TEMA 7: SÍNDROME DE CUSHING

ÍNDICE
1. Introducción PROFESOR: Pablo Abellán Galiana
2. Principales acciones biológicas del cortisol CLASE: 20 sept 2021
3. Síndrome de cushing
4. Proceso diagnóstico en el sc: etapas del proceso, pruebas y problemática.
5. Tratamiento

1. INTRODUCCIÓN

Esto se supone que ya nos lo sabemos,

es repaso de fisiología. ¿Qué no te
acuerdas? Pues haber atendido en las
clases de rosita.

A partir del colesterol, en las células donde se puede

producir la esteroidogénesis, por mediación de la
ACTH se activa la producción de hormonas. En
función de que células esté actuando activará la
ACTH o CSH-LH. Nos vamos a encontrar que desde la
molécula de colesterol se extiende una cadena
lateral y se forma las pregnenolonas.

En estos casos, es muy importante conocer que pasa

en la cadena. Por una parte, produciremos
andrógenos, cortisol, y por otra vía tendremos
aldosterona. Habrá enfermedades en las que tengo
una carencia de cortisol y un exceso de andrógenos
porque alguna de las enzimas limitante esté
actuando de manera errónea total o parcialmente.

También es bueno conocer como es la cadena para

saber que fármacos pueden actuar. Por ejemplo,
para la enfermedad de Cushing habrá fármacos
que puedan actuar sobre la esteroidogénesis, pero
hay que saber donde actúan porque si paramos la
producción de cortisol, podemos acumular
precursores que pueden tener una acción diferente;
corticoidea o androgénica.

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2. PRINCIPALES ACCIONES BIOLÓGICAS DEL CORTISOL
SISTEMA Objetivo Función fisiológica
específico

Metabólico Hígado Aumento glucógenosintesis y gluconeogénesis

Músculo Aumento proteólisis, disminuye síntesis proteica, incrementa

esquelético glucógenolisis, disminuye captación de glucosa mediada por GLUT4

Tejido Incrementa lipolisis, disminuye lipogénesis

adiposo

Glucosa El cortisol en estado de ayuno contribuye a mantener la glucemia plasmática. En

plasmática
situación de estrés, incrementa la glucemia a expensas de la proteína muscular.
Acción permisiva de las acciones lipolíticas de la epinefrina y GH en el tejido
adiposo.

Cardiovascular Corazón Aumenta contractilidad

Vasos Mantiene el tono vascular. Incrementa la reactividad vascular a las

sanguíneos catecolaminas.

Riñón Incrementa la tasa de filtrado glomerular, disminuye la reabsorción de calcio. En

exceso tiene acción mineralcorticoide (retención de sodio)

Piel, tejido Fibroblastos Inhibe proliferación

conectivo.
Colágeno Inhibe formación.

Hueso, Aumenta resorción ósea, inhibe actividad formadora de los

cartílago osteoblastos.

Inmune Respuesta Inhibe fosfolipasa A, (enzima clave en la síntesis de prostaglandinas,

inflamatoria leucotrienos y tromboxanos). Estabiliza lisosomas

Respuesta Inhibe proliferación de monocitos, disminuye linfocitos T circulantes.

inmune

Sistema Parámetros Mantiene balance emocional, disminuye sueño REM, induce atrofia
Nervioso
psiquiátricos hipocampo.
Central

Feto Desarrollo Desarrollo normal del SNC, retina, piel tracto gastrointestinal y
pulmones.

Pulmón Estimula producción de surfactante. Cuando hay una amenaza de

bajo termino hay que darle corticoide a la madre, para que haya una
maduración pulmonar. Y si el niño nace antes que tenga surfactante.

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2.1 ACCIONES DE LOS GLUCOCORTICOIDES (GC)
• ↑ producción glucosa.
• Inhiben síntesis proteica y aumentan la proteólisis.
• Estimulan lipolisis en unos lugares y lipogénesis en otros (según la
presencia de receptores de GC).
• Afectan las respuestas inmunológicas e inflamatorias.
• Importantes en el mantenimiento de la TA y la respuesta al estrés.

Los esteroides difunden pasivamente a través de la membrana celular y se unen a

receptores intracelulares. Existen dos subtipos de receptores de esteroides suprarrenales:
[ Tipo I (a través del que se ejerce el efecto
mineralcorticoide, la aldosterona)

[ Tipo II (a través del que se ejerce el efecto

glucocorticoide, el cortisol).

