Receptores de
reconocimiento antigénico de Linfocitos B y T
Los Linfocitos B y T, al igual que el resto de las células del sistema
inmune, se originan en la médula ósea a partir de un precursor común.
Durante su desarrollo los linfocitos adquieren el receptor para el antígeno
denominado:
❖ BCR (B-cell receptor) en Linfocitos B
❖ TCR (T-cell receptor) en Linfocitos T
En un individuo existen centenares de millones de linfocitos distintos,
cada uno de los cuales expresa receptores antigénicos con una
especificidad única, dada por el sitio unión al antígeno.
Esto constituye el “repertorio linfocitario” del individuo, que le permitirá
articular una respuesta inmunitaria adaptativa adecuada frente a un
universo compuesto por miles de antígenos diferentes.
[Link] - cien mil millones
Señalización celular en el sistema inmune
Una señal celular es un evento que da instrucciones a una
célula para que cambie su estado metabólico o proliferativo.
Las señales se generan por la unión de un ligando a un
receptor unido a la célula complementaria.
El ligando puede viajar largas distancias por el cuerpo
en el torrente sanguíneo o los linfáticos antes de que
llegue a una célula que tiene el receptor adecuado.
El ligando puede ser una molécula soluble.
El ligando puede ser un péptido, carbohidrato, lípido o PAMP presentado sobre la superficie de una célula.
❖ BCR (B-cell receptor) en Linfocitos B
❖ TCR (T-cell receptor) en Linfocitos T
Los receptores de antígeno del sistema inmunitario adaptativo (BCR –
TCR) son proteínas transmembrana situadas en la membrana plasmática.
Aunque un linfocito individual solo expresa un tipo de receptor de antígeno,
también expresa otras moléculas receptoras diferentes para señales como
citocinas y quimiocinas y, por lo tanto, una célula sana debe integrar las
señales que provienen de todos los receptores que están ocupados en un
momento dado.
La unión del ligando a su receptor se produce por medio de interacciones
no covalentes especificas entre el ligando y la porción extracelular del
receptor de membrana.
Ruta molecular mediante la cual una interacción
Vía de transducción
ligando-receptor se traduce en un cambio
de señal
bioquímico dentro de la célula afectada
Cambio físico o químico en el R
o en moléculas asociadas a él.
Cascadas de eventos
intracelulares:
activación de enzimas,
cambios de las ubicaciones
intracelulares de moléculas
importantes.
Cambios del programa de
transcripción de la célula blanco.
Estructura del BCR
El BCR está constituido por una
inmunoglobulina (Ig) de superficie
asociada con un heterodímero formado
por las cadenas Igα (CD79a) e Igβ
(CD79b)
La inmunoglobulina que forma parte del BCR es una
molécula de anticuerpo asociada con la membrana.
En la superficie de los linfocitos B vírgenes hay dos tipos de receptores de antígeno,
que se denominan inmunoglobulinas M y D (IgM e IgD).
Los receptores de célula B requieren Igα/Igβ para
transmitir su señal.
El correceptor CD21, que está asociado con CD19, se
une a la molécula de complemento C3d, que se une de
manera covalente al antígeno. La interacción entre
CD21 sobre la célula B y C3d asociada con el antígeno,
mantiene el antígeno en contacto con el receptor de
célula B, incluso cuando la unión de antígeno-BCR es
relativamente débil.
La unión al ligando induce un cambio conformacional en una región no de unión a antígeno del
receptor, cerca de la membrana, que facilita la agregación de receptores formando complejos
multiméricos, y su movimiento subsiguiente hacia regiones de la membrana especializadas.
Los receptores de célula T y B tienen componentes citoplasmáticos
muy cortos y, por ende, necesitan ayuda de moléculas asociadas a
receptor intracelulares para desencadenar transducción de señal.
El heterodimero Igα/Igβ (CD79α/β) en células B, y el complejo CD3
hexamérico en células T, están estrechamente asociados con sus
receptores de antígeno respectivos, y se encargan de transmitir al
interior de la célula las señales iniciadas por unión a ligando
Motivos de activación de inmunorreceptor basados
en tirosina (Immunoreceptor Tyrosine Activation
Motifs [ITAM]). La fosforilación de residuos tirosina
en estos motivos permite la unión de moléculas
adaptadoras y facilita la transducción de señal
desde los receptores.
CD21, CD19 e Igα/Igβ portan dominios ITAM
intracitoplasmáticos que participan en eventos de
señalización hacia el interior celular.
Estructura del TCR
Está formado por 2 cadenas distintas.
Es un heterodímero anclado a la membrana celular.
2 formas posibles:
Una integrada por las cadenas α y β (TCRαβ) y
otra formada por la asociación de las cadenas γ y δ
(TCRγδ).
