Inmunología

3er Semestre
Univ. Ahilim Samudio

Basado en:
→ Las clases
→ El Abbas
→ Resumen de Natalia Beraud Volpato Univ. Ahilim Samudio
 El Sistema Inmune
El sistema inmune es una compleja red de componentes celulares y moleculares
que se activa en respuesta a agentes externos, como bacterias, virus, hongos,
parásitos y antígenos tumorales. Su objetivo es proteger al organismo de cualquier
agente agresor.

Fase 1: Inmunidad Innata

La inmunidad innata es la primera línea de defensa del organismo. Consiste en

barreras físicas y químicas que impiden la infección antes de que el patógeno
ingrese al cuerpo. Además, incluye mecanismos de defensa celulares y
moleculares que ya existen antes de la infección. Esta respuesta es rápida,
generalmente se activa en cuestión de minutos a horas (generalmente después de
4 horas) y dura varios días. Es efectiva contra una amplia gama de microorganismos
invasores.

Fase 2: Inmunidad Adaptativa

Si la infección no se ha superado con la inmunidad innata, se activa la respuesta

inmune adaptativa. En esta fase, los linfocitos, al exponerse al antígeno (moléculas
extrañas que desencadenan una respuesta inmunitaria), generan linfoblastos, que
son clones de células con las mismas características que las que los originaron. Esta
respuesta inmunitaria es específica para cada antígeno y tiene memoria, lo que
significa que el organismo puede reconocer y responder rápidamente si vuelve a
encontrarse con el mismo antígeno en el futuro.

Origen de las Células del Sistema Inmune

Todas las células del sistema inmune provienen de la célula madre hematopoyética
en la médula ósea. A partir de esta célula madre se forman dos líneas principales:
la línea linfoide, que incluye linfocitos T, linfocitos B y células NK (Natural Killer), y la
línea mieloide, que comprende los polimorfonucleares y los monocitos.

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 Inmunidad Innata
La Inmunidad Innata constituye la primera línea de defensa del organismo contra
enfermedades. Es una resistencia natural y no depende del contacto previo con el
agente infeccioso. Esta respuesta inmune es rápida y reacciona inmediatamente
al entrar en contacto con un antígeno externo. Además, no se modifica con las
sucesivas exposiciones al mismo patógeno. Aunque sus mecanismos son
específicos para ciertas estructuras comunes a grupos de microbios relacionados,
la Inmunidad Innata no puede distinguir diferencias finas entre ellos, ya que tiene
un número limitado de receptores codificados por línea germinal.

Barreras de la Inmunidad Innata:

1. Barreras Mecánicas:

La piel y las mucosas son barreras mecánicas fundamentales que protegen al

organismo. Las células endoteliales en estas superficies están unidas íntimamente
mediante proteínas de adhesión intermolecular llamadas "Tight Junctions" (uniones
ocluyentes). Estas uniones controlan la permeabilidad celular y permiten la íntima
unión de las células epiteliales entre sí.

En la piel, existen péptidos antimicrobianos, como las defensinas y catelicidinas,

que tienen actividad microbicida. También hay ácidos grasos que actúan como
defensas químicas. En la epidermis, encontramos las células de Langerhans, que
son células dendríticas, y linfocitos no T y no B intraepiteliales, que tienen funciones
fagocíticas. La pérdida de la integridad del epitelio, por ejemplo, debido a
traumatismos, aumenta la susceptibilidad a las infecciones.

En las mucosas de las vías digestivas, respiratorias y genitourinarias, el moco dificulta

la adhesión de los microorganismos al epitelio. Además, los movimientos de los cilios
en el tracto respiratorio pueden expulsar los microorganismos.

2. Barreras Químicas:

Las barreras químicas son fundamentales para proteger al organismo contra la

invasión de patógenos. Estas sustancias y mecanismos impiden o eliminan la
proliferación de microorganismos dañinos. Algunas de las barreras químicas más
importantes son:

→ Saliva: La saliva contiene enzimas como las lisozimas, que atacan las
paredes celulares de algunas bacterias, contribuyendo a su destrucción.
→ Sudor (Barrera Ácida): El sudor tiene un pH ácido que dificulta la
supervivencia y crecimiento de microorganismos patógenos en la superficie
de la piel.
→ Acción de la Orina: La orina actúa como un mecanismo de eliminación de
microorganismos al expulsarlos del tracto urinario.
→ Lágrimas: Las lágrimas contienen lisozimas y otros componentes
antimicrobianos que ayudan a proteger los ojos de infecciones.
→ pH Ácido del Estómago: El ácido gástrico del estómago crea un ambiente
altamente ácido que destruye muchos microorganismos que pueden haber
sido ingeridos con los alimentos.
→ Enzimas Digestivas: Las enzimas digestivas presentes en el tracto
gastrointestinal ayudan a descomponer y degradar los microorganismos
presentes en los alimentos que ingerimos.
→ Alfa Defensinas (o Criptidinas) del Intestino: Estas sustancias se encuentran
en el intestino y tienen actividad antimicrobiana, protegiendo el tracto
gastrointestinal.
→ Lectinas: Las lectinas son proteínas que pueden unirse a carbohidratos en
la superficie de microorganismos y ayudar a neutralizarlos.

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 → Beta Defensinas: Presentes en la piel, los pulmones, los ojos, la nariz y la
cavidad oral, estas moléculas poseen actividad antimicrobiana y ayudan
a mantener el equilibrio del microbiota en estas áreas.
→ Histidinas: Las histidinas son moléculas antimicrobianas presentes en los ojos,
la nariz, la cavidad oral y otras mucosas.

3. Barreras Microbiológicas (Microbiotas):

Los microbiotas del cuerpo juegan un papel crucial en la protección contra

patógenos y en el mantenimiento de la salud. Estas comunidades de
microorganismos beneficiosos colonizan diferentes partes del cuerpo y contribuyen
a un ambiente hostil para los agentes infecciosos. Algunos ejemplos destacados
son:

→ Microbiota Intestinal: Escherichia coli (E. coli) y otros microorganismos: El

intestino alberga una vasta cantidad de bacterias beneficiosas, incluyendo
Escherichia coli. Estas bacterias desempeñan un papel esencial en la
digestión, la absorción de nutrientes y la síntesis de vitaminas. Además,
mantienen un equilibrio que dificulta el crecimiento y establecimiento de
patógenos dañinos.
→ Microbiota Vaginal: Lactobacillus acidophilus y otros microorganismos: La
vagina también alberga una microbiota diversa y beneficiosa, siendo el
Lactobacillus acidophilus uno de los principales. Estas bacterias producen
ácido láctico, lo que crea un ambiente ácido en la vagina, que inhibe el
crecimiento de microorganismos patógenos. Juega un papel crucial en la
protección contra infecciones del tracto genital femenino.
→ Microbiota Cutánea: Staphylococcus aureus y otros microorganismos: La piel
es otro sitio donde el microbiota ejerce un papel protector importante.
Staphylococcus aureus, una bacteria comúnmente presente en la piel,
puede competir con patógenos dañinos e impedir su establecimiento. El
microbiota cutáneo contribuye a mantener la integridad de la barrera
cutánea y evita que los microorganismos invasores entren en el cuerpo a
través de la piel.

Proteínas Antimicrobianas y Péptidos en el Epitelio Superficial:

Además de las barreras físicas y químicas, el epitelio superficial del cuerpo humano
produce diversas proteínas antimicrobianas y péptidos que desempeñan un papel
crucial en la defensa contra microorganismos invasores. Algunas de estas proteínas
y péptidos son:

→ Lisozimas: Son las proteínas antimicrobianas más abundantes y se

encuentran presentes en glándulas como las de la saliva, las lágrimas y el
tracto respiratorio. Las lisozimas actúan rompiendo las uniones de los
péptidoglicanos que forman parte de la pared celular de las bacterias, lo
que provoca la lisis y destrucción de las bacterias.
→ Lactoferrinas: Estas proteínas se unen al hierro y tienen actividad tóxica
contra hongos, bacterias y algunos virus. Al privar a los microorganismos de
hierro, la lactoferrina dificulta su crecimiento y supervivencia.
→ Defensinas: Son péptidos anfipáticos, lo que significa que tienen regiones
hidrofóbicas y hidrofílicas. Las defensinas pueden insertarse en las
membranas bacterianas formando poros, lo que conduce a la lisis y muerte
de las bacterias.
→ Moléculas Inhibitorias de Proteasas: Estas moléculas son capaces de
bloquear la acción de proteasas producidas por los microorganismos, lo que
evita su propagación e infección.
→ Proteínas S-100: Son proteínas antimicrobianas que también contribuyen a la
defensa del organismo contra los microorganismos invasores.

En el epitelio del intestino, existen células especializadas llamadas células de

Paneth, ubicadas en las criptas epiteliales. Estas células secretan diversas proteínas

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antimicrobianas, principalmente alfadefensinas y lectinas antimicrobianas, que
juegan un papel importante en la protección contra microbios presentes en el
intestino.

Una vez que la primera barrera se ha roto y los microorganismos pueden ingresar a
los tejidos, se encuentran con las células centinelas, como los macrófagos y las
células dendríticas. Estas células son parte de la inmunidad innata y son
responsables de detectar y capturar a los patógenos. Actúan como vigías y alertan
al sistema inmunitario adaptativo para que se active y desarrolle una respuesta
específica contra el invasor.

En resumen, estas proteínas antimicrobianas y péptidos en el epitelio superficial

proporcionan una defensa adicional contra microorganismos invasores, junto con
las barreras físicas y químicas. Su acción es esencial para evitar infecciones y
mantener la salud del organismo.

Mecanismos de defensa del Sistema Inmune Innato

Mecanismos Celulares

El sistema inmunitario cuenta con diferentes tipos de células especializadas que

trabajan en conjunto para defender al organismo contra agentes infecciosos y
mantener la homeostasis.

1. Fagocitos Mononucleares:

→ Monocitos: Estas células circulan en la sangre durante unas 3 a 4 horas y

luego migran a los tejidos, donde se diferencian en macrófagos.
→ Macrófagos: Estas células adquieren diferentes nombres según el lugar
anatómico donde se encuentren, como células Kupffer en el bazo,
macrófagos alveolares en los pulmones y células fagocíticas de la microglía
en el sistema nervioso central (SNC).

Los macrófagos son esenciales en la fagocitosis, el proceso mediante el cual

ingieren y destruyen partículas extrañas, incluyendo microorganismos. También
producen especies reactivas de oxígeno y nitrógeno, así como péptidos
antimicrobianos, que son dirigidos contra los patógenos. Además, al activarse
frente a un patógeno, liberan citocinas y quimiocinas, que son moléculas de
señalización que desencadenan y regulan respuestas inmunitarias.

2. Fagocitos Polimorfonucleares:

→ Neutrófilos: Son células altamente fagocíticas y representan una parte

importante de la primera línea de defensa del sistema inmunitario. Son los
primeros en responder a una infección y se encargan de fagocitar y destruir
patógenos invasores.

3. Células Dendríticas:

Las células dendríticas actúan como un puente entre la inmunidad innata y la

adquirida. Son células presentadoras de antígenos (APC) que capturan antígenos
extraños y los procesan para presentarlos a los linfocitos T y B en los ganglios
linfáticos. Esto inicia la respuesta inmune adaptativa específica contra el antígeno
invasor.

4. Linfocitos NK (Células Asesinas Naturales):

Los linfocitos NK son células del sistema inmunitario innato que poseen la
capacidad de reconocer y lisar (matar) a células infectadas por virus u otras células
anómalas. Son fundamentales para la eliminación temprana de células alteradas.

5. Mastocitos, Eosinófilos y Basófilos:

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Estas células también participan en la respuesta inmunitaria, pero su relevancia
principal se encuentra en fenómenos de hipersensibilidad y respuestas alérgicas,
más que en la fagocitosis directa de patógenos.

Mecanismos Moleculares

El sistema inmunitario también utiliza diversas

moléculas para combatir infecciones y regular las
respuestas inmunitarias

→ Complemento: Es un sistema de proteínas

en su mayoría presentes en el suero sanguíneo que
actúa en cascada para etiquetar y destruir
patógenos. La activación del complemento
puede llevar a la lisis directa de microorganismos,
la opsonización (recubrimiento) de patógenos
para facilitar su fagocitosis, y la estimulación de
respuestas inflamatorias.
→ Péptidos y Proteínas Antimicrobianas: Estas
moléculas se encuentran en la sangre y en los
líquidos tisulares. Son componentes clave de la
inmunidad innata y tienen actividad directa
contra microorganismos invasores.
→ Proteínas de Fase Aguda: Son proteínas producidas por el hígado en
respuesta a la inflamación. Participan en la regulación y amplificación de la
respuesta inmunitaria.
→ Citocinas: Son pequeñas proteínas que actúan como mensajeros celulares
en el sistema inmunitario. Algunas citocinas importantes incluyen el interferón
alfa y beta (que inducen resistencia a la infección viral), el interferón gamma
(que participa en la activación de los macrófagos), la IL-12 (que promueve
la proliferación de células NK) y la IL-15 (que también induce la proliferación
de células NK). Estas citocinas activan a otras células inmunitarias,
haciéndolas más eficientes en la destrucción de patógenos.
→ Quimiocinas: Son una clase especial de citocinas que desempeñan un
papel clave en la atracción y reclutamiento de células del sistema
inmunitario al sitio de la infección. Inducen un cambio en el endotelio
vascular que permite que monocitos y neutrófilos se adhieran y migren hacia
el tejido inflamado o infectado, mejorando la respuesta inmunitaria en el
lugar de la infección.

Rutas de Infección de los Patógenos:

Los patógenos pueden ingresar al organismo a través de diversas rutas, incluyendo:

→ Por la Boca y el Tracto Respiratorio: La inhalación o ingestión de material

infectivo puede ocurrir al respirar aire contaminado o consumir alimentos y
agua contaminados.
→ Por el Agua o la Comida Contaminada: La contaminación de agua o
alimentos con patógenos, como Salmonella, puede llevar a infecciones
intestinales y enfermedades transmitidas por los alimentos.
→ Por el Tracto Reproductivo: Algunas infecciones, como las transmitidas
sexualmente, pueden ingresar al organismo a través del contacto sexual sin
protección, afectando el tracto reproductivo o causando infecciones
sistémicas.

Reconocimiento de Microorganismos y Receptores del Sistema Inmunitario Innato

Reconocimiento Innato y Receptores de Reconocimiento de Patrones (PRR):

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El sistema inmunitario innato es capaz de distinguir entre lo propio y lo no propio
mediante el reconocimiento de patrones moleculares específicos presentes en las
paredes celulares o membranas de los microorganismos. Este reconocimiento es no
específico y juega un papel fundamental en la defensa contra las infecciones.

Los Receptores de Reconocimiento de Patrones (PRR o RRP) son receptores

celulares presentes en células fagocíticas, como macrófagos y polimorfonucleares,
así como en células dendríticas. Estos receptores son capaces de reconocer
Patrones Moleculares Asociados a Patógenos (PMAP), que son determinantes
moleculares comunes a diferentes tipos de bacterias, tanto gram positivas como
gram negativas.

Tipos de Receptores Innatos:

→ Receptores no opsónicos: Incluyen los Toll-Like Receptors (TLRs), receptores

scavenger, receptores de lectinas y receptores de lípidos. Estos receptores
reconocen directamente patrones moleculares en las bacterias y otros
patógenos.
→ Receptores opsónicos: Estos receptores son capaces de reconocer
moléculas de C3b del sistema del complemento y regiones Fc de las

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 inmunoglobulinas presentes en anticuerpos. El fragmento C3b del
complemento y los anticuerpos pueden opsonizar o marcar los patógenos,
lo que facilita su reconocimiento y fagocitosis por las células fagocíticas.

Importancia de la Función Opsónica:

La función opsónica de los receptores de C3b del complemento y los anticuerpos

implica que estos componentes se unen a la bacteria o patógeno, haciendo que
sea más fácilmente reconocido por las células fagocíticas. Esta opsonización
aumenta la eficacia de la fagocitosis, ya que las células fagocíticas pueden
reconocer y eliminar los microorganismos opsonizados de manera más efectiva.

Receptores de Tipo Lectina C (CLRs):

Los Receptores de Tipo Lectina C (CLRs) son

una familia de receptores de lectina que
reconocen principalmente a la manosa
presente en parásitos, hongos y bacterias.
Entre los principales CLRs se encuentran
Mincle, Dectina-1, Dectina-2, DC-SIGN y el
Receptor de Manosa (MR).

→ Receptor de Manosa y Dectina-2:

Reconocen la manosa en las células
microbianas.
→ Dectina-1: Reconoce los beta glucanos,
carbohidratos presentes en las superficies
celulares de hongos y bacterias.
→ Mincle: Reconoce manosas y productos de células necróticas.
→ DC-SIGN: Reconoce manosa o fucosa.

Estos receptores se encuentran principalmente en macrófagos, células dendríticas

y células endoteliales. Mientras el MR expuesto en macrófagos tiene actividad
fagocítica, los receptores de lectina presentes en células dendríticas inducen la
liberación de citocinas, interleucinas y quimiocinas.

Receptores Scavenger-Carroñeros:

Los receptores Scavenger de Tipo A (SR-AI, SR-

AII, MARCO y CD163) y de Tipo B son capaces
de reconocer diferentes moléculas presentes
en microorganismos y células apoptóticas.
Estos receptores son conocidos como
"receptores carroñeros" debido a su función de
eliminar restos celulares y partículas
extracelulares.

→ Receptores Scavenger de Tipo A (SR-AI, SR-AII): Reconocen principalmente

los lipopolisacáridos de las bacterias Gram negativas, lipoproteínas
modificadas y ácido lipoteicoico (LTA).
→ Receptor MARCO: También reconoce lipoproteínas modificadas y tiene un
papel en la detección de partículas extrañas.
→ Receptor CD163: Reconoce moléculas polianiónicas presentes en
microorganismos y células apoptóticas.

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Receptores Tipo NOD (NLRs):

Los receptores Tipo NOD (NLRs) son otro grupo

de receptores involucrados en la respuesta
inmunitaria innata. Estos receptores son
capaces de reconocer la flagelina, una
proteína presente en la estructura de ciertos
microorganismos, y el interferón-gamma, una
citocina producida en respuesta a infecciones
y otras señales inflamatorias.

El reconocimiento de la flagelina y el interferón-

gamma por los receptores NLRs desencadena la activación de vías de señalización
intracelular que conducen a la producción de moléculas efectoras, como
citocinas proinflamatorias y quimiocinas, para combatir la infección y
desencadenar una respuesta inmunitaria adecuada.

Receptores Tipo Toll (TLRs):

Los receptores Toll (TLRs) son un tipo de receptor

de reconocimiento de patrones (RRP) que
desencadenan respuestas inmunitarias
específicas cuando se unen a patrones
moleculares asociados a patógenos (PAMPs). Los
TLRs están expuestos en la membrana plasmática
y en endosomas celulares, y están activos en
forma dímera.

→ TLR2/1 y TLR2/6: Reconocen lipopéptidos presentes en bacterias Gram

positivas.
→ TLR2: Reconoce peptidoglicanos de bacterias Gram positivas.
→ TLR5/5: Reconoce flagelinas de bacterias Gram negativas.
→ TLR4/4: Reconoce lipopolisacáridos de bacterias Gram negativas.
→ TLR11/11: Reconoce bacterias uropatogénicas y toxoplasma.
→ TLR12/12: Reconoce toxoplasma y profilina.
→ TLR3, TLR7, TLR8 y TLR9: Se encuentran en endosomas celulares y reconocen
ácidos nucleicos virales liberados cuando los virus son degradados y
procesados.

Cuando estos TLRs reconocen PAMPs, activan factores de transcripción como el

NF-kB y el IRF, lo que lleva a la expresión de genes que codifican para la producción
de citocinas proinflamatorias como el factor de necrosis tumoral (TNF), IL-1 e IL-6,
quimiocinas como CCL2 y CXCL8, moléculas de adhesión endotelial como la E-
selectina y moléculas coestimuladoras. Estas respuestas inflamatorias y
coestimuladoras estimulan la inmunidad innata y, en conjunto con otros
mecanismos moleculares, mejoran la respuesta inmune adaptativa.

Patrones Moleculares Asociados a Patógenos (PAMPs):

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 Los PAMPs son pequeñas secuencias de moléculas que se repiten en grupos de
patógenos y son reconocidos por los RRP. Ejemplos de PAMPs incluyen:

→ Lipopolisacáridos (LPS): Presentes en la pared celular externa de las

bacterias gram negativas. El LPS es una endotoxina reconocida
principalmente por el receptor TLR4/4.
→ Peptidoglicanos: Componentes estructurales de las paredes celulares de las
bacterias gram positivas, reconocidos por receptores TLR2.
→ Ácido Lipoteicoico (LTA): Molécula presente en las bacterias gram positivas,
reconocida por TLR2/6 y TLR2/1.
→ Ácidos Nucleicos (RNA y DNA): Fragmentos de RNA y DNA viral, así como el
DNA bacteriano, reconocidos por receptores intracelulares TLR3, TLR7, TLR8 y
TLR9 presentes en los endosomas celulares.
→ Flagelinas: Proteínas estructurales que forman los flagelos de las bacterias,
reconocidas por TLR5/5.
→ Carbohidratos: Las lectinas y receptores tipo C son capaces de reconocer
ciertos carbohidratos presentes en la superficie de microorganismos, como
la manosa en hongos y bacterias.
→ Glucanos: Polisacáridos estructurales presentes en la pared celular de
algunos hongos, como Candida albicans. Son reconocidos por receptores
como la Dectina-1.

Respuesta inmune innata:

La respuesta inmune innata es la primera línea de

defensa del cuerpo contra las infecciones. Uno de
los principales mecanismos de esta respuesta es la
fagocitosis. Consiste en la capacidad de ciertas
células, conocidas como células fagocíticas, para
ingerir y digerir antígenos como microorganismos
completos, partículas insolubles, células lesionadas
o muertas, y desechos celulares.

Este proceso comienza con el reconocimiento de los patrones moleculares

presentes en los antígenos por parte de las células fagocíticas. Una vez que se ha
establecido el vínculo entre la célula fagocítica y el antígeno, se inicia la fase de
ingestión mediante la activación de la actina-miosina. La célula emite seudópodos,
que son prolongaciones de membrana, para envolver al microorganismo y formar
una estructura llamada fagosoma.

Luego, los gránulos secundarios, primarios y lisosomas se unen al fagosoma. Estas

vesículas contienen péptidos antimicrobianos y enzimas hidrolíticas que son
esenciales para la digestión del material fagocitado. La fusión de estos orgánulos
forma el fagolisosoma, donde las enzimas digieren el material fagocitado.

Finalmente, se produce la exocitosis o liberación de los productos de degradación.

Además, el pH ácido del fagolisosoma contribuye a la destrucción de las bacterias
fagocitadas. En el caso de los neutrófilos, también se activan las enzimas presentes
en sus gránulos primarios y secundarios para colaborar en el proceso de
destrucción de los microbios.

Las células fagocíticas pueden ser:

Macrófagos:

Además de la fagocitosis, los macrófagos poseen otras funciones

importantes en la respuesta inmune innata. Son capaces de liberar
diversas moléculas, como citosinas, quimiocinas y proteínas
catiónicas, que desencadenan respuestas inflamatorias y atraen a
otros leucocitos hacia el sitio de infección.

Algunas de las moléculas liberadas por los macrófagos incluyen:

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 → IL-6: Estimula la producción de anticuerpos por los linfocitos, marcando el
inicio de la respuesta inmune adaptativa.
→ Factor de Necrosis Tumoral Alfa (TNF-α): Contribuye a la inflamación y
participa en la eliminación de células infectadas y dañadas.
→ IL-8: Es un quimioatrayente, lo que significa que atrae a más células del
torrente sanguíneo hacia el sitio de infección.
→ IL-12: Activa a las células Natural Killer (NK), que son importantes para la
defensa antiviral y antitumoral.
→ IL-1: Contribuye a la respuesta inflamatoria y desempeña un papel en la
activación de otras células del sistema inmunológico.

Los macrófagos también pueden actuar como células presentadoras de antígeno,

lo que significa que presentan fragmentos de los microorganismos fagocitados a
otras células del sistema inmunológico, como los linfocitos T, para desencadenar
respuestas inmunes específicas.

Además, los macrófagos pueden inducir la muerte de los microbios fagocitados

mediante señales que activan el sistema de especies reactivas de oxígeno o la
fagocitosis oxidasa. Esto resulta en la producción de óxido nítrico, que tiene una
poderosa actividad antimicrobiana y puede contribuir a la destrucción de los
patógenos.

Asimismo, los macrófagos liberan factores de desarrollo de fibroblastos,

angiotensinas y metaloproteinasas, que actúan en la remodelación tisular. Estos
procesos son importantes para la reparación de tejidos dañados durante la
respuesta inflamatoria.

Neutrófilos:

Los neutrófilos son células clave en la respuesta inmune innata y

juegan un papel crucial en la lucha contra las infecciones. Estas
células se caracterizan por poseer dos tipos de gránulos que
contienen diversas enzimas y proteínas con propiedades
antimicrobianas.

