DISTRIBUCIÓN

La distribución de los fármacos permite su acceso a los órganos en los que debe actuar y a los órganos que los
van a eliminar, y condiciona las concentraciones que alcanzan en cada tejido. El volumen de distribución
condiciona la dosis inicial o de carga que se administra para conseguir con rapidez concentraciones eficaces en
situaciones urgentes.

No todos los tejidos son iguales. Después de la absorción o administración sistémica en el torrente sanguíneo,
un fármaco se distribuye en los líquidos intersticiales e intracelulares en función de sus propiedades
fisicoquímicas, de la velocidad de distribución del fármaco a órganos y compartimentos individuales y de las
diferentes capacidades de esas regiones para interactuar con el fármaco. El gasto cardiaco, el flujo sanguíneo
regional, la permeabilidad capilar y el volumen del tejido afectan el grado de distribución y la cantidad de
fármaco que se distribuye en los tejidos. Inicialmente, hí gado, riñón, cerebro y otros órganos bien perfundidos
reciben la mayor parte del fármaco; la distribución a músculos, la mayoría de las vísceras y a piel y grasa es más
lenta.

Esta segunda fase de distribución puede requerir de minutos a varias horas antes de que la concentración del
fármaco en el tejido esté en equilibrio con su concentración sanguínea. La segunda fase también implica una
fracción mucho mayor de masa corporal (p. ej., muscular) que la fase inicial y generalmente representa la
mayor parte de la distribución extravascular. Con excepciones tales como el cerebro, la difusión del fármaco en
el líquido intersticial se produce rápidamente debido a la gran naturaleza altamente permeable del endotelio
capilar. Por tanto, la distribución del fármaco en los tejidos se determina por la partición de éste entre la sangre
y el tejido en particular.

1. Transporte en la sangre y unión a proteínas plasmáticas

Las moléculas de un fármaco son transportadas en la sangre disueltas en el plasma, fijadas a las proteínas
plasmáticas o unidas a las células sanguíneas. La unión de los fármacos a las proteínas del plasma es muy
variable, haciendo que el porcentaje de fármaco libre en el plasma fluctúe, por ejemplo, desde el 100% del
atenolol al 0,1% del flurbiprofeno. La fijación a la albúmina es la más frecuente e importante. Aunque la carga
de la albúmina a pH de 7,4 es negativa, fija tanto fármacos ácidos como bases mediante enlaces iónicos y,
ocasionalmente, enlaces covalentes. Los fármacos ácidos suelen fijarse a la albúmina en el sitio I (tipo
Mrarfarina) o II (tipo diazepam). Las bases débiles y las sustancias no ionizables liposolubles suelen unirse a las
lipoproteínas, y las bases débiles, además, a la albúmina y a la a-glucoproteína, y no es infrecuente que una
base débil se una de forma simultánea a varias proteínas.

La unión a proteínas plasmáticas

Muchos fármacos circulan en el torrente sanguíneo unidos a proteínas plasmáticas. La albúmina es un

importante portador de fármacos ácidos; la glucoproteína ácida α1 se une a los fármacos básicos. La unión
inespe cífica a otras proteínas plasmáticas generalmente ocurre en un grado mu cho menor. La unión por lo
regular es reversible. Además, ciertos fármacos se pueden unir a proteínas que funcionan como proteínas por
tadoras de hormonas específicas, como la unión del estrógeno o la testos terona a la globulina fijadora de
hormonas sexuales o la unión de la hormona tiroidea a la globulina fijadora de tiroxina. La fracción del fármaco
total que en el plasma está unida es determi nada por la concentración del fármaco, la afinidad de los sitios de
unión para el fármaco y la concentración de sitios de unión disponibles. Para la mayoría de los fármacos, el
rango terapéutico de las concentraciones plasmáticas es limitado; por tanto, las magnitudes de las fracciones
que se unen o no, son relativamente constantes.
La unión de un fármaco a proteínas plasmáticas limita su concentración en los tejidos y en su sitio de acción
porque solamente el fármaco no unido está en equilibrio a través de las membranas. En consecuencia, después
de alcanzar el equilibrio en la distribución, la concentración de fármaco no unido en el agua intracelular es la
misma que en el plasma, excepto cuando está implicado el transporte activo mediado por transportador. La
unión de un fármaco a la proteína plasmática limita la filtración glomerular y tam bién puede restringir el
transporte y el metabolismo del fármaco.