Cuando se satura el cortisol en el tipo II, puede ejercer su efecto sobre el tipo I. Otro
mecanismo es a trasvés de la 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2 (11-B-HSD-2) para
inactivarlo a cortisona y es la forma también de evitar que actúe como mineralcorticoideo.

2.2 TRANSPORTE Y METABOLISMO DEL CORTISOL

De la fisiología es muy importante conocer que algunas hormonas requieren un
transportador para circular.
Transporte cortisol
- 90% circula unido a CBG (globulina transportadora de corticoides):
– CBG síntesis hepática.
– Mayor afinidad para el cortisol.
- 6% ligado a albúmina (baja afinidad, pero alta capacidad).
- 4% libre, es el que va a ejercer la acción porque está libre

Vida media en circulación: 70-120 minutos.

Metabolismo hepático y excreción urinaria
Cortisol libre no metabolizado: Supone 1% de la excreción urinaria, esto nos va a indicar la
secreción total en el periodo que se orine.

Tenemos situaciones clínicas en la que se incrementa la producción de globulinas

hepáticas, como la toma de estrógenos por anticonceptivos o el embarazo. Va a haber
mucho transportador y cuando midamos el cortisol vamos a tener un valor alto como 32 o
35, y pensaremos que esta alto el cortisol, pero estaremos equivocados porque la fracción
libre está intacta. En este caso es un incremento marcado de la proteína transportadora,
muy importante conocer esto.
3
 Es importante el momento de la extracción del
cortisol, si hacemos un cortisol a las 7 de la tarde, lo
normal es tenerlo bajo, si no tenemos patologías. Y
si lo hacemos después del despertar es normal que
este más elevado que durante la mañana.

El ritmo circadiano es importante para saber

cuándo tenemos exceso de cortisol, el llamado
Síndrome de Cushing.

3. SÍNDROME DE CUSHING
• Comprende un extenso grupo de
signos y síntomas que reflejan la
exposición altamente prolongada e
inadecuada de los tejidos y órganos
a los glucocorticoides.
• 2-3 casos/106 habitantes/año. Es
frecuente

• El 98% es yatrógeno. Puede ser

desde un tratamiento del asma
MUY IMP
bronquial, porque el mejor
antiinflamatorio no especifico es la terapia con corticoides.
También puede ser un corticoide tópico, intranasal. Aquí tendremos una supresión
del eje hipotálamo-hipofisario-cortico-suprarrenal e incluso si es muy prolongado se
podría ver una atrofia de las glándulas suprarrenales en las técnicas de imagen.
• El 2% restante endógeno.

Síndrome de Cushing endógeno

ACTH: hormona adrenocorticotropa.

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El endógeno es el menos frecuente, y de ellos el más frecuente es la enfermedad de
Cushing, para estudiar los endógenos, miramos si dependen o no de la secreción de ACTH.
Si hay una fuente de producción excesiva de ACTH se va a estimular la glándula para que
haya un exceso de cortisol. Será ACTH dependiente que es lo más habitual.

Dentro de los dependientes lo más frecuente son los adenomas hipofisarios productores de
ACTH o corticotropina o también conocida como enfermedad de Cushing (aquí no
hablamos de síndrome). Los ectópicos son menos frecuentes. La producción ectópica de
ACTH: Carcinoma pulmonar de células pequeñas, Carcinoides, tumores de islotes
pancreáticos, feocromocitoma y tumores relacionados

También podríamos tener una independencia del ACTH, como tumores benignos o
malignos, hiperplasias, en las que habrá una producción autónoma y no mediada por ACTH
de cortisona

Dentro de las causas independientes, lo más habitual es el adenoma suprarrenal, en

segundo lugar, los carcinomas y como último la hiperplasia macro/micronodular, pero es
muy raro.

Hiperplasia macronodular bilateral: aumenta el tamaño marcado. Aumenta CLU

moderada. SC discreto. Mitad casos AD. Estimulo paracrino por ACTH producida en células
esteroidogénicas. Muchos casos con expresión aberrante de receptores de membrana
para GIP (péptido inhibitorio gástrico), catecolaminas, vasopresina, LH, serotonina,

Hiperplasia micronodular pigmentada: glándulas de tamaño normal, micronodulos

pigmentados 2-4 mm. Esporádica (la mitad) o familiar (complejo de Carney).

3.1 CLÍNICA
Factores que modifican la presentación clínica
• Duración del hipercortisolismo.
• Ausencia o presencia de andrógenos y/o ACTH.
• Los carcinomas adrenales y el síndrome de ACTH ectópico pueden dar importantes
síntomas tumorales.

