CLASE 17.
INFLAMACIÓN
INMUNIDAD NATURAL
● Primera barrera de defensa contra las infecciones
● Presente en todos los organismos multicelulares
● Filogenéticamente mas antigua
Los microorganismos penetran por distintas vías y provocan enfermedad mediante diversos mecanismos . Los
mecanismos de defensa innatos existen previamente en todos los individuos y actúan a los pocos minutos.
Desde las esponjas en adelante se describen la presencia de células con capacidad fagocítica , en insectos se han
descripto receptores llamados toll que intervienen en el desarrollo embrionario y cumplen funciones de defensa.
Funciones
- Respuesta inicial a los microbios
- Mecanismos efectores que eliminan a los microbios
- Estimula la respuesta adaptativa
Lo importante es que esta respuesta inicial que está desarrollada en todos los vertebrados posee mecanismos
efectivos para eliminar los microorganismos, y la rta adaptativa solo se despliega cuando la innata es evitada, evadida o
derrotada. Las células efectoras de la rta innata son también presentadoras de antígeno y así pasan la informacion a
los linfocitos para una rta más específica , es decir la inmunidad adaptativa
Componentes
● Barreras
● Proteínas efectoras circulantes
● Células efectoras circulantes
● Citoquinas
Es una respuesta muy completa que posee barreras químicas y físicas y también proteínas y células circulantes que en
conjunto permitirán al huésped una rta muy rápida contra el patógeno. Y por supuesto
Barreras → los epitelios previenen la entrada de MO, y matan:
- Sustancias microbiostáticas y/o microbicidas
- Linfocitos Intraepiteliales
Epitelio son las barreras física entre el medio interno y los agentes patógenos del exterior : piel tracto gastrointestinal,
respiratorio y genitourinario.
Cuando los patógenos pueden atravesar estas barreras se establece la infección. Esta función de barrera que es obvia
se pone en evidencia en caso de lastimaduras o quemaduras , las infecciones son las causas más frecuentes de
morbilidad y mortalidad. Individuos con secreción desminuida de mucus o con poco movimiento ciliar pueden desarrollar
infecciones pulmonares.
Sin heridas o desgarros el patógeno también puede unirse al epitelio a través de moléculas de las células epiteliales de
la mucosa. Función de barreras químicas: pH del estómago , enzimas digestivas del tracto digestivo superior , péptidos
antibacterianos ( criptidinas ) producidos por las células de paneth
Asociación de epitelio con flora bacteriana normal : producción de colicinas ( por E coli en el intestino)
Defensinas: secretadas por lo PMN estimulan a los LT CD8 en producir una proteína antiviral en pacientes con HIV.
Marcadora de estado de defensas de los pacientes . SE plantea como una estrategia terapéutica.
Linfocitos intraepiteliales: ej células de Pit del Hígado.
Actividad antimicrobiana de las mucosas Proteínas efectoras circulantes
● Lactoferrina Opsonización:
● Lisozima - Complemento
● Defensinas - Manose binding lectine
● Aglutininas - Proteina C reactiva
● Histatinas - Factores de Coagulación
● Ig As secretorias
COMPLEMENTO
Complejo de 35 proteínas solubles y receptores.
Funciones:
- Fagocitosis
- Lisis
- Inflamación
- Regulación de la respuesta adaptativa
El Sistema del Complemento desempeña un papel destacado frente a las bacterias extracelulares y sobre todo las que
poseen cápsula polisacárida que impide su reconocimiento por las células fagocíticas, El complemento genera
moleculasproinflamatorisas .
En Las infecciones producidas por bacterias intracelulares o virus el C`no posee esta importancia
Los macrófagos se destacan en su actividad las infecciones debidas a bacterias intracelulares, pero no virales
Los interferones de tipo I, Células NK y células dendríticas plasmacitoides son la ppal barrera de contencion durante las
infecciones virales agudas.
Mastocitos y eosinófilos son importantes frente a las infecciones parasitarias.
