomerulares e inflamación.
• IL-6. Aumenta la proliferación de células mesangiales cultivadas y podría ser un
factor de supervivencia. Su producción aumenta en las nefropatías glomerulares, y los
ratones transgénicos para Il.-6 desarrollan proliferación mesangial. Sin em-bargo, en
algunas circunstancias, la IL-6 podría reducir la inflamación glomerular.
• PDGE. Es una citocina fundamentalmente mitógena que puede ser factor de
supervivencia y que también participa en el aumento de la matriz extracelular. Su
administración o aumento local de expresión por transferencia génica aumenta la
celularidad mesangial y los antagonistas mejoran la evolución de nefropatías
experimentales.
• HGE. Tiene propiedades mitogénicas y antiapoptóticas, y su administración
retrasa el desarrolio de glomeruloesclerosis y fibrosis renal en modelos
experimentales.
• TGF-ß1. Es una citocina fundamentalmente fibrogénica, que aumenta la
producción de matriz y modula la expresión de receptores para matriz. Es también un
modulador bifuncio-nal de la proliferación celular Es una citocina quimiotáctica para
macrófagos, inmunosupresora y antiinflamatoria. Los ratones que carecen de TGF-B1
tienen inflamación muitifocal que incluye al riñón. La administración parenteral de
TGF-ß1 o el aumento de expresión local mediante transferencia génica causa fibrosis
glomerular, y los antagonistas específicos, incluida la decorina, disminuyen la fibrosis
glomerular. Diversos miembros de la superfamilia del TGF-ß, como las proteínas
morfogénicas óseas (BMP), modulan la lesión glomerular.
• CTGF. Es una citocina fibrogénica, que media al menos parte de los efectos del
TGF-B1, y proinflamatoria.
• Factor de crecimiento de fibroblastos (FGF). El FGF básico (bFGF, FGF-2)
aumenta la proliferación de células mesan-giales y estimula a los podocitos para
comenzar la mitosis, pero éstos no culminan la división celular. La administración in
vivo de bFGF causa glomeruloesclerosis acelerada. El bFGF se libera por las células
mesangiales dañadas y es especial-
• mente acuvo en los glomerulos danados.
• Factor inhibidor de la migración de los macrófagos (MIF) y CD74. La
sobreexpresión de MIF en podocitos causa GEFS.
• MIF activa el receptor CD74 en podocitos.
• Quimiocinas. Se conocen más de 40, se dividen en familias según la disposición
de las cisteínas (C-X-C, C-C, CX3C y C) y activan familias de receptores de forma
promiscua. La familia
• C-X-C está representada por la IL-8 y es, en general, quimiotác-tica para
neutrófilos, aunque algunas pueden atraer también células mononucleares. Los
representantes de la familia C-C son la proteína quimiotáctica de monocitos 1 (MCP-1)
y RANTES (quimiocina secretada y expresada por los linfocitos'T normales, y regulada
mediante la activación celular). Ambas proteínas son quimiotácticas para monocitos, y,
en el caso de RANTES, también para linfocitos T. Las quimiocinas se unen a receptores
específicos en el endotelio, en los leucocitos y en la matriz extracelular, y favorecen la
migración leucocitaria por haptotaxis, un proceso dirigido por el gradiente de
concentra-ción. Además, tiene efectos directos sobre células glomerulares.
• Los antagonistas de quimiocinas tienen, en general, un efecto beneficioso sobre
la evolución de las nefropatías glomerulares experimentales, al disminuir el
reclutamiento glomerular de leucocitos. Sin embargo, los ratones knock-out para los
receptores CCR (CCR1 y CCR2, receptores de quimiocinas C-C) desa-rollan nefropatías
glomerulares más graves, que se han atribuido a un efecto inmunomodulador de estos
receptores.
• Péptidos vasoactivos. La angiotensina Il y la endotelina 1 son producidas en el
riñón durante las glomerulonefritis y su administración causa fibrosis renal. Además de
sus propiedades vasoactivas, son mitogénicas para células mesangiales e inducen la
producción de citocinas (incluido el TGF-ß1) y de matriz extracelular. Los ratones
transgénicos para endotelina 1 desarrollan fibrosis renal. Además, la sobreexpresión
del re-
• Etiopatogenia de las enfermedades glomerutares
• 373
• ceptor AT, de la angiotensina II exclusivamente en podocitos causa GEFS, lo cual
señala la importancia de las acciones directas de la angiotensina sobre el podocito en
la patogenia de la lesión glomerular. Los inhibidores de la ECA y los antagonistas
específicos de los receptores AT, de la angiotensina y de la endotelina disminuyen la
síntesis renal de mediadores de la inflamación y la proteinuria y mejoran la evolución
de modelos experimentales de daño glomerilar de causa inmunitaria y
• Citocinas antiinflamatorias. IL-4, IL-10 e IL-13 son productos de los linfocitos
1h2 que regulan la respuesta inmuni-tana y denen propiedades anuinamatorias sobre
monocios.
• Aumentan la expresión de IL-1RA y disminuyen la producción de INF-o. y de
eicosanoides. La IL-4 disminuye la proliferación de células mesangiales y la expresión
de óxido nítrico sintasa inducible y mejora la evolución de la nefritis nefrotóxi-ca. Sin
embargo, la IL-4 puede favorecer el desarrollo de gio-merulonefritis autoinmunitaria a
través de su efecto sobre la respuesta inmunitaria. Otras citocinas, como TGF-ß1 e IL-6
también tienen propiedades antiinflamatorias.
• VEGE. Es angiogénico, antiapoptótico, quimiotáctico para monocitos, y
aumenta la permeabilidad vascular. Los podoci-tos lo expresan constitutivamente,
pero los leucocitos y células mesangiales contribuyen también a su producción
glomerular
• durante a infamación. Janto ei exceso como el defecto de VEGF causan
afecciones glomerulares Su antagonismo promueve la muerte endotelial y una
disminución de la regeneración capilar en la glomerulonetritis experimental.
• Lipidos
• leucotrienos. La
• del PAF en respuesta a citocinas. El PAF es un fosfolípido con múltiples acciones
hemodinámicas y sobre células renales, como citotoxicidad, regulación de la
producción de matriz ex-tracelular y de citocinas, y pérdida de cargas aniónicas del
glomérulo con inducción de proteinuria. La producción local de mediadores lipídicos
está aumentada en el daño glomerular, y se ha comunicado el efecto beneficioso de
inhibidores y antagonistas de PA, tromboxano y leucotrienos. Los mediadores lipídicos
participan en estadios muy iniciales del daño glo-merular (incluso pocos minutos). El
PAF y los leucotrienos colaboran en el reclutamiento y la activación de leucocitos. La
PGE tiene efectos hemodinámicos favorables, y el tromboxano favorece la lesión
glomerular. Los leucotrienos son productos de la 5-lípooxigenasa leucocitaria; tienen
propiedades lesivas, como vasoconstricción, aumento de la permeabilidad vascular y
quimiotaxis y activación de neutrófilos. Los productos de la
• 15-lipooxigenasa, ácido 15-5-hidroxieicosatetraenoico
• (15-S-HETE) y lipoxinas (originadas por lipooxigenación secuencial en 5,12 o
5,15) tienen propiedades antiinflamatorias.
• Moléculas de adhesión
• Las moléculas de adhesión son un conjunto de ligandos/ receptores que
median la adhesión célula-célula y célula-ma triz, activan la transducción de señales
intracelulares y modifican el comportamiento celular. Pertenecen a tres familias:
integrinas, selectinas y superfamilia de inmunoglobulinas.
• Las integrinas son receptores heterodiméricos que median la quimiotaxis de
leucocitos, la relación de células presentadoras de antígeno con los linfocitos, las
respuestas celulares ante la matriz extracelular y el ensamblaje de la matriz
extracelular.
• Las células mesangiales y los podocitos expresan integrinas con afinidad para
varios colágenos, fibronectina y laminina, y así regulan la producción de mediadores de
la inflamación y matriz extracelular. La adhesión a la matriz extracelular a través de
integrinas inhibe la apoptosis. Los proteoglucanos transmembrana, como el sindecán,
modifican los efectos de la unión de las integrinas con la matriz extracelular.
• La expresión de moléculas de adhesión aumenta cuando hay daño glomerular.
Los antagonistas específicos, como anticuerpos anti-CD18, anti-CD11b, anti-ICAM1
(ICAM: molécula de adhesión intercelular), anti-VCAM1 (VCAM: molécula de adhesión
celular vasculaz), anti-VLA-4 (VLA: antígenos muy tardíos (very late antigen)) y anti-P-
selectina, disminuyen el reclutamiento glomerular de leucocitos y la proteinuria
experimental.
• Inmunogtobutinas
• El depósito glomerular de inmunocomplejos puede activar el complemento y
los receptores para la porción Fe de IgA e 1gG presentes en células mesangiales y
leucocitos. La unión de las inmunoglobulinas agregadas en inmunocomplejos a estos
receptores activa el factor nuclear kappa de linfocitos B (NF-KB), factor de
transcripción que induce la expresión de citocinas proinflamatorias, moléculas de
adhesión y quimiocinas. El efecto activador de los ANCA sobre los neutrófilos está
mediado por receptores Fe. Los receptores Fe tienen diferentes fun-ciones. Así,
FeyRIIB colabora para mantener la tolerancia, y su ausencia agrava nefropatías
glomerulares experimentales, mientras que la ausencia o disminución de FeyRIII causa
una disociación entre el depósito de inmunocomplejos y sus consecuencias
(inflamación).
• Complemento
• El complemento se activa por las vías clásica, alternativa o de las lectinas. La vía
clásica se activa cuando C1 se une a la región
• Fe de IgG (excepto IgG4) y de IgM, que forman parte de inmu-nocomplejos, La
vía alterativa se activa por productos microbianos y ciertas inmunoglobulinas, como
IgA e IgE agregadas y ciertas IgG. La activación del complemento libera fragmentos y
ensambla un terminal común, el complejo del complemento de ataque a la membrana
(MAC, C5b-9). El MAC es un canal transmembrana, que puede lisar la célula o causar
una lesión subitica que conduce a la muerte por apoptosis o a la secreción de
mediadores de la inflamación. La activación del complemento origina también
fragmentos con propiedades quimiotácticas y otras actividades biológicas. El
complemento y sus receptores participan en el aclaramiento de inmunocomplejos.