CLÍNICA SÍNDROME DE CUSHING

Enfermedad multisistémica, con lo cual actúa a muchos niveles:

Habito Cushing Piel

• Obesidad central. • Adelgazamiento piel.
• Giba. • Equimosis.
• Cara luna llena ... • Plétora facial.
• Estrías rojo vinosas (no blanquecinas,
Sistema cardiovascular y son anchas).
• Hipertensión arterial. • Hiperpigmentación (sólo si ACTH+++).
• Insuficiencia cardiaca.
• Cambios ateroscleróticos.

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Signos de hiperandrogenismo y alteración Afectacion musculoesqueletica
eje gonadal • Debilidad muscular proximal (les va a
• Hipertricosis. costar hacer movimientos con la escapula y
• Hirsutismo. pelis, les va a costar coger objetos altos o
• Acné. levantarse de una silla).
• Oligomenorrea.
• En niños detención crecimiento.
• Disminución libido.
• Osteoporosis, más facilidad de frcaturas.
Afectación hematologica- inmunológica • Necrosis aséptica cabeza fémur.
• Neutrofilia.
• Eosinopenia.
• Linfopenia.
• Reducción actividad fagocitica.
• Trombofilia.

Alteraciones endocrino- metabólicas

• Intolerancia a la glucosa o diabetes
mellitus.
• Dislipemia aterogénica.
• Alteraciones hidroelectroliticas (en
hipercortisolismo marcado): hipopotasemia
y alcalosis metabólica.

Alteracion neuro-psiquiátrica
• Depresión mayor.
• Labilidad emocional, irritabilidad,
ansiedad, manía, psicosis, personalidad
adaptativa.
• Deterioro cognitivo.
• Pérdida de masa cerebral.
• Atrofia del hipocampo..

Renales, Oftalmológicas...
• Nefrolitiasis.
• Cataratas.
• Glaucoma.
• Ulcus péptico.

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 Impacto negativo en calidad de vida48, 83.
Aumento de mortalidad en Enfermedad de Cushing49:
- Ratio estandarizada 1,7-4,8
- Persiste elevada en caso de remisión: 1,8-3,17.
- Eventos cardiovasculares y cerebrovasculares.

Comorbilidades que van a afectar en la cantidad y

calidad de vida, se multiplica por 5 el riesgo de
mortalidad en pacientes con Cushing respecto a la
población no afecta, e incluso a pesar de quitar el
tumor productor de ACTH en la hipófisis puede persistir
este exceso de mortalidad, fallecen de problemas
cardiovasculares y cerebrovasculares.

Peculiaridades clínicas SC en función de etiología

En función de la clínica tendremos algunas particularidades, esta enfermedad tiene un

diagnóstico complejo porque no siempre coincide el cuadro clínico que nos pone con un
corticotropinoma con un Cushing adrenal. Por eso supone un reto en la clínica.

Enfermedad de Cushing SC por produccion ectópica de S. Cushing Adrenal

ACTH
• Dos picos 10 y 50 años.
• 42 años
•♀>♂
• ♀ > ♂ (2,8-8:1) • 40-60 años
• Adenoma adrenal (es el
• Curso lento 2•♂>♀
más común): secreción
• Posibles recurrencias tras • Hiperpigmentación si mucho
predominante de
remisión de la EC postcirugia. ACTH
glucocorticoides
• Lo más habitual por un • Hipokalemia
• Carcinoma: secreción
tumor productor • Evolución lenta o rápida (no
androgénica/DOCA
morfotipo típico)

* Hay tumores que de forma ectópica producen ACTH y están tan bien diferenciados, dan
un cuadro clínico igual a una enfermedad de Cushing. Pero también podemos ver en la
clínica una enfermedad de Cushing con una intensa producción de ACTH que de una
clínica que simule una producción ectópica muy agresiva

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4. PROCESO DIAGNÓSTICO EN EL SC: ETAPAS DEL PROCESO, PRUEBAS Y
PROBLEMÁTICA.