Células efectoras circulantes- Célula Fagocitica
1 Bacteria rodeada por pseudópodos
2 La bacteria es ingerida, se forma el fagosoma
3.El fagosoma se fusiona con el lisosoma
4 La bacteria es digerida
5. Los productos de la digestión son eliminados de la célula
Células de la primera línea de defensa
NK —----interferón gamma (IL 12) → macrófago
NK —lisis—> células tumorales/células infectadas por virus
Células con capacidad Fagocítica
● Leucocitos Polimorfonucleares
● Macrófagos
● Células Dendríticas
● Células presentadoras de Antígeno
MACRÓFAGOS
Receptor de Ácido Siálico
Receptor de Lectina tipo c
CD 14 (receptor del LPS)
Receptor para quimiocinas
Receptor para Fc de Ig
Receptores para complemento (CR 1,2,3 y 4)
Receptores de reconocimiento de patrones
Rol de los macrofagos
● Reclutamiento en los tejidos
● Diferenciación y activación
● Conversión a células supresoras
● Restauración de la homeostasis tisular
M1 vs M2
- M1 :Respuesta Proinflamatoria
- M2: Favorecen la regeneración de tejidos y la respuesta antiinflamatoria
Receptores y rta de una célula fagocítica
Citoquinas
Las interacciones entre las células del sistema inmune están mediadas por proteínas llamadas citoquinas
- Proteínas de bajo peso molecular
- Secretadas en respuesta a un estímulo
- Regulan el desarrollo de la respuesta
Clasificación:
LOCALES SISTEMATICOS
IL 1 Endotelio vascular, necrosis tisular Fiebre, IL6
IL6 Linfocitos, producción de Ac Fiebre, proteína de FA
IL8 PMN, unión por integrinas beta 2, QQ
IL12 Activa NK, LT CD4
TNF alfa Endotelio vascular, permeabilidad, Fiebre, movilización de metabolitos,
drenaje a los ganglios linfáticos shock
Inflamación aguda vs crónica
citoquinas
Inmunidad Adaptativa
● Especificidad Antigénica
● Diversidad Memoria
● Inmunológica
Maduración y selección clonal de LB Linfocitos T
Anticuerpos/inmunoglobulinas (glicoproteínas) → neutralizan y opsonizan
Natural vs adaptativa
Respuesta Horas Días
Especificidad Limitada y fija Altamente diversa
Respuesta secundaria idéntica a la primera Mas rápida y eficiente
Inflamación
● Síntomas: edema: calor; color; rubor
● Activacion
- Infección
- Muerte celular
- Señales : PAMPS y DAMPS
- Mediadores moleculares
- Respuestas que sanan /generan daño tisular
Respuesta inicial
DE PANORAMA GENERAL
Inmunidad innata
Los elementos clave de la inmunidad innata incluyen las
barreras físicas y químicas que previenen la infección,
proporcionadas por las capas de células epiteliales de la piel,
los tejidos mucosos (p. ej., los tractos gastrointestinal,
respiratorio y urogenital) y los tejidos glandulares (p. ej., salival,
lagrimal y las glándulas mamarias). Estas barreras constituyen
la primera línea de defensa del sistema inmunitario innato. Una
vez que los patógenos ingresan al cuerpo, porejemplo, a través
de una brecha en una capa epitelial, se enfrentan a la segunda
línea de defensa, una serie de células con receptores en la
superficie celular e intracelulares, que reconocen los
componentes del patógeno y activan una variedad de
respuestas celulares. El reconocimiento de los patógenos por
estos receptores activa algunas células para fagocitar y degradar al patógeno, y muchas células se activan a través de
sus receptores para producir una variedad de sustanciasantimicrobianas que matan a los patógenos, así como las
citocinas y las quimiocinas, proteínas que reclutan las células, las moléculas y los fluidos al sitio de la infección, lo que
lleva a la hinchazón y otros síntomas conocidos colectivamentecomo inflamación. Las células linfoides innatas (ILC) son
activadas por mediadores solubles de las células cercanas paraproducir también citocinas y quimiocinas. Un tipo de ILC,
los citolíticos NK (NK, natural killer), reconoce y mataalgunas células infectadas por los virus. Las citocinas y las
quimiocinas pueden causar efectos sistémicos que ayudan aeliminar una infección y también contribuyen, junto con las
células dendríticas que transportan y presentan los patógenosa los linfocitos, a la activación de las respuestas
inmunitarias adaptativas, la tercera línea de defensa en los vertebrados. Véase figura 1–7 para ver cómo se integran
estos procesos en todo el sistema inmunitario.