2. Distribución en los tejidos

Distribución regional

El fármaco disuelto en la sangre pasa de los capilares a los tejidos a favor del gradiente de concentración. Este
paso depende de las características del fármaco (tamaño de la molécula, liposolubilidad y grado de ionización),
de su unión a las proteínas plasmáticas, del flujo sanguíneo del órgano, de la luz capilar, del grado de turgencia
y de las características del endotelio capilar. Un fármaco muy liposoluble accederá con mayor facilidad a los
órganos muy irrigados, como el cerebro, el corazón, el hígado o los riñones, más despacio al músculo y con
mayor lentitud a la grasa y otros tejidos poco irrigados, como las válvulas cardíacas. Incluso puede haber
diferencias dentro de un órgano, por ejemplo, entre la corteza y la médula renales, o entre el hueso cortical y el
esponjoso. Un fármaco menos liposoluble llegará bien a los tejidos cuyos capilares son ricos en hendiduras
intercelulares, como es el caso de los sinusoides hepáticos, cuyas abundantes fenestraciones y hendiduras
intercelulares permiten el paso de sustancias con elevado peso molecular, pero tendrá dificultad para acceder a
los tejidos que carecen de ellas, como el SNC.

La inflamación produce vasodilatación y aumento de la permeabilidad capilar, lo que puede aumentar la

concentración alcanzada en algunos tejidos. Cuando la concentración plasmática disminuye, el fármaco pasa de
nuevo de los tejidos a los capilares a favor del gradiente de concentración. Dentro de un órgano, el fármaco
puede estar disuelto en el líquido intersticial y en el agua intracelular (cuando accede al interior de la célula) o
fijado a diversos componentes, como proteínas o lípidos. Solo la forma libre del fármaco accede al líquido
intersticial del tejido celular subcutáneo, a las cavidades peritoneal, pleural y articular, a los alvéolos y
bronquios, por lo que depende de las variaciones en la unión a las proteínas del plasma. El acceso al interior de
las células y a las estructuras intracelulares se realiza por difusión pasiva, y depende de la liposolubilidad y del
grado de ionización, que puede variar en circunstancias patológicas (p. ej., la acidosis).

Distribución a áreas especiales

El acceso a áreas especiales, como el SNC y el ojo, el paso a la circulación fetal y el acceso a secreciones
exocrinas, como lágrimas, saliva, leche o líquido prostático, presentan características peculiares, ya que la
filtración a través de hendiduras intercelulares en estas áreas está muy limitada. Por ello, el transporte de
fármacos en estas áreas ha de realizarse por difusión pasiva, por transporte activo o transcitosis. Además, en
algunas de estas áreas hay diferencias de pH que pueden generar un efecto de atrapamiento ya comentado.

Barrera hematoencefálica (BHE). Está formada por un conjunto de estructuras que dificultan de forma notable
el paso de las sustancias hidrofílicas desde los capilares al SNC: a) las células endoteliales de los capilares
sanguíneos del SNC que están íntimamente adosadas sin dejar espacios intercelulares; b) entre una y otra
célula existen bandas o zónulas occludens que cierran herméticamente el espacio intercelular; c) hay una
membrana basal que forma un revestimiento continuo alrededor del endotelio; d) los pericitos forman una
capa discontinua de prolongaciones citoplasmáticas que rodean el capilar, y e) las prolongaciones de los
astrocitos de la glía perivascular forman un mosaico que cubre el 85% de la superficie capilar. Como
consecuencia, no hay filtración, por lo que los fármacos solo pueden pasar por difusión pasiva, transporte
activo y transcitosis.
Algunos núcleos cerebrales, como la eminencia media, el área postrema, el órgano subfornical, la glándula
pineal y el órgano subcomisural, carecen de esta BHE, lo que permite un mejor acceso de los fármacos.