VAMOS A IR VIENDO PASO A PASO

EL DIAGNÓSTICO

Dentro del diagnóstico siempre en

medicina nos tenemos que guiar
por la clínica, podemos
diagnosticar un síndrome de
Cushing, empezar a discriminar y
cribar, la clínica es inespecífica,
pero hay unos síntomas y signos
característicos

4.1 SOSPECHA CLÍNICA

Aspectos del Sd Cushing presentes en población general

Condiciones superpuestas
SÍNTOMAS
R Hipertensión
R Depresión
R Incidentaloma en la glándula
R Fatiga
suprarrenal o hipofisaria IMP
R Peso
R Osteoporosis
R Dolor lumbar
R PCOs
R Cambio apetito
R Dm 2
R ↓ concentración
R ↓k
R ↓ libido
R Nefrolitiasis
R Alteración memoria
R Infección inusual
R Insomnio
R Irritabilidad
SIGNOS
R Irregularidad ciclos
R Giba
R Niños: crecimiento lento. No es
R Facies de luna llena
especifico de esta enfermedad
R Obesidad central
R Deposito supraclavicular
R Piel delgada
R Acné́
R Hirsutismo o alopecia
R Edema periférico
R Cicatrización dificultosa

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Aspectos clínicos que mejor discriminan Sd Cushing
Ü Equimosis/hematomas. Persona que se pega muchos
golpes.
Ü Plétora facial
Ü Miopatía proximal con debilidad escapular o pelviana
Ü Estrías rojo - vinosas >1 cm
Ü Niños > peso + reducción velocidad de crecimiento

Condiciones discriminantes si aparecen en personas jóvenes:

Ü HTA
Ü DM
Ü Osteoporosis (fracturas patológicas). Disminución de la densidad ósea a una edad
que no le correspondería.

Estrías rojo venosas-anchas (1-

cm), no son las blanquecinas de
las personas que gana o pierden
peso.

Ya hemos visto la clínica que nos ayuda a saber a quién le tenemos que hacer el
diagnóstico de cribado. Ahora miraremos las pruebas analíticas que nos pueden ayudar.
Es importante el ciclo circadiano, el valor más bajo de cortisol es por la noche y se regula
por retroalimentación negativa. Podemos ver si hay perdida o no de la autonomía dando
corticoide exógeno. También se puede hacer registrando la producción durante todo el
día, porque excretamos cortisol por la orina entonces podemos medir la cortisuoluria y
también podemos determinar si no se ha perdido este ritmo, se puede hacer determinando
el cortisol nocturno en saliva.

Esta fase tiene también una posible trampa, en algunos casos hay síndromes de Cushing
cíclicos, que hay una producción intermitente de cortisol, puede que una de esas fases no
haya un exceso de cortisol. Tenemos otras pruebas pero que todavía no están disponibles
como analizar el cortisol en el cabello (según la longitud puedes ver en qué semana y mes
había una mayor producción de cortisol).

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4.2 CRIBADO
Esta prueba sirve para ver si no hay pérdida en la
Test de Nugent (1 mg DXM)
AUTONOMÍA de la producción del cortisol.

Administración de 1 mg de DXM a las 23:00-24:00h y extracción de cortisol plasmático a las

08-09h.
Punto de corte actual: < 1,8 µg/dl (S y E ̄) para descartar SC. Valor muy cercano al límite
de detección del método.

Si es positivo el test o es mayor de 1,8 nos indica que puede ser positivo, pero tendríamos
que hacer más pruebas. Si es menor de 1,8 no hay pérdida de autonomía y descartamos
síndrome de Cushing.

Es una prueba excelente de cribado, para descartar. Si baja de 1,8 no hay s. Cushing,
puede pasar que el paciente tenga menos de 1,8 y tenga el s. Cushing y no lo podamos
confirmar con esta prueba. El limite esta en 1,8 porque nos indica que hay una supresión
adecuada al dar una cantidad apreciable y significativa de corticoide exógeno.

No hay prácticamente falsos negativos. 95 % S.

Falsos positivos
_ Aumento de CBG. Ej ESTROGENOS (mujer que toma estrógenos o esta
embaraza no nos sirve esta prueba porque aumenta la globulina
transportadora de cortisol, y por tanto el valor del cortisol total va a estar más
alto y no bajara de 1,8, por tanto esta prueba no sería valida en una mujer
que toma anticonceptivos
_ Enfermedad sistémica aguda o crónica, porque recordar que el cortisol
responde al estrés. El punto de corte ya no sería el mismo y no nos serviría
_ Disminución en la absorción de Dexametasona,
_ Fármacos que aceleran el metabolismo hepático de DXM
_ Barbitúricos, fenitoína, carbamacepina, rifampicina
_ Pseudo-Cushing
_ Variabilidad interindividual metabolismo DXM

Cortisol libre urinario (CLU) PRODUCCIÓN

No nos la recomienda de primeras de cribado porque habría que hacer dos

determinaciones, porque la cortisoluria tiene mucha variabilidad. Pero si hay clínica y la
hacemos y el valor es 3 o 4 veces mayor de lo que nos indica el laboratorio, ya el diagnostico
puede estar confirmado. LO IMP ES SABER PARA QUE SIRVE LA PRUEBA.