→ Gránulos primarios o azurófilos: Contienen enzimas como lisozimas,

mieloperoxidasas, elastasas, catepsinas, hidrolasas y defensinas. Las
defensinas son especialmente importantes, ya que forman canales en la
bicapa lipídica de los microorganismos, lo que provoca su ruptura y muerte.
→ Gránulos secundarios o específicos: Son lisosomas que contienen
lactoferrinas, lipocalina, lisozimas y metaloproteasas. Estas enzimas son

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 responsables de la destrucción de la matriz extracelular y facilitan la
eliminación de tejidos dañados.

Cuando los neutrófilos detectan la presencia de microorganismos o tejidos

dañados, se desplazan hacia el sitio de inflamación mediante un proceso llamado
extravasación, que es promovido por factores quimiotácticos. Estos factores
incluyen componentes del complemento, como C3a y C5a, así como la
interleucina-8 (IL-8). Además, otras interleucinas aumentan la permeabilidad
vascular, permitiendo que los neutrófilos salgan de las venas y arterias hacia el sitio
de infección a través del fenómeno de quimiotaxis.

Una vez que llegan al sitio de inflamación, los neutrófilos son activados por los
macrófagos, que inducen la expresión de moléculas de adhesión como las
selectinas y las integrinas. Estas moléculas permiten que los neutrófilos se anclen al
endotelio vascular y rueden a través de las células endoteliales preparándose para
entrar al sitio de infección.

En el sitio de la infección, los neutrófilos llevan a cabo una acción destructora

mediante dos mecanismos principales:

→ Mecanismo dependiente de oxígeno: Al formar el fagosoma, introducen

oxígeno y activan la enzima NADPH. Esto produce especies reactivas de
oxígeno que son altamente citotóxicas y letales para los microorganismos.
→ Mecanismo independiente de oxígeno: Utilizan enzimas como la catepsina
G, lisozimas, lactoferrinas y otras para destruir y descomponer los
microorganismos.

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Linfocitos NK y Células Linfoides Innatas (linfocitos no T y no B):

Los linfocitos NK (Natural Killer) son un tipo de célula linfocítica

especializada en la detección y eliminación de células infectadas por
virus o células tumorales. A diferencia de los linfocitos T y B, los NK no
requieren la presencia de un antígeno específico para actuar.

Los linfocitos NK reconocen a las células anormales y afectadas mediante la

detección de moléculas de estrés o alteración presentes en la superficie de estas
células. Una vez identificadas, los NK liberan gránulos que contienen granzima y
perforina. Estas sustancias tienen la capacidad de inducir la apoptosis o muerte
celular programada en las células infectadas o neoplásicas, destruyéndolas y
evitando que propaguen la infección o el crecimiento tumoral.

Además, los linfocitos NK desempeñan un papel esencial en la regulación de la

respuesta inmunitaria. Cuando son activados, producen y liberan interferón
gamma (IFN-gamma). Esta citocina tiene un efecto estimulante sobre los
macrófagos, haciéndolos más efectivos en la eliminación de patógenos y células
infectadas. También contribuye a la activación de otras células del sistema
inmunitario, como los linfocitos T y las células dendríticas.

Aparte de los linfocitos NK, también existen otras células linfoides innatas (linfocitos
no T y no B) que no poseen receptores de antígeno específicos. Estas células
actúan principalmente a través de la liberación de interleucinas, que son moléculas
que regulan las respuestas inmunitarias y desempeñan un papel importante en la
comunicación entre diferentes células del sistema inmunitario.

Algunas de las interleucinas liberadas por estas células linfoides innatas son:

→ IL-5: estimula la producción y activación de eosinófilos, que son importantes

en la respuesta contra parásitos y en las reacciones alérgicas.
→ IL-13: promueve la producción de anticuerpos y regula las respuestas
inmunitarias tipo Th2.
→ IL-17: juega un papel en la respuesta inflamatoria y en la defensa contra
ciertas bacterias y hongos.
→ IL-22: contribuye a la defensa de las barreras epiteliales, como las mucosas
del tracto gastrointestinal.
→ El interferón-gamma (IFN-gamma) también es liberado por estas células
linfoides innatas y, como se mencionó anteriormente, tiene un efecto
importante en la regulación de la respuesta inmunitaria y en la activación
de otras células del sistema inmunitario.

Células dendríticas:

Las células dendríticas (CD) son células clave en el sistema inmunitario,

ya que actúan como puente entre la inmunidad innata y la
inmunidad adaptativa. Su función principal es procesar los antígenos
(fragmentos de patógenos o proteínas extrañas) y presentarlos a los
linfocitos T y B para que puedan iniciar una respuesta inmunitaria
específica.

Cuando un patógeno invade el cuerpo, las células dendríticas que residen en los
tejidos periféricos, como la piel y las mucosas, capturan los antígenos mediante
mecanismos de fagocitosis y endocitosis. Una vez dentro de la célula dendrítica, los
antígenos son procesados y fragmentados en péptidos más pequeños. Estos
péptidos se asocian con moléculas del Complejo Mayor de Histocompatibilidad
(MHC) y son presentados en la superficie de la célula dendrítica.

Existen dos clases principales de MHC:

→ MHC de Clase I: presente en todas las células nucleadas del cuerpo. Los
péptidos antígenos presentados en el MHC de clase I son reconocidos por
los linfocitos T citotóxicos, también conocidos como células T CD8+, que se
encargan de eliminar células infectadas o cancerosas.

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 → MHC de Clase II: presente en las células presentadoras de antígeno, como
las células dendríticas, los macrófagos y las células B. Los péptidos antígenos
presentados en el MHC de clase II son reconocidos por los linfocitos T
cooperadores, también conocidos como células T CD4+. Estos linfocitos T
cooperadores ayudan a activar y coordinar la respuesta inmunitaria,
estimulando la producción de anticuerpos por las células B y la activación
de otras células del sistema inmunitario.

Tipos de células dendríticas, funciones y ubicaciones específicas:

→ Células dendríticas mieloides: Derivan de los monocitos y son especializadas

en procesos inflamatorios. Se diferencian en células dendríticas clásicas, que
a su vez se dividen en células dendríticas de clase 1 (cDC1) y de clase 2
(cDC2).
o Las cDC1 presentan antígenos a los linfocitos T cooperadores,
promoviendo respuestas inmunitarias tipo Th1.
o Las cDC2 presentan antígenos a los linfocitos T citotóxicos.
→ Células dendríticas plasmocitoides: Se originan a partir de un progenitor
linfoide común y se encuentran en la sangre. Cuando se activan, producen
interferón tipo I (alfa o beta), que tiene un papel crucial en la defensa
antiviral.
→ Células de Langerhans: Residen en la piel y derivan de un precursor tisular
embrionario. Se caracterizan por sus organelos citoplásmicos en forma de
raqueta de tenis llamados gránulos de Birbeck. Estas células capturan
antígenos y los presentan a los linfocitos T CD4.

Células Dendríticas Clásicas y su Papel en la Respuesta Inmunitaria

Las células dendríticas clásicas son un subtipo de células dendríticas especializadas

en el reconocimiento y presentación de antígenos a los linfocitos T. Existen dos
subtipos principales: cDC1 y cDC2, que se distinguen por sus marcadores de
superficie y sus funciones inmunológicas específicas.

cDC1: Estas células dendríticas expresan receptores de tipo Toll, lo que les permite
reconocer patrones moleculares asociados a patógenos (PAMPs) presentes en
microorganismos invasores.

Su capacidad para capturar y procesar antígenos y luego presentarlos a los

linfocitos T cooperadores (CD4+) es fundamental para la activación de respuestas
inmunitarias celulares, como la generación de linfocitos T citotóxicos y linfocitos T
de memoria.

Además, las cDC1 liberan citocina IL-12, que desencadena la producción de IFN-
gamma por los linfocitos T y las células NK (natural killer). El IFN-gamma juega un
papel importante en la defensa contra infecciones virales y ciertos tumores.

cDC2: Estas células dendríticas también expresan receptores de tipo Toll y tienen
una capacidad especializada para reconocer antígenos y presentarlos a los
linfocitos T cooperadores (CD4+).

La principal función de las cDC2 es inducir respuestas inmunitarias más específicas,

como la activación de linfocitos B para que se diferencien en células plasmáticas
y produzcan anticuerpos.

Las cDC2 liberan ciertas citocinas, como IL-6 e IL-23, que influyen en la
diferenciación y proliferación de linfocitos T y linfocitos B, respectivamente.

Las células dendríticas tienen prolongaciones ramificadas que les permiten explorar
su entorno y capturar microorganismos invasores mediante el proceso de
fagocitosis. Una vez que han capturado los antígenos, migran a través de las vías
linfáticas aferentes hacia los nódulos linfoides, donde presentan los antígenos a los
linfocitos T y B. Esta interacción entre las células dendríticas y los linfocitos T en los
nódulos linfoides es esencial para desencadenar y coordinar una respuesta
inmunitaria adaptativa eficaz.

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Además de las células dendríticas clásicas, en los nódulos linfoides también existen
las llamadas células dendríticas interdigitantes, que cumplen un papel importante
en la presentación de antígenos a los linfocitos T CD8+ y en la activación de las
respuestas inmunitarias específicas dirigidas a células infectadas o tumorales.

Formación de Especies Reactivas de Oxígeno y Nitrógeno: Una vez que se ha

formado el fagolisosoma en las células fagocíticas, se inicia un proceso importante
para la generación de Especies Reactivas de Oxígeno (EROs). Este proceso se lleva
a cabo mediante la activación de la enzima NAD(P)H oxidasa, que es responsable
de transferir un electrón al oxígeno, dando origen al anión superóxido. El anión
superóxido puede reaccionar con otras moléculas y dar lugar a la formación de
otras EROs, como el peróxido de hidrógeno y el ácido hipocloroso. Estas especies
reactivas tienen actividad antimicrobiana y son capaces de destruir bacterias y
parásitos que han sido fagocitados por las células del sistema inmunológico.

Por otro lado, las Especies Reactivas de Nitrógeno (ERNs) se generan a partir de la
arginina, un aminoácido presente en las células fagocíticas. La enzima óxido nítrico
sintetasa (NOS) actúa sobre la arginina para producir óxido nítrico (NO). El NO, a su
vez, puede reaccionar con otras moléculas y formar el peroxinitrito y el dióxido de
nitrógeno, que también tienen actividad bactericida y contribuyen a la muerte de
los microorganismos fagocitados.

Estas especies reactivas de oxígeno y nitrógeno son fundamentales para el sistema

inmunológico, ya que desempeñan un papel crucial en la eliminación de
microorganismos invasores y parásitos. Su actividad antimicrobiana ayuda a
destruir patógenos y contribuye a la protección del organismo contra infecciones.
Sin embargo, es importante mencionar que, si bien estas especies reactivas son
beneficiosas en la respuesta inmunitaria, su producción excesiva puede ser dañina
para las células del propio organismo. Por lo tanto, el equilibrio en la producción de
EROs y ERNs es esencial para mantener una respuesta inmunitaria efectiva sin
causar daño a los tejidos sanos del huésped.

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Agentes Bactericidas en el Fagolisosoma

Después de la ingestión de un microorganismo, el fagolisosoma se convierte en un

entorno hostil para el patógeno, donde se liberan o producen diversos agentes
bactericidas para eliminarlo:

→ Acidificación en el Fagolisosoma: El pH en el interior del fagolisosoma se

vuelve extremadamente ácido, con un valor alrededor de 3,5 a 4. Esta
acidificación se logra mediante la entrada de iones hidrógeno (protones) al
fagolisosoma. Un ambiente ácido es bacteriostático o bactericida, ya que
puede inactivar o matar al microorganismo fagocitado. Además, se
introduce potasio en el fagolisosoma, lo que también contribuye a la
actividad bactericida.
→ Productos derivados de oxígeno: Como se mencionó anteriormente, las
células fagocíticas generan especies reactivas de oxígeno (EROs) como el
anión superóxido, el peróxido de hidrógeno y el ácido hipocloroso. Estas
EROs tienen actividad bactericida y son capaces de destruir las bacterias
fagocitadas.
→ Péptidos antimicrobianos: Las células fagocíticas liberan péptidos
antimicrobianos como las catelicidinas, el péptido derivado de la elastasa
de macrófagos, las alfa-defensinas, las beta-defensinas, azurocidina, las
proteínas BP1 y la lactoferrina. Estos péptidos tienen la capacidad de atacar
directamente a los microorganismos y destruirlos.
→ Enzimas: Los lisosomas dentro del fagolisosoma contienen diversas enzimas
con actividad bactericida. La lisozima es capaz de digerir la pared celular
de bacterias Gram positivas, debilitándolas y conduciendo a su muerte.
También se encuentran hidrolasas ácidas, que son enzimas capaces de
digerir y descomponer a los microorganismos invasores.

Estos agentes bactericidas trabajan de manera coordinada en el fagolisosoma

para eliminar efectivamente a los microorganismos fagocitados y mantener así la
integridad y función del sistema inmunológico.

Inmunidad Adaptativa

La inmunidad adaptativa es una respuesta altamente específica que se desarrolla

días después del inicio de la respuesta inmunitaria innata. Esta respuesta está
mediada por linfocitos B y linfocitos T, que expresan receptores de antígeno en su
membrana celular. Los receptores de los linfocitos B son los anticuerpos, mientras
que los linfocitos T expresan receptores de antígeno en forma de complejos de
histocompatibilidad (MHC).

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La inmunidad adaptativa presenta varias características clave:

La inmunidad adaptativa es una respuesta inmunitaria altamente específica y

tardía que se activa cuando la inmunidad innata no logra controlar
completamente la infección. Esta respuesta es mediada por los linfocitos B y los
linfocitos T y se caracteriza por la producción de anticuerpos y la liberación de
citoquinas. La inmunidad adaptativa es más lenta que la innata, ya que la
formación de los centros germinales, células efectoras, células plasmáticas, células
B de memoria y producción de anticuerpos toma días, y la respuesta en sí puede
durar hasta una semana, pero los anticuerpos generados pueden mantenerse en
el organismo durante meses o incluso toda la vida.

Linfocitos B y Linfocitos T: Estos linfocitos poseen receptores de antígenos en su

membrana celular que les permiten reconocer de manera específica a los
microorganismos invasores. Los linfocitos B se transforman en células plasmáticas,
que son las encargadas de producir anticuerpos. Los linfocitos T, que inicialmente
se encuentran "dormidos" (linfocitos T naive), se diferencian en linfocitos T
efectores, que incluyen a los linfocitos T cooperadores y los linfocitos T citotóxicos.
Estos linfocitos actúan de manera específica contra los determinantes antigénicos
expuestos por los microorganismos.

Diversidad y Memoria: La inmunidad adaptativa es altamente diversa, ya que el

organismo puede formar receptores ante prácticamente cualquier germen que
se presente. Esta diversidad surge a través de un proceso de recombinación
génica. Además, la inmunidad adaptativa tiene memoria, lo que significa que se
forman células de memoria que permiten una respuesta más rápida y efectiva
ante una nueva invasión del mismo microorganismo en el futuro.

Órganos Linfoides: Los linfocitos B y T provienen de la médula ósea y el timo,

respectivamente, que son los órganos linfoides primarios. Los órganos linfoides
secundarios incluyen los ganglios linfáticos, el bazo y los tejidos linfoides de
barrera, que son los sitios donde los linfocitos se diferencian y llevan a cabo su
función.

Presentación del Antígeno: La respuesta inmune adaptativa se inicia cuando un

antígeno es presentado en forma de péptido por una célula presentadora de
antígeno (como las células dendríticas) a los linfocitos T. Este proceso activa a los
linfocitos T, permitiéndoles reconocer y combatir el antígeno específico.

Reconocimiento de microorganismos

La inmunidad adaptativa tiene la capacidad de reconocer de manera específica

los determinantes antigénicos de los microorganismos invasores. Tanto los linfocitos
B como los linfocitos T expresan en su superficie receptores que les permiten llevar
a cabo este reconocimiento.

Linfocitos B: Los linfocitos B tienen receptores llamados BCR

(Receptor de Célula B) en su membrana celular. Estos BCR son
inmunoglobulinas de membrana que son capaces de
reconocer específicamente los determinantes antigénicos del
antígeno. Cuando el BCR de un linfocito B se une a un antígeno
específico, se inician señales de transducción que conducen a
la activación del linfocito B y a la producción de anticuerpos
específicos para ese antígeno.

Linfocitos T: Los linfocitos T llevan en su membrana receptores

llamados TCR (Receptor de Célula T), que son diferentes de los
receptores de Ig de los linfocitos B. Los TCR también reconocen
el antígeno específico, pero lo hacen de manera diferente. Las
células dendríticas, que son células presentadoras de antígeno
(APC), procesan el antígeno y presentan los determinantes
antigénicos a través del complejo MHC (Complejo Mayor de
Histocompatibilidad) a los receptores TCR de los linfocitos T.

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Cuando un TCR se une a un complejo MHC-antígeno específico, se activa el
linfocito T y se desencadena una cascada de señales de transducción. Esto
conduce a la secreción de moléculas como las interleucinas, que a su vez activan
otras células del sistema inmunitario y amplifican la respuesta inmune.

Respuesta Inmune Adaptativa

La respuesta inmune adaptativa se genera después del contacto previo con un

agente infeccioso o un antígeno específico y es altamente específica para ese
agente en particular. Implica dos etapas clave:

→ Reconocimiento del Antígeno: Los linfocitos, tanto los linfocitos T como los
linfocitos B, poseen receptores de antígeno en su superficie que les permiten
reconocer estructuras específicas presentes en los antígenos. Los linfocitos T
reconocen los determinantes antigénicos presentados por las células
presentadoras de antígeno (APC). Estas células capturan y procesan los
antígenos, luego presentan los péptidos resultantes a través del complejo
principal de histocompatibilidad (MHC) clase II a los linfocitos T
cooperadores. Por otro lado, los linfocitos B pueden reconocer directamente
los determinantes antigénicos a través de sus receptores de células B (BCR)
sin necesidad de presentación por APC.

→ Elaboración de una Reacción Inmune: Una vez que los linfocitos reconocen
el antígeno, se desencadenan señales de transducción en las células, lo que
lleva a la expansión clonal. Los linfocitos específicos se multiplican y se
diferencian en células efectoras especializadas. Los linfocitos T naïve se
diferencian en linfocitos T cooperadores, también conocidos como células T
CD4+, y en linfocitos T citotóxicos, también conocidos como células T CD8+.
Las células T cooperadoras coordinan y regulan la respuesta inmune,
mientras que las células T citotóxicas atacan y destruyen células infectadas
específicas. Los antígenos son presentados a través del Complejo Principal
de Histocompatibilidad (MHC) clase II a los linfocitos T cooperadores y a
través del MHC clase I a los linfocitos T citotóxicos.

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En este proceso, las interleucinas juegan un papel crucial. La IL-2, producida por
linfocitos T cooperadores, actúa de manera autocrina, estimulando la proliferación
y diferenciación de los propios linfocitos T cooperadores. Además, la IL-12,
secretada principalmente por las células dendríticas, juega un papel importante
en la activación de los linfocitos T cooperadores al estimular la producción de
interferón-gamma (IFN-γ) y otras citocinas que promueven una respuesta inmune
más efectiva.

Linfocitos T

Linfocitos T Citotóxicos (CD8+):

Los linfocitos T citotóxicos son responsables de eliminar células infectadas por virus
o neoplásicas. Para llevar a cabo su función, liberan sustancias como perforinas y
granzimas. Las perforinas permiten la introducción de granzimas en las células
objetivo, lo que induce su muerte. Además, los linfocitos T citotóxicos pueden
inducir la apoptosis en células infectadas a través de los receptores FAS-L que
expresan en su superficie, reconociendo el FAS (CD95) en las células infectadas y
desencadenando su muerte.

Linfocitos T Cooperadores (CD4+):

Los Linfocitos T Cooperadores (CD4)

desempeñan un papel crucial en la
inmunidad adaptativa. Su diferenciación
y función están influenciadas por las
citocinas liberadas por las Células
Presentadoras de Antígenos (APC)
después de presentar los determinantes
antigénicos al linfocito T naïve (o Th0).

→ Linfocitos Th2: Cuando el linfocito Th0 se diferencia en Th2, secreta citocinas

como IL-4, IL-5 e IL-13. La IL-4 induce el cambio de la IgM a IgD en la
superficie de los Linfocitos B, lo que promueve la diferenciación de estos
últimos en células plasmáticas. Además, los linfocitos Th2 estimulan la
secreción de IgE y activan a los eosinófilos y mastocitos mediante la IL-5, lo
que desencadena respuestas de hipersensibilidad o alergias.
→ Linfocitos Th1: Cuando el linfocito Th0 se diferencia en Th1, libera interferón
gamma (INF-II), una citocina con una gran capacidad para activar otros
tipos de células, como los macrófagos y las células NK. Los linfocitos Th1
también secretan IL-2, que es esencial para la proliferación y activación de
otras células inmunitarias.
→ Linfocitos Th17: La estimulación del linfocito T naive Th0 con IL-6 e IL-23 induce
su diferenciación en linfocitos Th17. Estos linfocitos secretan IL-17 e IL-22, que
tienen un papel importante en la activación de los neutrófilos. La IL-17 actúa
sobre los tejidos epiteliales, induciendo la activación de péptidos
antimicrobianos y aumentando la función de las barreras epiteliales. Por otro
lado, la IL-22 contribuye a la diferenciación de células plasmáticas.
→ Linfocitos T Reguladores: Los linfocitos T naive (Th0) también pueden
diferenciarse en linfocitos T reguladores (supresores). Estas células tienen un
efecto inhibidor sobre la respuesta inmunitaria y secretan factores de
desarrollo como el TGF-β e IL-10. Su acción principal es limitar la respuesta
inmune para evitar daños excesivos a los tejidos. En algunas situaciones, los
linfocitos T reguladores también pueden secretar IL-21, interferón gamma o
IL-4, lo que afecta principalmente a los Linfocitos B que están proliferando y
participan en la producción de anticuerpos.

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 Los linfocitos T expresan varios marcadores en su membrana celular, como CD1,
CD3, CD4, CD8 y CD19. Estos marcadores, denominados "Cluster of
Differentiation" (CD), se utilizan para identificar y diferenciar diferentes
subpoblaciones de linfocitos mediante el uso de técnicas como citometría de
flujo y anticuerpos monoclonales.

Linfocitos B:

Diferenciación en células plasmáticas:

Los Linfocitos B son esenciales en la respuesta inmune adaptativa, ya que se

diferencian en células plasmáticas, responsables de producir anticuerpos. Las
citocinas IL-5 e IL-6 estimulan la activación de los Linfocitos B.

Expansión clonal y producción de anticuerpos:

Un Linfocito B puede dar lugar, en aproximadamente una semana, a unas 5000

células secretoras de anticuerpos que, en conjunto, producen más de 10 12
anticuerpos diarios. Esta expansión es necesaria para equipararse a la rápida
división de los microorganismos.

Cambio de isotipos y maduración de afinidad:

Inicialmente, las células plasmáticas producen anticuerpos del tipo IgM y luego
experimentan un cambio de isotipo, comenzando a secretar IgG. A medida que
avanza la respuesta inmune, las células plasmáticas producen anticuerpos con una
afinidad cada vez mayor hacia los antígenos, lo que se conoce como maduración
de afinidad y aumenta la efectividad de la respuesta.

Activación de Linfocitos B dependiente de Linfocitos T:

Los Linfocitos B pueden activarse de manera dependiente o independiente de los

Linfocitos T. En la respuesta dependiente, los Linfocitos B reconocen el antígeno, lo
interiorizan, lo procesan y lo presentan a los Linfocitos T en los nódulos linfoides,
principalmente en los folículos. Los Linfocitos T cooperadores secretan interleucinas
como IL-4 e IL-5 (son Linfocitos Th2), que inducen la proliferación del Linfocito B hasta
formar las células plasmáticas.

Respuesta rápida pero incompleta (independiente de Linfocitos T):

Sin embargo, los Linfocitos B también pueden activarse sin la participación de los
Linfocitos T cooperadores. Esto ocurre cuando reconocen antígenos con
determinantes repetitivos, como polisacáridos dispuestos en serie, que son
reconocidos directamente, lo que produce una respuesta rápida pero incompleta,
formando solo inmunoglobulinas del tipo IgM de baja afinidad.

Etapa de plasmoblastos:

Previo a convertirse en células plasmáticas, los Linfocitos B pasan por una etapa de
plasmoblastos, que también secretan anticuerpos, pero de manera menos efectiva
y aún tienen receptores celulares.

Respuesta inmune adaptativa:

La respuesta inmune adaptativa se divide en dos ramas: la respuesta inmune

humoral y la inmunidad celular.

→ Respuesta inmune humoral: Esta parte de la respuesta adaptativa se basa

en la producción de anticuerpos específicos que reconocen a los antígenos.
Los anticuerpos tienen la capacidad de eliminar o neutralizar los antígenos,
contribuyendo así a la defensa contra infecciones. Los anticuerpos también
pueden activar la cascada del complemento, lo que resulta en una mayor
eficacia para eliminar a los patógenos.

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 → Inmunidad celular: En la inmunidad celular, los linfocitos T desempeñan un
papel crucial. Los linfocitos T cooperadores (CD4+) y los linfocitos T
citotóxicos (CD8+) son capaces de reconocer y destruir células infectadas o
anormales. Los linfocitos T cooperadores también ayudan a coordinar y
regular la respuesta inmune mediante la liberación de citocinas.