• Las células glomerulares producen C3 y C1 e inhibidores del complemento,
como clusterina (SGP-2), las proteínas de membrana DAF (factor acelerador de la
inactivación), MCP y
• CR1 (receptor de complemento tipo 1) (esta última sólo en podocitos) que
inactivan la C3/C5-convertasa, y CD59, que inhibe la formación de C5b-9. Durante el
daño glomerular varían los niveles locales de estos factores, y los ratones que carecen
de C3 y C4 están protegidos del daño glomerular. Defectos de los inhibidores
circulantes del complemento como los factores He I predisponen a la microangiopatía
trombótica.
• Pequeñas moléculas: radicales de oxígeno y óxido nitrico
• Los radicales de oxígeno incluyen el anión superóxido, el peróxido de hidrógeno
(agua oxigenada), el radical hidroxilo y el ácido hipocioroso. Los radicales de oxígeno
son producidos por neutrófilos, macrófagos y células glomerulares intínsecas y tiene
acciones intracelulares y extracelulares. Cuando su producción excede la capacidad de
las moléculas antioxidantes para destoxificarlos, producen daño tisular por oxidación
de proteínas, lípidos y ácidos nucleicos. También activan factores de transcripción,
como NF-*B, inducen apoptosis en células glomerulares, facilitan la digestión de la
MBG, causan protei-nuria y facilitan la trombosis glomerular.
• La producción local de óxido nítrico aumenta mucho durante la inflamación
glomerular, como consecuencia de la actividad de la óxido nítrico sintasa inducible. El
óxido nítrico
• dene caversas acciones sobre las cerulas glomerulares, como citotoxicidad,
inhibición de la proliferación, inhibición de la síntesis de proteínas de matriz,
disminución del tono mesan-gial, vasodilatación y disminución de la adhesión de
plaquetas y leucocitos a las células endoteliales. Los inhibidores de la síntesis de óxido
nítrico han tenido efectos deletéreos y beneficiosos en el daño glomerular
experimental. Un nivel basal mínimo de óxido nítrico es necesario para el
funcionamiento normal del glomérulo, y un exceso causa alteraciones.
• Factores de la coagulación y fibrinólisis
• Los sistemas de coagulación intrínsecos y extrínsecos, de fi-brinólisis y el
sistema de calicreínas y bradicininas activado por el factor de Hageman (XII) participan
en el daño glomerular. La acumulación de fibrina y de sus productos de degradación es
especialmente llamativa en las nefropatías humanas con semi-lunas, en las que tiene
un papel patógeno. La trombina participa en la coagulación, activa receptores celulares
específicos
• (PAR-1, receptor activado por proteínasas), disminuye la actividad fibrinolítica
de células glomerulares y es quimiotáctica para monocitos. Los fragmentos de fibrina
son quimiotácticos y modifican las características biológicas de las células endoteliales
y la permeabilidad vascular. La coagulación se puede activar in situ en el glomérulo
dañado, ya que los leucocitos activados producen factor tisular/VII/VIla. Las medidas
destinadas a interferir con los sistemas de coagulación/fibrinólisis no han sido
uniformemente efectivas en las glomerulonefritis experimentales.
• Otras enzimas y sus inhibidores
• Durante el daño glomerular las células inflamatorias y glo-merulares liberan
enzimas como serín-proteasas y metalopro teinasas. El activador del plasminógeno, la
elastasa leucocita-ria y la catepsina G son serín-proteasas. El activador de
plasminógeno cataliza la conversión de éste a la forma activa, la plasmina, que es, a su
vez, una enzima degradadora de matriz extracelular, y que activa serín-proteasas y
metaloprotea-sas. Existen al menos tres tipos de metaloproteinasas de la matriz
extracelular (MMP):
• lo colagenasa intersticial, espectifica de colágenos
• Gelatinasas o colagenasas del tipo IV, que degradan colágeno IV y
fibronectina, pero no colágenos intersticiales.
• Estromelisinas o transinas, que degradan fibronectina, lami-nina, elastina y la
proteína central de los proteoglucanos.
• Los mediadores de la inflamación regulan la producción tanto de estas enzimas
como de sus inhibidores: inhibidores de activadores del plasminógeno (PAI) e
inhibidores tisulares de las metaloproteinasas (TIMP). Del equilibrio entre las enzimas
y sus inhibidores depende el efecto final sobre la degradación de matriz extracelular y
la activación de proenzimas, procito-cinas y propéptidos. La degradación de la matriz
extracelular contribuye a la lesión glomerular, pero también al remodela-miento de la
matriz, y libera citocinas atrapadas en la matriz, como el FGF.
• Factores de transcripción
• Los factores de transcripción regulan positiva y negativamente la expresión de
múltiples genes. Esto los ha convertido en dianas terapéuticas. El más estudiado en
patología renal es NF-KB, que se activa en respuesta a citocinas inflamatorias y regula
la transcripción de genes implicados en inflamación, proliferación y supervivencia.
• Matriz extracelular
• La matriz extracelular glomerular (Jabla 26-3) tiene varias funciones: a) medio
de anclaje para las células; b) unión a moléculas bioactivas, como FGF,TGF-ß1 y
quimiocinas, inhibiendo su acción, estabilizándolas o actuando como reservorio, y c)
• activación de receptores celulares específicos, como las inte-grinas, y
regulación de la proliferación y muerte celular y de la
• produccion de maul extracelular y citocinas. Estas propieda des de la matriz
extracelular han permitido realizar intervenciones terapéuticas que consisten en la
administración de moléculas completas o fragmentos de matriz extracelular y
antagonismos de integrinas. El colágeno IV es el principal colágeno de la MBG y de la
matriz mesangial. Existen varios tipos de proteoglucanos. El heparán-sulfato es
antiproliferati-vo. La decorina antagoniza la acción de TGF-ß1.
• Cuando se produce daño glomerular, aumenta la expresión de la matriz
extracelular habitual del glomérulo, se producen nuevas proteínas de matriz
(colágenos I y III), varía el patrón de producción de isoformas de la matriz, se producen
fragmentos de matriz con acciones distintas a las de la molécula entera, y aumenta la
producción de enzimas degradadoras, de sus inhibidores, y de receptores de matriz,
como las integrinas.

La síntesis de matriz extracelular está regulada por mediadores de la inflamación

(destaca el TGF-ß1, pero también
TNF-0, PDGE, angiotensina Il, endotelina 1), por factores metabólicos y
hemodinámicos, como el estrés mecánico.
EVOLUCIÓN DEL DAÑO GLOMERUIAR
En el desarrollo del daño glomerular se distinguen varias etapas. Por razones didácticas
se expondrán por separado, aunque se solapen en el tiempo.
(inicio
El agente causal de la lesión glomerular puede dañar directamente a las células o a la
matriz glomerular, pero la consecuencia más grave es la producción de otros
mediadores de la inflamación que amplifican el daño glomerular. En el caso de las
glomerulonefritis primarias de causa inmunitaria, la activación del complemento y de
receptores Fe de las células glo-merulares serían los principales mecanismos de
ampliación de la lesión.
Ampliación y mantenimiento
Como consecuencia del factor desencadenante, se producen tres respuestas que
colaboran a amplificar y mantener el daño glomerular, las que se exponen a
continuación.
Quimiotaxis de leucocitos. El reclutamiento de neutró-filos es un hecho precoz de
diversas nefropatías ininunitarias experimentales. El complemento, los eicosanoides, el
PAF, las quimiocinas y las moléculas de adhesión participan en este proceso. El
infiltrado por neutrófilos es transitorio y, por ello, es difícil de observar en
glomerulopatías humanas, excepto que los síntomas sean muy floridos.
Posteriormente son sustituidos por macrófagos y, en menor cuantía, por linfocitos T.
Este cambio se asocia a una evolución en el patrón glomerular de producción de
mediadores de la inflamación, con disminución de los que promueven el reclutamiento
de neutrófilos y aumento de los que atraen macrófagos. El aunento transitorio de
macrófagos glomerulares es evidente incluso en nefropatías no clásicamente
inflamatorias, como la nefropatía diabética.
Proliferación, lesión y pérdida de células glomerulares.
La proliferación de células glomerulares, especialmente de las mesangiales, es un
hecho frecuente en las glomerulonefritis, e implica un aumento de las tasas de mitosis
y apoptosis, con predominio de la mitosis. Habitualmente no ha existido una fase
previa de pérdida de células mesangiales, aunque esto sí ocurre en el caso de la nefritis
experimental por anticuerpos
ant- thy- u. en este caso, la promeracion de las cerutas mesan" giales tiende a
restablecer la estructura mesangial, pero puede originar la formación de lesiones
proliferativas focales. La lesión de los podocitos y la pérdida de capilares glomerulares
también son frecuentes. La podocitopenia es un fenómeno precoz en la nefropatía
diabética y está presente en otras ne-fropatías glomerulares que evolucionan a GEFS,
Expansión de la matriz extracelular. El incremento en la producción y el depósito de
matriz extracelular, con cambios. en su composición, es un fenómeno precoz y
frecuente en las
glomerulonefritis.
Resolución
La resolución del daño glomerular implica la restauración de la celularidad y matriz
normal. Este proceso requiere:
• El remodelamiento de la matriz extracelular por la liberación de plasmina y
metaloproteinasas de matriz y por el cese de la producción de matriz.
• Normalización de la celularidad glomerular, que implica el cese de la
quimiotaxis de leucocitos, y el eflujo o apop-tosis de los ya presentes en el glomérulo.
La normalización del número de células mesangiales requiere la proliferación cuando
ha habido pérdida de células o la apoptosis del exceso de células. Los podocitos
pueden regenerase, de forma limitada, a parar de celulas epitella les de la cápsula de
Bowman.
• El remodelamiento de los capilares glomerulares (angio- genesis).