Mecanismo de la sepsis:
Muerte Celular
● Apoptosis
● Necrosis: Cuando una célula muere por necrosis, estimula una respuesta inflamatoria. Se cree que esta
respuesta es gatillada por la exposición de moléculas proinflamatorias
llamadas DAMPS
● Piroptosis
● Esferocitosis
● Oncosis
● Autofagia
Inflamasoma
Caspasa 1
Autofagia
Piroptosis
PAMPs (Patrones moleculares asociados a Patógenos)
● ARN doble cadena
● ADN: CpG no metilado
● LPS (GRAM -)
● Ácido teicoico (GRAM +)
● Oligosacáridos ricos en manosa.
DAMPS (damage-associate- molecular- patterns)
- Marcadores de Injuria Celular
- Especies reactivas del O2
- Proteínas de Shock térmico
- Heparin sulfato
- fibrinógeno
DAMPs
● Moléculasqueusualmenteestánenelinteriordelacélula y
liberadas por la injuria celular
● Ácido úrico, HMGB1 , miosina ( cadena pesada), SAP
130
● Proteínas S 100, ATP, HSP 60, Ácidos nucleicos, IL 1, IL 33
● Matriz Extracelular,que expone secuencias ocultas al ser fragmentada
● Fragmentos de ácido hialurónico, colágeno, elastina y laminina
HMGB1 Ácido Úrico
– En células normales: • Producto final del catabolismo de las purinas
- es una proteína no histona asociada a la • Altas concentraciones intracelulares
cromatina – Media la inflamación aguda neutrofílica en diferentes
- Regula La Transcripción Génica situaciones
– En células injuriadas • toxicidad hepática inducida por acetaminofeno
- Es liberada al medio • Injuria por inflamación estéril en pulmón y riñón
- Mediador tardío de daño celular – Activa células dendrítica y LT CD8
- Estimula la liberación de TNF por monocitos y
macrófagos
HSP 60
IL1 citoquina mediadora de la inflamación y DAMP
Se activa a través de la caspasa 1 y se libera de células dañadas amplificando la
respuesta
Los Macrofagos son productores de IL 1
PAMPs: Patrones moleculares asociados a patógenos
PRRs: Receptores de reconocimiento de patógenos
RECEPTORES DE RECONOCIMIENTO DE PATRONES (RRPs)
- Receptores de tipo Toll
- Receptores Lectina tipo C
- Receptores de scavenger
Inflamosoma: NLR, ASC, Caspasas 1 y 5
TLR; 11 receptores en humanos y 13 en roedores
Receptores de tipo Toll (TLR)
● Homólogos los receptores Toll Descriptos en Drosophila (metamorfosis)
● Familia de 11/13 receptores de membrana
● Poseenundominiocitoplasmáticosimilaralafamiliadel receptor de la IL-1 (TIR)
● Algunos TLR reconocen PAMPS estructuralmente no relacionados
Camino de señalización
Ubicación de los TLR
● No solo las células presentadoras del sistema inmune tienen receptores TOLL.
● Están también presentes en células de otros tejidos:
- células epiteliales
- Cardiomiocitos
- Células tubulares renales
- hepatocitos
● Células dendríticas plasmacitoides: Expresan TLR 7 y 9 → Reconocen la presencia de virus y responden
produciendo interferones de tipo 1 ( interferón Alfa)
● Células B: Expresan un patrón restringido de TLRs → Reconocen Ag solubles
● Células no inmunes: Expresan un patrón más restringido de TLRs
TLR2
● Reconoce mayor diversidad de ligandos
- peptidoglucanos ( bacterias gram + )
- Lipoproteínas y lipopeptidos
- Glucofosfatidilinositol ( T cruzzi)
- Componentes de pared celular de levaduras
También reconoce ligandos endógenos provenientes de células necróticas ( EJ: HSP 70 que induce la producción de
IL12
TLR3
● Reconoce RNA viral de doble cadena
- Induce la producción de citoquinas antivirales y proinflamatorias
- Según la secuencia de RNA induce IgG2 o
- Modula el balance Th1/Th2
TLR 4
● LPS ( bacterias gram -)
● Ácido lipoproteico ( bacterias gram + )
● Proteína F del virus sincicial respiratorio
● También reconoce ligandos endógenos (DAMPS)
- HSP60
- HSP70
- Proteínas de la matriz extracelular ( fibrinogeno, fibronectina, heparan sulfato
El TLR4 reconoce señales de injuria celular independientemente de la invasión de patógenos
Funciones de los TLR
● Activan las vías de señalización que aumentan la producción de mediadores inflamatorios
● Cuando Actúan Sobre Células Dendríticas
- Incrementan La Expresión De Moléculas estimuladoras (CD80, CD86, )
- Inducen la migración
- Inducen la producción de citoquinas
- En el Hígado: las vías de activación varían según estemos en modo tolerogénico o proinflamatorio
Receptores Lectina tipo C (RLC)
● Reconocen HdeC presentes en la superficie de los microorganismos
- Manosa
- Galactosa
- Fucosa
● Inducen la secreción de citoquinas y quimioquinas
● Mediante la internalización de los microorganismos (no opsonizados), que es seguida por la degradación,
procesamiento y presentación de los péptidos antigénicos
DC-SIGN (CD 209), Buscar !!