• Realizar ≥ 2 determinaciones, por error recolección (recomendable medir creatinuria).

• Valores 3-4 veces superiores a la normalidad son diagnósticos (> 300 µg/24 h.) de síndrome
de Cushing: El mejor método es HPLC (Cromatografía Líquida de Alta Resolución).

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Falsos positivos
_ Fármacos que inhiben la 11β-HSD2: ej regaliz
_ Diuresis > 5 litros
_ HPLC: fármacos: carbamacepina, fenofibrato
_ Métodos de inmunoensayo: algunos corticoides sintéticos

Falsos negativos.
_ Insuficiencia renal. Si aclaramiento creatinina <60 ml/min (disminución del
filtrado)
_ SCushing Cíclico (es un falso negativo si lo haces en un periodo que no hay ni
clínica ni pico de cortisol)

Variabilidad 50 % intraindividual

CORTISOL SALIVAL NOCTURNO

RITMO. Nos indica que no hay pérdida del ritmo circadiano

VENTAJAS:
- Sencillez y posibilidad de recogida domiciliaria.
- Evita venopunción y no se afecta por el flujo salival
- FUNDAMENTAL EN CUSHING CÍCLICO.
- Puede utilizarse tanto de cribado como de confirmación (se recomienda pedir dos
determinaciones imp para ver que no hay perdida del ritmo).

PROBLEMA:
- Condiciones de recogida adecuadas
- Efecto de edad y comorbilidad en resultado
- Establecer límites de normalidad propios de cada laboratorio
- Dispersión en resultados normales, así como el valor a partir del cual se establece la
sospecha de Sd Cushing; según estudios varía de 0,13-0,41 µg/dl.

4.3 CONFIRMACIÓN

CLU: cortisol libre urinario.

DEX 1 mg: supresión con 1 mg de dexametasona, o test de Nugent.
DEX 2 mg: supresión con 2 mg de dexametasona o test de Liddle.
CN: cortisol nocturno.
CRH: test de CRH.
DEX CRH: Test de CRH tras supresión con dexametasona.
DDVAP: desmopresina.

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Una vez establecido el cribado (preferentemente dos pruebas positivas, dos
determinaciones), habrá que confirmar el diagnóstico. Si el cortisol libre de orina está muy
alto, o la prueba da positivo lo confirmamos. Pero si no ha sido así y ha sido con un test de
Nugent hay otras pruebas para confirmar el diagnóstico.

Una vez confirmado con un cribado es aconsejable saber el estado de cortisoluria porque
te dirá el grado de hipercotisolismo. Al confirmar el [Link] tenemos una interferencia con
posibles estados de pseudocushing.

Confirmacion Sindrome de Cushing

1 Prueba de cribado +

Se recomienda repetir la prueba de cribado que resultó positiva y añadir al menos CLU (2
determinaciones, HPLC) incluso otra prueba confirmativa más (DXM 2 mg 48 h /Cortisol
nocturno)

PROBLEMA DE ESTA FASE: PSEUDOCUSHING

Puede cursar con elevación de CLU falta de supresión con DXM y/o elevación de cortisol
salival nocturno à
DEX +CRH o cortisol sérico nocturno (esta prueba nos puede ser útil para diferenciar el
Cushing del pseudocushing)

Pseudo-Cushing: Hipercortisolismo SIN Sd. Cushing.

Algunos rasgos clínicos de SC pueden estar presentes
- Gestación
- Depresión
- Alcoholismo
- Resistencia a glucocorticoides
- Obesidad mórbida
- DM 2 mal controlada

Otras condiciones que no suelen presentar rasgos de SC

- Estrés (hospitalización, cirugía, dolor)
- Malnutrición
- Ejercicio físico intenso
- Amenorrea hipotalámica
- Exceso de CBG (en plasma)

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Algunos casos son por Hiperactivación del eje Hipotálamo-Hipofisario-suprarrenal
L Alcoholismo
L Obesidad
L Depresión
L Anorexia y bulimia nerviosa
L Enfermedad crítica
L Stress

Aumento de CBG
L Gestación
L Anticonceptivos orales

4.4 DEPENDENCIA DE ACTH

DIAGNÓSTICO: Después... el sitio anatómico que motiva la producción aumentada de
cortisol. Cuando lleguemos al diagnóstico tenemos que ver si es dependiente o no al ACTH.