La resolución del daño glomerular puede ser espontánea o consecuencia de una
maniobra terapéutica. La resolución es pontánea indica que existen factores
endógenos con propiedades antiinflamatorias y antifibróticas, que en algún momento
predominan sobre los que tienden a mantener y ampliar el daño glomerular. Entre los
posibles mediadores de la resolución están citocinas antiinflamatorias (IL-4, IL-10, IL-
13, TGF-ß1), inhibidores de citocinas (receptor soluble de TNF (sTNFR], IL-1RA),
proteinasas, moléculas antitrombóticas, proteínas reguladoras del complemento,
matriz extracelular, eicosanoides antiinflamatorios (lipoxinas, 15-S-HETE) y óxido
nitrico. Asimismo, los reguladores de la apoptosis y del ciclo celular, las moléculas
antioxidantes y las proteínas de choque térmico (heat-shock protein, HSP) contribuyen
al remodela-miento del número de células.
Progresión y fibrosis
El daño glomerular puede evolucionar a un estadio de cicatrización glomerular,
caracterizado por la desaparición progresiva de las células glomerulares, y por la
aparición de matriz. extracelular cicatricial. La progresión del daño glomerular se debe
a la persistencia de la causa que lo originó o a un fallo de los mecanismos de
reparación glomerular. Por ejemplo, la apoptosis de células mesangiales normaliza el
número de células mesangiales en las glomerulonefritis proliferativas, pero si la tasa de
apoptosis es excesiva puede llevar a una hipocelu-laridad glomerular. En otro ejemplo,
una lesión glomerular que cause pérdida de podocitos hace que los podocitos
supervivientes se hipertrofien para cubrir el capilar glomerular, con lo que están más
expuestos a los cambios hemodinámicos.
Lesión tubulointersticial
un chi a lo inespal srnien pro por a se araciana
flamatorio mononuclear (linfocitos y macrófagos), fibrosis in-tersticial, atrofia tubular y
lesión vascular. La patogenia de la lesión tubulointersticial ha despertado mucho
interés, porque su magnitud se correlaciona mejor con el pronóstico de la función
renal que la magnitud del daño glomerular.
Entre los factores que contribuyen al daño intersticial destacan el paso de mediadores
de la inflamación a los capilares pos-glomerulares que bañan los túbulos, la filtración
de mediadores de la inflamación por el glomérulo, y el efecto túxico de la pro-teinuria
o de la hematuria glomerular. La eliminación urinaria de diversas citocinas está
aumentada durante la lesión glo-merular. La proteinuria persistente y la exposición a
citocinas o grupo hemo de los hematíes lisados pueden dañar las células epiteliales
tubulares y activarlas para expresar citocinas y moléculas de adhesión y actuar como
células presentadoras de antígenos a los linfocitos T. Existe también una teoría
mecánica, que sugiere que la formación de adhesiones entre el ovillo glomeru-lar y la
cápsula de Bowman determina que el filtrado glomerular diseque el epitelio tubular de
su membrana basal, creando fibrosis peritubular, atrofia del túbulo y fibrosis
intersticial.
BASES RACIONALES PARA EL TRATAMIENTO DE LAS GLOMERULONEFRITIS
Los avances recientes en el conocimiento de la patogenia del daño glomerular no se
han traducido hasta el momento en grandes cambios terapéuticos. La interferencia
con mediadores lipídicos, citocinas específicas y matriz extracelular ha resultado útil en
modelos experimentales, pero no ha trascendido a la práctica clínica. No obstante, se
han realizado o están en marcha varios ensayos clínicos basados en nuevos conceptos
fisiopatológicos (Tabla 26-5). Además, se ha progresado en la comprensión de los
mecanismos de acción de algunos fármacos ya usados previamente en patología
glomerular:
• Los corticoides tienen efectos antiinflamatorios e inmunosupresores sobre
macrófagos y linfocitos. Además, actúan en las células glomerulares intrínsecas,
inhiben la activación de factores de transcripción como NF-kB, la producción de
citocinas y de las enzimas ciclooxigenasa 2 (COX-2) y óxido nítrico sintasa inducible,
aumentan la actividad de enzimas antioxidantes y la producción de
glucosaminoglucanos y protegen a los podocitos de la apoptosis inducida por TGF-ß1.
• La ciclosporina A es un inmunosupresor que también estabiliza el
citoesqueleto de podocitos, lo que podría facilitar la normalización de la barrera de
filtración glo-merular en el síndrome nefrótico de cambios mínimos.
• El rituximab es un anticuerpo anti-CD20 que elimina células B y además
conserva la expresión de proteínas protectoras para podocitos como SMPDL-3b
(sphingom-
• Los ICA y los ARA l impiden la formación/actuación de angiotensina Il. La
angiotensina Il es un factor vasoactivo, que además favorece la inflamación y la fibrosis
y tiene acciones directas sobre el podocito, inhibiendo la expresión de proteínas del
diafragma de filtración glomerular.
Los efectos antiproteirunicos e hipotensores de estos fármacos se pueden disociar y, si
ello ocurre, tiene más influencia sobre el pronóstico renal la disminución de la
proteinuria que el control de la tensión arterial. Estas observaciones han generado el
interés en la proteinuria como objetivo terapéutico independiente de la tensión
arterial y puede originar nuevas recomendaciones de dosis.
• La dieta hipoproteica disminuye la producción renal de citocinas y mediadores
lipídicos que participan en el daño glomerular.
• Las inmunoglobulinas intravenosas antagonizan competitivamente la unión de
los inmunocomplejos a los receptores Fc de las células glomerulares.

• La activación de receptores de vitamina D tiene efectos antiinflamatorios y

antifibróticos directos sobre podocitos.
Si la década de 1990 se centró en la comprensión del papel de las células mesangiales
en el daño glomerular, los primeros años del siglo xxi han caracterizado el papel clave
del podocito en la proteinuria y la progresión a GEFS con lesión glomerular irreversible.
La constatación de la existencia de acciones directas sobre los podocitos de los
fármacos clásicamente usados para el tratamiento de las glomerulopatías ha
alumbrando nuevos conceptos sobre su dosificación en función de objetivos
terapéuticos como la proteinuria y otros marcadores específicos de la lesión
podocitaria.
RESUMEN
En la patogenia del daño glomerular participan la inmunidad innata, la inmunidad
adquirida, factores circulantes, cambios en el microambiente celular, factores
hemodinámicos, tóxicos, agentes infecciosos y factores genéticos. Estos mecanismos
modifican el número de células glomerulares intrínsecas y de leucocitos infiltrantes y
modifican también su fenotipo, que pasa a ser activado, causando en ocasiones
desdiferenciación de podocitos. Además, modulan la cantidad y calidad de matriz
extracelular.
Las moléculas causantes de estos cambios se denominan genéricamente mediadores
de la inflamación e incluyen cito-cinas, lípidos, moléculas de adhesión,
inmunoglobulinas, complemento, pequeñas moléculas, factores de la coagulación y
fibrinólisis, matriz extracelular y otras enzimas y sus inhibidores, todas ellas
orquestadas por factores de transcripción.
En la lesión glomerular se reconocen varias etapas, parcialmente superpuestas:
desencadenamiento, ampliación y mantenimiento, y resolución o progresión y fibrosis.
La lesión glomerular se acompaña de lesión tubulointersticial, a la que pueden
contribuir la proteinuria y la hematuria.
Los avances recientes en el conocimiento de la patogenia de las nefropatías
glomerulares todavía no se han traducido en cambios terapéuticos en la práctica
clínica. Sin embargo, han ayudado a comprender el mecanismo de acción de los
fármacos usados tradicionalmente y están en marcha varios ensayos clínicos en los
que hay puestas grandes esperanzas.eterogéneo de entidades. La mayoría de las
glomerulonefritis primarias son de origen inmunitario. Sin embargo, es más frecuente
el daño glomerular secundario, en el seno de una enfermedad sistémica, como la
diabetes o la hipertensión.
El glomérulo es un vaso especializado con dos componentes fundamentales: células y
matriz extracelular. Durante el daño glomerular se activan procesos de regulación del
número de células, del fenotipo celular y del depósito de matriz ex-tracelular. Las
enfermedades glomerulares presentan una gran heterogeneidad morfológica: desde la
normalidad al microscopio óptico del síndrome nefrótico de cambios mínimos al
exceso de células de la giomerulonefritis postinfecciosa y a la casi total sustitución del
ovillo glomerular por matriz extracelular acelular en los estadios avanzados de
obsolescencia glomerular:
A pesar de la heterogeneidad etiológica y morfológica, los factores que controlan la
celularidad y el depósito de matriz extracelular, denominados en conjunto mediadores
de la infla-mación, son comunes a muchas enfermedades glomerulares, y, en general,
a los procesos de inflamación y fibrosis de otros órganos.
FACTORES DESENCADENANTES
DE LA LESIÓN GLOMERULAR
Inmunidad innata
La inmunidad innata favorece el desarrollo de la respuesta inmunitaria adquirida y
puede, de forma inespecífica, causar o agravar el daño glomerular. Los principales
componentes de la inmunidad innata son el complemento y los receptores ana-logos a
Toll (Toll-like receptors, TLR) y análogos a NOD (NOD-like receptors, NLR). Trastornos
hereditarios o adquiridos (por autoanticuerpos) del complemento causan
microangiopatía trombótica y glomerulonefritis por depósito de C3, como la
glomerulonefritis de depósitos densos y algunas glomerulo-nefritis mesangiocapilares.
El factor nefrítico es un autoanti-cuerpo IgG (inmunoglobulina G) que estabiliza la C3-
convertasa de la vía alternativa, C3bBb. Esto favorece una activación continua del
complemento en la glomeruloneftitis membra-noproliferativa hipocomplementémica.
Los TLR son inmunoestimuladores y reguladores de la in flamación que reconocen
patrones de moléculas exógenas bacterianas o víricas como peptidoglucanos o
lipopolisacárido
(LPS) bacteriano («endotoxina» bacteriana), conocidos como patrones moleculares
asociados a patógenos (pathogen-asso-ciated molecular patterns, PAMP) y patrones
moleculares asociados a lesión tisular (danger-associated molecular patterns,
DAMP).
La inyección de LPS, factor de necrosis tumoral alfa (INF-a)
o de otras citocinas causa daño glomerular en animales de experimentación y agrava la
evolución de glomerulonefritis experimentales. La activación de TLR-2 y TLR-9 agrava la
glo-merulonefritis crescéntica experimental. Los anticuerpos antici-toplasmáticos de
neutrófilo (ANCA) contribuyen a la activación de neutrófilos, otro componente de la
inmunidad innata.