Inmunomodulación u homeostasis:

La inmunomodulación es un mecanismo de control que permite mantener un

equilibrio en el sistema inmunológico. Cuando este equilibrio se rompe, pueden
ocurrir estados de inmunodeficiencia, alergias o autoinmunidad, donde el sistema
inmunitario ataca erróneamente a células y tejidos propios.

Memoria inmunológica:

La memoria inmunológica es una característica importante de la respuesta inmune

adaptativa. Después de un encuentro inicial con un antígeno, se forman células de
memoria, tanto linfocitos B como linfocitos T, que "recuerdan" el antígeno y
permiten una respuesta más rápida y efectiva ante una infección posterior.

Activación de una célula T naive:

La activación de una célula T naive requiere de tres señales importantes:

→ Reconocimiento del antígeno por el receptor de célula T: La primera señal

es el reconocimiento específico del antígeno por el receptor de célula T
(TCR). Cuando un antígeno es presentado por una célula presentadora de
antígeno (APC), como las células dendríticas, al TCR de la célula T naive, se
inicia el proceso de activación.
→ Señales coestimuladoras y coinhibidoras de la respuesta inmune: Las
moléculas coestimuladoras y coinhibidoras son cruciales para una respuesta
inmune efectiva.
o Las moléculas coestimuladoras, como CD28, CD40L y B7-1/B7-2,
permiten una interacción más cercana entre la célula T y la APC, lo
que mejora la presentación del antígeno y activa vías de señalización
importantes para la supervivencia y proliferación de células
efectoras.
o Las moléculas inhibidoras, como CTLA-4 y PD-1, actúan para regular
y controlar la respuesta inmune, evitando respuestas excesivas o
dañinas.
o Sinapsis inmunológica: Las moléculas de adhesión, como las
moléculas LFA (Lymphocyte Function-Associated Antigen) son
moléculas de adhesión presentes en la superficie de los linfocitos T y
se unen a los ligandos ICAM-1 (Intercellular Adhesion Molecule-1)
presentes en las células presentadoras de antígeno. La formación de
la sinapsis inmunológica asegura que las señales recibidas por la
célula T sean óptimas y precisas, lo que es esencial para
desencadenar una respuesta inmune adecuada y específica contra
el antígeno.
→ Citocinas: En el contexto de la respuesta inmune adaptativa, los macrófagos
y las células dendríticas son importantes fuentes de citocinas que
contribuyen a la activación y regulación de los linfocitos T.
Cuando los macrófagos y las células dendríticas se activan tras el
reconocimiento del antígeno, liberan diferentes citocinas, entre las que se
encuentran IL-1, IL-6 e IL-12. Estas citocinas tienen diversas funciones que
influyen en la respuesta inmune:
o IL-1: Es una citocina proinflamatoria que promueve la activación de
los linfocitos T. También estimula la producción de otras citocinas y
moléculas de adhesión, lo que contribuye a la inflamación local y la
movilización de células del sistema inmunitario hacia el sitio de la
infección.

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 o IL-6: Es una citocina multifuncional que estimula la proliferación y
diferenciación de los linfocitos T. También desempeña un papel en la
regulación de la respuesta inmune y la inflamación.
o IL-12: Es una citocina crucial para la diferenciación de los linfocitos T
en linfocitos T cooperadores tipo 1 (Th1). Los linfocitos Th1 son
importantes en la activación de respuestas inmunitarias celulares y en
la eliminación de agentes patógenos intracelulares, como ciertos
virus y bacterias.
Las señales generadas por estas citocinas, junto con la interacción de los
receptores de célula T con el antígeno y las moléculas coestimuladoras,
activan factores de transcripción como NF-kappaB (Nf-κB), NFAT y JUN. Estos
factores de transcripción ingresan al núcleo de la célula T y activan genes
que conducen a la producción de otras citocinas, como IL-2 e IL-4.

Las citocinas IL-2 e IL-4 son esenciales para la expansión y diferenciación de

los linfocitos T cooperadores tipo 2 (Th2). Los Th2 son responsables de la
producción de anticuerpos y son importantes en la respuesta inmune
humoral.

Estas tres señales convergen para activar la célula T naive y permitir su

diferenciación en diferentes subpoblaciones, como linfocitos T cooperadores (Th1,
Th2, Th17), linfocitos T citotóxicos (CTL), o linfocitos T reguladores (Treg).

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 IMPORTANTE - Diferenciación de Linfocitos T según las Citocinas:

Linfocitos T cooperadores tipo 1 (Th1):

→ Citocinas involucradas: IL-12, IL-18 e interferón gamma (IFN-γ), que
también puede ser liberado por las células (NK).
→ Funciones: Están involucrados en la activación de respuestas inmunitarias
celulares y en la eliminación de agentes patógenos intracelulares, como
ciertos virus y bacterias.

Linfocitos T cooperadores tipo 2 (Th2):

→ Citocinas involucradas: IL-4.
→ Funciones: Son importantes en la respuesta inmune humoral y están
asociados con la inducción de la producción de anticuerpos. También
participan en respuestas alérgicas e inflamatorias.

Linfocitos T cooperadores tipo 17 (Th17):

→ Citocinas involucradas: IL-6, IL-23 y el factor de desarrollo beta (TGF-β).
→ Funciones: Participan en la defensa contra ciertos hongos y bacterias
extracelulares. También están involucrados en respuestas inflamatorias.

Linfocitos T cooperadores tipo 22 (Th22):

→ Citocinas involucradas: IL-6.
→ Funciones: Participan en respuestas inflamatorias cutáneas y mucosas.

Linfocitos T reguladores (Tregs):

→ Citocinas involucradas: IL-2, factor de desarrollo beta (TGF-β).
→ Funciones: Son esenciales para mantener la tolerancia inmunitaria y
prevenir respuestas inmunes excesivas o autoinmunes.

Linfocitos T cooperadores tipo 9 (Th9):

→ Citocinas involucradas: Factor de desarrollo beta, IL-4.
→ Funciones: Secretan IL-9 y están involucrados en respuestas inflamatorias y
alérgicas.

Desarrollo de los Linfocitos B y Linfocitos T

El desarrollo de los linfocitos B y linfocitos T es un proceso complejo que ocurre en la

médula ósea para los linfocitos B y en el timo para los linfocitos T. A continuación,
se describen los estadios de maduración de ambos tipos de linfocitos:

Linfocitos B:

→ Stem cell: Los linfocitos se originan a partir de células madre pluripotentes

llamadas células madre hematopoyéticas. Estas células se diferencian en
pro-linfocitos mediante factores de desarrollo que inducen la proliferación.
→ Progenitor linfoide común: A partir de la célula pluripotencial, se forma el
progenitor linfoide común, que puede dirigirse hacia la línea de linfocitos B
o linfocitos T. Los precursores de linfocitos B comienzan a expresar factores
de transcripción como EBV, E2A y PAX5, que son esenciales para su
desarrollo.
→ Pro-linfocitos: Los pro-linfocitos inician la proliferación y, durante este
proceso, ocurre el reordenamiento de los genes de los receptores de
antígenos de las células B. Se produce una expansión proliferativa
significativa debido a las señales generadas por los receptores pre-antígeno,
lo que da lugar a la formación de clones de células B.
→ Pre-linfocitos: En esta etapa, las células seleccionadas expresan los
receptores pre-antígeno, pero aún no han experimentado el
reconocimiento de antígenos específicos.

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 → Linfocitos Inmaduros: Aquí se lleva a cabo una selección positiva o negativa
para establecer el repertorio de receptores capaces de reconocer
antígenos. La selección negativa provoca la apoptosis de las células B que
reconocen fuertemente antígenos propios, mientras que la selección
positiva conserva las unidades útiles que no reconocen antígenos propios o
que tienen una baja afinidad por ellos.
→ Linfocitos Maduros: Los linfocitos B maduros se encuentran en los órganos
linfoides secundarios o en los tejidos periféricos. Estos linfocitos ya tienen la
capacidad de reconocer específicamente antígenos extraños y
desencadenar respuestas inmunitarias.

Linfocitos T:

→ Stem cell: Los linfocitos T también se originan a partir de células madre

pluripotentes, y su desarrollo ocurre en el timo.
→ Progenitor linfoide común: Al igual que en los linfocitos B, a partir de la
célula pluripotencial se forma el progenitor linfoide común, que puede
dirigirse hacia la línea de linfocitos T o linfocitos B.
→ Pro-linfocitos: Los pro-linfocitos T comienzan a expresar factores de
transcripción como Notch1 y GATA3, que son esenciales para su
desarrollo y diferenciación en linfocitos T maduros.
→ Pre-linfocitos: Se inicia el reordenamiento de los genes de los receptores
de antígenos de las células T, lo que les permite expresar receptores pre-
antígeno.
→ Linfocitos Inmaduros: En esta etapa, ocurre la selección positiva y
negativa de los precursores de linfocitos T en el timo. Los linfocitos T que
reconocen fuertemente antígenos propios son eliminados por apoptosis
(selección negativa), mientras que los linfocitos T con receptores
específicos para antígenos extraños sobreviven y se convierten en
linfocitos T maduros.
→ Linfocitos Maduros: Los linfocitos T maduros se encuentran en los órganos
linfoides secundarios o en los tejidos periféricos, donde están preparados
para responder a la presencia de antígenos extraños y participar en la
respuesta inmunitaria adaptativa.

Pequeño resumen sobre los estadios de maduración

Estadios de maduración de los Linfocitos B:

→ Stem cell: En este estadio, los linfocitos B se originan a partir de células madre
pluripotenciales en la médula ósea. Aquí comienza el re-arreglo de los genes
de línea germinal, incluyendo los genes H, Kappa y Lambda, que luego se
expresarán como receptores con capacidad para reconocer
determinantes antigénicos específicos. Marcador: CD43+.
→ Pro-B: En esta etapa, los linfocitos B en desarrollo expresan los marcadores
CD43+, CD19+ y CD10+. Es en este momento cuando empiezan a inducirse
las proteínas requeridas para su desarrollo.
→ Pre-B Largo: Las células en este estadio son más grandes y comienzan a
expresar polipéptidos μ (mu), los cuales darán origen a los fragmentos Fc de
los receptores de inmunoglobulinas en los linfocitos.
→ Pre-B Pequeño: Las células continúan su desarrollo hacia la maduración.
→ Linfocito B inmaduro: En este punto, los linfocitos B en desarrollo poseen
receptores de inmunoglobulina tipo IgM.
→ Linfocito B maduro: Una vez que los linfocitos B han adquirido receptores de
inmunoglobulina de tipo IgD e IgM y perdido el marcador CD43+, salen de
la médula ósea y migran a los órganos linfoides secundarios. Aquí están
preparados para activarse, proliferarse y diferenciarse en células
plasmáticas productoras de anticuerpos.

Antes del nacimiento, se desarrollan los linfocitos B1 en el hígado fetal, los cuales
tienen los marcadores CD5 e IgM en su superficie. Sin embargo, después del
nacimiento, los linfocitos B2 se forman en la médula ósea y se encuentran en mayor

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proporción que los B1. Los linfocitos B2 migran al bazo y pueden dividirse en células
B2 foliculares y células B2 de la zona marginal del bazo, que se encuentran en los
folículos de los órganos linfoides secundarios.

Estadios de maduración de los Linfocitos T:

→ Stem cell: Los linfocitos T se forman en la médula ósea y expresan los

marcadores c-KIT, CD44+ y CD25+. Luego migran al timo, donde adquieren
todas las características de los linfocitos T.
→ Pro-T: En este estadio, los linfocitos T en desarrollo experimentan una etapa
de proliferación y requieren de la interleucina-7 (IL-7) para su desarrollo
adecuado.
→ Pre-T: Los linfocitos T en esta etapa expresan los marcadores c-KIT, CD44+ y
CD25+.
→ Doble Positivo: En este punto, los linfocitos T expresan tanto los marcadores
CD4+ como CD8+ en su superficie, además del TCR/CD3, que es parte del
complejo del receptor de células T. Los CD3 están presentes en todos los
linfocitos T.
→ Linfocito T inmaduro: Los linfocitos T en este estadio continúan su desarrollo
hacia la maduración.
→ Linfocito T maduro: Cuando los linfocitos T pierden los marcadores CD4 o
CD8, se consideran linfocitos T maduros. Los linfocitos T CD4+ se conocen
como linfocitos T cooperadores, mientras que aquellos que expresan CD8+
se denominan linfocitos T citotóxicos.

Desarrollo del Linfocito T en el Timo: Los linfocitos T adquieren sus características de

CD4 o CD8 mientras se desarrollan en el timo. Además, pasan por un proceso de
selección (positiva o negativa) para asegurar que solo los linfocitos T con una
función adecuada y que no reaccionan de manera autoreactiva sobrevivan y
maduren. Una vez maduros, los linfocitos T ingresan al torrente sanguíneo y se
dirigen a los órganos linfoides secundarios, como el bazo, los ganglios linfáticos y los
tejidos linfoides de barrera. Desde allí, los linfocitos T ingresan a los nódulos linfoides
a través de los vasos sanguíneos y, posteriormente, regresan al torrente sanguíneo
a través del conducto torácico para iniciar la búsqueda y reconocimiento de
antígenos.

Es importante mencionar que los precursores de linfocitos T también emergen del

hígado fetal antes del nacimiento y de la médula ósea después del nacimiento.
Los receptores de Notch son cruciales en la dirección de estos precursores hacia el
timo. Al unirse con su ligando, se induce una ruptura proteolítica del dominio
intracelular del receptor, que luego se dirige al núcleo e induce la transcripción de
genes relacionados con la maduración de los linfocitos T. Algunos linfocitos T tienen
receptores TCR compuestos por cadenas gamma-delta, que se originan en el
hígado fetal, mientras que otros tienen cadenas alfa-beta y provienen de la
médula ósea.

Diversidad en los receptores de linfocitos:

El genoma humano contiene alrededor de 25,000 genes, sin embargo, el sistema

inmunológico necesita generar una asombrosa diversidad de aproximadamente
1012 receptores diferentes para los linfocitos B e T. Estos receptores, las
inmunoglobulinas para los linfocitos B y los TCR para los linfocitos T, son esenciales
para el reconocimiento específico de los antígenos.

Para lograr esta diversidad tan amplia, el organismo emplea un proceso llamado
re-arreglo genético. En el pro-linfocito, este proceso de recombinación genética
permite la generación de una enorme variedad de receptores con sitios de unión
distintos, capaces de reconocer diferentes antígenos.

Es importante destacar que en el proceso de re-arreglo genético, no se sigue el

mecanismo tradicional de "un gen-una proteína", sino que se dan reorganizaciones

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de genes específicos para generar la gran cantidad de receptores necesarios para
una respuesta inmune efectiva. De esta manera, el sistema inmunológico puede
hacer frente a una amplia gama de antígenos invasores y mantener la protección
del organismo frente a infecciones y enfermedades.

Diversidad de receptores de los Linfocitos B (BCR):

Los receptores de los Linfocitos B, conocidos

como inmunoglobulinas o anticuerpos, están
compuestos por cuatro cadenas
polipeptídicas: dos cadenas pesadas (H) y
dos cadenas ligeras (L). Cada cadena
pesada tiene una región variable (VH) y una
región constante (CH), al igual que las
cadenas ligeras (VL y CL).

El sitio de unión con el antígeno se forma entre las regiones VH y VL, lo que
proporciona la variabilidad necesaria para reconocer diferentes antígenos.

Genes de las cadenas pesadas de Ig:

Los genes que codifican para las cadenas

pesadas de las inmunoglobulinas están
organizados en segmentos génicos (exones).
Los segmentos variables (VH) son los
responsables de la región variable de las
cadenas pesadas y se combinan con otros
segmentos, como los segmentos DH
(diversity) y JH (Join/unión), para lograr la diversidad de receptores. Existen
alrededor de 80 segmentos VH (de los cuales aproximadamente 50 son
funcionales), 23 segmentos D y unos 6 segmentos J. Estos segmentos se unen de
forma aleatoria entre sí para formar un gen VDJ funcional. Primero se unen un
segmento D y un segmento J, y luego se unen al segmento V. Este gen VDJ
funcional luego se une a un segmento C (correspondiente a la región constante)
para formar el gen completo que codifica para la cadena pesada de la
inmunoglobulina.

Este proceso de reorganización de segmentos génicos permite generar una amplia

diversidad de receptores de Linfocitos B, lo que garantiza que puedan reconocer
una gran variedad de antígenos invasores. Cada Linfocito B en el organismo
expresará un receptor de superficie único y específico para un antígeno particular,
lo que es crucial para el adecuado funcionamiento del sistema inmunológico y su
capacidad para combatir infecciones y enfermedades.

Genes de cadena ligera de Ig:

Las cadenas ligeras de las

inmunoglobulinas pueden ser
cadenas Kappa o cadenas Lambda,
y cada receptor de Linfocitos B
contiene dos cadenas ligeras que
son idénticas entre sí (ambas son
kappa o ambas son lambda).

→ Producción de cadenas Kappa: Las cadenas ligeras kappa también tienen

una región variable (Vk) y una región constante (Ck), aunque estas regiones
son mucho más pequeñas que las de la cadena pesada. El locus de los
genes de la cadena kappa se encuentra en el cromosoma 2 y contiene
unos 35 segmentos Vk (variables) y unos 5 segmentos Jk (unión).
El proceso de re-arreglo para la producción de cadenas kappa no involucra
segmentos D (diversidad) como ocurre en las cadenas pesadas. En cambio,
un segmento Jk se une directamente a un segmento Vk para formar un gen

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 VJ funcional que codifica para la región variable de la cadena kappa.
Luego, este gen VJ se une a un segmento C para formar el gen completo
de la cadena kappa.
Una vez que se induce la producción de un ARN de transferencia (tRNA)
específico para la cadena kappa, este ARN lleva la información genética
del núcleo al citoplasma. En el citoplasma, el tRNA se une al ribosoma y guía
la síntesis de la cadena kappa, que luego se ensambla con la cadena
pesada para formar el receptor completo de Linfocitos B.
→ Producción de la cadena Lambda: El locus de los genes de la cadena
lambda se encuentra en el cromosoma 22. Los segmentos de genes de la
cadena lambda (VL) también experimentan un proceso de re-arreglo. Estos
segmentos pueden recombinarse con un segmento JL (unión) y luego
asociarse con un segmento C para formar el gen completo de la cadena
lambda.
Al igual que con las cadenas kappa, una vez que se induce la producción
de un tRNA específico para la cadena lambda, este tRNA guía la síntesis de
la cadena lambda en el citoplasma.

Cadena Pesada de Ig: Reordenamiento Genético

→ Los genes que codifican para las cadenas pesadas de las
inmunoglobulinas están situados en el cromosoma 14.
→ Los segmentos génicos (exones) que codifican la región variable (VH) de
las cadenas pesadas se reordenan para formar la diversidad de
receptores. Hay unos 80 segmentos VH, 23 segmentos DH (diversity), y
aproximadamente 6 segmentos JH (unión).
→ El reordenamiento de genes VH, DH y JH se da en el pro-linfocito B. Estos
segmentos se unen entre sí al azar, generando diferentes combinaciones.
→ Una vez que el VH se une al DJ, se expresa una pre-inmunoglobulina sobre
el linfocito B grande, lo que marca el inicio de la formación del receptor
de linfocito B.
Cadena Ligera de Ig: Cadena Kappa y Cadena Lambda
→ Las cadenas ligeras pueden ser de dos tipos: kappa o lambda. Cada
linfocito B tiene dos cadenas ligeras idénticas, lo que significa que si una
cadena es kappa, la otra también lo será.
→ La cadena ligera kappa se encuentra codificada por genes en el
cromosoma 2 y contiene 35 segmentos Vk y 5 segmentos Jk.
→ En el caso de la cadena lambda, los genes están ubicados en el
cromosoma 22.
→ Los segmentos génicos para las cadenas ligeras también experimentan un
reordenamiento en el pro-linfocito B, donde un segmento J se une
directamente a un segmento V. Esto permite la formación de una gran
variedad de cadenas ligeras.
Unión de Cadenas y Generación de Receptores
→ La cadena ligera se une a la cadena pesada, y así se forma la molécula
de inmunoglobulina, que actúa como receptor de linfocitos B.
→ Esta diversidad en la formación de receptores permite a los linfocitos B
reconocer y unirse a una amplia gama de antígenos, lo que es esencial
para una respuesta inmune efectiva.
→ A medida que los linfocitos B inmaduros continúan su maduración, se
completa la formación de las cadenas lambda, y así se obtienen los
receptores de linfocitos B completamente funcionales.

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Diversidad de Receptores de Linfocitos T (TCR)

Los receptores de los linfocitos T (TCR) son proteínas que permiten a los
linfocitos T reconocer y unirse a antígenos presentados por células
presentadoras de antígenos. Están compuestos por dos cadenas
polipeptídicas, similar a las cadenas ligeras de las inmunoglobulinas, y
poseen una región variable donde se encuentra el sitio de unión con
el antígeno y una región constante que se une a las proteínas del
linfocito T (LcT).

Cadena Alfa y Beta del TCR

Las cadenas alfa y beta constituyen la mayoría de los TCR y se encuentran en la

mayoría de los linfocitos T. Son similares a las cadenas ligeras de las
inmunoglobulinas.

Los TCR poseen una región variable (V) que contiene el sitio de unión al antígeno
(Ag) y una región constante (C) que permite la unión de las proteínas TCR al
linfocito T.

El locus de la cadena beta del TCR se encuentra en el cromosoma 7. Al igual que

en los receptores de linfocitos B, el proceso de reordenamiento genético ocurre
para formar la diversidad necesaria en los receptores de linfocitos T.

Proceso de Reordenamiento Genético en las Cadenas Beta

Los genes que codifican para las cadenas beta del TCR incluyen unos 50
segmentos variables beta (VB), segmentos D (DB), segmentos J (JB) y un segmento
constante (CB).

En el pro-linfocito T, ocurre un proceso de

reordenamiento de estos segmentos genéticos.
Un segmento DB se une a un segmento JB, y luego
se une una VB a esta combinación.

Finalmente, estos segmentos combinados se unen

a un segmento CB, lo que induce la producción
de la cadena beta del TCR. Esta cadena se une
a la cadena alfa del TCR para formar un receptor funcional.

Cadenas Gamma y Delta del TCR

Las cadenas gamma y delta se encuentran en menor cantidad y tienen diferentes

funciones y mecanismos efectores.

Estas cadenas se asocian con linfocitos T especializados que residen principalmente

en tejidos epiteliales.

A diferencia de las cadenas alfa y beta, las cadenas gamma y delta no

experimentan un reordenamiento genético tan diverso, lo que conduce a una
menor diversidad en los receptores.

Locus de los Segmentos de Cadenas Alfa, Delta y Gamma del TCR

Los segmentos genéticos que codifican para las cadenas alfa y delta del TCR se
encuentran en el cromosoma 14, mientras que el locus para la cadena gamma
está en el cromosoma 7.

Formación de la Cadena Alfa y Asociación con la Cadena Beta

La cadena alfa del TCR se forma al mismo tiempo que la cadena beta y, una vez
sintetizada, se une a esta última para formar un receptor TCR funcional.
Ambas cadenas, alfa y beta, son necesarias para la función adecuada del TCR
y su capacidad para reconocer antígenos específicos.
3.

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 Reorganización en el Linfocito T Pluripotencial
En el linfocito T pluripotencial, los segmentos de genes para las cadenas alfa,
beta, delta y gamma están presentes en línea germinal. Esto significa que las
células T en esta etapa contienen todos estos segmentos, pero aún no han sufrido
el proceso de reordenamiento genético.
A medida que los linfocitos T pluripotenciales se desarrollan y se diferencian,
ocurre un proceso de reorganización de estos segmentos genéticos. Esto permite
que se generen diferentes receptores de linfocitos T con la capacidad de
reconocer una amplia variedad de antígenos.

Reconocimiento del antígeno por el BCR

El receptor de linfocito B, también conocido como BCR (B-cell receptor), es
responsable de reconocer directamente al determinante antigénico presente en
la superficie del antígeno. A diferencia de los linfocitos T, los linfocitos B pueden
reconocer al antígeno sin la necesidad de la presentación del antígeno por parte
de una célula presentadora de antígeno (APC).

El proceso de reconocimiento y activación del BCR comienza cuando el antígeno

entra en contacto con el receptor B en la superficie del linfocito. Este encuentro
provoca el entrecruzamiento de los receptores de Ig (inmunoglobulina) de
membrana por el antígeno. En otras palabras, los BCR se agrupan y se acercan
entre sí cuando se unen al antígeno.

Este entrecruzamiento de los BCR induce la activación de las tirosinas cinasas que
catalizan la fosforilación de las tirosinas en las regiones intracelulares de las cadenas
Ig alfa y beta del BCR. Estas regiones fosforiladas se denominan iTAM (motivos de
activación basados en tirosinas). Una vez fosforiladas, las iTAM activan una
cascada de transducción de señales intracelulares llamada "signalosoma".

La cascada de señalización activada por el signalosoma induce la activación de

diversos factores de transcripción como Myc, NFAT, NF-κΒ y AP-1. Estos factores de
transcripción se trasladan al núcleo celular y activan la expresión de genes
específicos. Como resultado, se producen cambios en la expresión génica y se
liberan citocinas, que son proteínas de señalización, que promueven la
proliferación y activación de los linfocitos B.

La proliferación de los linfocitos B lleva a la formación de células plasmáticas, que

son células especializadas en la producción y secreción de anticuerpos
(inmunoglobulinas). Estos anticuerpos son esenciales para la inmunidad humoral,
ya que se unen específicamente al antígeno y contribuyen a la eliminación de los
patógenos o sustancias extrañas del organismo.