Por enfermedad de Cushing

o tumor ectópico

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4.5 DIAGNÓSTICO DE ORIGEN

Si la ACTH es < de 10 es independiente, si es > 20 es dependiente. Si es entre 10-20 habrá

que discriminar la dependencia, para eso tenemos el test de CRH. Hay más pruebas que
nos van a ayudar.

En los que son dependientes de ACTH, que son mucho más frecuentes, ahí hacemos
resonancia de entrada, lo más habitual es que con lesiones de >6mm que sean adenomas
productores de ACTH. Pero también tenemos test de la supresión por altas dosis de
dexametasona o el test CRH que nos pueden combinar con la desmopresina para ver si la
producción es ectópica o de la hipófisis.

El Gold estándar seria hacer un cateterismo de senos para ver si la producción de ACTH
tiene un radiante central o periférico. Ahí podemos diferenciar mucho mejor si la
producción proviene de la hipófisis o de un tumor ectópico

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 Las células de los corticotroponinomas están muy bien diferenciadas, es un tumor benigno
con una expansión monoclonal de esas células, pero han perdido la autonomía, por eso si
damos 1 miligramo no responden.

Pero cuando damos dosis mucho más altas si conseguimos en algunas ocasiones que se
suprima parcialmente la producción de cortisol, que es lo que veremos con la supresión de
8mg. En la suprarrenal no hay supresión con 8 mg, y en la mayoría de los ectópicos prueba
veremos que no hay repuesta, pero hay algunos tumores donde la célula esta tan bien
diferenciada que, aunque haya producción de ACTH, podría tener una repuesta a altas
dosis de dexametasona y suprimirse la producción por eso hay otros test como el CRH que
nos diferencia el Cushing hipofisario o ACTH sobre todo si los combinamos con la resonancia
o búsqueda del tumor ectópico. El cateterismo de senos petrosos nos va ayudar mucho.

CATETERISMO DE SENOS PETROSOS

Falsos ( + ) = Tumores productores de [Link]
Falsos ( - ) = Seno petrosos hipoplásico o anómalo o porque
el catéter no haya llegado donde toca

Gold estándar para diferenciar un síndrome de Cushing

ATCH dependiente que la producción sea de un tumor
hipofisario o bien que sea de un tumor ectópico.

TEST SUPRARRENAL HIPOFISARIO ECTÓPICO

ACTH Baja Normal/alto Normal/ muy alto

CRH No respuesta Respuesta Rara respuesta

DEX 8 mg No suprime Suprime Rara supresión

Imagen Masa Normal Hiperplasia/nódulo Normal Hiperplasia/nódulo

suprearrenal
RMI hipofisaria Normal, puede Tumor 60% Normal, puede haber
haber incidentalita
incidentaloma

DDAVP No respuesta Respuesta positiva

Posible respuesta
BIPSS No aplica
Cateterismo de gradiente No gradiente
senos petrosos

Primero hacer la ACTH y luego combinar otras pruebas. Ya he encontrado la fuente del
tumor ahora vienen los estudios
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4.6 LOCALIZACIÓN
Estudios radiológicos en Sd Cushing
Si ACTH baja: solicitar TAC adrenal
Y Adenoma
Y Carcinoma
Y Hiperplasia difusa

Si ACTH elevada: solicitar RM hipofisaria con gadolinio

Y 50 % microadenomas,
Y 50 % casos con enfermedad de Cushing no presentan imagen.
Y 10% incidentalomas hipofisarios

Si sospecha ectópico (ACTH elevada)

Y TAC tórax y abdomen.
Y Gammagrafía con octeótrido, galio.
Y PET con FDG

Metodología diagnóstica en Cushing ACTH ectópico

Presentación clínica;
- HipoK mas frecuente (en relación a concentraciones muy elevadas de
ACTH y cortisol)
- Tumores carcinoides: comportamiento más similar a Enf Cushing

Frenación con dosis altas de DXM y test de CRH: Pruebas NO invasivas con mayor fiabilidad
Cateterismo senos petrosos: no veremos gradiente
TAC/RMN las más utilizadas y mayor rentabilidad diagnóstica de imagen
M Nuclear: Octreoscan y PET los pedimos si con las otras técnicas no los encontramos,
correlacionar imágenes de con las pruebas funcionales

Lo más común a nivel central es

que veamos microadenomas,
vemos una zona globulosa sin
contraste, y cuando ponemos el
contraste los microadenomas
vemos como no captan el
contraste y se ve hipo intensa.