Inmunidad adquirida
La inmunidad adquirida desempeña un papel fundamental en el desencadenamiento
de muchos tipos de lesiones glo-merulares (Tabla 26-1).
Inmunidad humoral
En varias glomerulonefritis hay depósitos locales de anticuerpos y la transferencia
pasiva de anticuerpos causa lesión glomerular. Numerosos antígenos pueden causar
una respuesta inmunitaria nefrógena.
Los anticuerpos pueden reaccionar con antígenos fijos de la matriz extracelular o de las
células giomerulares. Los anticuerpos anti-MBG (antimembrana basal glomerular)
reaccionan con el dominio NC1 de la cadena a3 y a4 del colágeno IV.
Antieuerpos causantes de la nefropatía membranosa primaria se unen a proteínas de
la membrana del podocito (receptor tipo M de la fosfolipasa A, [PLA,R] en el 80% de
los casos de nefropatía membranosa idiopática, endopeptidasa neutra [NEP) en la
nefropatía membranosa neonatal), y el inmuno-complejo resultante se deposita en el
exterior de la célula con localización subepitelial. Los anticuerpos frente a antígenos
intrínsecos del glomérulo pueden ocasionar daño renal por interferencia con la función
del antígeno (activación o antagonismo de receptores) o por fijación de complemento
que acti-ve la liberación de mediadores de la inflamación o la muerte celular.
Algunos anticuerpos forman inmunocomplejos al reaccio-nar con antígenos no
glomerulares solubles en la circulación o previamente depositados en el glomérulo (in
situ). En la nefro-patía membranosa infantil hay anticuerpos frente a albúmina sérica
bovina catiónica, y en la membranosa, asociada a tumo-res, frente a antígenos
tumorales.
Los inmunocomplejos mantienen un equilibrio dinámico con el antígeno y el
anticuerpo libre y pueden depositarse en el mesangio (p. ej., en la nefropatía por IgA)
y/o en la pared capilar en localización subepitelial (nefropatía membranosa) y,
además, en localización subendotelial (nefropatía lúpica). Una anormal glucosilación
de la IgA1 favorece tanto su depósito mesangial como la generación de
autoanticuerpos IgG frente a la IgA, lo que origina el depósito mesangial de IgA e IgG
en la nefropatía por IgA. El antígeno de la glomerulonefritis pos-testreptocócica no
está bien caracterizado, pero podría ser la exotoxina pirogénica estreptocócica B
(streptococcal pyrogenic exotoxin B, SpeB). El depósito de inmunocomplejos desenca-
dena la lesión glomerular por dos mecanismos fundamenta-les: activación del
complemento (complejo de ataque a la membrana en el caso de la nefropatía
membranosa) y activa-ción de receptores Fc. Los inmunocomplejos pueden
eventualmente ser aclarados y desaparecer.
Inmunidad celular
Los linfocitos T regulan la respuesta inmunitaria humoral y pueden lesionar
directamente el glomérulo. El número de lin-focitos T en los glomérulos normales es
escaso, pero aumenta en varias glomerulonefritis. La participación de la inmunidad
celular parece especialmente importante en la glomerulonefri-tis rápidamente
progresiva, en la cual la interferencia terapéu-tica con las respuestas imunitarias tipo
Thi (linfocito cooperador 1) mejora la evolución de la enfermedad y disminuye la
producción de autoanticuerpos en modelos experimentales. El eje 1123/1h17 tiene un
papel central en la lesión glomerular por anti-MBG, y la aparición de linfocitos T
reguladores (Tregs) de larga duración podría explicar lo infrecuente de las recu-
rrencias. En la nefropatía de cambios mínimos existen anoma-lías de la función de los
linfocitos T. La expresión podocitaria de CD80 (37-1) favorece la proteinuria y está
aumentada en la nefropatía de cambios mínimos. El antígeno 4 asociado al lin-focito T
citotóxico (cytotoxic T lymphocite antigen-4, CTLA-4) de los Tregs inhibe CD80.
Factores circulantes
Hay evidencia de un factor circulante que promueve la rápida aparición de proteinuria
en pacientes trasplantados por glomeruloesclerosis focal y segmentaria (GEFS)
primaria. Hay varios candidatos: citocina 1 análoga a la cardiotrofina (cardio-trophin-
like cytokine-1, CLC-1) y, más recentemente, receptor de urocinasa soluble (suPAR) en
GEFS, hemopexina y factor de permeabilidad vascular en el síndrome nefrótico de
cambios mínimos. En ensayos in vitro la galactosa neutraliza la activi-dad de algunos
de estos factores. Los niveles séricos de suPAR son altos en el 66% de los pacientes con
GEFS. El receptor SUPAR activa la 33-integrina podocitaria, causando fusión de
pedicelos y proteinuria.
Cambios en el microambiente cetular
Entre los cambios del microambiente celular que causan lesión glomerular están los
trastornos metabólicos, las altera-ciones de la matriz extracelular y los depósitos
extracelulares.
La hiperglucemia aumenta la producción de citocinas y de matriz extracelular, y la tasa
de muerte celular por apoptosis en células glomerulares. El glucolípido liso-Gb3
(globotriaosiles-fingosina) que se acumula en la enfermedad de Fabry tiene efectos
parecidos. Además, la hiperglucemia genera productos finales de glucosilación
avanzada de proteínas (advanced gly-cation end products, AGE), que modifican la
función o estabili dad de proteínas y activan receptores específicos de AGE (RAGE) que
median la producción de citocinas, matriz extracelular y moléculas de adhesión. Las
lipoproteínas, concretamente las lipoproteínas de baja densidad (LDL), desencadenan
respuestas potencialmente lesivas en células mesangiales cultivadas, como
proliferación, síntesis de matriz, de citocinas y de factores quimiotácticos.
Existen glomerulopatías humanas caracterizadas por el depósito glomerular de matriz,
extracelular anormal, como, por ejemplo, el colágeno III, un colágeno intersticial que
está ausente del glomérulo normal. La diabetes también altera la composición de la
matriz extracelular y esto influye en el fenotipo celular.
En la amiloidosis, las enfermedades por depósito de cadenas ligeras o pesadas y en las
glomerulonefritis fibrilar e inmunotactolde existen depositos proteicos extacelulares,
sin que estén bien caracterizados los mecanismos de daño renal.
Factores hemodinamicos
Los factores hemodinámicos han sido implicados en la ne-fropatía hipertensiva y en la
lesión glomerular por reducción de masa renal u obesidad. El aumento mecánico de la
presión y el estiramiento modifican la biología de distintas estirpes ce-lulares.
Concretamente, aumenta la producción de matriz ex-tracelular de las células
mesangiales por un mecanismo me diado por el factor del crecimiento transformante
beta 1
(TGF-$1), estimula la producción del factor de crecimiento derivado de plaquetas
(PDGF) por células endoteliales e induce apoptosis mediada por angiotensina li en
podocitos. La hipoxia, consecuencia de la isquemia, induce la producción de citocinas,
como las interleucinas IL-1 e IL-8, PDGF y el factor de crecimiento vascular endotelial
(VEGF), aumenta la expresión del receptor letal Fas y puede causar muerte celular por
apoptosis. La hipoxia aumenta también la expresión del receptor 4 de quimiocinas CXC
(CXCR-4), implicado en la lesión de podocitos durante las glomerulonefritis con
semilunas.
Táxicos
Varios tóxicos pueden causar daño glomerular. La adriami-cina y la puromicina son
tóxicos para los podocitos y causan síndrome nefrótico en ratas. El veneno de la
serpiente Habu causa mesangiólisis. El tóxico de mayor interés en patología humana es
la verotoxina de las cepas de Escherichia coli que causan síndrome urémico hemolítico.
Esta toxina se une a receptores glucolipídicos (Gb3/CD77) de la membrana celular, que
son especialmente abundantes en las células endoteliales glomerulares expuestas al
TNF-a, penetra en la célula e inhibe la síntesis de proteínas.
Agentes infecciosos
Los agentes infecciosos pueden producir toxinas (como la
verotoxina) o desencadenar respuestas mmuturands anomald: o frente a antígenos
microbianos (p. ej., glomerulonefritis pos-tinfecciosa o infección por el virus de la
hepatitis C [VHC]) que contribuyen al daño renal. Las nefropatías asociadas al parvo-
virus B19 y al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) se asocian a infección de
células glomerulares. En concreto, la infección de podocitos por el VIH explica todas las
caracteris-ticas de la nefropatía por VIH, incluyendo la desdiferenciación
y proliferación de podocitos que son consecuencia de su expresión de las proteínas
virales Nef y Vpr.
Factores genéticos
Los factores genéticos pueden ser causa de nefropatía glo-merular o influir sobre la
predisposición al desarrollo, progresión o respuesta al tratamiento de la lesión
glomerular.
Las mutaciones de genes que codifican proteínas de la ina-triz extracelular de la MBG
dan lugar inicialmente a microhe-maturia y, eventualmente, a proteinuria. Por el
contrario, los defectos de proteínas podocitarias, especialmente las del diafragma de
filtración glomerular, dan lugar a proteinuria y síndrome nefrótico.
La afectación más conocida de la matriz extracelular es el síndrome de Alport, causado
por mutaciones de genes que codifican cadenas del colágeno IV (05 es la cadena más
frecuentemente afectada, pero en ocasiones, también las cadenas 03 o 04). La falta de
una de estas cadenas causa el depósito de cadenas fetales de colágeno IV (cadenas al y
a2) en vez de a3, a4 y 05. El colágeno IV fetal es más inestable y sensible a la digestión
por metaloproteinasas.
Mutaciones de genes que codifican proteínas del podocito causan síndrome nefrótico
familiar (Tabla 26-2). El déficit de neftina, una proteína del diafragma de filtración del
podocito, causa el síndrome nefrótico congénito finlandés. En pacientes con síndrome
nefrótico adquirido frecuentemente está alterada la expresión de ésta y otras
proteínas del diafragma de filtración y este trastorno mejora con tratamientos con
inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) y antagonistas de
receptores de angiotensina II (ARA-II). Las mutaciones de genes que codifican factores
de transcripción de podocitos, como WT1 (Wilms' tumor 1) y LMX1B (LIM ho-
modomain transcription factor 1 beta), causan proteinuria con manifestaciones
extrarrenales, que son consecuencia de la acción de estos factores en otras células.