Junto a los BCR de membrana se encuentran dos proteínas adicionales: Ig beta e

Ig alfa, que son partes constituyentes de los complejos de señalización del BCR y
no tienen capacidad de unirse directamente al antígeno.

Una vez que el BCR se ha unido al antígeno, se desencadenan señales

intracelulares que activan las proteínas Ig alfa e Ig beta. Estas proteínas son
esenciales para transmitir la señal de reconocimiento del antígeno hacia el interior
del linfocito B. A través de la activación de Ig alfa e Ig beta, se inicia una cascada
de eventos de señalización intracelular que resulta en la activación de los linfocitos
B.

La activación de los linfocitos B conduce a su proliferación, lo que significa que se

producen múltiples copias de células B específicas para el antígeno reconocido.
Esta proliferación de células B permite amplificar la respuesta inmunitaria y
aumentar la cantidad de células capaces de reconocer y neutralizar al antígeno.

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Estructuras de los anticuerpos:

Los anticuerpos (Ac) son proteínas que circulan en la

sangre y forman parte de la respuesta inmunitaria del
organismo. Tienen una estructura similar a la de los
receptores de linfocitos B (BCR) de membrana, pero
difieren en que carecen de la porción transmembrana
e intracitoplasmática. Los Ac están compuestos por
dos cadenas ligeras (kappa o lambda) y dos cadenas
pesadas, cada una de las cuales tiene una región
variable y una región constante.

La región Fab de los anticuerpos contiene la región

variable, que es la parte responsable de unirse al
antígeno, también conocido como determinante
antigénico. A través de esta región, los anticuerpos
pueden reconocer y unirse específicamente a los antígenos presentes en
patógenos o sustancias extrañas.

Por otro lado, la región Fc es el fragmento efector de la inmunoglobulina, y es el

responsable de varias funciones importantes. Permite a los anticuerpos unirse a los
receptores expuestos en las superficies celulares, como en los macrófagos, lo que
facilita la eliminación de los complejos antígeno-anticuerpo. Además, el Fc tiene la
capacidad de activar el sistema del complemento, un mecanismo esencial para
la lisis de patógenos y células infectadas.

Las cadenas pesadas y ligeras están unidas entre sí por puentes de disulfuro, y las
regiones de unión de disulfuro de las cadenas pesadas forman una región flexible
llamada bisagra. Esta estructura permite que los anticuerpos se adapten y cambien
de conformación para reconocer diferentes antígenos.

Los anticuerpos están organizados en dominios, que son estructuras globulares que
contienen alrededor de 110 residuos de aminoácidos. Las cadenas ligeras constan
de un dominio variable y un dominio constante, mientras que las cadenas pesadas
tienen un dominio variable y 3 o 4 dominios constantes (CH1, CH2 y CH3 en el
fragmento Fab y, en algunos casos, CH4 en el fragmento Fc).

En las regiones variables, se encuentran regiones hipervariables conocidas como

CDR1, CDR2 y CDR3. Estas regiones son cruciales para la unión específica al
antígeno, ya que conforman el sitio de unión y los determinantes de
complementariedad.

Además, las cadenas ligeras de los anticuerpos siempre deben ser del mismo tipo,
es decir, todas las moléculas de un anticuerpo dado tendrán cadenas ligeras
idénticas.

Es importante destacar que las proteínas de los anticuerpos están modificadas por
la adición de moléculas de glucosa, lo que les confiere la clasificación de
glucoproteínas. Esta modificación juega un papel en la estabilidad y función de los
anticuerpos en el sistema inmunitario.

Diferentes isotipos de anticuerpos:

Los anticuerpos, también conocidos como inmunoglobulinas (Ig), presentan

diferentes isotipos según la región constante de su cadena pesada. Cada isotipo
tiene características y funciones específicas en el sistema inmunitario.

IgM: Está formada por cadenas μ (mu) y es el primer anticuerpo que se produce en
respuesta a una infección. La IgM es un pentámero, lo que significa que consta de
cinco unidades monoméricas unidas por cadenas J. Como receptor en la
superficie de los linfocitos B, se encuentra en forma monomérica, pero en la
circulación, se presenta como un pentámero. La IgM es eficiente en la activación
del sistema del complemento y es especialmente efectiva en la eliminación de
patógenos en las etapas iniciales de una infección.

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IgD: Está formada por cadenas delta. La función exacta de la IgD aún no está
completamente comprendida, pero se cree que desempeña un papel en la
activación de los linfocitos B y en la regulación de la respuesta inmunitaria.

IgG: Está formada por cadenas gamma. La IgG es el isotipo más abundante en la
circulación y representa aproximadamente el 75-80% de los anticuerpos totales en
el suero humano. Tiene una vida media más larga en comparación con otros
isotipos y es efectiva en la protección contra infecciones bacterianas y virales.
Además, la IgG es capaz de cruzar la barrera placentaria, proporcionando
inmunidad pasiva al feto en desarrollo.

IgE: Está formada por cadenas épsilon. La IgE está implicada en la respuesta
alérgica y en la defensa contra parásitos multicelulares. Su función principal es
activar los mastocitos y los basófilos para liberar histamina y otras sustancias
inflamatorias en respuesta a alérgenos.

IgA: Está formada por cadenas alfa. Existen dos tipos de IgA, IgA1 e IgA2. La IgA
puede encontrarse en forma monomérica en la sangre, pero en las mucosas,
donde desempeña un papel crucial en la protección contra infecciones, se
presenta en forma dimérica. La IgA se encuentra en abundancia en la leche
materna y en las secreciones mucosas, como la saliva, las lágrimas y las secreciones
respiratorias y gastrointestinales.

La IgM y la IgA son los únicos isotipos que se presentan con más de una subunidad,
unidas por cadenas J, mientras que los otros isotipos son monoméricos. Cada uno
de estos isotipos contribuye de manera única a la respuesta inmunitaria y juega un
papel esencial en la defensa del organismo contra los agentes patógenos y las
infecciones.

Las IgG pueden dividirse en diferentes subtipos: IgG1, IgG2, IgG3 y la IgG4. Estos
subtipos se diferencian de acuerdo a su capacidad para activar al complemento
y son los principales responsables de la respuesta secundaria a los patógenos,
proporcionando una inmunidad más duradera. También juegan un papel crucial
en la inmunidad neonatal, ya que los recién nacidos reciben anticuerpos IgG de su
madre a través de la placenta, lo que les proporciona protección durante las
primeras etapas de vida. También actúan como neutralizantes al reconocer
eficazmente a los antígenos y evitar que causen daño. Además, tienen una buena
actividad en la activación del complemento, que es una cascada de proteínas del
sistema inmunitario que ayuda a eliminar patógenos y células dañadas. Existen
muchos receptores para la región Fc de las IgG en los macrófagos, neutrófilos,
monocitos y en las células NK, lo que les permite desencadenar respuestas
eficientes contra los patógenos.

Las IgA tienen una baja afinidad para activar el complemento, y su función
principal es actuar como neutralizante. Esto significa que impiden que los antígenos
entren en las células al unirse a ellos y bloquear su actividad. Aunque hay pocos

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receptores para la IgA en los fagocitos, no están presentes en las células NK ni en
los mastocitos, la IgA es esencial para proteger las superficies mucosas, como el
tracto respiratorio y gastrointestinal, de las infecciones.

Los mastocitos tienen receptores para la IgE, ya que están llenos de moléculas de
aminas vasoactivas como la histamina, las prostaglandinas y los leucotrienos.
Cuando la IgE se une a estos receptores en la superficie de los mastocitos, se
produce la activación celular y la desgranulación, liberando estas sustancias
inflamatorias. Esto desencadena una respuesta inflamatoria en las enfermedades
alérgicas y también es importante en la defensa contra parásitos multicelulares.

La IgM es el anticuerpo que tiene la mayor capacidad para activar el

complemento, lo que contribuye a una rápida y eficiente eliminación de los
patógenos. Además, la IgM también tiene un buen efecto neutralizante al unirse a
los antígenos y bloquear su función. Es el primer anticuerpo que se produce en
respuesta a una infección y juega un papel importante en la defensa inmunológica
temprana.

Actividades biológicas de las Inmunoglobulinas (Ig):

Las Ig desempeñan diversas funciones en el sistema inmunitario, y estas actividades

están mediadas por su fragmento Fc.

→ Actividad opsónica y citotoxicidad dependiente de anticuerpos (ADCC):

Las Ig actúan como anticuerpos neutralizantes que se unen a patógenos,
como bacterias o virus, facilitando su reconocimiento y fagocitosis por
células fagocíticas, como los macrófagos y neutrófilos. Este proceso se
denomina citotoxicidad dependiente de anticuerpos (ADCC) y es crucial
para la eliminación de agentes patógenos.
→ Activación del complemento: El fragmento Fc de las Ig es capaz de unirse
al componente C1q del sistema del complemento, iniciando la vía clásica
de activación del complemento. Esta interacción inicia una cascada de
reacciones enzimáticas que conducen a la producción de moléculas
activas, como C3b. La unión de C3b a la superficie de los patógenos
también actúa como una actividad opsónica, facilitando su eliminación por
fagocitos.
→ Inflamación y mediadores proinflamatorios: Además de la activación del
complemento, la liberación de otras moléculas proinflamatorias, como C3a
y C5a, contribuye a la inflamación y atrae a células inflamatorias al sitio de
la infección. Estas moléculas juegan un papel importante en la respuesta
inflamatoria y en la reclutamiento de células inmunitarias para combatir la
infección.

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 Reconocimiento del antígeno por el TCR
Los receptores de linfocitos T (TCR)
son proteínas de membrana que
juegan un papel fundamental en la
respuesta inmunitaria mediada por
células T. Están compuestos por dos
cadenas polipeptídicas, una
cadena alfa y una cadena beta,
cada una con dos dominios que
contienen aproximadamente 110
residuos de aminoácidos. Estas dos
cadenas están unidas por unión intrasulfuro, formando un dominio variable y un
dominio constante.

El TCR, por sí solo, no puede transmitir señales intracelulares para activar al linfocito
T. Por lo tanto, forma un complejo con otras proteínas llamadas CD3 y proteínas
zeta (ζ), que son esenciales para la transducción de señales. Cada molécula CD3
está compuesta por dos cadenas polipeptídicas: una cadena épsilon unida a una
cadena gamma y otra cadena épsilon unida a una cadena delta.

Cuando el TCR reconoce un péptido antigénico presentado por las células

presentadoras de antígeno, los correceptores CD4 o CD8 se agrupan en la
membrana del linfocito T. Esto activa la fosforilación de residuos de tirosina en las
estructuras tirosínicas activadoras de señales (iTAM) presentes en las moléculas CD3
y proteínas zeta. Como resultado, se reclutan cinasas como la ZAP70 a la
membrana celular, que a su vez activa diversas vías de señalización intracelular.
Estas señales conducen a la producción de interleucinas, especialmente IL-2, que
activan tanto a los linfocitos T como a los linfocitos B para diferenciarse en células
efectoras.

Los marcadores CD4 y CD8 son correceptores importantes en los linfocitos T. Estos
correceptores reconocen al complejo principal de histocompatibilidad (MHC) en
la superficie de las células presentadoras de antígeno y son esenciales para que
el linfocito T reconozca y responda a los antígenos presentados.

A diferencia de los receptores de linfocitos B (BCR), que pueden reconocer

directamente polisacáridos, lípidos y proteínas en la superficie de los patógenos,
el TCR solo puede reconocer péptidos antigénicos que son presentados por las
células presentadoras de antígeno a través del complejo MHC. Esta especificidad
del TCR es fundamental para la respuesta inmunitaria específica y selectiva que
proporciona el sistema inmunitario.

Antígenos y su interacción con los Anticuerpos:

Un antígeno (Ag) es cualquier sustancia capaz de unirse específicamente a un

receptor de linfocitos T o B. Debido a que algunos antígenos pueden ser moléculas
muy grandes, los receptores no reconocen todo el antígeno, sino regiones
específicas llamadas epítopos o determinantes antigénicos que están expuestos en
su superficie. Los epítopos son los sitios que son reconocidos por los linfocitos o los
anticuerpos (Ac).

Es importante destacar que aunque todos los antígenos son reconocidos por los
linfocitos o los anticuerpos, solo algunos de ellos son capaces de activar los
linfocitos y estimular una respuesta inmunitaria. Estas moléculas que son capaces
de estimular una respuesta inmunitaria se llaman inmunógenos.

El reconocimiento del antígeno por el anticuerpo puede ocurrir en su conformación

tridimensional, pero también puede reconocerse en su forma lineal, es decir,

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cuando el antígeno se encuentra desnaturalizado y se exponen los epítopos.
Además, la proteólisis del antígeno puede generar nuevos epítopos, lo que lleva a
la formación de neoantígenos que pueden inducir la formación de nuevos
anticuerpos.

La interacción entre el anticuerpo y el antígeno puede ser monovalente, es decir,

cuando el antígeno es reconocido solo por un brazo del anticuerpo, lo que resulta
en una interacción débil que no induce una fuerte respuesta de producción de
anticuerpos. En la unión bivalente, ambos brazos del anticuerpo se unen al
antígeno, lo que da lugar a una interacción más fuerte y puede inducir una
respuesta de producción de anticuerpos. Por último, en la unión polivalente, que
generalmente ocurre con los anticuerpos IgA o IgM, múltiples sitios de unión se unen
a múltiples epítopos del antígeno, lo que resulta en una interacción muy fuerte.

Además del reconocimiento antígeno-anticuerpo, también se dan otras

interacciones entre las moléculas. Estas interacciones están basadas en fuerzas no
covalentes, como los enlaces de hidrógeno, atracciones electrostáticas entre
cargas opuestas, fuerzas de Van der Waals y grupos hidrofóbicos que se agrupan
excluyendo el agua. Estas fuerzas contribuyen a la estabilidad y especificidad de
la interacción entre el antígeno y el anticuerpo.

Complejo Mayor de Histocompatibilidad (MHC) o

Antígeno Leucocitario Humano (HLA)
Es un grupo de moléculas de superficie que tienen la función de presentar
antígenos a las células T del sistema inmunitario. Estas moléculas son determinantes
de compatibilidad, ya que juegan un papel crucial en el rechazo o la aceptación
de tejidos trasplantados. En humanos, los genes del HLA se encuentran ubicados
en el brazo corto del cromosoma 6.

El término MHC y HLA se utilizan indistintamente para referirse a lo mismo, aunque

el término HLA es específico para humanos.

El descubrimiento de los antígenos de leucocitos humanos (HLA) se remonta a 1954

cuando Jean Dausset observó que algunos sueros de pacientes politransfundidos
eran capaces de aglutinar los leucocitos de ciertas personas pero no de otras. Esto
significaba que esos sueros contenían anticuerpos que reconocían los antígenos
presentes en los leucocitos de ciertas personas, lo que llevó a llamar a estos
antígenos "antígenos de leucocitos humanos" (HLA). Por tanto, los leucocitos
humanos poseen antígenos capaces de inducir la formación de anticuerpos anti-
HLA, lo que los convierte en los antígenos presentes en los leucocitos humanos.

Mapa genético del MHC/HLA:

Los genes que codifican para los antígenos del HLA se encuentran en la región
6p21.31 del brazo corto (p) del cromosoma 6. Esta región contiene genes que
codifican para las moléculas del HLA de clase I y clase II, que son las principales
moléculas de histocompatibilidad.

→ Los genes de clase I codifican para los antígenos HLA-A, HLA-B y HLA-C, que
son los antígenos principales de histocompatibilidad. También codifican
para HLA-F, que se encuentra en los trofoblastos y evita que el feto
reaccione contra los antígenos maternos, HLA-G y los antígenos menores de
histocompatibilidad (MIC).
→ Los genes de clase II codifican para los antígenos HLA-DR, HLA-DQ y HLA-DP.
→ Los genes de clase III codifican principalmente para moléculas que
participan en la activación del complemento, como C2, C4-a, C4-b, y
también para moléculas como el TNF-alfa.

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Una característica importante de los genes de HLA es que se encuentran juntos en
un solo cromosoma y se heredan en forma de un haplotipo, que es un grupo de
alelos que se transmiten juntos como un bloque. Esta herencia de haplotipos es
relevante para la compatibilidad en los trasplantes y en la respuesta inmunitaria.

Las moléculas de clase I del HLA (HLA-A, HLA-B y HLA-C) se encuentran en la

superficie de todas las células nucleadas del organismo. Por otro lado, las
moléculas de clase II del HLA (HLA-DR, HLA-DQ y HLA-DP) se localizan
principalmente en células presentadoras de antígenos, como los macrófagos,
células dendríticas y células de Langerhans.

Estructuras de las HLA:

HLA I (MCH I): Las moléculas HLA de clase I están compuestas por dos cadenas
polipeptídicas: una cadena alfa y una cadena Beta-2-microglobulina (β2m). La
cadena alfa, codificada por los genes de HLA de clase I, tiene una región
extracelular formada por tres dominios: Alfa 1, Alfa 2 y Alfa 3. Además, posee una
región transmembranal y una cola intracitoplasmática. Los dominios Alfa 1 y Alfa 2
interactúan y forman una hendidura de unión para el péptido. La cadena Beta-2-
microglobulina, no codificada por los genes del HLA, se encuentra en el
cromosoma 15 y brinda estabilidad a la cadena alfa. Esta estructura tridimensional
de las moléculas HLA de clase I permite presentar péptidos de 8 a 11 aminoácidos
que serán reconocidos por los linfocitos T citotóxicos.

HLA II (MCH II): Las moléculas HLA de clase II están formadas por dos cadenas: una
alfa y una beta, ambas codificadas por los genes del complejo principal de
histocompatibilidad. Cada cadena consta de dos dominios: Alfa 1, Alfa 2 en la
cadena alfa y Beta 1, Beta 2 en la cadena beta, todas ellas ubicadas en la región
extracelular. Estas moléculas también tienen una región transmembranal y una
intracitoplasmática. Los dominios Alfa 1 y Beta 1 interactúan para formar una
hendidura de unión al péptido, al igual que en MCH I. Sin embargo, en MCH II, el
nicho de unión es más amplio y puede acomodar péptidos más grandes, de 15 a
30 aminoácidos, ya que el extremo está abierto. Los aminoácidos polimórficos se
encuentran en los segmentos Alfa 1 y Beta 1 alrededor de la hendidura de unión al
péptido. Estas moléculas presentan los antígenos al linfocito T CD4.

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Vías de procesamiento de antígeno y presentación:

Vía endógena:

En esta vía, las células presentadoras de antígenos reconocen proteínas

endógenas, que pueden ser producidas en el citoplasma o introducidas por
microbios intracelulares, como virus, que se apoderan del sistema de ADN y ARN
de la célula huésped para inducir la producción de proteínas virales. También
pueden surgir neoantígenos en células tumorales.

Para que estas proteínas sean reconocidas, primero deben estar marcadas con
ubiquitinas, que son pequeñas proteínas. La ubiquitinación es un proceso clave que
permite que las proteínas sean reconocidas por el proteosoma, un complejo
enzimático en forma de cilindro hueco que degrada las proteínas en péptidos. Esta
degradación ocurre en el núcleo central del proteosoma.

Los péptidos resultantes ingresan al retículo endoplásmico (RE) mediante moléculas

transportadoras de antígenos llamadas TAP, que son compuestas por dos cadenas
polipeptídicas y dependen de la hidrólisis de ATP para su transporte. Las TAP tienen
afinidad por péptidos de 8 a 16 aminoácidos.

Dentro del RE, los péptidos son sometidos a más procesos de corte, lo que da lugar
a péptidos más pequeños que serán reconocidos por las moléculas del Complejo
Mayor de Histocompatibilidad (MHC) de clase I (HLA I). Estas moléculas son
sintetizadas por los ribosomas y se unen al RE gracias a la ayuda de proteínas
chaperonas, como la calnexina. La calnexina permite que la molécula HLA I se una
a la cadena Beta 2 microglobulina, formando así el dímero alfa-beta de HLA I.

La proteína ERp 57 se une al dímero HLA I para, posteriormente, interactuar con la

calreticulina y la tapasina. La tapasina acerca el transportador TAP al complejo HLA
I, permitiendo la adquisición de un péptido antigénico. Los péptidos en el RE se
vuelven a acortar hasta un tamaño adecuado para unirse a la HLA I, gracias a la
acción de las aminopeptidasas del retículo endoplásmico (ERAP).

Finalmente, el complejo HLA I junto con el péptido es transportado hacia la

superficie celular mediante la formación de vesículas, a través del aparato de
Golgi, para ser presentado a los Linfocitos T citotóxicos (LcT).

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Vía exógena:

En la vía exógena, las células presentadoras de antígenos reconocen antígenos de

forma no específica mediante receptores de membrana, lo que da lugar a la
endocitosis de los antígenos. El antígeno es internalizado y se forma un endosoma,
que posteriormente se fusiona con un lisosoma. Dentro del lisosoma, las enzimas
lisosomales hidrolíticas y el pH ácido actúan para escindir las proteínas en péptidos.

Luego de varios procesos, se forman endosomas tardíos que tienen un pH ácido de

4.5. Las catepsinas son las proteasas más abundantes en los endosomas tardíos y
son responsables de generar péptidos cada vez más pequeños hasta que
alcancen el tamaño adecuado para unirse a las moléculas del Complejo Mayor
de Histocompatibilidad de clase II (MHC II).

Las moléculas de HLA II se forman a partir de los ribosomas y son liberadas al interior
del retículo endoplásmico (RE). Una vez que la molécula está constituida por sus
dos cadenas (alfa y beta), se le une una proteína llamada proteína invariante (Ii)
que bloquea la hendidura de unión al péptido e impide la aceptación de péptidos
(las moléculas MHC II no pueden unirse ni presentar los péptidos que se encuentran
en el RE, permitiendo que estos péptidos se asocien a las MHC I).

Para que la hendidura de unión al péptido quede accesible, es necesario eliminar

la proteína Ii. Esto se logra mediante la acción de una molécula llamada HLA-DM,
que tiene una estructura similar a la MHC II y actúa como un intercambiador de
péptidos. La HLA-DM facilita la eliminación del fragmento de la cadena invariante
de la clase II (CLIP) y permite la adición de otros péptidos a las MHC II.

Una vez que se forma el complejo HLA II + péptido, se generan vesículas que
transportan este complejo hacia la superficie celular para su presentación a los
Linfocitos T cooperadores (LcT).

Estructura del Ganglio Linfático

El ganglio linfático (GL) presenta una organización característica en tres regiones
principales: la corteza, la paracorteza y la médula.

→ Corteza: En la región de la corteza, se concentran principalmente los

linfocitos, que son las células clave del sistema inmunitario. También
encontramos macrófagos y células dendríticas, que son células
presentadoras de antígenos. La corteza está organizada en folículos, que
son pequeños grupos de células. Los folículos pueden ser de dos tipos:
folículos primarios, donde los linfocitos B no están activados, y folículos

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 secundarios, que contienen un centro germinal. En el centro germinal, los
linfocitos B se activan y proliferan, lo que induce la formación de anticuerpos.
→ Paracorteza: En la paracorteza se encuentran los linfocitos T, formando la
zona T del ganglio. Aquí, tiene lugar el encuentro de los linfocitos T con las
células dendríticas, lo que desencadena la activación, proliferación y
diferenciación de los linfocitos T. Algunos linfocitos T activados son capaces
de migrar hacia los folículos para inducir la proliferación de los linfocitos B y
la formación del centro germinal (LcT cooperador folicular).
→ Médula: En la región de la médula, las células T naïve, que aún no han sido
activadas, pueden ingresar al ganglio linfático y encontrar células
presentadoras de antígenos para iniciar una respuesta inmunitaria. También
es la región desde donde los linfocitos pueden salir del ganglio linfático y
entrar en el torrente sanguíneo para distribuirse por todo el cuerpo y
participar en la respuesta inmunitaria.

Cuando los antígenos solubles ingresan a través de los vasos linfáticos aferentes,
interactúan con los linfocitos B en la región de la corteza en un corto período de
tiempo, de minutos hasta 6 horas. Posteriormente, los linfocitos B activados migran
hacia la paracorteza, donde se encuentran los linfocitos T. La cooperación entre
los linfocitos B y T, mediada por la liberación de interleucinas por parte de los
linfocitos T, es esencial para que los linfocitos B puedan proliferar y formar células
plasmáticas productoras de anticuerpos en los folículos o en focos extrafoliculares.
El proceso de activación y proliferación puede tardar entre 4 a 7 días, dando lugar
al centro germinal, que es la fuente de células plasmáticas y, finalmente, de los
anticuerpos.

Cuando los antígenos ingresan al ganglio linfático, pueden seguir dos vías
principales para ser reconocidos y desencadenar una respuesta inmunitaria:

→ Reconocimiento por macrófagos en los senos subcapsulares: Los antígenos

que ingresan a los ganglios a través de los vasos linfáticos aferentes son
reconocidos por los macrófagos que se encuentran en los senos
subcapsulares. Estos macrófagos son células especializadas en la fagocitosis
y eliminación de patógenos. Al detectar los antígenos, los macrófagos los
capturan y los procesan para presentar fragmentos de los mismos a los
linfocitos T y B en la paracorteza del ganglio.