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 Vemos una zona con una capatación
heterogénea del contraste.

Si hubiéramos pedido una técnica de

imagen suprarrenal veríamos una
hiperplasia de la glándula
suprarrenal, pero esto es una
enfermedad de Cushing porque la
ACTH estimula el factor de
crecimiento de la suprarrenal.

En caso de tener un carcinoma, es una

lesión heterogénea con una zona de
calcificación con bordes que no son
homogéneos, están definidos. El diagnóstico
urge, pediremos una técnica más específica
porque supone la diferencia entre salvar al
paciente, porque en estadios precoces lo
podremos curar.

17
5. TRATAMIENTO
Tratamiento de la Enfermedad de Cushing
En la enfermedad de Cushing cuando nos encontremos saber que es importante remitir a
un paciente a un hospital especializado porque la elección es hacer una cirugía
transesfenoidal.
_ Remisión 42-92,4% (macroadenomas < 65%): Recurrencia del 5-10% 5 años y del 10-
25% a los 10-20 años
_ Persistencia 10-35% (mayor en macrodenomas)
1. Repetir cirugía. Baja tasa de éxito. Riesgo de hipopituitarismo
2. Radioterapia. Retraso acción. Riesgo de hipopituitarismo y enfermedad
cerebrovascular. Hacemos esto cuando la cirugia no tiene efecto o cuando la lesión
no se puede resecar
3. Adrenalectomía. Insuficiencia suprarrenal. Si queda un trozo de hipófisis que no se
ha irradiad hay riesgo de síndrome de Nelson (crecimiento muy marcado por
mecanismos de retroalimentación consecuencia de quitar las dos glándulas
suprarrenales).

Los fármacos no curan, solo permiten controlar el hipercortisolismo. La cirugía a pesar de

una resección concreta, da lugar a una persistencia, tras la cirugía podemos conseguir que
este en remisión clínica. Remitir a centros de experiencia y seguir a estos pacientes todos los
años y de por vida.

Tratamiento Cushing de origen adrenal

ΠCarcinoma suprarrenal: se llega demasiado tarde y en estadios avanzados no hay

curación
Supervivencia 1-3 años
1. Cirugía
2. Radioterapia y quiomioterapia: no beneficios a largo plazo
3. Mitotane: disminuye 70% producción cortisol y 30% tamaño. tarda en hacer efecto

 Hiperplasia macronodular: Adrenalectomía bilateral si se excluye dependencia

hipofisaria

Ž Adenoma suprarrenal: Cirugía

Tratamiento Sd ACTH ectópico

o Identificación y extirpación de la fuente de secreción ectópica de ACTH
o Tratamiento del hipercortisolismo con fármacos

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Indicaciones tratamiento médico Sd Cushing
Enfermedad de Cushing
Ü Pretratamiento cirugía
Ü Complicaciones agudas hipercortisolismo
Ü Hipercortisolismo persistente tras cirugía
Ü Adenomas no visibles sin disponer de neurocirujano experto.
Ü A la espera del efecto de la radioterapia
Ü Alto riesgo quirúrgico

S. Cushing Adrenal

Ü Complicaciones agudas del hipercortisolismo

Ü Carcinoma metastásico o no resecable
Ü Expresión de R hormonal ectópico
Ü Alto riesgo quirúrgico

SC por producción ectópica de ACTH

Ü Complicaciones agudas del hipercortisolismo

Ü Tumores no resecables o con metástasis
Ü Alto riesgo quirúrgico

Fármacos según lugar de acción

1- Fármacos neuromoduladores
2- Fármacos actúan sobre receptores en el tumor

Fármacos con acción sobre suprarrenal

Antagonistas del receptor de glucocorticoides

No hay nada 100% útil por eso hacemos COMBINACIONES

Fármacos utilizados en la enfermedad de Cushing según su lugar acción

Neuromoduladores
_ Antagonistas serotonina: Ciproheptadina, risanterina, Ketanserina
_ Agonistas GABA: Ac valproico

Tiene la acción sobre hipófisis, hay fármacos con acción directa sobre tumor
_ Agonistas dopaminérgicos: CABERGOLINA
_ Nuevos análogos somatostatina: PASIREOTIDA
_ Ácido retinoico Gefetinib R-Roscotovina (están en estudio y no se usan)

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 Barato y bien tolerado, no utilidad para Cushing que no sea hipofisario
A. Cabergolina en EC.

Disminuye la secreción de ACTH de los adenomas corticotropos.