Los déficits de lecitina-colesterol aciltransferasa (LCAT) o de c-galactosidasa A
(enfermedad de Fabry) también causan nefropatías glomerulares como consecuencia
de la acumulación de lípidos en células glomerulares.
Polimorfismos de genes (variantes de la normalidad) de po-docitos o de la respuesta
inmunitaria modifican la predisposición a la lesión glomerular. Las variantes de la
normalidad determinan diferencias en los niveles de expresión o actividad de estos
factores. También pueden predisponer a la lesión glo-merular de diversas causas de
mutaciones heterocigotas de genes expresados en los podocitos, como el gen de la
podoci-na o de la CD2AP (proteína asociada a CD2). La predisposición familiar a la
nefropatía por IgA podría deberse a defectos en enzimas que glucosilan la IgA,
determinados antígenos leucocitarios humanos (HLA) predisponen a la glomerulone-
fritis anti-MBG o membranosa y polimorfismos del PLA2R
aumentan el riesgo de nefropatía membranosa.
En animales de experimentación y en el ser humano existe una predisposición genética
hacia la progresión del daño re-nal, independientemente de la causa de la nefropatía.
Así, el
15-20% de los pacientes en diálisis tiene familiares de primer grado en diálisis, aunque
su nefropatía no sea hereditaria. Va riantes de APOL1, que codifica para la que codifica
para la apo-lipoproteína L1 (APO-L1), explican la sensibilidad de individuos de raza
negra a la GEPS por VIH, por hipertensión u otras.
MECANISMOS BÁSICOS DE LESIÓN
Células
Una clasificación clásica de las glomerulonefritis las divide en proliferativas y no
proliferativas. En las glomerulonefritis pro-liferativas está aumentado el número de
células, tanto inflamatorias como glomerulares. En las giomerulonefritis no prolifera-
troas el número de células glomerulares es esencialmente normal. La progresión del
daño glomerular se asocia a una disminución de la celularidad glomerular. Durante el
daño glomerular existen además cambios en el fenotipo celular: las células
glomerulares intrínsecas y los leucocitos están «activa - dos» y aumenta su capacidad
sintética de receptores y mediadores de la inflamación. En algunas formas de síndrome
ne-frótico pueden tener importancia los cambios en el fenotipo del podocito. La
pérdida de la expresión de proteínas del diafragma de filtración causa proteinuria y
predispone a la pérdida de podocitos, Además, en la GEFS colapsante los podocitos
pierden marcadores fenotípicos de diferenciación y se dividen.
Células que participan en el daño glomerular
Las células glomerulares intrínsecas (mesangiales, epitelia: les y endoteliales) sintetizan
mediadores de la inflamación. La lesión de células glomerulares desencadena el daño
glomeru-lar al activar la producción de mediadores de la inflamación por esas células o
causar su muerte o disfunción.
Los neutrófilos, monocitos/macrófagos y linfocitos infiltran y dañan el glomérulo. El
papel de los neutrófilos es especialmente prominente en etapas iniciales del daño
glomerular. En estadios crónicos predominan las células mononucleares.
Existe un aumento de leucocitos glomerulares, incluso en modelos aparentemente no
intlamatorios, como la disminución de masa renal y la nefropatía diabética. Los
macrófagos desempeñan un papel en la formación de semilunas.
Las plaquetas activadas se depositan en las paredes capila-es y pueden dañar el
endotelio vascular y secretar mediadores le la inflamación, como trombospon
dina, PDGF y TGF-ß1, activos. La depleción de plaquetas mejora la evolución de
distintos modelos experimentales, pero los antiagregantes no han demostrado
claramente su utilidad en glomerulopatías humanas.
Los fibroblastos intersticiales infiltran el giomérulo en esta:
dios avanzados del daño glomerular.
Regulación del número de células glomerulares
El número de células glomerulares aumenta por quimiota-xis de leucocitos y mitosis de
leucocitos y de células glomeru-lares intrínsecas, y disminuye por eflujo de leucocitos y
apop-tosis de éstos y de las células intrínsecas. Además, los podocitos dañados se
desprenden y son eliminados con orina, a veces todavía viables, y pueden ser
rescatados con un medio de cultivo adecuado. Estos procesos están interrelacionados
y suelen producirse simultáneamente, de tal manera que si, por ejemplo, aumenta la
tasa de mitosis glomerular, se produce un aumento compensatorio de la tasa de
apoptosis, que puede predominar o no sobre la mitosis. En función del proceso que
predomine, el efecto neto será un aumento o una disminución de la celularidad
glomerular.
Quimiotaxis
La quimiotaxis de leucocitos implica el reconocimiento de un gradiente de
concentración de factores quimiotácticos, la adhesión a las células endoteliales, la
diapedesis entre éstas y la interacción con células glomerulares intrínsecas. Las selec-
tinas del endotelio inflamado originan una adhesión de baja afinidad que enlentece la
circulación de los leucocitos («ro-
Hing») y les permite interactuar con otros factores quimiotácti-cos. Los factores
quimiotácticos iniciales son lípidos, como el factor activador de las plaquetas (PAF), y
leucotrienos y qui-miocinas, que activan a los leucocitos y favorecen la interacción de
las integrinas. Las integrinas median una adhesión más intensa que incrementa la
fuerza de la unión y promueve la extravasación de los leucocitos. La expresión
endotelial de la citocina letal FasL. (ligando Fas) limita la quimiotaxis.
Mitosis
Los términos proliferación y mitosis se suelen emplear de forma intercambiable. La
mitosis es el nacimiento de nuevas células por división celular. La identificación de
figuras mitó-ticas es difícil por su poca frecuencia, por lo que se suele utilizar la
inmunotinción del antígeno nuclear de proliferación celular (PCNA) para identificar la
división celular en tejidos.
Las células endoteliales, las mesangiales y los linfocitos se pueden dividir como
respuesta al daño glomerular, pero los podocitos son células terminalmente
diferenciadas que no se dividen a no ser que se desdiferencien. Así, se suele considerar
que la pérdida de podocitos es irreversible) aunque hay una capacidad limitada de
regeneración a partir de células epiteliales de la cápsula de Bowman. La proliferación
celular puede ser beneficiosa o perjudicial, en función del estadio de la lesión
glomerular y de su equilibrio con la muerte celular. La proliferación de células
epiteliales de la cápsula de Bowman ocasiona las semilunas.
Muerte celular
La apoptosis es la principal forma de muerte celular en el glomérulo inflamado, aunque
también se observa necrosis en las vasculitis glomerulares. El papel de la necroptosis
debe aún ser definido. La apoptosis es una forma de muerte celular ac-tiva, que
requiere la integridad de una maquinaria letal compuesta de sensores del
microambiente extracelular, activadores y efectores intracelulares de la muerte
celular, y que conlleva la fagocitosis de las células apoptóticas por células adyacentes,
limitando así el daño tisular. La muerte celular está regulada por el microambiente.
Existen factores externos letales, como el TNF-o, el inductor débil de apoptosis similar
al factor de necrosis tumoral (tumor necrosis factor-like weak inducer
Etiopatogenia de las enfermedades glomerulare
of apoptosis, TWEAK) y Fast, y factores de supervivencia que evitan la muerte celular,
como el factor de crecimiento insulí-nico tipo 1 (IGF-1), VEGF, el factor de crecimiento
de hepato-citos (HGF) y la eritropoyetina. Estudios recientes sugieren que la lisis por
complemento no es una forma directa de muerte celular glomerular, ya que las células
nucleadas son relativamente resistentes a la lisis por complemento. El complemento
causa una lesión sublítica de células mesangiales y podocitos que causa su muerte por
apoptosis.
La apoptosis regula la celularidad glomerular y la respuesta inmunitaria. Un fracaso de
la apoptosis de linfocitos autorre-activos causa autoinmunidad, que puede cursar con
glomeru-lonefritis proliferativas con depósitos de inmunocomplejos.
Por otra parte, un fracaso de la fagocitosis de las células apop-tóticas puede favorecer
la inflamación y la producción de au-toanticuerpos contra antígenos expresados en
células apoptó-ticas. En efecto, varios de los antígenos reconocidos por los
autoanticuerpos del lupus eritematoso son expresados por células apoptóticas.
Desdiferenciación de podocitos
Los podocitos son células terminalmente diferenciadas que comparten algunas
proteínas con las neuronas y no se dividen.
Diversas agresiones, incluyendo la infección por VIH, conllevan la desdiferenciación de
los podocitos, con pérdida de proteínas características, como los componentes del
diafragma de filtración glomerular. En estas circunstancias, los podocitos no cumplen
con su función de limitar el paso de proteínas y se produce proteinuria. Los podocitos
desdiferenciados proliferan dando lugar a la GEFS colapsante, una lesión de muy mal
pronóstico. Los retinoides pueden revertir la desdiferenciación podocitaria.
Matriz extracelular
La matriz extracelular glomerular tiene numerosos componentes (Tabla 26-3). En las
glomerulonefritis cambian las características de la matriz extracelular, desde
desequilibrios entre los distintos componentes de la matriz hasta un incremento
franco de la cantidad total de matriz depositada.
El ejemplo más extremo es la obsolescencia glomerular, en la que prácticamente todo
el glomérulo está sustituido por matriz extracelular anómala. Tres procesos regulan la
matriz ex-tracelular glomerular:
• Síntesis: las tres estirpes de células glomerulares intrínsecas contribuyen a la
síntesis de matriz extracelular. Entre los numerosos factores que regulan la síntesis de
matriz destacan el TGF-ß1 y el factor de crecimiento del tejido conectivo (CTGF).
Durante el daño glomerular varía la síntesis de matriz normalmente presente en el
glomérulo y se sintetizan moléculas que están ausentes del glomérulo normal.
• Degradación: durante el daño glomerular se activan enzimas degradadoras de
matriz extracelular, cuya actividad está controlada por un sistema de inhibidores. La
degradación de la matriz contribuye a su remodelamien to y, además, origina
fragmentos de matriz con propiedades diferentes a las de la matriz intacta, que
participan en la regulación de la inflamación.