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 → Captura por células dendríticas foliculares: Los antígenos también pueden
llegar a la zona folicular del ganglio, que está llena de linfocitos B y células
dendríticas foliculares. A diferencia de otras células dendríticas, las células
dendríticas foliculares no procesan los antígenos y no presentan péptidos en
sus moléculas MHCII. En cambio, llevan receptores para el complemento
C3b y para la región Fc de las inmunoglobulinas (IgG). Esto les permite
capturar complejos antígeno-anticuerpo, es decir, antígenos que están
unidos a anticuerpos IgG, sin procesarlos. Estas células dendríticas foliculares
presentan el antígeno a los linfocitos B en su forma original, en su estructura
tridimensional intacta.

De esta manera, tanto los macrófagos como las células dendríticas foliculares
contribuyen al reconocimiento y presentación de antígenos en el ganglio linfático.
Los linfocitos B, al encontrar el antígeno presentado en la paracorteza o por las
células dendríticas foliculares, pueden activarse y comenzar a proliferar. Aquellos
linfocitos B que migran al centro germinal del folículo se convierten en células
plasmáticas y comienzan a producir anticuerpos específicos contra el antígeno,
mientras que otros linfocitos B pueden activarse en la paracorteza o en focos
extrafoliculares para generar respuestas inmunitarias adicionales.

La formación del centro germinal

Es un proceso crucial en la respuesta inmunitaria adaptativa que ocurre dentro de

los ganglios linfáticos. A continuación, se detallan los pasos clave en la formación
del centro germinal:

→ Activación y migración de los linfocitos B: Los linfocitos B activados por los

linfocitos T migran de vuelta al folículo del ganglio linfático y comienzan a
proliferar. Esta proliferación da lugar a áreas densas de células B activadas,
que se conocen como zonas oscuras del centro germinal.
→ Hipermutación somática: Durante la proliferación, los genes V de las
regiones variables de los receptores de anticuerpos (inmunoglobulinas)
sufren mutaciones. Esta hipermutación somática resulta en linfocitos B con
receptores de anticuerpos de mayor o menor afinidad por el antígeno que
les dio origen. Aquellos linfocitos B que llevan receptores de mayor afinidad
por el antígeno sobreviven.
→ Cambio de isotipo de anticuerpos: También durante la formación del centro
germinal, los linfocitos B experimentan cambios en el isotipo de los
anticuerpos que producen. Esto se debe a la recombinación génica V(D)J,
un proceso similar al que ocurre en la formación de los receptores BCR.
Como resultado, los linfocitos B pueden producir anticuerpos de diferentes
clases, como IgM, IgG, IgE o IgA, dependiendo del tipo de antígeno que los
estimule.
→ Interacción con células dendríticas foliculares: En la zona clara del centro
germinal, los linfocitos B activados interactúan con las células dendríticas
foliculares que atrapan y presentan los determinantes antigénicos. Los
linfocitos B reconocen los determinantes conformacionales del antígeno, lo
que los activa aún más y estimula su proliferación.
→ Diferenciación en células plasmáticas y células de memoria: Los linfocitos B
en el centro germinal pueden diferenciarse en células plasmáticas, que son
responsables de producir y secretar grandes cantidades de anticuerpos
específicos contra el antígeno, o en células de memoria. Las células de
memoria permanecen en circulación o se distribuyen en diferentes tejidos,
esperando un segundo contacto con el mismo antígeno. En un segundo
encuentro con el antígeno, estas células de memoria pueden activarse
rápidamente y montar una respuesta inmunitaria más eficiente.

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Supervivencia de las células plasmáticas: La supervivencia de las células
plasmáticas depende de las interleucinas, como la IL-6 producida por las células
dendríticas y, principalmente, de la IL-21 producida por los linfocitos T cooperadores
foliculares. Estas interleucinas juegan un papel crucial en mantener la viabilidad y
la actividad de las células plasmáticas.

Participación de las interleucinas en el cambio de isotipo: El linfocito T cooperador

folicular también secreta interferón gamma e IL-4, que son importantes en el
cambio de isotipo de los anticuerpos, contribuyendo así a la producción de
anticuerpos específicos y adaptados a diferentes tipos de antígenos.

Las diferencias principales entre la respuesta primaria y secundaria de los linfocitos

B son las siguientes:

Respuesta Primaria (LcB):

→ Reconocimiento del antígeno por primera vez.

→ Tiempo de reconocimiento: 4 a 7 días.
→ Duración de la respuesta: 7 a 10 días.
→ Proceso completo de proliferación, cambio de switch de anticuerpos,
maduración y desarrollo de afinidad.
→ Los anticuerpos que predominan son principalmente IgM al inicio, y luego se
produce el cambio de isotipo a IgG y otros, pero la cantidad de IgM es
mayor inicialmente.
→ La afinidad del anticuerpo por el antígeno en la respuesta primaria es baja.

Respuesta Secundaria (LcB de memoria):

→ Es desencadenada por la exposición repetida al mismo antígeno.

→ Tiempo de reconocimiento: 1 a 3 días.
→ Duración de la respuesta: 3 a 5 días.
→ La respuesta secundaria es mucho más rápida y eficiente que la primaria,
ya que las células B de memoria están preseleccionadas y listas para actuar.
→ Se produce una mayor cantidad de anticuerpos en la respuesta secundaria.
→ Los anticuerpos predominantes son principalmente IgG, aunque también
pueden producirse IgA o IgE en ciertas situaciones.
→ La afinidad del anticuerpo por el antígeno en la respuesta secundaria es
alta, debido a la selección previa de células B de memoria con receptores
de mayor afinidad.

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En resumen, la respuesta primaria es la primera vez que el sistema inmunológico se
encuentra con un antígeno, lo que lleva tiempo para activar y desarrollar una
respuesta efectiva. En cambio, la respuesta secundaria se desencadena por
células B de memoria que ya han sido preseleccionadas y tienen mayor afinidad
por el antígeno, lo que resulta en una respuesta más rápida, fuerte y específica.

Sistema del Complemento

El sistema del complemento es uno de los principales mecanismos efectores de la
inmunidad humoral y la inmunidad innata. Consta de unas 50 proteínas plasmáticas
diferentes, inicialmente inactivas como zimógenos. Estas proteínas interactúan
entre sí y con otras moléculas del sistema inmunitario de manera regulada para
generar productos que eliminan microorganismos.

Activación del Sistema del Complemento: Tres Vías de Inicio

→ Vía Clásica: Se inicia mediante la unión de un anticuerpo al antígeno y su

reconocimiento por el primer componente del complemento.
→ Vía de las Lecitinas: La MBL (lectina unida a manosa) y la ficolina son las
proteínas de superficie celular que desencadenan esta vía.
→ Vía Alterna: Comienza cuando un componente activado del complemento
se une espontáneamente a la superficie de un patógeno.

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Componentes del Complemento y Sus Funciones

1. Iniciadores: Son las proteínas que inician la activación en cada vía. Estos
iniciadores pueden ser anticuerpos unidos al antígeno, MBL o la unión espontánea
a la superficie del patógeno.

2. Mediadores Enzimáticos: Actúan como proteasas y convierten los zimógenos en

proteínas activas. Las convertasas C3 y C5 escinden enlaces en C3 y C5 para liberar
componentes activados del complemento, como C3b, C3a, C5a y C5b.

3. Componentes con Actividad Opsonina: El C3b es esencial en este papel,

promoviendo la fagocitosis del patógeno al marcarlo para la eliminación por
células fagocíticas.

4. Mediadores Inflamatorios: La C5a tiene actividad proinflamatoria,

desencadenando respuestas inflamatorias mediante la activación de células
como neutrófilos y mastocitos.

5. Complejo de Ataque de Membrana (MAC): Es el punto final de la activación del

complemento. Se forman poros en la superficie de bacterias, lo que lleva a su lisis.

6. Receptores de Complemento: Los neutrófilos y otras células poseen receptores

(por ejemplo, CR3 y Cr1) que se unen a los componentes activados del
complemento.

7. Reguladores: Estas proteínas bloquean el depósito excesivo de complemento

sobre los receptores, evitando efectos no deseados.

Cascadas Proteolíticas en la Activación del Complemento

La activación del complemento involucra cascadas proteolíticas, donde enzimas

precursoras inactivas (zimógenos) se convierten en proteasas activas que escinden
a otras proteínas, amplificando así la respuesta inmune. Las tres vías de activación
difieren en cómo se inician, pero todas conducen a la formación de C3 convertasa
y C5 convertasa, aumentando la eficacia de la respuesta inmunitaria frente a
procesos infecciosos.

Vías de Activación del Complemento y su Funcionamiento

El sistema del complemento se puede activar a través de tres vías distintas: la

clásica, la de las lectinas y la alternativa. Cada vía tiene sus propios iniciadores y
etapas de activación, pero todas convergen en la formación de enzimas
proteolíticas llamadas convertasas, que catalizan reacciones clave en la cascada
de activación.
Link de explicación en YouTube:

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(57) Sistema del Complemento | Parte 1 | Vías, Activación y MAC - YouTube

(57) Sistema del Complemento | Parte 2 | Funciones, Regulación y Evasión - YouTube

Vía Clásica:

La activación de la vía clásica se desencadena cuando el fragmento Fc de los

anticuerpos unidos a los antígenos es reconocido por la molécula C1q. C1q se une
al dominio CH2 de las IgG o al dominio CH3 de las IgM.

Se requiere la unión de al menos dos moléculas de C1q a las regiones Fc de los

anticuerpos para activar el complejo proteico C1, que consta de C1q (6
subunidades), C1r (2 subunidades) y C1s (2 subunidades). C1q es una molécula
hexamérica con forma de seis brazos que puede reconocer fácilmente seis
moléculas de IgG unidas sobre la superficie.

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La IgG3 es más efectiva que otras subclases de IgG (como IgG1) para activar el
complemento debido a su mayor afinidad por C1q. De manera similar, la IgM es
mucho más efectiva para activar el complemento debido a su conformación
pentamérica, que le permite unirse a varios antígenos al mismo tiempo.

La unión de C1q a los anticuerpos provoca cambios conformacionales en C1r y

C1s, lo que lleva a la exposición de sitios activos con actividad de serina proteasa.

Las proteasas activas C1s actúan sobre las moléculas C4 y C2, escindiéndolas en
C4b y C4a, y C2a y C2b, respectivamente. La unión de C4b y C2a forma una C3
convertasa (C4bC2a), que escinde la molécula C3 en C3a y C3b.

C3b se une a C4bC2a, formando C4bC2aC3b, una C5 convertasa capaz de

escindir la molécula C5 en C5a y C5b.

Vía de las Lectinas:

La vía de las lectinas se activa mediante el reconocimiento de manosas expuestas

en la superficie de bacterias por la molécula de lectina MBL. La interacción entre
MBL y la manosa induce la actividad de las serinas proteasas MASP-1 y MASP-2
(subunidades del complejo MBL).

La MASP-2 actúa como serina proteasa y escinde la molécula C4 en C4b y C4a.

C4b se une a las paredes celulares bacterianas, y luego C2 se escinde por MASP-2,
generando C2a y C2b.

La IgM es especialmente efectiva en la activación del complemento debido a su

conformación pentamérica, que le permite unirse a múltiples antígenos
simultáneamente, favoreciendo la formación de complejos C1 en la vía clásica.

La unión de C4b y C2a forma una C3 convertasa (C4bC2a), que escinde la

molécula C3 en C3a y C3b, de manera similar a la vía clásica.

La C3b unida a C4bC2a forma C4bC2aC3b, una C5 convertasa que actúa sobre
C5, escindiéndola en C5a y C5b.

Vía Alterna:

La vía alternativa se activa por la hidrólisis espontánea de C3 en el plasma,

generando C3b. C3b se une a las paredes bacterianas y se estabiliza por la
properdina.

El factor B se une a C3b en presencia de la properdina, y el factor D escinde el

factor B en Ba y Bb. La C3 convertasa (C3bBb) se forma con C3b y Bb.

La IgG3 es más efectiva que otras subclases de IgG (como IgG1) para activar el
complemento debido a su mayor afinidad por C1q.

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La C3bBb actúa sobre C3, escindiéndola en C3a y C3b, similar a las otras vías de
activación.

La IgM es especialmente valiosa en la respuesta inmunitaria inicial contra múltiples

microorganismos debido a su capacidad de activación polivalente.

La C3b unida a C3 convertasa forma C3bBbC3b, una C5 convertasa que actúa

sobre C5, escindiéndola en C5a y C5b.

Fase Lítica:

Las C5 convertasas de las tres vías escinden C5 en C5a y C5b.

C5b se une a C6, C7 y C8 para formar un complejo (C5b-C8) que se inserta en la

membrana bacteriana.

C9 se polimeriza alrededor de C5b-C8, formando el complejo de ataque a la

membrana (MAC), un poro que causa la lisis de la bacteria al permitir el flujo de
iones y líquidos.

Regulación de la Activación del Complemento

Para mantener el equilibrio y evitar una activación descontrolada, es fundamental

que todos los componentes del sistema del complemento se encuentren
inactivados en condiciones normales. Para lograrlo, existen diversos inhibidores y
reguladores del sistema:

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 → Inhibidores de C1: Estos inhibidores inactivan las proteasas C1r y C1s,
disociándolas de la molécula C1q. De esta manera, se previene su actividad
serina esterasa y se evita la activación prematura del complejo C1.
→ Inhibidor de la C3 convertasa: Este inhibidor rompe la unión de C4b con C2,
evitando la formación de la C3 convertasa (C4bC2a o C4bC2bC3b) y, por
lo tanto, bloqueando la activación de C3.
→ Factor I: El factor I es una serina proteasa que actúa sobre las moléculas C4b
y C3b, escindiéndolas en fragmentos inactivos (C4d y C4e para C4b, y C3f
y C3bi para C3b). Esto evita que estas moléculas tengan actividad efectora
y detiene la cascada de activación.
→ Factor H: El factor H actúa sobre C3b, disociándolo en una forma lábil y no
funcional, lo que impide su acción opsonina y la formación de la C5
convertasa.
→ Proteína de Unión a C4: Esta proteína se une a C4 y elimina el C2, que actúa
como cofactor, para romper C4b en C4d, una molécula inactiva.
→ CD59: Esta molécula inhibe el ensamblaje de C9 para formar el complejo de
ataque a la membrana (MAC), previniendo así la lisis celular innecesaria.

Funciones de las Moléculas del Complemento:

→ C3b: Tiene una función opsonina, es decir, se une a las paredes bacterianas
y facilita el reconocimiento de los microorganismos por los receptores C3b
de las células fagocíticas, como los neutrófilos y los macrófagos, mejorando
la fagocitosis y destrucción de los patógenos.
→ C3a y C5a: Estas moléculas tienen actividad de anafilotoxina, lo que significa
que actúan como mediadores inflamatorios al inducir la quimiotaxis,
atrayendo a más neutrófilos, macrófagos y monocitos al sitio de la infección.
También estimulan la liberación de lisozimas por parte de los macrófagos,
aumentando la capacidad lítica.
→ C5a: Además de su función como anafilotoxina, C5a posee actividad
quimiotáctica directa, promoviendo la extravasación de neutrófilos,
macrófagos y monocitos hacia el sitio de la infección.

Deficiencias Hereditarias del Complemento:

→ Deficiencia de C3: La falta de C3 en el sistema del complemento hace que

una persona sea altamente susceptible a infecciones bacterianas,
especialmente infecciones piógenas, así como a glomerulonefritis
membranoproliferativa y otras enfermedades relacionadas con el sistema
inmunológico.
→ Pérdida o Regulación de C1: La pérdida o alteración de la regulación de C1
puede llevar a angioedema, una condición caracterizada por una
hinchazón potencialmente mortal en los labios, la epiglotis u otras áreas del
cuerpo que puede comprometer la respiración y conducir a la muerte si no
se trata adecuadamente.

Reacciones de Hipersensibilidad
Reacciones de Hipersensibilidad

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Las respuestas inmunitarias pueden desencadenar reacciones excesivas o
inapropiadas que conducen a lesiones tisulares y enfermedades, conocidas como
hipersensibilidad. Estas reacciones se clasifican en cuatro tipos principales:

Hipersensibilidad de Tipo I o Anafiláctica: Es de naturaleza humoral y está mediada

por anticuerpos IgE. Ocurre rápidamente, desde segundos hasta minutos después
del contacto con el antígeno. La IgE se une a los receptores de mastocitos y
basófilos, células que liberan aminas vasoactivas como la histamina,
prostaglandinas y leucotrienos. Esto conduce a la degranulación de estas células y
la liberación de las aminas vasoactivas, lo que causa síntomas alérgicos como
fiebre del heno, asma, ronchas, alergias alimentarias y eccema.

Hipersensibilidad de Tipo II o Citotóxica: También es de naturaleza humoral y está

inducida por anticuerpos IgG o IgM. Se desarrolla en minutos u horas después de la
exposición al antígeno. Los anticuerpos atacan a antígenos de superficie en
células, como eritrocitos o plaquetas, uniéndose a los receptores Fc en esas células.
Esto puede llevar a reacciones como reacciones transfusionales, eritroblastosis fetal
y anemias hemolíticas autoinmunes.

Hipersensibilidad de Tipo III o Mediada por Complejos Antígeno-Anticuerpos

(Inmunocomplejos): Es mediada por anticuerpos IgG o IgM y se desarrolla en horas
después de la exposición al antígeno. Los complejos Ag-Ac se depositan en los
tejidos, lo que activa el complemento y desencadena una reacción inflamatoria
con la infiltración masiva de neutrófilos. Ejemplos de esta hipersensibilidad incluyen
el lupus, la glomerulonefritis y la artritis reumatoide.

Hipersensibilidad de Tipo IV o Celular: Es de naturaleza celular y se desarrolla en

horas a días después de la exposición al antígeno. Se debe a la activación de
linfocitos T y la liberación de citoquinas. Las células T cooperadoras (Th1 y Th2)
liberan citocinas y activan los linfocitos T citotóxicos. Manifestaciones típicas
incluyen dermatitis de contacto, reacciones tuberculares y rechazo de injertos.

Hipersensibilidad Inmediata
Hipersensibilidad de Tipo I (Alergias o Atopias)

1. Fase de Sensibilización: En esta fase, el individuo es expuesto al alérgeno por

primera vez. El alérgeno atraviesa la barrera epitelial y daña esta barrera, lo que
lleva a la liberación de interleucinas, como IL-25, IL-33 y TSLP, que activan las células
dendríticas. Estas células dendríticas viajan a los ganglios linfáticos y presentan el
epítope del alérgeno a los linfocitos T naive, secretando IL-12, IL-25 e IL-33 que
favorecen la polarización de los linfocitos T naive hacia linfocitos T helper tipo 2
(Th2).

Los linfocitos Th2 liberan IL-4 e IL-13, que activan a los linfocitos B para que se
diferencien en células plasmáticas y produzcan anticuerpos. La IL-13 también
promueve el cambio de clase de las inmunoglobulinas G (IgG) o IgM a IgE. Estas
IgE se unen a los receptores Fcɛ de los mastocitos y células cebadas (basófilos),
manteniéndolos en estado preparado. También se forman linfocitos B de memoria.

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 2. Fase de Memoria: Después de la
sensibilización, el individuo desarrolla linfocitos
B de memoria y linfocitos T de memoria
específicos para el alérgeno. Esto permite una
respuesta más rápida y eficiente si se vuelve a
exponer al mismo alérgeno.

3. Fase del Reto o Desencadenamiento:

Cuando el individuo se expone nuevamente al
alérgeno, este se une a los anticuerpos IgE en
los mastocitos y células cebadas. Esto induce
la liberación de enzimas vasoactivas y
citoquinas almacenadas en las vesículas
citoplasmáticas de estas células, como
histaminas, proteasas, prostaglandinas,
leucotrienos, etc. Esta degranulación de los
mastocitos y basófilos provoca una respuesta
inflamatoria exagerada en segundos a
minutos, lo que conduce a síntomas alérgicos
como picazón, erupciones cutáneas,
estornudos, inflamación, etc.

Además, las células dendríticas presentan el

alérgeno a los linfocitos Th2, lo que induce la
liberación de IL-5, que a su vez activa a los
eosinófilos después de unas horas. Los
eosinófilos también liberan aminas y otros
mediadores inflamatorios.

Las personas alérgicas tienen una

predisposición genética que les permite
producir grandes cantidades de IgE y llevar a
cabo todos estos mecanismos. La diversidad de alérgenos, como ácaros, polen,
alimentos como maní y mariscos, es lo que provoca una variedad de respuestas
alérgicas en diferentes individuos.

Predisposición a Alergias: La Interacción Gen-Entorno

Las enfermedades alérgicas resultan de la interacción entre factores genéticos y el

entorno en el que vivimos. Existen tres factores clave que contribuyen a la
regulación de la síntesis de IgE, los cuales influyen en la predisposición a desarrollar
alergias:

Herencia y Ambiente: La capacidad de una persona para desarrollar una

respuesta de IgE frente a alérgenos está influenciada por su predisposición
genética y las exposiciones ambientales. Aunque los alérgenos son sustancias
ubicuas a las que todos estamos expuestos, ciertos individuos tienen una mayor
susceptibilidad a desarrollar una respuesta alérgica.

Células Th2 y Citoquinas: Un paso fundamental en la producción de anticuerpos de

IgE es la acción de las células T CD4+ de la subpoblación Th2, que producen
citoquinas como la IL-4. Esta IL-4 induce el cambio de isotipos en las células B,
promoviendo la producción de IgE.

Factores Ambientales: Diversos factores ambientales influyen en la predisposición a

alergias. La exposición temprana al humo de segunda mano se ha asociado con
un mayor riesgo de asma, eccema y alergias alimentarias en niños. Además, la
dieta de una mujer embarazada y la exposición temprana del niño a ciertos
alimentos pueden afectar su predisposición alérgica.

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Rol de la Dieta y Bacterias Comensales

Una dieta rica en fibras vegetales, como frutas y verduras, ha demostrado ser
beneficiosa en la prevención de alergias y el asma. Las fibras alimenticias activan
las bacterias comensales del intestino, que producen ácidos grasos cortos como
acetato, butirato y propionato. Estos ácidos grasos estimulan a los macrófagos
intestinales y las células dendríticas para producir IL-10, una citoquina que inhibe la
activación de los linfocitos Th2. Al regular la activación de estos linfocitos, se
protege al individuo de la generación de un proceso inflamatorio excesivo.

Aspectos Genéticos de las Enfermedades Alérgicas

Estudios en familias con alta prevalencia de enfermedades atópicas han revelado

una clara transmisión autosómica de estas afecciones, aunque el patrón de
herencia es probablemente multigénico. Se han identificado mutaciones en
diferentes cromosomas que predisponen a las enfermedades alérgicas, incluyendo
genes relacionados con el receptor de IgE y citoquinas como la IL-4. Es importante
destacar que, dentro de una misma familia, los miembros afectados pueden
manifestar diferentes enfermedades alérgicas y con distintos grados de severidad,
como asma, urticaria y rinitis. Sin embargo, en general, todos los afectados
presentan concentraciones de IgE superiores a la media.

Efectos Genéticos en la Susceptibilidad a las Alergias

Las mutaciones y polimorfismos que afectan la formación de la filagrina, una

proteína presente en los queratinocitos, representan factores de riesgo significativos
en las dermatitis atópicas. La filagrina, junto con la queratina, juega un papel
importante en el aplanamiento y adhesión de las células de la piel, actuando como
una barrera epitelial contra antígenos externos. Variaciones genéticas en varios
genes, incluidos los relacionados con quimiocinas, receptores de IgE en mastocitos
y citocinas, pueden influir en la susceptibilidad a las alergias, aumentando o
disminuyendo la predisposición de cada individuo.

Naturaleza del Alérgeno y Propiedades Alergénicas

Los alérgenos son proteínas solubles de bajo peso molecular (5 a 70 kDa). Algunos
alérgenos, como las enzimas proteolíticas, pueden inducir la degradación de
uniones celulares, facilitando su entrada y desencadenando respuestas alérgicas.
Los alérgenos suelen tener múltiples epítopos o sitios de unión antigénica, lo que los
hace multiantigénicos. Factores como la actividad enzimática, propiedades
aerodinámicas, tamaño de partículas, vías de administración, presencia de
adyuvantes y constitución genética del individuo influyen en las propiedades
alergénicas y en la respuesta del individuo a un alérgeno específico.

Algunas sustancias no proteínicas, como la penicilina, pueden desencadenar

fuertes respuestas de IgE. Estas moléculas pequeñas reaccionan con aminoácidos
de proteínas propias para formar conjugados hapteno-transportador que inducen
la respuesta de los linfocitos Th2, lo que a su vez conduce a la producción de IgE.

Inmunoglobulina E (IgE) y su Papel en las Alergias

La IL-4 es la citoquina responsable de inducir el cambio de isotipos de IgE en lugar

de IgM o IgG. Los individuos con predisposición atópica producen cantidades
elevadas de IgE, que está compuesta por dos cadenas ligeras kappa o lambda y
dos cadenas pesadas, siendo la cadena épsilon su porción constante. La IgE tiene
un peso molecular de 190.000 Da y, en condiciones normales, los niveles de IgE en

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la circulación son bajos (0.003 mg/mL). Sin embargo, cuando la IgE se une a los
mastocitos, forma uniones estables que perduran en el tiempo.