La salida de los fármacos y de sus metabolitos del SNC tiene la misma dificultad que su entrada; también se han
descrito mecanismos de transporte activo desde el LCR hacia la sangre que pueden ser inhibidos con
inhibidores del transporte, como la probenecida. El epitelio del plexo coroideo es también rico en proteínas
transportadoras: en su lado apical, en contacto con el ventrículo, tiene glucoproteína P, que impide que el
fármaco salga del LCR, mientras que en su lado basal tiene proteína MRP, que impide el acceso de los fármacos
de la sangre al LCR.

Barrera placentaria. Separa y une a la madre con el feto. Para atravesarla, los fármacos y sus metabolitos tienen
que salir de los capilares matemos, atravesar una capa de células trofoblásticas y mesenquimatosa, y entrar en
los capilares fetales. Los fármacos pasan principalmente por difusión pasiva y su velocidad de paso depende del
gradiente de concentración, de la liposolubilidad, del grado de ionización y del pH de la sangre materna y fetal.
La placenta tiene enzimas que pueden metabolizar los fármacos y los metabolitos que pasan de la madre al
feto, y viceversa. Igual que en la BHE, la barrera placentaria es rica en glucoproteína P, que limita el paso de los
fármacos de la madre al feto. La barrera placentaria es particularmente acentuada en el primer trimestre del
embarazo y disminuye en el tercer trimestre, debido al progresivo aumento en la superficie y la reducción de su
grosor.

La placenta funciona como una barrera selectiva para proteger al feto contra los efectos nocivos de los
fármacos. Los miembros de la familia de transportadores ABC limitan la entrada de los fármacos y otros
xenobióticos en la circulación fetal a través de la descarga vectorial de la placenta a la circulación materna. El
plasma fetal es ligeramente más ácido que el de la madre (pH 7.0-7.2 contra 7.4), por lo que ocurre el
atrapamiento de iones de fármacos básicos. El punto de vista de que la placenta es una barrera absoluta para
los fármacos es inexacto, en parte porque también están presentes un número de transportadores que median
la entrada de fármacos. El feto está hasta cierto punto expuesto a todos los fármacos ingeridos por la madre.

La grasa como un depósito; Muchos fármacos liposolubles se almacenan mediante una solución física en la
grasa neutra. En personas obesas, el contenido de grasa del cuerpo puede ser tan alto como 50%, e incluso en
individuos delgados, la grasa constituye 10% del peso corporal; por ende, la grasa puede servir como un
reservorio para medicamentos solubles en lípidos. La grasa es un reservorio bastante estable porque tiene un
flujo sanguíneo relativa mente bajo.

La redistribución de un fármaco es el proceso en el que un fármaco luego de llegar a su biofase, pasa

nuevamente a la sangre y se distribuye a otros tejidos, en los que se deposita (obedeciendo un paso de
gradiente de mayor concentración a uno de menor concentración). Luego de que se deposite el gradiente de
concentración se hace inverso (hay mayor concentración en el tejido que en el plasma) por lo que el fármaco
regresa a la sangre. Hay fármacos que pueden tener un proceso de redistribución de un tiempo prolongado, y
que se almacenan en un tejido (como la grasa), y que no salen de él sino hasta que esta es eliminada, lo que
puede originar una “reactivación” del fármaco y pudiese cumplir nuevamente sus efectos farmacológicos y/o
tóxicos; esto suele suceder en personas obesas, que rebajan de manera brusca.