• • Depósito: el depósito de matriz en el espacio extracelular es un proceso
independiente de su síntesis y requiere la interacción entre los distintos componentes
de la matriz. Por ejemplo, la fibronectina y el nidógeno actúan como base sobre la que
se depositan otras moléculas de matriz extracelular. La ausencia de un determinado
componente de la matriz, como la cadena 05 del colágeno IV en el síndrome de Alport,
impide el depósito normal de otros componentes, como las cadenas a3 y a4 del
colágeno IV. La uteroglobina interfiere con el depósito glomerular de fibronectina y de
IgA, y su ausencia en ratones causa una glomerulonefritis con depósitos de
fibronectina y de IgA.
• MEDIADORES DE LA INFLAMACIÓN
• El comportamiento celular está gobernado por una serie de moléculas,
denominadas colectivamente mediadores de la inflamación porque durante la
inflamación su producción está aumentada, aunque muchas participan en la fisiología
del glomérulo sano y en la patogenia de glomerulopatías no claramente inflamatorias,
como la diabética.
• Citocinas
• Las citocinas son polipéptidos producidos por numerosas estirpes celulares que
poseen un intervalo amplio de acciones autocrinas o paracrinas, mediadas por la
activación de receptores específicos. Esta amplia definición engloba otros térmi-nos,
algunos de los cuales han perdido su significado original, al comprobarse que se
correspondía con una definición demasiado estrecha de su origen (p. ej., interleucina)
o función
• (p. ej., factor de crecimiento). Así, por ejemplo, la IL-1 es secretada por células
no leucocitarias en las que ejerce acciones, y diversos factores de crecimiento regulan
no sólo el creci-miento, sino también la supervivencia y la secreción de otras citocinas
y de matriz extracelular. Se han establecido criterios para implicar con seguridad a una
citocina en la patogenia del daño glomerular (labla 26-4), que incluyen la capacidad de
los antagonistas especíticos o de la deleción del gen para mejorar la evolución de las
lesiones glomerulares. Con fines docentes se pueden resumir algunos rasgos de las
citocinas, teniendo siempre presente que todas ellas tienen múltiples acciones.
• TNF-o e IL-13. Ejercen numerosas acciones sobre células renales y leucocitos,
que tienden a amplificar la respuesta in-flamatoria. Su administración causa o agrava la
lesión glo-merular. Los antagonistas, bien anticuerpos específicos, bien antagonistas
endógenos (receptores solubles de TNF, antagonista del receptor de la interleucina 1
(IL-1RA]), mejoran la evolucion de diversas netropatías experimentales.
• TWEAK y FasL. Son citocinas de la superfamilia del TNF que causa apoptosis de
células glomerulares e inflamación.
• IL-6. Aumenta la proliferación de células mesangiales cultivadas y podría ser un
factor de supervivencia. Su producción aumenta en las nefropatías glomerulares, y los
ratones transgénicos para Il.-6 desarrollan proliferación mesangial. Sin em-bargo, en
algunas circunstancias, la IL-6 podría reducir la inflamación glomerular.
• PDGE. Es una citocina fundamentalmente mitógena que puede ser factor de
supervivencia y que también participa en el aumento de la matriz extracelular. Su
administración o aumento local de expresión por transferencia génica aumenta la
celularidad mesangial y los antagonistas mejoran la evolución de nefropatías
experimentales.
• HGE. Tiene propiedades mitogénicas y antiapoptóticas, y su administración
retrasa el desarrolio de glomeruloesclerosis y fibrosis renal en modelos
experimentales.
• TGF-ß1. Es una citocina fundamentalmente fibrogénica, que aumenta la
producción de matriz y modula la expresión de receptores para matriz. Es también un
modulador bifuncio-nal de la proliferación celular Es una citocina quimiotáctica para
macrófagos, inmunosupresora y antiinflamatoria. Los ratones que carecen de TGF-B1
tienen inflamación muitifocal que incluye al riñón. La administración parenteral de
TGF-ß1 o el aumento de expresión local mediante transferencia génica causa fibrosis
glomerular, y los antagonistas específicos, incluida la decorina, disminuyen la fibrosis
glomerular. Diversos miembros de la superfamilia del TGF-ß, como las proteínas
morfogénicas óseas (BMP), modulan la lesión glomerular.
• CTGF. Es una citocina fibrogénica, que media al menos parte de los efectos del
TGF-B1, y proinflamatoria.
• Factor de crecimiento de fibroblastos (FGF). El FGF básico (bFGF, FGF-2)
aumenta la proliferación de células mesan-giales y estimula a los podocitos para
comenzar la mitosis, pero éstos no culminan la división celular. La administración in
vivo de bFGF causa glomeruloesclerosis acelerada. El bFGF se libera por las células
mesangiales dañadas y es especial-
• mente acuvo en los glomerulos danados.
• Factor inhibidor de la migración de los macrófagos (MIF) y CD74. La
sobreexpresión de MIF en podocitos causa GEFS.
• MIF activa el receptor CD74 en podocitos.
• Quimiocinas. Se conocen más de 40, se dividen en familias según la disposición
de las cisteínas (C-X-C, C-C, CX3C y C) y activan familias de receptores de forma
promiscua. La familia
• C-X-C está representada por la IL-8 y es, en general, quimiotác-tica para
neutrófilos, aunque algunas pueden atraer también células mononucleares. Los
representantes de la familia C-C son la proteína quimiotáctica de monocitos 1 (MCP-1)
y RANTES (quimiocina secretada y expresada por los linfocitos'T normales, y regulada
mediante la activación celular). Ambas proteínas son quimiotácticas para monocitos, y,
en el caso de RANTES, también para linfocitos T. Las quimiocinas se unen a receptores
específicos en el endotelio, en los leucocitos y en la matriz extracelular, y favorecen la
migración leucocitaria por haptotaxis, un proceso dirigido por el gradiente de
concentra-ción. Además, tiene efectos directos sobre células glomerulares.
• Los antagonistas de quimiocinas tienen, en general, un efecto beneficioso sobre
la evolución de las nefropatías glomerulares experimentales, al disminuir el
reclutamiento glomerular de leucocitos. Sin embargo, los ratones knock-out para los
receptores CCR (CCR1 y CCR2, receptores de quimiocinas C-C) desa-rollan nefropatías
glomerulares más graves, que se han atribuido a un efecto inmunomodulador de estos
receptores.
• Péptidos vasoactivos. La angiotensina Il y la endotelina 1 son producidas en el
riñón durante las glomerulonefritis y su administración causa fibrosis renal. Además de
sus propiedades vasoactivas, son mitogénicas para células mesangiales e inducen la
producción de citocinas (incluido el TGF-ß1) y de matriz extracelular. Los ratones
transgénicos para endotelina 1 desarrollan fibrosis renal. Además, la sobreexpresión
del re-
• Etiopatogenia de las enfermedades glomerutares
• 373
• ceptor AT, de la angiotensina II exclusivamente en podocitos causa GEFS, lo cual
señala la importancia de las acciones directas de la angiotensina sobre el podocito en
la patogenia de la lesión glomerular. Los inhibidores de la ECA y los antagonistas
específicos de los receptores AT, de la angiotensina y de la endotelina disminuyen la
síntesis renal de mediadores de la inflamación y la proteinuria y mejoran la evolución
de modelos experimentales de daño glomerilar de causa inmunitaria y
• Citocinas antiinflamatorias. IL-4, IL-10 e IL-13 son productos de los linfocitos
1h2 que regulan la respuesta inmuni-tana y denen propiedades anuinamatorias sobre
monocios.
• Aumentan la expresión de IL-1RA y disminuyen la producción de INF-o. y de
eicosanoides. La IL-4 disminuye la proliferación de células mesangiales y la expresión
de óxido nítrico sintasa inducible y mejora la evolución de la nefritis nefrotóxi-ca. Sin
embargo, la IL-4 puede favorecer el desarrollo de gio-merulonefritis autoinmunitaria a
través de su efecto sobre la respuesta inmunitaria. Otras citocinas, como TGF-ß1 e IL-6
también tienen propiedades antiinflamatorias.
• VEGE. Es angiogénico, antiapoptótico, quimiotáctico para monocitos, y
aumenta la permeabilidad vascular. Los podoci-tos lo expresan constitutivamente,
pero los leucocitos y células mesangiales contribuyen también a su producción
glomerular
• durante a infamación. Janto ei exceso como el defecto de VEGF causan
afecciones glomerulares Su antagonismo promueve la muerte endotelial y una
disminución de la regeneración capilar en la glomerulonetritis experimental.
• Lipidos
• leucotrienos. La
• del PAF en respuesta a citocinas. El PAF es un fosfolípido con múltiples acciones
hemodinámicas y sobre células renales, como citotoxicidad, regulación de la
producción de matriz ex-tracelular y de citocinas, y pérdida de cargas aniónicas del
glomérulo con inducción de proteinuria. La producción local de mediadores lipídicos
está aumentada en el daño glomerular, y se ha comunicado el efecto beneficioso de
inhibidores y antagonistas de PA, tromboxano y leucotrienos. Los mediadores lipídicos
participan en estadios muy iniciales del daño glo-merular (incluso pocos minutos). El
PAF y los leucotrienos colaboran en el reclutamiento y la activación de leucocitos. La
PGE tiene efectos hemodinámicos favorables, y el tromboxano favorece la lesión
glomerular. Los leucotrienos son productos de la 5-lípooxigenasa leucocitaria; tienen
propiedades lesivas, como vasoconstricción, aumento de la permeabilidad vascular y
quimiotaxis y activación de neutrófilos. Los productos de la
• 15-lipooxigenasa, ácido 15-5-hidroxieicosatetraenoico
• (15-S-HETE) y lipoxinas (originadas por lipooxigenación secuencial en 5,12 o
5,15) tienen propiedades antiinflamatorias.
• Moléculas de adhesión
• Las moléculas de adhesión son un conjunto de ligandos/ receptores que
median la adhesión célula-célula y célula-ma triz, activan la transducción de señales
intracelulares y modifican el comportamiento celular. Pertenecen a tres familias:
integrinas, selectinas y superfamilia de inmunoglobulinas.