Es importante destacar que la IgE no atraviesa la placenta, no tiene actividad de

complemento y no se encuentra en las células B maduras. Algunos macrófagos
también llevan receptores para la IgE, especialmente aquellos que se encuentran
en el epitelio. La cantidad de IgE sintetizada depende de la predisposición de cada
individuo para generar linfocitos Th2 específicos frente a los alérgenos. Estos
linfocitos secretan IL-4 e IL-13, lo que induce el cambio hacia la producción de IgE,
aumentando así la respuesta alérgica.

Receptores de IgE - Mastocitos y Basófilos

Los receptores de alta afinidad para IgE

presentes en las células están compuestos por
una cadena alfa, una cadena beta y dos
cadenas gamma unidas por enlaces disulfuro.
Las inmunoglobulinas IgE se unen a través del
fragmento Fc en la cadena alfa de estos
receptores. Cuando una IgE unida reconoce al
alérgeno a través de su fragmento Fab, se
produce el entrecruzamiento entre dos IgE, lo
que es fundamental para la activación celular. Este entrecruzamiento induce
señales que permiten la fosforilación de los motivos de activación de
inmunorreceptores basados en tirosina (ITAM) de las cadenas gamma.

Activación de Mastocitos

Una vez fosforiladas las ITAM, la tirosina cinasa SYK se une a las moléculas de fósforo
de las ITAM y se activa. Esta proteína activada fosforila otras proteínas en la cadena
de señales, que participan en la formación de complejos de señales que inducen
la expresión de genes de citocinas y en la activación de las fosfatidilcolinas en la
membrana celular, generando ácido araquidónico. El ácido araquidónico sigue
dos vías: las vías de las prostaglandinas, que producen prostaglandina D2, y las vías
de las lipoxigenasas, que producen los leucotrienos. La PGD2 y LTC4 son
mediadores lipídicos que inducen procesos inflamatorios. Además, se produce la
liberación de gránulos citoplasmáticos.

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Células Implicadas en la Alergia

Estas células ejercen su actividad a través de la histamina y enzimas como la

triptasa, las hidrolasas ácidas, la catepsina G y los carboxipéptidos, que aumentan
la permeabilidad vascular e inducen contracción del músculo liso.

→ Mastocitos: Se encuentran en el tejido conjuntivo y mucoso, como pulmón,

intestino y mucosas en general. Los gránulos de los mastocitos contienen
histamina, heparina, sulfato de condroitina y proteasas, además de
prostaglandinas y citoquinas. Las prostaglandinas provocan vasodilatación,
broncoconstricción y quimiotaxis, mientras que las citocinas inducen
reacciones inflamatorias, liberando IL-13, IL-4 e IL-5. IL-4 activa a los Th2 y
contribuye al cambio para la producción de IgE, mientras que IL-5 activa a
los eosinófilos.
→ Basófilos: Se encuentran en sangre y también contienen histamina, sulfato
de condroitina y proteasas en sus gránulos.
→ Eosinófilos: También se encuentran en sangre y tienen un contenido de
proteínas que incluye la proteína principal básica, proteínas catiónicas de
eosinófilos, peroxidasas, hidrolasas y lisofosfolipasas. Los eosinófilos inducen
la degradación de células helmínticas y protozoarios, contribuyendo al daño
celular y la remodelación del tejido.

Efectos Biológicos de los Mediadores de Sensibilidad Inmediata

Los mastocitos y basófilos liberan mediadores que producen respuestas inmediatas

y tardías en las reacciones alérgicas. Estos mediadores pueden ser aminas
vasoactivas y enzimas almacenadas en gránulos (mediadores preformados), así
como citocinas y mediadores lipídicos que se sintetizan durante la activación
celular.

Respuesta Inmediata:

→ Histamina: Induce vasodilatación y contracción broncopulmonar, lo que

causa enrojecimiento de la piel, hinchazón y constricción de las vías
respiratorias.
→ Mediadores Lipídicos: Incluyen el factor activador de plaquetas,
prostaglandinas y leucotrienos, los cuales contribuyen a la hipermotilidad
intestinal y otros síntomas gastrointestinales.
→ Enzimas: Contribuyen a la lesión tisular y la inflamación localizada.

Respuesta Tardía:

→ Citocinas: Forman parte de la reacción tardía y desencadenan una

respuesta inflamatoria más prolongada.
→ Mediadores Lipídicos: Además de los mediadores preformados, los
mediadores lipídicos, como los leucotrienos y las prostaglandinas, también
participan en la respuesta tardía.

Efectos de los Mediadores Liberados por Mastocitos y Basófilos:

Los mastocitos humanos liberan principalmente histamina como su principal

mediador de tipo amina. El ácido araquidónico presente en las membranas
celulares se activa y divide en dos vías:

→ Vía de la Lipooxigenasa: Induce la formación de leucotrienos como LTB4,

LTC4 y LTD4.
→ Vía de la Ciclooxigenasa: Induce la formación de prostaglandinas, como
PGE2 y PGF2, que también se ha mencionado PGD2 en otras ocasiones.

En conjunto, los leucotrienos, las prostaglandinas y los tromboxanos promueven

fenómenos como la quimiotaxis de eosinófilos, la contracción del músculo liso, el
aumento de la permeabilidad vascular, la disminución de la presión sanguínea, la

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vasoconstricción coronaria y la secreción de las glándulas de la mucosa y
submucosa.

Enfermedades Alérgicas

Las enfermedades alérgicas son el resultado de una respuesta inapropiada del

sistema inmunológico frente a alérgenos comunes. Algunas de las enfermedades
alérgicas más comunes son:

→ Anafilaxia: Es una reacción sistémica de hipersensibilidad inmediata que

puede ser potencialmente mortal. Se caracteriza por edema en varios
tejidos y una reducción de la presión arterial debido a la vasodilatación.
También se presentan síntomas como constricción de las vías respiratorias,
edema laríngeo, hipermotilidad intestinal, producción de moco y urticaria
en la piel.
→ Asma Bronquial: Es una enfermedad inflamatoria que provoca obstrucción
intermitente y reversible de las vías respiratorias, inflamación crónica con
eosinófilos y un aumento de la hipertrofia del músculo liso bronquial.
Aproximadamente el 70% de los casos de asma están asociados con
reacciones mediadas por IgE que reflejan la atopia, mientras que el 30%
restante puede desencadenarse por estímulos no inmunitarios como
fármacos, frío o ejercicio.
→ Rinitis Alérgica o Fiebre del Heno: Es una enfermedad alérgica frecuente
causada por reacciones inmediatas a alérgenos comunes como el polen de
las plantas o los ácaros del polvo doméstico. A menudo se asocia con
conjuntivitis alérgica y provoca síntomas como picazón y congestión nasal.
→ Alergias a los Alimentos: Son reacciones de hipersensibilidad inmediata a los
alimentos ingeridos que conducen a la liberación de mediadores de los
mastocitos en el tracto digestivo. Las manifestaciones clínicas incluyen
picazón, edema tisular, aumento del peristaltismo, vómitos y diarrea. Puede
asociarse con rinitis, urticaria y broncoespasmo leve, y en casos graves,
puede desencadenar anafilaxia sistémica. Los alimentos más frecuentes que
desencadenan alergias son los cacahuetes y los mariscos.
→ Reacciones Alérgicas de la Piel (Urticaria y Angioedema): La urticaria es una
reacción aguda caracterizada por habones y enrojecimiento de la piel en
respuesta al contacto directo con un alérgeno o cuando el alérgeno entra
en la circulación. Puede persistir durante horas o días y se asocia
principalmente con la liberación de histamina. El angioedema es una
hinchazón profunda en la piel y tejidos subcutáneos que también puede
acompañar a la urticaria.
→ Dermatitis Atópica (Eccema): Forma parte de la triada atópica, que
también incluye rinitis alérgica y asma. La dermatitis atópica puede
presentarse de forma aislada y se caracteriza por una inflamación crónica
de la piel que provoca picazón, enrojecimiento e hinchazón. Es más común
en personas con predisposición genética a la atopia.

Hipersensibilidad de Tipo II o Citotóxica

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La hipersensibilidad de tipo II es una reacción inmunitaria mediada por anticuerpos
IgG e IgM que resulta en la destrucción de células o tejidos por parte del sistema
inmunológico. Esta respuesta puede darse a través de diferentes mecanismos:

→ Lisis mediada por células citotóxicas: Los linfocitos T citotóxicos (LcT)

reconocen el fragmento Fc de las IgG unidas a las células objetivo. El LcT se
acerca a la célula objetivo y ejerce su efecto citotóxico, lo que resulta en la
destrucción de la célula.
→ Lisis mediada por el complemento: La interacción antígeno-anticuerpo
induce la activación del sistema del complemento. Esta activación del
complemento lleva a la lisis de las células objetivo. Por ejemplo, en una
transfusión sanguínea incompatible, los anticuerpos formados contra los
antígenos de los eritrocitos pueden activar el complemento y causar lisis de
los eritrocitos.
→ Opsonización y fagocitosis: Los fragmentos Fc de las IgG unidas a las células
objetivo pueden ser reconocidos y fagocitados por los neutrófilos y
macrófagos. Estas células fagocíticas eliminan las células marcadas por los
anticuerpos.

Estas reacciones de hipersensibilidad de tipo II pueden manifestarse en diversas

situaciones, como:

→ Transfusiones incompatibles: Cuando una persona recibe sangre con

antígenos que no son compatibles con sus propios grupos sanguíneos, los
anticuerpos IgM e IgG pueden reaccionar con los eritrocitos transfundidos y
provocar su lisis.
→ Anemia hemolítica autoinmune: Es un trastorno en el cual el sistema
inmunológico produce anticuerpos contra los propios eritrocitos, lo que lleva
a su destrucción y a una disminución de la cantidad de glóbulos rojos en la
sangre.
→ Reacciones a fármacos: Algunos medicamentos pueden unirse a las células
del cuerpo y actuar como haptenos, induciendo la formación de
anticuerpos contra las células modificadas. Estos anticuerpos pueden
causar la destrucción de las células afectadas.

Hipersensibilidad Tipo III - Mediada por el Complejo Inmune

La hipersensibilidad de tipo III es una respuesta inmunitaria en la que se forman

complejos inmunes compuestos por antígenos y anticuerpos, especialmente de
tipo IgG e IgM. Estos complejos inmunes se depositan en los tejidos, activando el
sistema del complemento y atrayendo a los neutrófilos al sitio de depósito. Esta
respuesta desencadena una inflamación localizada que puede causar daño tisular
significativo.

Algunas enfermedades causadas por la hipersensibilidad de tipo III incluyen:

→ Enfermedad del Suero: Es una reacción inmunitaria sistémica causada por la

inyección de sueros que contienen antígenos extraños al organismo. Los

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 complejos inmunes se depositan en los vasos sanguíneos y pueden dar lugar
a vasculitis, nefritis y artritis.
→ Reacción de Arthus: Es una reacción localizada que puede ser inducida por
la exposición a alérgenos, como picaduras de insectos o inhalación de
proteínas fúngicas o animales. Los complejos inmunes se forman en el lugar
de exposición y pueden causar inflamación local y daño tisular.
→ Vasculitis: La deposición de complejos inmunes en los vasos sanguíneos
puede provocar una inflamación severa de los mismos, lo que se conoce
como vasculitis. Esto puede afectar a diferentes órganos y tejidos, causando
daño y disfunción.
→ Glomerulonefritis Post Estreptocócica: Es una complicación de una infección
estreptocócica que puede afectar los glomérulos renales, provocando
daño y disfunción renal debido a la deposición de complejos inmunes.
→ Lupus Eritematoso Sistémico: Es una enfermedad autoinmune en la que se
forman complejos inmunes que se depositan en diversos tejidos y órganos, lo
que resulta en inflamación y daño tisular. Puede afectar a la piel, las
articulaciones, los riñones y otros órganos.
→ Panarteritis Nodosa: Es una forma de vasculitis que afecta a las arterias de
tamaño mediano y grande, lo que puede provocar inflamación, daño tisular
y afectar el suministro de sangre a los órganos.

Hipersensibilidad Tardía
Hipersensibilidad Tipo IV - Mediada por Células

La hipersensibilidad tardía es una forma de respuesta inmunitaria que se desarrolla

de manera más lenta que las respuestas de hipersensibilidad inmediata (tipo I, II y
III). Es mediada principalmente por células T, específicamente las células T CD4+ y
CD8+.

→ Hipersensibilidad Tipo IVa: En este subtipo, las células T CD4+ (linfocitos T

helper tipo 1 - Th1) son las inductoras. Una vez activadas, estas células liberan
interferón gamma y el factor de necrosis tumoral alfa, lo que induce la
activación de los macrófagos. Esto lleva a la formación de granulomas y se
ve en reacciones como la prueba de tuberculina y las reacciones
granulomatosas.
→ Hipersensibilidad Tipo IVb: En este caso, las células T CD4+ (linfocitos T helper
tipo 2 - Th2) son las inductoras. Las células T activadas liberan interleucinas 5,
4 y 13, que inducen la activación de los linfocitos B para producir
anticuerpos. También inducen la activación de eosinófilos mediante la
liberación de IL-13, lo que resulta en la destrucción de parásitos. Este tipo de
hipersensibilidad es característico del asma crónica, la rinitis alérgica crónica
y la esquistosomiasis.
→ Hipersensibilidad Tipo IVc: En este subtipo, los linfocitos T CD8+ (linfocitos T
citotóxicos) son los mediadores. Estos linfocitos reconocen los determinantes

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 antigénicos presentados por el MHC I en las células diana y liberan perforinas
y granzimas, lo que lleva a la destrucción de la célula atacada. Este tipo de
hipersensibilidad es típico de las dermatitis de contacto, donde una
sustancia química se convierte en un antígeno que desencadena una
respuesta inmunitaria en la piel.
→ Hipersensibilidad Tipo IVd: En este caso, los linfocitos T también se activan y
producen quimiocinas, que a su vez inducen la liberación del factor de
estimulación de macrófagos (GM-CSF). Esto conduce a la activación de los
neutrófilos y está asociado con la enfermedad de Behcet, una enfermedad
autoinmune que afecta a los vasos sanguíneos.

Tolerancia y autoinmunidad
El sistema inmune despliega diversas funciones, siendo la protección contra
agentes infecciosos una de las más conocidas. Sin embargo, su función principal
es la inmunovigilancia, que incluye la protección contra antígenos propios cuando
estos se ven afectados por el envejecimiento, transformación celular, factores
ambientales, o desregulación del sistema inmune.

El Rol Crucial de la Tolerancia Inmunológica

El sistema inmune opera mediante un complejo mecanismo de presentación y

reconocimiento antigénico. A su vez, cuenta con un estricto sistema de control y
regulación para distinguir lo propio y sano, evitando la activación de una respuesta
autoinmune. Este estado de equilibrio es conocido como tolerancia.

Tolerancia: La Falta de Respuesta Inmunológica

La tolerancia inmunológica se refiere a la falta de activación y respuesta por parte

de un clon de linfocitos ante un antígeno específico. Para inducir la tolerancia, es
necesario que previamente haya habido una exposición previa al antígeno. Los
antígenos que inducen tolerancia se denominan tolerógenos, a diferencia de los
inmunógenos, que provocan respuestas inmunes.

Tolerancia frente a lo Propio

La tolerancia hacia los antígenos propios es una característica fundamental del

sistema inmunitario normal. Se desarrolla durante la selección clonal en el timo para
los linfocitos T y en la médula ósea para los linfocitos B. Durante este proceso, se
induce la deleción o pérdida de las células B y T que reconocen antígenos propios,
evitando así respuestas inmunitarias perjudiciales.

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Mecanismos de Tolerancia

→ Tolerancia Central: Ocurre en el timo

y la médula ósea. Las células T y B que
reconocen antígenos propios son
eliminadas o sufren ajustes conocidos
como "edición del receptor".
→ Tolerancia Periférica: A pesar de la
tolerancia central, algunos linfocitos
autorreactivos llegan a los ganglios
linfáticos y tejidos periféricos.
Mecanismos adicionales deben impedir
su activación para mantener la falta de
respuesta hacia antígenos propios.

Barreras que Impiden Respuestas Inmunitarias Contra Antígenos Propios

El organismo cuenta con barreras anatómicas y privilegios inmunitarios para evitar

reacciones autoinmunes. Algunos ejemplos son:

→ Ojo: Cámara anterior y cristalino actúan como sitios secuestrados con

escaso drenaje linfático.
→ Encéfalo: La barrera hematoencefálica dificulta la llegada de células
inmunitarias al cerebro.
→ Testículo: La barrera hemato-tisular formada por células de Sertoli impide el
acceso de células inmunitarias a los túbulos seminíferos.

Privilegio Inmunitario del Feto

En los mamíferos con placenta, el feto expresa genes heredados del padre, que
son reconocidos como extraños al sistema inmune de la madre. Sin embargo, el
feto no es rechazado gracias a que los tejidos fetales de la placenta, como los
trofoblastos vasculares, no expresan moléculas de HLA de Clase II, evitando así una
respuesta inmunitaria contra el feto.

Tolerancia Central en Linfocitos T (LcT)

La tolerancia central es un proceso crucial que ocurre en el timo y está dirigido a

los linfocitos T originados en la médula ósea. Una vez en el timo, estas células T
inmaduras, conocidas como CD25, experimentan el rearreglo de genes de los
receptores de T y expresan moléculas de superficie como CD3, CD4 o CD8. La
interacción de estos
timocitos con el
microambiente tímico,
que incluye células
dendríticas, macrófagos,
células epiteliales y
fibroblastos, es esencial
para su maduración y
diferenciación.

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Selección Positiva y Negativa

Una vez que los timocitos completan la expresión de un receptor de T (TCR),

experimentan dos procesos de selección. La selección positiva ocurre en la corteza
tímica y se basa en la afinidad de unión entre los receptores de T y el complejo
MHC. Los timocitos capaces de unirse al complejo MHC propio sobreviven y
continúan su maduración, mientras que aquellos que no reconocen los MHC
propios sufren apoptosis.

Luego, se lleva a cabo la selección negativa en la médula tímica. Los linfocitos T

que reconocen péptidos propios presentados por células presentadoras de
antígeno son autorreactivos y se eliminan, dejando solo a los linfocitos T capaces
de reconocer MHC propios, pero no péptidos propios.

Rol de las Células Epiteliales Tímicas Medulares (mTECs)

En la selección negativa, las células epiteliales tímicas medulares (mTECs) y las

células dendríticas interactúan con los linfocitos T maduros. Las mTECs expresan el
regulador autoinmune AIRE, que permite la expresión de miles de proteínas propias
restringidas en el tejido. Esto contribuye a una eliminación más eficiente de los
linfocitos T CD4 y CD8 autorreactivos.

Importancia de AIRE en la Tolerancia Central

AIRE actúa como un factor de transcripción que favorece la expresión de

antígenos tisulares o estimula la producción de proteínas que participan en la
presentación de estos antígenos. Las mutaciones en AIRE pueden provocar el
Síndrome Poliendócrino Autoinmunitario Tipo 1 (APS1), una enfermedad
autoinmune multiorgánica.

Factores que Afectan la Selección Negativa

La selección negativa depende de factores como la concentración de antígenos

propios en el timo y la afinidad de los receptores del linfocito por el antígeno. Si la
concentración es baja o la afinidad es alta, algunos linfocitos T autorreactivos
pueden desarrollarse hacia células T reguladoras FOXP3/CD25 productoras de IL-
10, que inhiben la respuesta a los antígenos propios en la periferia.

La tolerancia central en los linfocitos T es un proceso esencial para evitar

reacciones autoinmunes y garantizar un sistema inmunitario equilibrado y
funcional.

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Tolerancia Periférica en Linfocitos T (LcT)

La tolerancia periférica es un mecanismo fundamental del sistema inmunitario que

asegura que se mantenga la auto-tolerancia, incluso cuando células
autorreactivas escapan de la selección tímica. Para lograrlo, se activan
mecanismos de tolerancia periférica, que actúan durante toda la vida del
individuo y sobre poblaciones de linfocitos maduros.

Mecanismos de Tolerancia Periférica

Anergia o Falta de Respuesta Funcional:

→ Reconocimiento de antígenos propios, pero sin inducir una respuesta

inmunitaria activa.
→ Se bloquean las señales de transducción del receptor de células T (TCR).
→ El reconocimiento de un antígeno propio puede activar las ubiquitinas, que
se asocian a proteínas del TCR y las dirigen a la degradación proteolítica,
inhibiendo así la respuesta.
→ Otra forma de inhibición es el bloqueo en la activación de los linfocitos T.
Para una respuesta inmune efectiva, se requiere el reconocimiento del
péptido antigénico a través del TCR y la interacción entre moléculas co-
estimuladoras, como CD28 y CD80/86 o B7-1/B7-2. Sin embargo, las
moléculas co-estimuladoras CTLA-4 pueden competir con CD28 por unirse a
CD80/86, lo que resulta en una inhibición de la respuesta inmunitaria.

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Supresión por Linfocitos T Reguladores:

→ Los LcT reguladores son linfocitos especializados en mantener la tolerancia

hacia lo propio y suprimir respuestas inmunitarias.
→ Producen moléculas como IL-10, factor de desarrollo beta e IL-35 para inhibir
linfocitos T efectores y están implicados en el mecanismo de acción de
CTLA-4.
→ La IL-2 producida por células T activadas que reconocen antígenos propios
o extraños estimula los LcT reguladores, ya que estos poseen muchos
receptores para IL-2, lo que promueve su supervivencia y función.

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Apoptosis de Linfocitos T:

→ La apoptosis es una muerte programada de los linfocitos T que reconocen

antígenos propios.

→ Hay dos vías principales de apoptosis:

o Vía mitocondrial: Las proteínas citoplasmáticas Bcl-2 son activadas, lo
que induce la liberación de citocromos C de las mitocondrias,
activando caspasas y llevando a la fragmentación del ADN y,
finalmente, a la apoptosis.
o Vía del receptor mortal FAS/FASL: Los linfocitos T activados expresan
el receptor FAS, que puede interactuar con el ligando FASL presente
en las células presentadoras de antígenos. Esta interacción activa la

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 vía de muerte celular FAS/FASL y conduce a la apoptosis de los
linfocitos T.

Localización y Especificidad de Acción de CTLA-4 y PD-1:

→ La CTLA-4 actúa principalmente en los órganos linfoides secundarios e inhibe

la inducción de respuestas inmunitarias.
→ La PD-1 actúa principalmente en tejidos periféricos y se enfoca más en la
fase efectora de la respuesta inmunitaria.
→ La CTLA-4 inhibe principalmente a los linfocitos T CD4 y, en menor medida, a
los CD8.
→ La PD-1 inhibe principalmente a los linfocitos T CD8.

Tolerancia Central de Linfocitos B (LcB):

La tolerancia central de los linfocitos B ocurre en la médula ósea durante su

ontogenia. Durante este proceso, los LcB que reconocen antígenos propios con
alta afinidad pueden sufrir apoptosis o experimentar el mecanismo de edición del
receptor. Por otro lado, si el reconocimiento es de baja afinidad, se produce una
expresión reducida del receptor, lo que conduce a la anergia de los linfocitos B. El
fenómeno de la edición del receptor implica la expresión de una nueva región
variable en los receptores de inmunoglobulinas, permitiendo la eliminación o
modificación de los LcB autorreactivos.

Tolerancia Periférica de Linfocitos B (LcB):

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En la tolerancia periférica, los linfocitos B maduros que reconocen antígenos
propios en los tejidos periféricos, sin la ayuda de linfocitos T cooperadores
específicos, pueden experimentar distintos mecanismos que evitan su activación.
Estos mecanismos incluyen:

→ Anergia: Los linfocitos B que reconocen antígenos propios sin una interacción
adecuada con linfocitos T cooperadores específicos pueden perder su
capacidad funcional, lo que se conoce como anergia. Esto evita una
respuesta inmunitaria no deseada contra antígenos propios.
→ Apoptosis: En algunos casos, los linfocitos B autorreactivos pueden someterse
a apoptosis o muerte celular programada, lo que impide su activación y
proliferación.
→ Formación de Receptores Inhibidores: Los linfocitos B también pueden
generar receptores inhibidores que bloquean la activación de la célula, lo
que evita la respuesta inmunitaria no deseada.

Inmunodeficiencias primarias y secundarias

Las inmunodeficiencias primarias y secundarias son trastornos del sistema
inmunitario que afectan la capacidad del cuerpo para defenderse contra las
infecciones. Aquí hay una descripción más detallada de cada tipo:

Inmunodeficiencias Primarias: También conocidas como enfermedades

inmunológicas primarias o trastornos inmunitarios primarios, estas son afecciones
congénitas que se deben a alteraciones genéticas en algún punto del desarrollo
de los linfocitos B o T, en la formación del timo o en el sistema del complemento.
Estos defectos genéticos aumentan la susceptibilidad a infecciones y
generalmente se manifiestan desde la lactancia y la infancia. Existen dos tipos
principales:

• Inmunodeficiencia Innata: Implica defectos en los componentes de la

inmunidad innata, como los neutrófilos, macrófagos o células NK, o en la
cascada de activación del complemento.
• Inmunodeficiencia Adaptativa: Afecta los componentes de la inmunidad
adaptativa, incluidos los linfocitos T y B, así como los anticuerpos.