Este heterodímero está asociado a 6 cadenas
polipeptídicas de señalización:
• 2ε
• 1δ
• 1γ CD3
• y a un homodímero ζ
Las células T se unen a antígenos complejos constituidos de péptidos
ubicados en el surco de proteínas del MHC unidas a membrana.
El TCR de los linfocitos T se asemeja a la molécula de Ig, tiene
porciones variables (V) y constantes (C)
El TCR no es una inmunoglobulina en sí, las proteínas del TCR son miembros de la
superfamilia de proteínas inmunoglobulina.
La cadena α tiene un peso molecular de 40 a 50 kDa, y la cadena β es de 40 a 45 kDa.
Las cadenas del TCR tienen 2 dominios tipo Igs,
cada uno con un enlace disulfuro intracatenario.
Cada uno de los dominios variables de TCR
tiene 3 regiones hipervariables, equivalentes a
las regiones determinantes de la
complementariedad (CDR) en las cadenas ligera
y pesada de inmunoglobulina.
Los dominios transmembrana de las cadenas
alfa y beta de TCR contienen residuos de
aminoácidos con carga positiva que promueven
la interacción con residuos con carga negativa
presentes sobre las cadenas del complejo CD3
transductor de señal.
La superfamilia de las inmunoglobulinas es un extenso grupo de proteínas solubles y de
superficie celular que están implicadas en procesos de reconocimiento, unión o adhesión
celular de las células. La asignación de una molécula a esta superfamilia se basa en que
comparten rasgos estructurales con las inmunoglobulinas (anticuerpos). Todas ellas poseen un
dominio conocido como dominio o plegamiento inmunoglobulina.
Dominio o plegamiento inmunoglobulina: consta de 70-110 aminoácidos y posee un
plegamiento característico que es una estructura en forma de "sándwich" formada por dos
láminas β antiparalelas. Las interacciones entre los aminoácidos cargados en la cara interna del
sándwich y los enlaces disulfuro formados entre residuos de cisteína que están conservados en
casi todos los dominios Ig estabilizan los pliegues Ig.
La emisión de señales por medio del TCR depende de un
complejo de proteínas denominadas en conjunto CD3.
El complejo CD3 esta constituido de 3 dímeros:
• un par δє (delta epsilon)
• un par γє (gamma epsilon)
• Un par que consta de 2 moléculas ζ (zeta) o un
heterodimero ζη (zeta, eta)
Las cadenas γ
y δ de CD3 son
distintas de las
cadenas que
constituyen el
TCR γδ.
Las colas citoplasmáticas de las moléculas de CD3 contienen secuencias ITAM que sirven como
sitios de acoplamiento para proteínas adaptadoras después de fosforilacion de tirosinas inducida
por activación.
CD4 es una glicoproteina de CD8 es un heterodimero αβ u
membrana monomérica de 55 homodímero αα unido por un
kDa que contiene 4 dominios tipo enlace disulfuro. Las cadenas tanto
Ig extracelulares (D1 a D4), una α como β del CD8 son
región transmembrana hidrofóbica glucoproteinas pequeñas de
y una cola citoplasmática larga aproximadamente 30 a 38 kDa.
que contiene 3 residuos de serina
que pueden ser fosforilados.
Los dominios extracelulares de CD4 y CD8 se unen a regiones conservadas
de las moléculas del MHC clase II y clase I, respectivamente
Los TCRs usan CD3 para la transmisión de señales al interior celular.
Los correceptores CD4 y CD8 se unen a la región no polimórfica de las
moléculas del MHC clase II o clase I, respectivamente.
La unión con CD4 o CD8
asegura la conexión entre la
célula T y la célula presentadora
de antígeno.
CD28 proporciona otra señal en
la unión a CD80 o CD86.
La unión de CD28 a moléculas
coestimuladoras sobre células
presentadoras de antígeno se
requiere para estimulación de
células T vírgenes, pero no de
memoria.
La unión de ligandos a los receptores (BCR, TCR) induce su agregación, disminuyendo
la difusión dentro de las membranas celulares, y facilitando su movimiento hacia
regiones especializadas de la membrana del linfocito conocidas como balsas de lípidos
(regiones de la membrana ricas en colesterol y en esfingolípidos, pobladas por
moléculas cruciales para la emisión de señales de receptor).
La tirosina cinasa asociada a balsa Lyn inicia la cascada de emisión de señales de
célula B al fosforilar las moléculas asociadas con receptor Igα e Igβ.
La tirosina cinasa Lck desempeña una función similar en la cascada de señalización
del TCR.
El resultado final de la mayoría de estas
vías es una alteración del programa de
transcripción de la célula.