Receptores Lectina tipo C (RLC)
Colectinas:
● MBL,
● Proteína surfactantes A y D ( SP-A y SP B)
Receptores de scavenger: receptores De Lipoproteínas Modificadas, que además median el reconocimiento de
microorganismos
Reconocen LDL modificada: Presentes en monocitos, macrofagos, cel dendríticas , endotelios y epitelios
Formación de la placa
Inflamosoma
- Son complejos multiproteicos que activan a la caspasa– 1, lo cual a su vez induce la maduración de las
citoquinas proinflamatorias ; IL 1 B e IL 18, que induce piroptosis / Autofagia
- NLRP1, NLRP 3, NLRC4, AIM2
- Respuesta Proinflamatoria y antibacteriana
- Permite explicar las respuestas innatas, en el contexto de una infección y de la inflamación estéril
El inflamasoma regula procesos homeostáticos e inflamación durante la infección y los procesos de injuria.
Durante la infección o injuria los inflamasomas son activados directa o indirectamente por una variedad de PAMPS, El
evento inicial da lugar a la activación de la caspasa 1 , liberación de IL1B e IL 18 , a y a veces piroptosis, La liberación de
IL1B e IL 18, da como resultado el reclutamiento de poblaciones celulares efectoras de la respuesta inmune o reparación
tisular. Bajo condiciones normales , la activación del inflamosoma culmina con la resolución de la infección o inflamación
y contribuye al proceso homeostático ( ecología intestinal, regeneración epitelial luego de la injuria). No obstante, la
perpetuación de la activación del inflamosoma puede dar lugar a enfermedades de inflamación crónica.
Los inhibidores derivados de patógenos bloquean la activación del inflamosoma y por ende la resolución de la infección,
mientras que los inhibidores del inflamosoma derivados del huesped previenen la perpetuacion de la
inflamaci{oncr{onica, IV, ultravioleta
Autofagia: Es un proceso en el cual citoplasma y organelos son secuestrados en vesículas con membrana celular
duplicada, liberando su contenido dentro de lisosomas, para su degradación y reciclaje de macromoléculas.
Piroptosis: muerte celular mediada por caspasa* 1. Se forman poros , hay lisis osmótica liberandose el contenido
proinflamatorio intracelular. Para algunos investigadores la piroptosis no es más que una muerte de tipo necrótica
Células presentadoras de antígenos
● Macrófagos y Células Dendríticas → Son un un grupo de células con capacidad fagocítica
● Linfocitos B → Reconocen Ag solubles
Células presentadora:
Presentación Antigénica:
(c): Presentación Cruzada
Desde la vacuola al citosol y se presenta por MHC I
Moléculas coestimuladoras:
La expansión clonal de células T naive requieren tanto de un ligando específico
como señales coestimuladoras proporcionadas por una APC profesional
Interacción LT LB (señales)
Diferenciación T
Señales: Las APCs son activadas por señales de alarma/ daño provenientes de células injuriada tales como los
expuestos a patógenos , toxinas, daño mecánico
Pueden ser
- Constitutivas o Inducibles
- Intracelulares, Secretadas o Matriz
No son producidas por células normales o que mueren fisiológicamente
Sensando la infección
INFLAMACIÓN : respuesta del tejido a la injuria
Aguda Crónica
Reclutamiento linfocitario, aumento de la expresion de
moleculas de adhesion y quimio atractoras
Aumento: flujo sanguineo, permeabilidad vascular Respuesta humoral y celular específica
acumulacion de fluidos
Leucocitos y citoquinas Citoquinas