Las inmunodeficiencias primarias hacen que los individuos sean más propensos a
infecciones recurrentes, más graves y más prolongadas de lo habitual. La
naturaleza de las infecciones depende del componente del sistema inmunitario
que está defectuoso. Por ejemplo, una deficiencia en la inmunidad humoral
(linfocitos B y anticuerpos) aumenta la susceptibilidad a infecciones bacterianas
encapsuladas y formadoras de pus, mientras que los defectos en la inmunidad
celular (linfocitos T) conllevan infecciones por virus y microbios intracelulares. Las
deficiencias combinadas tanto de linfocitos B como T hacen que los individuos sean
más propensos a infecciones causadas por diversas clases de microorganismos.

Es importante detectar y diagnosticar las inmunodeficiencias primarias

tempranamente, ya que pueden tener consecuencias graves para la salud del
individuo. Los niños con inmunodeficiencia primaria tienden a padecer infecciones
recurrentes y graves. Los médicos deben estar atentos al tipo y número de
infecciones que presentan, así como a su gravedad y respuesta al tratamiento
habitual. Estas infecciones pueden manifestarse en diferentes órganos y sistemas
del cuerpo, como el aparato respiratorio, digestivo, la piel y el sistema nervioso
central.

Inmunodeficiencias Secundarias: También conocidas como inmunodeficiencias

adquiridas, estas no son hereditarias y se desarrollan como resultado de factores
externos, como malnutrición, neoplasias (tumores), inmunosupresores
(medicamentos que debilitan el sistema inmunitario), infección por el VIH o
prematuridad. La mayoría de las inmunodeficiencias en adultos son de tipo
secundarias.

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Las inmunodeficiencias secundarias pueden ser temporales o permanentes y
pueden revertirse si se trata la causa subyacente. Por ejemplo, las
inmunodeficiencias inducidas por medicamentos inmunosupresores pueden
mejorar o desaparecer una vez que se suspende el medicamento.

Inmunodeficiencias primarias

La inmunodeficiencia primaria, también conocida como inmunodeficiencia

congénita, se caracteriza por defectos genéticos que afectan uno o más
componentes del sistema inmunitario. Se divide en dos categorías principales:

• Inmunodeficiencia innata: En esta categoría, los defectos afectan a los

componentes de la inmunidad innata, que son los responsables de la
primera línea de defensa contra las infecciones. Los defectos pueden
presentarse en los neutrófilos, macrófagos, células NK (natural killer) o en la
cascada de activación del complemento, entre otros. Esto puede llevar a
una mayor susceptibilidad a infecciones bacterianas y virales.
• Inmunodeficiencia adaptativa: En este caso, los defectos afectan a los
componentes del sistema inmunitario adaptativo, que incluyen los linfocitos
T y B, así como los anticuerpos. Estos defectos pueden comprometer la
capacidad del cuerpo para montar respuestas inmunitarias específicas
contra microorganismos invasores. Como resultado, los pacientes con
inmunodeficiencia adaptativa pueden sufrir infecciones recurrentes y
graves.

Los niños que padecen inmunodeficiencias primarias son más susceptibles a las
infecciones que los niños sanos. Estas infecciones suelen ser más graves,
prolongadas y pueden responder mal a los tratamientos habituales. Los síntomas
pueden variar según el tipo específico de inmunodeficiencia, pero pueden incluir
infecciones recurrentes del aparato respiratorio y sus anexos (como sinusitis, otitis
media, bronquitis y neumonía), infecciones del aparato digestivo (dando lugar a
diarreas crónicas y mala absorción), infecciones cutáneas y afectación del sistema
nervioso central.

Es fundamental detectar y diagnosticar tempranamente las inmunodeficiencias

primarias para proporcionar un manejo adecuado y reducir las complicaciones
asociadas. Los médicos deben estar atentos a las infecciones recurrentes o
crónicas, causadas por gérmenes habituales u oportunistas, y realizar pruebas
específicas para confirmar la presencia de una inmunodeficiencia primaria.

Se estima que aproximadamente 1 de cada 500 niños presenta una

inmunodeficiencia primaria, y 1 de cada 8000 niños tiene una forma grave y
potencialmente mortal. La detección temprana y el tratamiento adecuado
pueden mejorar significativamente la calidad de vida de los pacientes con
inmunodeficiencias primarias y reducir la morbimortalidad asociada a las
infecciones recurrentes y complicaciones.

La Fundación Jeffrey Modell es una organización dedicada al diagnóstico y la

investigación de las inmunodeficiencias primarias (IDP) en niños. Fue creada por los
padres de Jeffrey Modell, un niño que padeció una deficiencia innata y falleció
debido a complicaciones asociadas con su IDP.

Para ayudar a identificar posibles casos de inmunodeficiencia primaria en niños, la

fundación ha desarrollado "Las 10 Señales de Peligro de la Inmunodeficiencia". Si
un niño presenta dos o más de estas señales, puede ser indicativo de que podría
tener una inmunodeficiencia primaria. Esas señales incluyen, entre otras:

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 • Infecciones recurrentes, como otitis media, sinusitis, bronquitis o neumonía.
• Infecciones persistentes o crónicas que no responden adecuadamente al
tratamiento.
• Infecciones graves y/o poco comunes causadas por organismos de baja
virulencia.
• Infecciones graves en más de un órgano o sistema.
• Historial familiar de inmunodeficiencia primaria o muertes prematuras por
infecciones.

La clasificación de las inmunodeficiencias primarias por la Unión Internacional de

Sociedades de Inmunología (IUIS) proporciona una categorización más detallada
y específica de los diferentes tipos de IDP. Algunas de estas categorías incluyen:

• Inmunodeficiencias combinadas entre células T y células B: Representan

alrededor del 20% a 25% de las inmunodeficiencias primarias y afectan
ambos tipos de linfocitos.
• Síndromes con inmunodeficiencias bien definidos: También forman parte de
las inmunodeficiencias combinadas y tienen características específicas bien
identificadas.
• Deficiencias predominantes de anticuerpos: Son las más comunes de las
inmunodeficiencias primarias y afectan la producción de anticuerpos, como
en la UNG-gammaglobulinemia.
• Enfermedades por desregulación inmune: Estas inmunodeficiencias
involucran alteraciones en la regulación del sistema inmunitario.
• Defectos congénitos de fagocitosis: Afectan la función de las células
fagocíticas, como los neutrófilos.
• Defectos en la inmunidad innata: Implican alteraciones en los receptores
que inducen señales de activación de las citocinas y los interferones alfa y
beta, que desempeñan un papel antiviral.
• Desórdenes autoinflamatorios: Estos trastornos están relacionados con
respuestas inflamatorias inapropiadas.

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 • Defectos en el sistema del complemento: Afectan la función del sistema del
complemento, que es una parte importante del sistema inmunitario.
• Fenocopias de inmunodeficiencias primarias: Estos son casos en los que las
características clínicas de una inmunodeficiencia primaria son similares, pero
no se debe a un defecto inmunitario genético.

La inmunodeficiencia de la IgA es una de las inmunodeficiencias primarias más

frecuentes, afectando aproximadamente a 1 de cada 500 personas en la
población caucásica. En esta condición, hay una deficiencia en la producción de
inmunoglobulina A (IgA), que es un tipo de anticuerpo importante para la
protección en las mucosas.

Enfermedad granulomatosa crónica:

La enfermedad granulomatosa crónica (EGC) es un

trastorno hereditario poco común que afecta al
sistema inmunitario, específicamente a la función
de los neutrófilos en la fagocitosis y la producción de
radicales libres de oxígeno. La causa subyacente de
la EGC es una deficiencia en uno de los
componentes de la enzima NADPH oxidasa, que es
esencial para que los neutrófilos produzcan
especies reactivas de oxígeno, como el superóxido
y el peróxido de hidrógeno, para destruir
microorganismos invasores.

Como resultado de esta deficiencia, los microorganismos no pueden ser eliminados

adecuadamente por los neutrófilos, lo que lleva a la persistencia de las infecciones
y a la formación de granulomas, que son acumulaciones de células inflamatorias
que rodean a los microorganismos, pero no pueden eliminarlos.

Las características clínicas típicas de la enfermedad granulomatosa crónica

incluyen:

• Infecciones recurrentes y graves en pulmones, piel, ganglios linfáticos,

hígado y otras partes del cuerpo.
• Linfadenopatía (ganglios linfáticos agrandados) y hepatoesplenomegalia
(aumento del tamaño del hígado y el bazo).
• Desarrollo de abscesos en diversas áreas del cuerpo, como pulmones, piel y
huesos.

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 • Infecciones por microorganismos encapsulados, como Staphylococcus,
Klebsiella, Serratia marcescens, Pseudomonas y Aspergillus.

El diagnóstico de la enfermedad granulomatosa crónica se puede realizar

mediante la Prueba del NBT (Nitro Blue Tetrazolium), que evalúa la capacidad de
los neutrófilos para reducir el NBT a su forma reducida, que se vuelve violeta cuando
está dentro de las células y se oxida cuando está en el exterior. Si los neutrófilos no
son capaces de reducir el NBT, se muestra una dispersión de las levaduras utilizadas
en la prueba, indicando una incapacidad para fagocitar y producir radicales libres
de oxígeno.

El tratamiento de la enfermedad granulomatosa crónica se enfoca en la

prevención y control de las infecciones mediante el uso de antibióticos profilácticos
y antifúngicos, así como la terapia con interferón gamma. En algunos casos graves,
se puede considerar el trasplante de médula ósea como una opción curativa.

Defectos hereditarios en las vías del receptor tipo Toll (TLR)

Los receptores de tipo Toll son proteínas

de membrana que se expresan en
diferentes células del sistema inmunitario,
como neutrófilos, macrófagos y células
presentadoras de antígenos (APC).
Existen nueve tipos de receptores Toll (TLR1
al TLR9), cada uno con una función
específica en la detección de patógenos.
Los TLR1, TLR2, TLR4, TLR5 y TLR6 se
encuentran en la membrana de las
células plasmáticas y reconocen
patrones moleculares asociados a
patógenos (PAM) en microorganismos.

• TLR1:TLR2 reconocen lipopéptidos.

• TLR2 detecta peptidoglicanos bacterianos.
• TLR2:TLR6 reconoce lipopéptidos bacterianos.
• TLR4 reconoce lipopolisacáridos de bacterias gram negativas.
• TLR5 identifica la flagelina bacteriana.
• TLR3, TLR7 y TLR8 detectan RNA viral.
• TLR9 detecta DNA viral, bacteriano o de hongos que se encuentran en los
endosomas.

Transmisión de señales de los TLR:

Una vez que los TLR reconocen los PAM, se activa el dominio intracitoplasmático
conocido como TIR, lo que provoca la dimerización de los TLR y la activación de
dos vías de señalización distintas (Vía del MyD88 y Vía de señalización dependiente
de TRIF).

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Vía del MyD88:

La activación del dominio TIR induce la

activación de la proteína MyD88, que a su
vez recluta cinasas como IRAK1 y 4, así
como proteínas adicionales como TRAF6 y
el complejo de cinasas TAK1. Estas
cascadas de señalización activan diversas
vías, incluida la MAP quinasa, que a su vez
activa factores de transcripción como AP1
y Nf-kB. Estos factores de transcripción
regulan la expresión de genes que
conducen a la síntesis de moléculas
inflamatorias como IL-1, IL-6, TNF alfa, IL-12,
quimiocinas, moléculas de adhesión endoteliales como las E-Selectinas y moléculas
coestimuladoras como CD80/86. Esta respuesta inflamatoria aguda es esencial
para la activación de la inmunidad innata y adaptativa.

Inmunodeficiencia asociada a defectos en los TLR:

Si hay un defecto en la activación de los TLR, puede producirse una

inmunodeficiencia en la inmunidad innata. Además, con el tiempo, esto también
puede afectar la inmunidad adaptativa, ya que las APC no estarán capacitadas
para presentar antígenos a los linfocitos T y B. Los pacientes con mutaciones en
MYD88 o IRAK-4 pueden sufrir neumonías neumocócicas y presentar síntomas como
tos con expectoración amarillenta o sanguinolenta, fiebre, dificultad para respirar,
catarro, escalofríos y frecuencia cardíaca aumentada.

Vías de señalización dependiente de TRIF:

Por otro lado, la activación de los TLR 3 y 4 induce señales a través de la vía TRIF, lo
que conduce a la activación de factores de transcripción IRF 3 y 7. Estos factores
de transcripción regulan la expresión de genes que producen interferones (INF-1
alfa / beta) con actividad antiviral. Las mutaciones en TLR3 y otros componentes

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de la señalización pueden aumentar la susceptibilidad a encefalitis por herpes viral
simple HSV1 debido a deficiencias en anticuerpos.

Manifestaciones clínicas de las inmunodeficiencias TLR relacionadas:

Las manifestaciones clínicas de las inmunodeficiencias relacionadas con los TLR

pueden incluir alteraciones del nivel de conciencia, confusión mental con
alucinaciones, crisis convulsivas, cefalea y vómitos. Estos síntomas pueden
aparecer debido a la incapacidad del sistema inmunitario para combatir
eficazmente las infecciones virales y bacterianas.

Deficiencias de anticuerpos:

Agammaglobulinemia ligada al cromosoma X

La agammaglobulinemia ligada al cromosoma X es la inmunodeficiencia primaria

más común, y está caracterizada por un defecto en las señales de maduración de
los linfocitos B, lo que impide la formación de linfocitos B maduros y la producción
de anticuerpos. La mayoría de los casos de agammaglobulinemia son causados
por mutaciones en los genes que codifican las proteínas quinasas de Bruton, lo que
provoca un fallo en la maduración de los linfocitos B.

La formación del pre-linfocito B, donde se empiezan a formar los receptores de

inmunoglobulina M (IgM), es el primer paso crucial en la maduración de los
linfocitos B. Sin embargo, la presencia de la quinasa de Bruton es fundamental para
este proceso. En casos de deficiencia de la quinasa de Bruton, los linfocitos B no
pueden pasar de la etapa pro-B a la etapa pre-B, lo que resulta en la ausencia de
linfocitos B maduros y, por lo tanto, en la incapacidad para formar anticuerpos.

Los síntomas de la agammaglobulinemia generalmente aparecen después de la

pérdida de los anticuerpos maternos alrededor de los 5 o 6 meses de edad. Los
niños afectados presentan una mayor susceptibilidad a infecciones,
principalmente respiratorias y digestivas, como otitis, bronquitis, neumonía, sepsis,
meningitis, dermatitis y, en casos graves, pueden desarrollar artritis y enfermedades
autoinmunes.

La clínica habitual incluye infecciones recurrentes, principalmente por bacterias

como Streptococcus, Pneumococcus, Staphylococcus, Haemophilus e Influenza.
También se pueden presentar infecciones gastrointestinales por Giardia lamblia,
que causan diarrea crónica y síndrome de malabsorción. Además, es común

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observar conjuntivitis crónica y caries dental, mientras que los ganglios linfáticos
suelen estar normales o no desarrollados.

Para el diagnóstico de agammaglobulinemia, se realizan estudios de laboratorio

que incluyen análisis cuantitativos de inmunoglobulinas, electroforesis e
inmunoelectroforesis. La detección temprana de esta inmunodeficiencia es
fundamental para iniciar un tratamiento adecuado y prevenir complicaciones
graves.

Deficiencia selectiva de inmunoglobulina A (IgA)

Otra forma común de inmunodeficiencia primaria es la deficiencia selectiva de

inmunoglobulina A (IgA), que es la principal clase de anticuerpo presente en las
secreciones. Esta deficiencia se presenta en aproximadamente 1 de cada 500 a
1000 personas en la población general y en 1 de cada 1600 a 1800 personas de
origen caucásico. En la población atópica, la prevalencia puede ser aún mayor,
llegando a ser de 1 de cada 200 a 400 personas.

En la deficiencia selectiva de IgA, los niveles séricos de IgA son inferiores a 5 mg/dl,
mientras que las otras inmunoglobulinas se encuentran en valores normales. Los
pacientes con este trastorno pueden ser asintomáticos, y su diagnóstico a menudo
se realiza de manera incidental durante otros análisis clínicos. Sin embargo, algunos
pacientes pueden presentar infecciones recurrentes del tracto respiratorio y
gastrointestinal, así como trastornos alérgicos y manifestaciones autoinmunes.

La deficiencia selectiva de IgA puede ser esporádica, pero también se han descrito
casos familiares con patrones de herencia autosómicos dominantes o recesivos.

Deficiencias del complemento

Las deficiencias del complemento son trastornos hereditarios que afectan las
proteínas del sistema del complemento, un componente clave del sistema
inmunológico que desencadena una cascada de reacciones para combatir
infecciones y eliminar células dañadas. Las deficiencias pueden ocurrir en
diferentes componentes del sistema del complemento y se asocian con diversas
manifestaciones clínicas.

Angioedema hereditario: deficiencia del inhibidor de C1 (C1 INH)

El angioedema hereditario es una enfermedad causada por la deficiencia del

inhibidor de C1 (C1 INH), una proteína que regula la actividad de la vía clásica del
complemento. En individuos con niveles bajos o no funcionales de C1 INH, la
exposición a un estímulo desencadenante puede llevar a la activación del sistema
calicreína-cinina, lo que provoca una intensa vasodilatación y edema en mucosas
y submucosas.

Las manifestaciones clínicas del angioedema incluyen edemas no inflamatorios, no

pruriginosos y sin rubor ni calor. El edema puede afectar la piel, boca, cara, cuello,
mucosa gastrointestinal y vías respiratorias superiores, pudiendo ser peligroso en el
caso del edema orofaríngeo y de la lengua, ya que puede causar obstrucción
respiratoria y asfixia.

Existen dos formas de angioedema hereditario: el tipo 1, más frecuente, es causado

por la disminución de la proteína C1 INH, mientras que en el tipo 2, la C1 INH se
encuentra en concentración normal pero no es funcional. Ambas formas se
transmiten de forma autosómica dominante.

Deficiencias en otros componentes del complemento

Además de la deficiencia del inhibidor de C1, también pueden darse deficiencias

en otros componentes del sistema del complemento, como C2, C3, C4, C5 y C9.

• Deficiencias en C2 o C4 afectan la vía clásica del complemento y pueden

inducir enfermedades autoinmunes leves, infecciones respiratorias por

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 bacterias encapsuladas, y disminución de niveles de ciertas
inmunoglobulinas.
• Deficiencias en C3 son heredadas de forma autosómica recesiva y pueden
conducir a infecciones graves respiratorias y del sistema nervioso central, así
como a glomerulonefritis y vasculitis.
• Deficiencias en C5 y C9 se asocian con infecciones recurrentes por bacterias
con cápsulas ricas en polisacáridos.

Inmunodeficiencias Combinadas Graves (IDCG)

Las Inmunodeficiencias Combinadas Graves (IDCG) son un grupo de trastornos

inmunitarios que afectan tanto la inmunidad humoral (mediada por linfocitos B)
como la inmunidad celular (mediada por linfocitos T). Estas afecciones se deben
principalmente a alteraciones en los linfocitos T, con o sin defectos en la
maduración de los linfocitos B. La interacción entre linfocitos T y B es esencial
para una respuesta inmunitaria efectiva.

Dentro de las IDCG, se encuentran trastornos bien definidos, como el síndrome

de Wiskott-Aldrich, el síndrome de ataxia-telangiectasia y el síndrome de
DiGeorge.

Manifestaciones clínicas y susceptibilidad a infecciones

Los niños con IDCG son especialmente susceptibles a infecciones graves, que
pueden poner en peligro sus vidas. Estas infecciones incluyen neumonías,
meningitis y bacteriemia. Incluso enfermedades comunes como la varicela y el
citomegalovirus (CMV) pueden volverse potencialmente mortales en estos niños
debido a su sistema inmunitario comprometido.

Las infecciones digestivas también son frecuentes en niños con IDCG, siendo el
rotavirus una de las principales causas de infecciones gastrointestinales graves.

Además, estos niños pueden presentar complicaciones asociadas con la

administración de vacunas atenuadas vivas, como las utilizadas para la
vacunación contra el sarampión, varicela, parotiditis, rubéola y rotavirus. Estas
vacunas no son seguras en pacientes con inmunidad comprometida y pueden
desencadenar infecciones graves.

Síndrome de DiGeorge

El Síndrome de DiGeorge es una inmunodeficiencia combinada grave

caracterizada por una reducción en el número de linfocitos T, mientras que los
linfocitos B son normales, pero generalmente presentan niveles disminuidos de
inmunoglobulinas séricas. Este síndrome se debe a un desarrollo defectuoso del
epitelio tímico durante la vida fetal, lo que conduce a una maduración
deficiente de los linfocitos T.

El defecto más común en el desarrollo tímico es una malformación congénita

que afecta al timo y a las glándulas paratiroides, así como a otras estructuras
derivadas de la tercera y cuarta bolsas faríngeas durante el desarrollo fetal. La
hipoplasia o agenesia del timo resultante lleva a una maduración defectuosa
de los linfocitos T. La falta de desarrollo de las glándulas paratiroides puede
causar alteraciones en la homeostasis del calcio, lo que se manifiesta como
tetanias y puede afectar el desarrollo de grandes vasos y provocar
deformidades faciales.

Signos más frecuentes del Síndrome de DiGeorge:

• Dificultades del aprendizaje.

• Anomalías en el paladar.
• Déficit inmunitario.
• Cardiopatía congénita.
• Hipocalcemia.

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Este síndrome se hereda generalmente de forma autosómica dominante, lo que
significa que las personas con una deleción en el cromosoma X tienen un 50%
de probabilidad de transmitirlo a su descendencia. Aproximadamente el 90%
de los pacientes con Síndrome de DiGeorge presenta una deleción
cromosómica en la región 22q11 del brazo corto del cromosoma 22. La
incidencia de este síndrome es de aproximadamente 1 en 3,000 a 1 en 4,000
nacidos vivos.

Síndrome de Wiskott-Aldrich

El Síndrome de Wiskott-Aldrich es otra inmunodeficiencia combinada grave que

afecta a múltiples sistemas orgánicos. En este síndrome, se producen grados
variables de inmunodeficiencias en los linfocitos T y B. Los pacientes con este
síndrome presentan características distintivas, como eccema, trombocitopenia
(niveles bajos de plaquetas) y una mayor propensión a las infecciones
bacterianas.

Es causado por una activación defectuosa de los linfocitos T, y también se ve

afectada la función intrínseca de los linfocitos B, lo que contribuye a la
patogenia de la enfermedad. La proteína WASP (Wiskott-Aldrich Syndrome
Protein), que se expresa en células derivadas de la médula ósea, está
defectuosa en este síndrome. En estados iniciales, los pacientes pueden tener
un número normal de linfocitos, pero presentan incapacidad para producir
anticuerpos en respuesta a antígenos polisacáridos independientes de los
linfocitos T, lo que aumenta la susceptibilidad a infecciones bacterianas,
especialmente por bacterias encapsuladas.

Ataxia Telangiectasia

El Síndrome de Ataxia Telangiectasia es un trastorno autosómico recesivo que

se caracteriza por una serie de manifestaciones, incluyendo ataxia (problemas
de coordinación muscular), malformaciones vasculares, deficiencias
neurológicas y mayor incidencia de tumores e inmunodeficiencia. Los defectos
inmunitarios en este síndrome son variables y pueden afectar tanto a los
linfocitos T como a los B.

Los defectos inmunitarios humorales más frecuentes en la Ataxia Telangiectasia

son las deficiencias de IgA e IgG2, probablemente debido al papel crucial de
la proteína ATM (Ataxia Telangiectasia Mutated), que desempeña un papel
fundamental en la recombinación para el cambio de clase de las
inmunoglobulinas. Los defectos en los linfocitos T, aunque generalmente menos
pronunciados, también pueden estar presentes y pueden asociarse con una
hipoplasia del timo. Además, existen anomalías en las reparaciones del ADN,
que son responsables de la generación anómala de receptores para el
antígeno.

La proteína ATM también está involucrada en la activación de puntos de

control del ciclo celular y la apoptosis en respuesta a roturas de la doble cadena
de ADN. Su defecto en este síndrome contribuye a la predisposición a tumores
y a las alteraciones en la inmunidad.

Las inmunodeficiencias adquiridas (secundarias):

Las inmunodeficiencias adquiridas o secundarias son trastornos del sistema

inmunitario que no son de origen genético, sino que se desarrollan a lo largo de
la vida debido a diferentes causas. Algunos ejemplos de estas
inmunodeficiencias adquiridas son:

• Infecciones por VIH: El Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH) ataca y

destruye los linfocitos T CD4, que son una parte esencial del sistema
inmunitario. Como resultado, el sistema inmunitario se debilita, y el
organismo se vuelve susceptible a infecciones oportunistas y ciertos tipos
de cáncer. Esta inmunodeficiencia es conocida como el Síndrome de
Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA).

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 • Malnutrición: Una dieta deficiente en nutrientes esenciales puede
afectar la maduración y función de los linfocitos y otros componentes del
sistema inmunitario, lo que puede llevar a una inmunodeficiencia. La
falta de nutrientes clave, como proteínas, vitaminas y minerales, puede
debilitar la capacidad del sistema inmunitario para defenderse contra
infecciones.
• Irradiación y quimioterapia para el cáncer: El tratamiento del cáncer
mediante radioterapia o quimioterapia puede afectar negativamente la
producción de células sanguíneas en la médula ósea, incluidos los
precursores de los linfocitos. Esto puede provocar una reducción en la
cantidad y función de los linfocitos, lo que aumenta el riesgo de
infecciones.
• Inmunosupresión en trasplantes: Para evitar el rechazo de órganos
trasplantados, se utilizan medicamentos inmunosupresores para reducir
la respuesta del sistema inmunitario. Si bien esto es necesario para
proteger el órgano trasplantado, también puede debilitar la capacidad
del sistema inmunitario para combatir infecciones.
• Extirpación del bazo: El bazo es un órgano importante en la respuesta
inmunitaria, y su extirpación (esplenectomía) puede disminuir la
capacidad del sistema inmunitario para eliminar ciertos patógenos,
especialmente bacterias encapsuladas. Los pacientes sin bazo están en
mayor riesgo de infecciones graves.