• Las integrinas son receptores heterodiméricos que median la quimiotaxis de
leucocitos, la relación de células presentadoras de antígeno con los linfocitos, las
respuestas celulares ante la matriz extracelular y el ensamblaje de la matriz
extracelular.
• Las células mesangiales y los podocitos expresan integrinas con afinidad para
varios colágenos, fibronectina y laminina, y así regulan la producción de mediadores de
la inflamación y matriz extracelular. La adhesión a la matriz extracelular a través de
integrinas inhibe la apoptosis. Los proteoglucanos transmembrana, como el sindecán,
modifican los efectos de la unión de las integrinas con la matriz extracelular.
• La expresión de moléculas de adhesión aumenta cuando hay daño glomerular.
Los antagonistas específicos, como anticuerpos anti-CD18, anti-CD11b, anti-ICAM1
(ICAM: molécula de adhesión intercelular), anti-VCAM1 (VCAM: molécula de adhesión
celular vasculaz), anti-VLA-4 (VLA: antígenos muy tardíos (very late antigen)) y anti-P-
selectina, disminuyen el reclutamiento glomerular de leucocitos y la proteinuria
experimental.
• Inmunogtobutinas
• El depósito glomerular de inmunocomplejos puede activar el complemento y
los receptores para la porción Fe de IgA e 1gG presentes en células mesangiales y
leucocitos. La unión de las inmunoglobulinas agregadas en inmunocomplejos a estos
receptores activa el factor nuclear kappa de linfocitos B (NF-KB), factor de
transcripción que induce la expresión de citocinas proinflamatorias, moléculas de
adhesión y quimiocinas. El efecto activador de los ANCA sobre los neutrófilos está
mediado por receptores Fe. Los receptores Fe tienen diferentes fun-ciones. Así,
FeyRIIB colabora para mantener la tolerancia, y su ausencia agrava nefropatías
glomerulares experimentales, mientras que la ausencia o disminución de FeyRIII causa
una disociación entre el depósito de inmunocomplejos y sus consecuencias
(inflamación).
• Complemento
• El complemento se activa por las vías clásica, alternativa o de las lectinas. La vía
clásica se activa cuando C1 se une a la región
• Fe de IgG (excepto IgG4) y de IgM, que forman parte de inmu-nocomplejos, La
vía alterativa se activa por productos microbianos y ciertas inmunoglobulinas, como
IgA e IgE agregadas y ciertas IgG. La activación del complemento libera fragmentos y
ensambla un terminal común, el complejo del complemento de ataque a la membrana
(MAC, C5b-9). El MAC es un canal transmembrana, que puede lisar la célula o causar
una lesión subitica que conduce a la muerte por apoptosis o a la secreción de
mediadores de la inflamación. La activación del complemento origina también
fragmentos con propiedades quimiotácticas y otras actividades biológicas. El
complemento y sus receptores participan en el aclaramiento de inmunocomplejos.
• Las células glomerulares producen C3 y C1 e inhibidores del complemento,
como clusterina (SGP-2), las proteínas de membrana DAF (factor acelerador de la
inactivación), MCP y
• CR1 (receptor de complemento tipo 1) (esta última sólo en podocitos) que
inactivan la C3/C5-convertasa, y CD59, que inhibe la formación de C5b-9. Durante el
daño glomerular varían los niveles locales de estos factores, y los ratones que carecen
de C3 y C4 están protegidos del daño glomerular. Defectos de los inhibidores
circulantes del complemento como los factores He I predisponen a la microangiopatía
trombótica.
• Pequeñas moléculas: radicales de oxígeno y óxido nitrico
• Los radicales de oxígeno incluyen el anión superóxido, el peróxido de hidrógeno
(agua oxigenada), el radical hidroxilo y el ácido hipocioroso. Los radicales de oxígeno
son producidos por neutrófilos, macrófagos y células glomerulares intínsecas y tiene
acciones intracelulares y extracelulares. Cuando su producción excede la capacidad de
las moléculas antioxidantes para destoxificarlos, producen daño tisular por oxidación
de proteínas, lípidos y ácidos nucleicos. También activan factores de transcripción,
como NF-*B, inducen apoptosis en células glomerulares, facilitan la digestión de la
MBG, causan protei-nuria y facilitan la trombosis glomerular.
• La producción local de óxido nítrico aumenta mucho durante la inflamación
glomerular, como consecuencia de la actividad de la óxido nítrico sintasa inducible. El
óxido nítrico
• dene caversas acciones sobre las cerulas glomerulares, como citotoxicidad,
inhibición de la proliferación, inhibición de la síntesis de proteínas de matriz,
disminución del tono mesan-gial, vasodilatación y disminución de la adhesión de
plaquetas y leucocitos a las células endoteliales. Los inhibidores de la síntesis de óxido
nítrico han tenido efectos deletéreos y beneficiosos en el daño glomerular
experimental. Un nivel basal mínimo de óxido nítrico es necesario para el
funcionamiento normal del glomérulo, y un exceso causa alteraciones.
• Factores de la coagulación y fibrinólisis
• Los sistemas de coagulación intrínsecos y extrínsecos, de fi-brinólisis y el
sistema de calicreínas y bradicininas activado por el factor de Hageman (XII) participan
en el daño glomerular. La acumulación de fibrina y de sus productos de degradación es
especialmente llamativa en las nefropatías humanas con semi-lunas, en las que tiene
un papel patógeno. La trombina participa en la coagulación, activa receptores celulares
específicos
• (PAR-1, receptor activado por proteínasas), disminuye la actividad fibrinolítica
de células glomerulares y es quimiotáctica para monocitos. Los fragmentos de fibrina
son quimiotácticos y modifican las características biológicas de las células endoteliales
y la permeabilidad vascular. La coagulación se puede activar in situ en el glomérulo
dañado, ya que los leucocitos activados producen factor tisular/VII/VIla. Las medidas
destinadas a interferir con los sistemas de coagulación/fibrinólisis no han sido
uniformemente efectivas en las glomerulonefritis experimentales.
• Otras enzimas y sus inhibidores
• Durante el daño glomerular las células inflamatorias y glo-merulares liberan
enzimas como serín-proteasas y metalopro teinasas. El activador del plasminógeno, la
elastasa leucocita-ria y la catepsina G son serín-proteasas. El activador de
plasminógeno cataliza la conversión de éste a la forma activa, la plasmina, que es, a su
vez, una enzima degradadora de matriz extracelular, y que activa serín-proteasas y
metaloprotea-sas. Existen al menos tres tipos de metaloproteinasas de la matriz
extracelular (MMP):
• lo colagenasa intersticial, espectifica de colágenos
• Gelatinasas o colagenasas del tipo IV, que degradan colágeno IV y
fibronectina, pero no colágenos intersticiales.
• Estromelisinas o transinas, que degradan fibronectina, lami-nina, elastina y la
proteína central de los proteoglucanos.
• Los mediadores de la inflamación regulan la producción tanto de estas enzimas
como de sus inhibidores: inhibidores de activadores del plasminógeno (PAI) e
inhibidores tisulares de las metaloproteinasas (TIMP). Del equilibrio entre las enzimas
y sus inhibidores depende el efecto final sobre la degradación de matriz extracelular y
la activación de proenzimas, procito-cinas y propéptidos. La degradación de la matriz
extracelular contribuye a la lesión glomerular, pero también al remodela-miento de la
matriz, y libera citocinas atrapadas en la matriz, como el FGF.
• Factores de transcripción
• Los factores de transcripción regulan positiva y negativamente la expresión de
múltiples genes. Esto los ha convertido en dianas terapéuticas. El más estudiado en
patología renal es NF-KB, que se activa en respuesta a citocinas inflamatorias y regula
la transcripción de genes implicados en inflamación, proliferación y supervivencia.
• Matriz extracelular
• La matriz extracelular glomerular (Jabla 26-3) tiene varias funciones: a) medio
de anclaje para las células; b) unión a moléculas bioactivas, como FGF,TGF-ß1 y
quimiocinas, inhibiendo su acción, estabilizándolas o actuando como reservorio, y c)
• activación de receptores celulares específicos, como las inte-grinas, y
regulación de la proliferación y muerte celular y de la
• produccion de maul extracelular y citocinas. Estas propieda des de la matriz
extracelular han permitido realizar intervenciones terapéuticas que consisten en la
administración de moléculas completas o fragmentos de matriz extracelular y
antagonismos de integrinas. El colágeno IV es el principal colágeno de la MBG y de la
matriz mesangial. Existen varios tipos de proteoglucanos. El heparán-sulfato es
antiproliferati-vo. La decorina antagoniza la acción de TGF-ß1.
• Cuando se produce daño glomerular, aumenta la expresión de la matriz
extracelular habitual del glomérulo, se producen nuevas proteínas de matriz
(colágenos I y III), varía el patrón de producción de isoformas de la matriz, se producen
fragmentos de matriz con acciones distintas a las de la molécula entera, y aumenta la
producción de enzimas degradadoras, de sus inhibidores, y de receptores de matriz,
como las integrinas.

La síntesis de matriz extracelular está regulada por mediadores de la inflamación

(destaca el TGF-ß1, pero también
TNF-0, PDGE, angiotensina Il, endotelina 1), por factores metabólicos y
hemodinámicos, como el estrés mecánico.
EVOLUCIÓN DEL DAÑO GLOMERUIAR
En el desarrollo del daño glomerular se distinguen varias etapas. Por razones didácticas
se expondrán por separado, aunque se solapen en el tiempo.
(inicio
El agente causal de la lesión glomerular puede dañar directamente a las células o a la
matriz glomerular, pero la consecuencia más grave es la producción de otros
mediadores de la inflamación que amplifican el daño glomerular. En el caso de las
glomerulonefritis primarias de causa inmunitaria, la activación del complemento y de
receptores Fe de las células glo-merulares serían los principales mecanismos de
ampliación de la lesión.
Ampliación y mantenimiento
Como consecuencia del factor desencadenante, se producen tres respuestas que
colaboran a amplificar y mantener el daño glomerular, las que se exponen a
continuación.