3. Cinética de distribución

Compartimentos farmacocinéticos. El organismo humano está formado por múltiples compartimentos reales y
ficticios. Por una parte, existen compartimentos acuosos, como el agua plasmática, el agua intersticial y el agua
intracelular. Y, por otra, existen medios no acuosos que pueden actuar como depósitos, como las proteínas
plasmáticas y tisulares, los ácidos nucleicos y los lípidos intracelulares. Desde un punto de vista cinético, suelen
considerarse tres compartimentos atendiendo a la velocidad con que el fármaco los ocupa y abandona:
 a) El compartimento central incluye el agua plasmática, intersticial e intracelular fácilmente accesible; es
decir, la de los tejidos bien irrigados, como el corazón, el pulmón, el hígado, el riñón, las glándulas
endocrinas y el SNC (si el fármaco atraviesa bien la BHE).
b) El compartimento periférico superficial está formado por el agua intracelular poco accesible; es decir,
la de los tejidos menos irrigados, como piel, grasa, músculo o médula ósea, así como los depósitos
celulares (proteínas y lípidos) a los que los fármacos se unen laxamente.
c) El compartimento periférico profundo incluye los depósitos tisulares a los que el fármaco se une con
mayor fuerza y de los que, por lo tanto, se libera con mayor lentitud.

Modelos farmacocinéticos: La distribución de un fármaco se considera mocompartimental cuan do se

distribuye rápida y uniformemente por todo el organismo, es decir, cuando el organismo se comporta como un
único compartimento central. En el modelo de distribución bicompartimental, los fármacos administrados por
vía intravenosa se difunden con rapidez al compartimento central y con más lentitud al compartimento
periférico. Los fármacos con distribución trícompartimental se fijan fuertemente a determinados tejidos en los
que se acumulan y de los que se liberan con lentitud. La mayoría de los fármacos se adapta a un modelo
bicompartimental, pero, en algunos, la distribución a los tejidos es tan pequeña que solo se aprecia por vía
intravenosa y no por vía oral, por lo que suelen tratarse cinéticamente como si fueran monocompartimentales
(p. ej., aminoglucósidos o teofilina).

3.2. Volumen aparente de distribución Si el organismo estuviera organizado como un compartimento único en
cuya agua se distribuye el fármaco de manera uniforme, se calcularía dicho volumen dividiendo la cantidad
administrada entre la concentración alcanzada en plasma, que sería la misma que en el resto del organismo.
Pero, en realidad, el fármaco que hay en el organismo no solo está disuelto en el agua corporal, sino que puede
estar unido a las proteínas del plasma y a los tejidos. Por lo tanto, el volumen de distribución (Vd no es un
volumen real, sino un volumen aparente, que se obtiene dividiendo la cantidad total del fármaco que hay en el
organismo en un determinado momento por la concentración plasmática: Vd=- Cantidad de fármaco /
Concentración plasmática.

Dicho de otra forma, el volumen aparente de distribución de un fármaco es el volumen en el que tendría que
haberse disuelto la dosis administrada de un fármaco para alcanzar la concentración plasmática observada. El
volumen aparente de distribución (Vd) se obtiene dividiendo la cantidad absorbida (D • f) por la concentración
en el tiempo cero tras una inyección intravenosa.

El volumen de distribución permite prever la concentración plasmática tras la administración de una dosis
determinada, pero aporta poca información acerca del patrón específico de distribución. Cuanto mayor sea el
volumen de distribución, mayor será la probabilidad de que el fármaco se encuentre en los tejidos del cuerpo .
Cuanto menor sea el volumen de distribución, mayor será la probabilidad de que el fármaco se limite al sistema
circulatorio.
Vd= volumen de distribución, D= Dosis, cP= Concentracion plasmática.