En las inmunodeficiencias adquiridas, el sistema inmunitario se encuentra

deprimido, lo que resulta en una menor capacidad para responder
adecuadamente a los microorganismos infecciosos. Esto puede llevar a
infecciones recurrentes y, en casos graves, puede poner en peligro la vida del
individuo afectado. El tratamiento se enfoca en abordar la causa subyacente
y, en algunos casos, puede requerir terapias inmunosupresoras o administración
de factores inmunitarios para fortalecer la respuesta inmunitaria.

SARS-COV 2
Respuesta inmune ante la infección por SARS-CoV-2

Respuesta inmune ante la infección por SARS-CoV-2

El SARS-CoV-2, responsable de la enfermedad COVID-19, es un virus emergente

que se originó en murciélagos y ha cruzado la barrera de especies para infectar
a los seres humanos. Se han realizado estudios de secuenciación de su ARN que
revelan similitudes con otros coronavirus, como el SARS-CoV y el MERS-CoV.

Origen y similitud genética:

Se encontró que el gen 2019-nCoV (SARS-CoV-2) tiene un 79% de similitud

genética con el SARS-CoV y un 50% con el MERS-CoV.

Los virus emergentes, como el SARS (2002) y el MERS (2012), provienen de

animales salvajes y han logrado transmitirse a los humanos.

Estructura del SARS-CoV-2:

• El SARS-CoV-2 es una partícula viral con un diámetro de

aproximadamente 120 nm.
• Su material genético es una cadena de ARN de simple cadena, rodeado
por proteínas nucleocápsides que brindan estabilidad al ARN.
• La membrana de envoltura del virus está compuesta por la proteína E y
glicoproteínas que también contribuyen a la estabilidad de la partícula
viral.

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 • Destacan las "espículas" o proteínas S/spikes, que sobresalen de la
superficie del virus y le dan su aspecto de corona.

Proteína Spike y la entrada del virus a las células huésped:

• La proteína spike es clave en el proceso de unión y entrada del virus a las

células huésped.
• Está compuesta por una porción intracelular, una transmembranal y una
extracelular.
• La porción extracelular presenta una región S1 y una S2.
• La región S1 contiene el sitio receptor RBD (Receptor-Binding Domain),
que se une a los receptores ACE presentes en las membranas de diversas
células del sistema respiratorio, digestivo y cardíaco.
• La subunidad S2 permite la fusión de la membrana viral con la membrana
celular, permitiendo así que el virus ingrese a la célula huésped.

Otras proteínas virales:

• Las proteínas del Envelope (proteína E) son esenciales para el ensamblaje

viral, la liberación y la patogénesis del virus.
• La proteína M (membrane) mantiene la integridad de la membrana viral.
• Las proteínas nucleocápsides están involucradas en los procesos de
transcripción y replicación del ARN mensajero viral.

Genoma del SARS-CoV-2

El genoma del SARS-CoV-2 está compuesto por una cadena de ARN y se divide en
tres regiones. Las regiones ORF1a y ORF1b abarcan las dos terceras partes del ARN
y codifican para enzimas, como la RNA polimerasa dependiente de RNA, que son
esenciales en el proceso de replicación viral dentro de la célula huésped. La
tercera parte restante contiene los genes que codifican para las proteínas Spike,
Envelope, M y nucleocápside.

Entrada del virus a la célula:

El virus ingresa a la célula huésped mediante la interacción entre sus proteínas Spike
y los receptores ACE-2 presentes en las células de diferentes tejidos, como el epitelio
nasal, bronquios, corazón, pulmón, intestino, células renales y macrófagos.

Junto a los receptores ACE-2, se encuentra una enzima llamada TMPRSS2, que es
una serina proteasa transmembranal. Una vez que el receptor se ha activado, esta

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proteasa se une al receptor e induce la ruptura de la proteína S en su región S2,
permitiendo así la entrada del virus a la célula huésped mediante la formación de
un endosoma.

Proceso de replicación viral:

Una vez que el virus ha sido endocitado, el ARN mensajero se libera y comienza el
proceso de replicación viral. Las enzimas RBD y RBP están involucradas en la
transcripción de los genes que codifican para las proteínas virales.

Para la traducción, el ARNm se desplaza hasta el retículo endoplásmico, donde los

ribosomas traducen el mensaje, induciendo así la síntesis de las proteínas virales que
serán liberadas en el citoplasma a través del aparato de Golgi.

En el citoplasma, las proteínas virales se ensamblan con la nucleocápside para

formar el virus completo.

Los virus multiplicados se liberan al torrente sanguíneo mediante exocitosis.

Fases de la enfermedad COVID-19:

• Primera fase: Es asintomática y ocurre de 1 a 3 días después de la inhalación

del virus. El virus se replica en la cavidad nasal y en el tracto respiratorio
superior. En esta fase, la respuesta inmunitaria es principalmente innata.
• Segunda fase: Se manifiestan los síntomas, como fiebre, tos seca, faringitis,
fatiga, dificultad para respirar, anosmia y ageusia. Esta fase ocurre
aproximadamente 3 a 5 días después del contacto con una persona
infectada. Se aconseja realizar la prueba PCR durante esta fase para
confirmar la infección.
• Tercera fase: Si el virus continúa multiplicándose, puede llegar a los bronquios
y pulmones, lo que desencadena una respuesta inflamatoria grave en el
tejido pulmonar debido a la activación de una cascada de citocinas. Esta
fase puede llevar a un distrés respiratorio y falla de diversos órganos, lo que
incrementa la mortalidad, especialmente en personas adultas mayores y
con enfermedades de base como cáncer, diabetes, hipertensión, obesidad,
asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).

Clasificación de la enfermedad:

• Asintomática: Las personas asintomáticas son aquellas que han sido

infectadas por el virus SARS-CoV-2, pero no presentan síntomas de la

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 enfermedad. A pesar de no mostrar signos externos de la infección, estas
personas pueden transmitir el virus a otros.
• Presintomática: Se refiere a aquellos individuos que han sido infectados por
el virus, aún no presentan síntomas, pero desarrollarán síntomas más
adelante durante el curso de la enfermedad.
• Enfermedad leve: Las personas con enfermedad leve presentan síntomas
leves que generalmente se asemejan a un resfriado común o una gripe. Estos
síntomas pueden incluir fiebre baja, tos seca, dolor de garganta, fatiga y
dolor corporal, entre otros. La mayoría de las personas con enfermedad leve
se recuperan sin necesidad de hospitalización.
• Enfermedad moderada: En esta categoría, los síntomas son más
pronunciados y pueden incluir fiebre más alta, tos persistente, dificultad para
respirar y una sensación de opresión en el pecho. Los pacientes con
enfermedad moderada pueden requerir hospitalización para recibir
atención y monitoreo médico más intensivos.
• Enfermedad grave: Las personas con enfermedad grave tienen síntomas
más severos y pueden experimentar dificultad respiratoria significativa,
insuficiencia respiratoria o falla de órganos. Estos pacientes requieren
hospitalización en una unidad de cuidados intensivos (UCI) y pueden
necesitar soporte respiratorio, como ventilación mecánica.
• Enfermedad crítica: Esta categoría es la más grave y potencialmente mortal.
Los pacientes en estado crítico pueden experimentar insuficiencia
respiratoria grave, shock séptico, fallo multiorgánico y complicaciones
graves. Estos casos requieren atención médica intensiva y cuidados
especializados en una UCI.

Puntos clínicos más importantes en la enfermedad leve o moderada del COVID-19:

• Síntomas: Los pacientes con COVID-19 leve o moderado pueden presentar

una variedad de síntomas, que incluyen tos, fiebre, mialgias (dolor muscular),
síntomas gastrointestinales y anosmia (pérdida del sentido del olfato).
• Diagnóstico: Durante el período en que se presentan los síntomas, el
diagnóstico se realiza mediante pruebas como la reacción en cadena de
la polimerasa (PCR) o el test de la prueba del antígeno. La PCR es más
sensible, pero el test de antígeno es más económico y útil, especialmente
cuando el paciente ya está experimentando los síntomas.
• Manejo en el hogar: La mayoría de los pacientes con enfermedad
moderada pueden recuperarse en sus hogares, pero se deben monitorear
de cerca. Algunos pacientes pueden requerir hospitalización,
especialmente si sus síntomas empeoran o tienen factores de riesgo
adicionales.
• Tratamiento: En pacientes hospitalizados con COVID-19 grave, se ha
demostrado que el Remdesivir, un antiviral, y la Dexametasona, un esteroide,
tienen beneficios en la mejora de los resultados. Sin embargo, para
pacientes con enfermedad moderada, la Dexametasona no ha mostrado
ser efectiva y, en algunos casos, puede ser peligrosa.

Respuesta inmune ante el SARS-CoV-2:

Inmunidad Innata:

• Los macrófagos son las primeras células en responder e infectarse con el virus
a través de los receptores ACE-2.
• Durante la replicación viral, se liberan patrones moleculares reconocidos por
los TLR7, TLR8 y TLR3 de los endosomas. Estos activan vías de señalización que
inducen la producción de interferones tipo 1 (INF α y β) y citoquinas
proinflamatorias como TNF-α, IL-1 y IL-6.
• La respuesta inmune innata ayuda a dar una respuesta efectiva al virus, pero
también puede contribuir a la tormenta de citoquinas en algunos casos
graves.

Inmunidad Adaptativa:

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 • Las células dendríticas atraviesan las capas epiteliales para capturar el
antígeno viral, lo procesan y lo presentan a los linfocitos T citotóxicos y a los
linfocitos T CD4 en los nódulos linfoides.
• Los linfocitos T citotóxicos y linfocitos T CD4 se activan formando clones
capaces de reconocer y atacar al virus.
• Los linfocitos T de memoria se forman para prepararse para futuras
infecciones.
• Los linfocitos T CD4 activan a los linfocitos B para la producción de
anticuerpos, principalmente dirigidos contra la proteína S del virus.
• Se producen anticuerpos neutralizantes que previenen que las proteínas S
del virus se unan a los receptores ACE-2 de las células y bloquean la entrada
del virus.
• Otros anticuerpos se forman contra las proteínas M, pero su función
neutralizante es menos efectiva.

Resumen de la respuesta inmune:

• Durante los primeros días, se induce la inmunidad innata mediante la

producción de interferones y citoquinas.
• A partir del tercer día, se inicia la inmunidad adaptativa con la activación
de los linfocitos T y B.
• Entre los días 10 y 14, se forman los anticuerpos, los linfocitos T citotóxicos y
los linfocitos Th1, lo que lleva a una respuesta inmune efectiva contra el virus.
• La producción de anticuerpos neutralizantes es clave para proteger contra
la infección.

Tormenta de citocinas en COVID-19:

La tormenta de citocinas, también conocida como "síndrome de liberación de

citocinas" o "respuesta inflamatoria sistémica", es una reacción inmunitaria
descontrolada y excesiva del cuerpo ante una infección, en este caso, la infección
por SARS-CoV-2. Ocurre cuando el sistema inmunitario no puede regular
adecuadamente la respuesta inflamatoria, lo que lleva a una cascada de
producción de citocinas proinflamatorias.

En algunos pacientes con COVID-19, especialmente aquellos que tienen una

respuesta inmune comprometida o que han desarrollado una reacción inmunitaria
excesiva, se produce una liberación masiva de citocinas en el torrente sanguíneo.
Estas citocinas son moléculas de señalización que regulan la respuesta inmunitaria,
pero en grandes cantidades, pueden provocar una inflamación sistémica y daño
en los tejidos y órganos.

Esta tormenta de citocinas puede llevar a un distrés respiratorio agudo, en el que

los pulmones se inflaman gravemente y dificultan la respiración. Además, la
inflamación sistémica puede afectar múltiples órganos y sistemas, lo que resulta en
una disfunción orgánica múltiple y, en casos graves, puede llevar a un shock
séptico.

El 14% de los pacientes puede desarrollar disnea severa (dificultad para respirar), y
un 5% puede llegar a condiciones críticas con shock séptico y disfunción
multiorgánica. Es importante destacar que la respuesta inmunitaria antiviral es
crucial para eliminar el virus en las etapas iniciales de la infección, pero una
respuesta inmunitaria descontrolada puede tener consecuencias graves.

El tratamiento de la tormenta de citocinas puede requerir la administración de

medicamentos inmunosupresores para controlar la inflamación excesiva y reducir
el daño en los órganos. La investigación sobre cómo abordar eficazmente la
tormenta de citocinas en COVID-19 es un área activa de estudio y se están
realizando ensayos clínicos para encontrar enfoques terapéuticos adecuados.

Plataformas de vacunas contra el COVID-19:

Existen varias plataformas utilizadas para desarrollar vacunas contra el COVID-19,

cada una con su enfoque particular para inducir una respuesta inmune. Vacunas

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de virus vivos atenuados: Estas vacunas utilizan versiones debilitadas del virus que
pueden replicarse pero no causar una enfermedad grave en el huésped. La
exposición a la forma atenuada del virus induce una respuesta inmune protectora.

• Vacunas de virus inactivados o muertos: En esta plataforma, el virus se

inactiva químicamente o físicamente para que no pueda causar la
enfermedad, pero aún retiene la capacidad de estimular una respuesta
inmune.

• Vacunas con vectores virales: En este enfoque, se utilizan virus como

vectores para transportar genes del SARS-CoV-2 que codifican proteínas
virales, como la proteína S, hacia las células humanas. Los vectores pueden
ser replicantes (capaces de multiplicarse en las células huésped) o no
replicantes (incapaces de multiplicarse). Estas vacunas utilizan el virus
modificado para presentar el antígeno y estimular una respuesta inmune.

• Vacunas basadas en ácidos nucleicos (ARNm): Las vacunas de ARNm

utilizan fragmentos del ARN mensajero del virus que codifican proteínas
específicas, como la proteína S. Cuando se administran, las células del
huésped utilizan la información del ARNm para producir la proteína viral.
Estas proteínas se presentan a las células del sistema inmune, lo que induce
una respuesta inmune contra el virus.

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 • Vacunas en base a proteínas virales: En esta plataforma, se utilizan proteínas
virales, como la proteína S, para inducir una respuesta inmune. Pueden ser
proteínas completas, subunidades de proteínas, proteínas recombinantes o
partículas similares a virus.

Variantes virales del SARS-CoV-2:

Las variantes virales son formas genéticas del virus que surgen a medida que se
replica y se propaga. Durante el proceso de replicación, pueden ocurrir cambios
en la secuencia de nucleótidos, lo que resulta en aminoácidos diferentes en las
proteínas virales. Estos cambios pueden dar lugar a variantes con características
distintas a la cepa original, lo que puede afectar la transmisibilidad, la gravedad
de la enfermedad, la respuesta inmunitaria y la eficacia de tratamientos y vacunas.

Existen tres categorías principales de variantes:

• Variantes de interés (VOI): Estas variantes tienen marcadores genéticos

específicos asociados a cambios en la proteína de la espícula (proteína S)
que podría influir en la interacción del virus con las células humanas. Aunque
se ha observado un impacto menor en la neutralización de anticuerpos
generados en infecciones anteriores o vacunaciones, su relevancia clínica
aún está en estudio.
• Variantes de preocupación (VOC): Estas variantes han demostrado
evidencia de una mayor transmisibilidad, una mayor gravedad de la
enfermedad, una reducción significativa en la neutralización por
anticuerpos generados por infecciones anteriores o vacunación, y una
disminución en la efectividad de tratamientos o vacunas. Las VOC pueden
presentar cambios en la proteína S que aumentan su capacidad de unirse
a los receptores ACE-2 en las células humanas, lo que facilita la infección.
• Variantes de grandes consecuencias: Estas variantes tienen cambios
genéticos importantes que pueden tener un impacto significativo en la
transmisión, la gravedad de la enfermedad o la eficacia de las
intervenciones médicas. Representan una mayor preocupación para la
salud pública y la vigilancia epidemiológica.

Actualmente, la variante delta (B.1.617.2) es una VOC que se ha convertido en

predominante en muchos países, incluido Paraguay. Esta variante se ha asociado
con una mayor transmisibilidad y ha reemplazado en gran medida a otras variantes
preocupantes, como alfa (B.1.1.7), beta (B.1.351) y gamma (P.1).

Trasplantes de órganos
El Complejo Mayor de Histocompatibilidad (MCH) codifica moléculas de superficie
conocidas como Antígeno Leucocitario Humano (HLA), responsables de inducir la
producción de anticuerpos anti-HLA. Estas moléculas juegan un papel crucial en el
rechazo o la aceptación de tejidos trasplantados debido a su función como
determinantes de compatibilidad.

Herencia del MCH y Compatibilidad

Los genes del MCH se encuentran en el

cromosoma 6, en la región 6p21.31, y se heredan
en forma de haplotipos, grupos de alelos que se
transmiten juntos. Cada célula del organismo,
excepto las células germinales, presenta un
haplotipo de la madre y otro del padre. La
herencia intrafamiliar implica que los padres son
haploidénticos a los hijos, y cada hijo puede
heredar cuatro combinaciones posibles de
haplotipos: (a/c), (a/d), (b/c) y (b/d). Esta
información es esencial al buscar donantes para
trasplantes.

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La herencia intrafamiliar determina que los hijos heredan un haplotipo de cada
progenitor, lo que lleva a diferentes combinaciones posibles. Los hermanos tienen
entre sí una probabilidad del 25% de ser haploidénticos, 25% de no compartir
ningún haplotipo y 50% de ser semi-idénticos. Esto es relevante al buscar donantes
para trasplantes.

Polimorfismo del MCH

El MCH es el complejo genético más poligénico y polimórfico conocido en

vertebrados superiores. Se caracteriza por la gran cantidad de alelos presentes en
cada uno de los genes del MCH, con más de 13000 alelos conocidos para cada
uno de ellos.

Clase I y Clase II del HLA

Las moléculas de HLA de Clase I se expresan en todas las células nucleadas del
organismo, mientras que los antígenos de HLA de Clase II se encuentran en células
presentadoras de antígeno, linfocitos B y células epiteliales. Estas moléculas actúan
como un carnet de identidad biológica, haciendo que cada individuo sea único e
irrepetible. El polimorfismo del HLA es esencial en el emparejamiento entre donante
y receptor para evitar el rechazo en los trasplantes.

Respuesta Inmune en el Rechazo al Trasplante

El rechazo al trasplante es una respuesta rigurosa de los linfocitos T conocida como

alorreactividad. Esta respuesta se debe al reconocimiento de los antígenos HLA
extraños, llamados aloantígenos, presentes en el tejido trasplantado. La disparidad
entre los antígenos HLA-A, B, C, DR, DQ y DP, debido al polimorfismo, es lo que
desencadena el rechazo en el trasplante.

Respuesta inmune ante el aloinjerto

La respuesta inmune frente a un trasplante de órganos sigue tres fases, como ocurre
en cualquier respuesta inmune:

• Fase inicial: Reconocimiento del antígeno HLA como extraño

En esta etapa, los linfocitos T del receptor reconocen los antígenos del
Complejo Mayor de Histocompatibilidad (HLA) presentes en el tejido
trasplantado como extraños.
• Fase de activación
Las células presentadoras de antígenos (APC) llegan a los órganos linfoides
y activan los linfocitos T CD4 mediante la interacción con moléculas
coactivadoras.
• Fase efectora
En esta fase, se desencadena una respuesta inmune con la formación de
diferentes tipos de linfocitos T, la activación de macrófagos y la producción
de inmunoglobulinas.

Reconocimiento de las moléculas de HLA del injerto por los linfocitos T

El reconocimiento de los antígenos del donante en el trasplante por los linfocitos T

es el evento central y primario que inicia una cascada de activación de la
respuesta inmune, lo que puede conducir al rechazo del órgano trasplantado. Este
reconocimiento ocurre a través de dos vías:

• Alorreconocimiento directo: Los linfocitos T CD4 del receptor reconocen y se

unen a los antígenos HLA del donante presentes en la superficie de las
células presentadoras de antígenos del donante.
• Alorreconocimiento indirecto: Las células presentadoras de antígenos del
receptor procesan los antígenos del donante y presentan los péptidos
resultantes al linfocito T del receptor.

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Segunda señal

Para que se induzca una respuesta inmune efectiva, se requiere de señales

coestimuladoras. Estas señales son proporcionadas por moléculas como CD86 de
las células dendríticas, que deben ser reconocidas por las moléculas
coestimuladoras CD28 en los linfocitos T. Además, la interacción de CD40 de las
células presentadoras de antígenos con CD40L en los linfocitos T también induce la
activación.

Supresión de la respuesta inmune

El receptor CTLA-4 de las células T interactúa con las moléculas D80/86 de las
células presentadoras de antígenos, lo que lleva a la supresión de la respuesta
inmune. Además, el CTLA-L actúa como inmunosupresor.

Tercera señal

La liberación de interleucinas, especialmente la IL-2, induce una serie de eventos,

como la expansión clonal, la liberación de citoquinas y la diferenciación de los
linfocitos T CD4. Los linfocitos Th17 secretan IL-17, 21 y 22, mientras que los linfocitos
Th1 liberan interferón gamma, IL-2, leucotrienos y TNF, lo que induce la activación
de macrófagos y linfocitos T citotóxicos. Los linfocitos Th2 secretan IL-4, 5, 10 y 13,
activando los linfocitos B. El interferón gamma también activa las células NK. Los
linfocitos T supresores se activan y producen IL-10, que inhibe la respuesta, lo cual
es relevante para la supresión de la activación de los linfocitos.

Drogas inmunosupresoras utilizadas en trasplantes

Anticuerpos:

Timoglobulinas (inmunoglobulinas anti timocitos):

• Son capaces de destruir a todos los linfocitos T.

• También tienen efecto sobre las células dendríticas, los macrófagos y las
células NK.

Basiliximab:

• Es un anticuerpo monoclonal anti-CD25.

• Los CD25 son los receptores para las interleucinas IL-2.
• Al unirse a CD25, los receptores de IL-2 quedan bloqueados y se inhibe el
proceso de proliferación de linfocitos.

Alemtuzumab:

• Es un anticuerpo monoclonal anti-CD52.

• El CD52 es un marcador de linfocitos T, pero también se encuentra en
linfocitos B, células NK y macrófagos.
• El bloqueo del CD52 con alemtuzumab lleva a la destrucción de estas
células.

Inhibidores de la calcineurina:

• Ejemplos son el tacrolimus y la ciclosporina.

• Inhiben la producción de interleucina IL-2, lo que impide la completa
activación de los linfocitos y, por lo tanto, suprime la respuesta inmune.

Antimetabolitos:

• Micofenolato de mofetila y azatioprina son ejemplos de antimetabolitos.

• Inhiben la síntesis de ADN, lo que previene la proliferación de linfocitos

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Supervivencia del injerto renal y la compatibilidad de HLA:

El primer trasplante de riñón exitoso se realizó en 1954 por el doctor Joseph Murray,
y el donante era su hermano gemelo univitelino. Desde entonces, los trasplantes de
órganos, incluido el trasplante renal, han evolucionado significativamente.

La compatibilidad de los antígenos HLA (Complejo Mayor de Histocompatibilidad)

juega un papel crucial en el éxito de un trasplante. Cuando existe una semejanza
del 100% entre los antígenos HLA-A, B, C, DR, DQ y DP del donante y del receptor,
se logra una mejor supervivencia del injerto en comparación con los casos en los
que hay 5 o 6 diferencias antigénicas (mismatch).

Hoy en día, la tipificación de los antígenos HLA se realiza exclusivamente mediante

técnicas de derivación molecular, como la reacción en cadena de la polimerasa
(PCR) y las secuencias oligoespecíficas de oligonucleótidos (SSOP) utilizando el
equipo de LUMINEX. Estas técnicas de alta resolución son especialmente
importantes para los trasplantes de médula ósea.

El uso de LUMINEX permite predecir la sensibilización de un paciente contra un

antígeno HLA específico antes del trasplante, mediante el llamado crossmatch
virtual. En este procedimiento, se expone el suero del receptor a células del
donante para detectar la presencia de anticuerpos contra los antígenos HLA del
donante. Esto ayuda a seleccionar el donante más compatible y reducir el riesgo
de rechazo del injerto.

Para el éxito del trasplante renal, se deben cumplir varios requisitos importantes,
entre ellos la compatibilidad ABO (grupo sanguíneo), un crossmatch negativo para
células T y células B, la identidad HLA y la minimización del tiempo de isquemia en
frío, que se refiere al tiempo que el órgano se mantiene fuera del cuerpo antes de
ser trasplantado.

En conclusión, la compatibilidad de los antígenos HLA y el estudio detallado

mediante LUMINEX y crossmatch virtual son fundamentales para mejorar la
supervivencia del injerto renal y reducir el riesgo de rechazo en el trasplante. Estos
avances en la técnica y el conocimiento han llevado a un aumento significativo
en el éxito a largo plazo de los trasplantes de órganos.

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