Dosis: 0.5-7 mg/semana/ vía oral; dosis media: 2-3.5 mg/semana.
Normaliza CLU en un 30-40%.
Papel en pacientes con EC leve o moderada.
Escape: Sólo un 20-30% de los pacientes mantiene la respuesta a tratamiento
a 2-3 años.
Efectos secundarios (leves y bien tolerados): náusea, fatiga, hipotensión.
Clase B en embarazo.
Indicación: en mujeres con EC y deseo gestacional, en combinación con
otros fármacos.

B. PASIREOTIDA en EC
Adenomas corticotropos expresan
fundamentalmente sst5 (receptor 5
de la somatostatina).
Pasireotida: análogo somatostatina
con alta afinidad por sst1,2,3 y
especialmente sst5.
Comparado con octeotrido afinidad 40 veces superior por sst5.
Efecto antisecretor ACTH y por tanto disminución del ACTH, CLU/24h, CP, CSN
- Remite el hipercortisolismo (CLU/24h, CSN) y las comorbilidades
asociadas al hipercortisolismo en un 34,5-50%
Efecto antiproliferativo tumoral: Disminución del tamaño tumoral (EC) en un
44% a 12 meses de tratamiento.

Seguridad Pasireotida: Efectos adversos más frecuentes (> 5 %)

Ê 15 pacientes (8 %): síntomas de
hipocortisolismo que respondía a la
reducción de la dosis o inicio de
tratamiento sustitutivo

Ê Efectos adversos similares a otros

análogos de somastostatina a
excepción de la hiperglucemia

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Fármacos con acción periférica sobre la
síntesis y acción del cortisol para tratamiento
del SC. Los podremos dar para el síndrome de
Cushing como para el resto de causas que da
este síndrome.

Inhibidores esteroidogenesis Adrenolíticos

Metirapona
Ketoconazol Mitotane
(metopirona)
Inh. enzimas P450
Inh. enzimas P450
Acción suprarrenal, ovario, Adrenolitico
suprarrenal
testiculo, hígado, riñón
Dosis 400-1200 mg/día 0,5-6 gr/día 0,5-4 gr/día
Eficacia + 70 % Reversible +75 % Gestación ? +80% No reversible
GI
GI, Hepáticos,
Hipertensión, hipoK
Ginecomastia, Neurológicos
(“hiperaldosteronismo
Efectos 2o disf. testicular GI
like”)
Afecta a funciones Teratogénico
Acné
fisiológicas
Hirsutismo
Rápida Lenta
Rápida (más que
Acción Necesita acido gástrico No reversible
ketoconazol).
para absorción Medir niveles
Segunda elección en
Segunda elección en
Indicación mujeres Carcinoma suprarrenal
hombres
Difícil acceso

C. Osilodrostat para SC
Mas reciente, desde este año, uso huérfano, en cualquier forma del Cushing
• Administrado cada 12h v.o. consigue una reducción rápida y sostenida del CLU.
• Mejora la clínica: peso, IMC, PA, glucemia, perfil lipídico y calidad de vida
relacionada con la salud.
• Buena tolerancia, con efectos secundarios por su mecanismo de acción:
- ⇩ cortisol, bajarlo mucho hipocortisolismo y lo trataremos con cortisona
- ⇧ andrógenos y mineralcorticoides.
• Aprobado en EU para el tratamiento médico del SC.
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D. Mifepristona
• Píldora del día después
• Antagonista R de glucocorticoides
• Antiprogestageno
• Débil antiandrógeno
• Pocos pacientes tratados
• Mejoría clínica rápida
• Útil cuando se necesita un efecto rápido (ej. psicosis

PROBLEMAS
- Ausencia de marcador hormonal para monitorizar la enfermedad (podemos tener
una insuficiencia y no tenemos ninguna prueba para medirlo y ver que falta cortisol,
en los otros fármacos si)
- Fundamental monitorización clínica
- Hipokaliemia, hipertensión e insuficiencia suprarrenal

INDICACION: Mala tolerancia o eficacia parcial de otros fármacos bien conocidos

anticortisólicos, o por sustitución (mala tolerancia o falta de eficacia) o adicional
(tratamiento combinado)

4 Predictores de respuesta: Cambios peso, TAD, TTOG, aspecto cushingoide

Fármaco útil para una mujer. Rápida respuesta de esta mujer que tuvo una psicosis, acné y
cara de luna llena, rápida mejoría con este fármaco, este fármaco es rápido para clínica
muy marcada

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