Quimiotaxis de leucocitos. El reclutamiento de neutró-filos es un hecho precoz de
diversas nefropatías ininunitarias experimentales. El complemento, los eicosanoides, el
PAF, las quimiocinas y las moléculas de adhesión participan en este proceso. El
infiltrado por neutrófilos es transitorio y, por ello, es difícil de observar en
glomerulopatías humanas, excepto que los síntomas sean muy floridos.
Posteriormente son sustituidos por macrófagos y, en menor cuantía, por linfocitos T.
Este cambio se asocia a una evolución en el patrón glomerular de producción de
mediadores de la inflamación, con disminución de los que promueven el reclutamiento
de neutrófilos y aumento de los que atraen macrófagos. El aunento transitorio de
macrófagos glomerulares es evidente incluso en nefropatías no clásicamente
inflamatorias, como la nefropatía diabética.
Proliferación, lesión y pérdida de células glomerulares.
La proliferación de células glomerulares, especialmente de las mesangiales, es un
hecho frecuente en las glomerulonefritis, e implica un aumento de las tasas de mitosis
y apoptosis, con predominio de la mitosis. Habitualmente no ha existido una fase
previa de pérdida de células mesangiales, aunque esto sí ocurre en el caso de la nefritis
experimental por anticuerpos
ant- thy- u. en este caso, la promeracion de las cerutas mesan" giales tiende a
restablecer la estructura mesangial, pero puede originar la formación de lesiones
proliferativas focales. La lesión de los podocitos y la pérdida de capilares glomerulares
también son frecuentes. La podocitopenia es un fenómeno precoz en la nefropatía
diabética y está presente en otras ne-fropatías glomerulares que evolucionan a GEFS,
Expansión de la matriz extracelular. El incremento en la producción y el depósito de
matriz extracelular, con cambios. en su composición, es un fenómeno precoz y
frecuente en las
glomerulonefritis.
Resolución
La resolución del daño glomerular implica la restauración de la celularidad y matriz
normal. Este proceso requiere:
• El remodelamiento de la matriz extracelular por la liberación de plasmina y
metaloproteinasas de matriz y por el cese de la producción de matriz.
• Normalización de la celularidad glomerular, que implica el cese de la
quimiotaxis de leucocitos, y el eflujo o apop-tosis de los ya presentes en el glomérulo.
La normalización del número de células mesangiales requiere la proliferación cuando
ha habido pérdida de células o la apoptosis del exceso de células. Los podocitos
pueden regenerase, de forma limitada, a parar de celulas epitella les de la cápsula de
Bowman.
• El remodelamiento de los capilares glomerulares (angio- genesis).
La resolución del daño glomerular puede ser espontánea o consecuencia de una
maniobra terapéutica. La resolución es pontánea indica que existen factores
endógenos con propiedades antiinflamatorias y antifibróticas, que en algún momento
predominan sobre los que tienden a mantener y ampliar el daño glomerular. Entre los
posibles mediadores de la resolución están citocinas antiinflamatorias (IL-4, IL-10, IL-
13, TGF-ß1), inhibidores de citocinas (receptor soluble de TNF (sTNFR], IL-1RA),
proteinasas, moléculas antitrombóticas, proteínas reguladoras del complemento,
matriz extracelular, eicosanoides antiinflamatorios (lipoxinas, 15-S-HETE) y óxido
nitrico. Asimismo, los reguladores de la apoptosis y del ciclo celular, las moléculas
antioxidantes y las proteínas de choque térmico (heat-shock protein, HSP) contribuyen
al remodela-miento del número de células.
Progresión y fibrosis
El daño glomerular puede evolucionar a un estadio de cicatrización glomerular,
caracterizado por la desaparición progresiva de las células glomerulares, y por la
aparición de matriz. extracelular cicatricial. La progresión del daño glomerular se debe
a la persistencia de la causa que lo originó o a un fallo de los mecanismos de
reparación glomerular. Por ejemplo, la apoptosis de células mesangiales normaliza el
número de células mesangiales en las glomerulonefritis proliferativas, pero si la tasa de
apoptosis es excesiva puede llevar a una hipocelu-laridad glomerular. En otro ejemplo,
una lesión glomerular que cause pérdida de podocitos hace que los podocitos
supervivientes se hipertrofien para cubrir el capilar glomerular, con lo que están más
expuestos a los cambios hemodinámicos.
Lesión tubulointersticial
un chi a lo inespal srnien pro por a se araciana
flamatorio mononuclear (linfocitos y macrófagos), fibrosis in-tersticial, atrofia tubular y
lesión vascular. La patogenia de la lesión tubulointersticial ha despertado mucho
interés, porque su magnitud se correlaciona mejor con el pronóstico de la función
renal que la magnitud del daño glomerular.
Entre los factores que contribuyen al daño intersticial destacan el paso de mediadores
de la inflamación a los capilares pos-glomerulares que bañan los túbulos, la filtración
de mediadores de la inflamación por el glomérulo, y el efecto túxico de la pro-teinuria
o de la hematuria glomerular. La eliminación urinaria de diversas citocinas está
aumentada durante la lesión glo-merular. La proteinuria persistente y la exposición a
citocinas o grupo hemo de los hematíes lisados pueden dañar las células epiteliales
tubulares y activarlas para expresar citocinas y moléculas de adhesión y actuar como
células presentadoras de antígenos a los linfocitos T. Existe también una teoría
mecánica, que sugiere que la formación de adhesiones entre el ovillo glomeru-lar y la
cápsula de Bowman determina que el filtrado glomerular diseque el epitelio tubular de
su membrana basal, creando fibrosis peritubular, atrofia del túbulo y fibrosis
intersticial.
BASES RACIONALES PARA EL TRATAMIENTO DE LAS GLOMERULONEFRITIS
Los avances recientes en el conocimiento de la patogenia del daño glomerular no se
han traducido hasta el momento en grandes cambios terapéuticos. La interferencia
con mediadores lipídicos, citocinas específicas y matriz extracelular ha resultado útil en
modelos experimentales, pero no ha trascendido a la práctica clínica. No obstante, se
han realizado o están en marcha varios ensayos clínicos basados en nuevos conceptos
fisiopatológicos (Tabla 26-5). Además, se ha progresado en la comprensión de los
mecanismos de acción de algunos fármacos ya usados previamente en patología
glomerular:
• Los corticoides tienen efectos antiinflamatorios e inmunosupresores sobre
macrófagos y linfocitos. Además, actúan en las células glomerulares intrínsecas,
inhiben la activación de factores de transcripción como NF-kB, la producción de
citocinas y de las enzimas ciclooxigenasa 2 (COX-2) y óxido nítrico sintasa inducible,
aumentan la actividad de enzimas antioxidantes y la producción de
glucosaminoglucanos y protegen a los podocitos de la apoptosis inducida por TGF-ß1.
• La ciclosporina A es un inmunosupresor que también estabiliza el
citoesqueleto de podocitos, lo que podría facilitar la normalización de la barrera de
filtración glo-merular en el síndrome nefrótico de cambios mínimos.
• El rituximab es un anticuerpo anti-CD20 que elimina células B y además
conserva la expresión de proteínas protectoras para podocitos como SMPDL-3b
(sphingom-
• Los ICA y los ARA l impiden la formación/actuación de angiotensina Il. La
angiotensina Il es un factor vasoactivo, que además favorece la inflamación y la fibrosis
y tiene acciones directas sobre el podocito, inhibiendo la expresión de proteínas del
diafragma de filtración glomerular.
Los efectos antiproteirunicos e hipotensores de estos fármacos se pueden disociar y, si
ello ocurre, tiene más influencia sobre el pronóstico renal la disminución de la
proteinuria que el control de la tensión arterial. Estas observaciones han generado el
interés en la proteinuria como objetivo terapéutico independiente de la tensión
arterial y puede originar nuevas recomendaciones de dosis.
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• La dieta hipoproteica disminuye la producción renal de citocinas y mediadores
lipídicos que participan en el daño glomerular.
• Las inmunoglobulinas intravenosas antagonizan competitivamente la unión de
los inmunocomplejos a los receptores Fc de las células glomerulares.

• La activación de receptores de vitamina D tiene efectos antiinflamatorios y

antifibróticos directos sobre podo-citos.
Si la década de 1990 se centró en la comprensión del papel de las células mesangiales
en el daño glomerular, los primeros años del siglo xxi han caracterizado el papel clave
del podocito en la proteinuria y la progresión a GEFS con lesión glomerular irreversible.
La constatación de la existencia de acciones directas sobre los podocitos de los
fármacos clásicamente usados para el tratamiento de las glomerulopatías ha
alumbrando nuevos conceptos sobre su dosificación en función de objetivos
terapéuticos como la proteinuria y otros marcadores específicos de la lesión
podocitaria.
I RESUMEN
En la patogenia del daño glomerular participan la inmunidad innata, la inmunidad
adquirida, factores circulantes, cambios en el microambiente celular, factores
hemodinámi-cos, tóxicos, agentes infecciosos y factores genéticos. Estos mecanismos
modifican el número de células glomerulares intrínsecas y de leucocitos infiltrantes y
modifican también su fenotipo, que pasa a ser activado, causando en ocasiones
desdiferenciación de podocitos. Además, modulan la cantidad y calidad de matriz
extracelular.
Las moléculas causantes de estos cambios se denominan genéricamente mediadores
de la inflamación e incluyen cito-cinas, lípidos, moléculas de adhesión,
inmunoglobulinas, complemento, pequeñas moléculas, factores de la coagulación y
fibrinólisis, matriz extracelular y otras enzimas y sus inhibi-dores, todas ellas
orquestadas por factores de transcripción.
En la lesión glomerular se reconocen varias etapas, parcialmente superpuestas:
desencadenamiento, ampliación y man-tenimiento, y resolución o progresión y
fibrosis.
La lesión glomerular se acompaña de lesión tubulointersti-cial, a la que pueden
contribuir la proteinuria y la hematuria.
Los avances recientes en el conocimiento de la patogenia de las nefropatías
glomerulares todavía no se han traducido en cambios terapéuticos en la práctica
clínica. Sin embargo, han ayudado a comprender el mecanismo de acción de los
fármacos usados tradicionalmente y están en marcha varios ensayos clínicos en los
que hay puestas grandes esperanzas.