Es necesario definir el índice de distribución (id): es la cantidad de fármaco que se

distribuye en relación al peso corporal

En este caso estaremos hablando es de un volumen aparente, ya que el cuerpo no es modelo

monocompartimental, este volumen aparente depende del volumen real de UPP y de unión a proteínas
tisulares. El volumen real en el que se distribuyen los fármacos depende de: a) sus características
fisicoquímicas, que condicionan su paso a través de las membranas y, por lo tanto, que queden confinados al
plasma (unos 3 L en el adulto), que lleguen también al espacio intersticial (unos 12 L), o que accedan además al
agua intracelular (unos 40 L); b) el peso del individuo, de aquí la conveniencia de expresar la dosis en dosis/kg
en lugar de en dosis total, y c) la proporción de agua por kilogramo de peso, que en el recién nacido es del 85%
y en el adulto es del 65%, lo que determina que en algunos casos sea mejor expresar la dosis por unidad de
superficie corporal que por unidad de peso.

Por otra parte, la unión a las proteínas del plasma aumenta la concentración plasmática total del fármaco, la
que se mide habitual mente, dando la impresión de que el fármaco se ha distribuido en un volumen menor del
real. Por ejemplo, un fármaco con un volumen de distribución real de unos 40 L (0,6 L/kg) que se una
fuertemente a las proteínas plasmáticas dará la impresión de distribuirse en tan solo 7 L (0,1 L/kg). Por el
contrario, la unión a los tejidos producirá bajas concentraciones en plasma, dando la impresión de que el
fármaco se ha distribuido en un volumen mayor del real. Por ejemplo, el gran volumen de distribución de la
digoxina de unos 400 L (6 L/kg) se debe a su fuerte fijación a los tejidos. Cuando el fármaco se une de forma
simultánea a las proteínas del plasma y a los tejidos, habrá una influencia contrapuesta. Cuando el volumen de
distribución es mayor a 0,15 L se dice que es un volumen de distribución alto.  A mayor volumen de
distribución mayor liposolubilidad.  Si el valor es muy alto, por ejemplo 400 litros, quiere decir que el fármaco
está depositado en el organismo.

El volumen aparente de distribución se utiliza para calcular la dosis inicial que debe administrarse para alcanzar
con rapidez niveles eficaces en situaciones urgentes.

Los factores que alteran el volumen de distribución pueden ser fisiológicos, patológicos y iatrogénicos.

Factores que alteran la unión a proteína: Déficit de proteínas plasmáticas en pacientes con hepatopatías o
pacientes desnutridos. Factores fisiológicos (recién nacido o anciano).
Factores que alteran el volumen real. Las variaciones de peso influyen en el volumen de distribución total, pero
no alteran el volumen por kilogramo.  Los edemas y los derrames pleurales y ascíticos aumentan el volumen
de distribución de los fármacos hidrosolubles y reducen el de los liposolubles.  Por el contrario, la obesidad
reduce el volumen de distribución de los fármacos hidrosolubles y aumenta el de los liposolubles.

Factores que alteran la unión a las proteínas plasmáticas. Diversos factores fisiológicos (recién nacido o
anciano), patológicos (hipoalbuminemia o hiperbilirrubinemia) y numerosas interacciones pueden alterar la
unión de los fármacos a las proteínas del plasma, pero no todos afectan por igual las diversas proteínas. Por
ejemplo, en la uremia suele estar reducida la albúmina, pero puede estar aumentada la a-glucoproteína.
Además, puede estar alterada la capacidad funcional de la proteína, como sucede en la uremia, en la que
disminuye la capacidad de la albúmina para fijar los fármacos. Para que la influencia de estos factores sea
relevante se precisa que:

α: El factor afecte a la proteína a la que se fija el fármaco.

β: El factor afecte al mismo lugar de fijación.
γ: La unión del fármaco a las proteínas plasmáticas sea mayor del 80
δ: El volumen de distribución del fármaco sea pequeño (menor de 0,15 L/kg).

Factores que alteran la unión a los tejidos. Cuando el fármaco se une fuertemente a las proteínas plasmáticas y
a los tejidos, la disminución en la unión a las proteínas plasmáticas sin cambios en su fijación tisular aumenta el
volumen de distribución (como ya se ha comentado), pero, cuando disminuye de forma simultánea la fijación a
las proteínas del plasma y a los tejidos, puede no haber variación en el volumen de distribución.