Errores Innatos de la Inmunidad

Seminario 11
Objetivos del aprendizaje

1. Conocer las particularidades de la respuesta inmune en la infancia.

2. Deficir y reconocer las caracteríaticas clinicas generales.
3. Conocer las características particulares de las inmunodeficiencias
representativas de cada grupo.
4. Conocer e interpretar las ténicas diagnósticas utilizadas en el diagnóstico
 Tolerancia materno fetal

Las celulas trofoblasticas de la placenta

cumplen una importante actividad regulatoria.

Th2 Las células progenitoras hematopoyéticas aparecen en

el saco vitelino hacia la 3° semana de gestación.

Migran al hígado fetal entre la 8° y 10° sg.

En la medula ósea la hematopoyesis comienza al 4°

mes de vida fetal.
Periodo de Ventana

6-9 m

Polarización
Th2
 El SI en los primeros años de vida

• Contamos con un SI competente pero inmaduro.

• Comienza a desarrollarse a medida que recibe diferentes estímulos

antigénicos.

• La respuesta inmune innata resulta fundamental frente a las infecciones

por diferentes microorganismos.

• Esta inmadurez del SI genera una mayor susceptibilidad a infecciones

virales y por bacterias capsuladas.
 Respuesta Inmune Innata

Células dendríticas convencionales

• Disminución de la endocitosis
• Disminución de la quimiotaxis
• Disminución de la expresión de moléculas de clase II del CMH.

Sistema Fagocitico
• Disminución de la expresión de moléculas de clase II del CMH.
• Disminución de la quimiotaxis, de la actividad fagocitica y del estallido respiratorio.
• Disminución de la producción de INFγ.
• Menor población de macrófagos en la zona marginal del bazo

Células NK
• Menor actividad citotoxica

Complemento
• Disminución de la síntesis hepática de proteínas del complemento hasta los 6 meses de
vida.

Disminución de la síntesis de citoquinas y quimiocinas

 Respuesta Inmune Adaptativa

Células T

• Mayor población de células T vírgenes LT CD4+CD45RA+ (90%).

• Menor población de células T memoria LT CD4+ CD45 RO+ (5%).
• Predominio de síntesis de citoquinas con patrón Th2.
• Disminución de la colaboración T/B por menor expresión de moléculas
coestimuladoras (CD40-CD40L).
• Disminución de células Treg.

Células B

• Inmadurez de células B1 y BZM.

• Inmadurez de células B de memoria.
• Producción lenta de IgG, IgA, IgE.
• Presencia de IgG1 e IgG3 pero lenta producción de IgG2 e IgG4.
• Respuesta adecuada frente al desafío con antígenos vacinales proteicos pero
inadecuada frente a polisacáridos.
 MALT Inmaduro

Falta de desarrollo de SPN.

Disfunción ciliar y disminución de la
funcionalidad de los macrófagos
alveolares.

Durante la 1° semana de vida el

intestino del RN es estéril y la
lactancia materna favorece el
desarrollo de la flora comensal
que pone en marcha el desarrollo

Th1 de una respuesta inmune con

perfil Th1 favoreciendo la síntesis
de Ig A secretoria.
 Hipogammaglobulinemia Fisiológica de la infancia

Se produce durante el 3° y 6° mes de vida debido al aumento del catabolismo de

la IgG materna lo cual favorece el comienzo de la síntesis propia del recien nacido.
 ?
Hipogammaglobulinemia
transitoria de la Infancia
 Errores Innatos de la Inmunidad

“Grupo de enfermedades poco frecuentes, habitualmente

diagnosticadas en la edad pediátrica, que comprometen el
desarrollo y las funciones del sistema inmunitario”.

En la actualidad existen más de 400 entidades con diagnóstico de certeza.

Son enfermedades monogénicas con formas de presentación clínica heterogéneas.
 Errores Innatos de la Inmunidad

 Prevalencia

EUROPA: 25 casos por cada x 106 de la población general.

 Incidencia global

1 por cada 5.000/10.000 nacidos vivos.

IUIS: International Union Immunology Society 2019

Frecuencia de los EII

Deficiencia
Selectiva de IgA
 Características clínicas generales de los EII

• Las manifestaciones clínicas suelen presentarse tempranamente durante los

primeros años de la vida.

40 % 50% 10% 5%

90 %
Manifestaciones Clínicas de los EII
 Marcador Clínico más frecuente de los EII son

LAS INFECCIONES RECURRENTES

• Infecciones recurrentes o crónicas.

• Generadas por gérmenes habituales u oportunistas.
• Infecciones de presentación atípica.
• Infecciones diseminadas y graves: meningitis osteomielitis, neumonías, sepsis.
• Infecciones que raramente se limitan a un solo órgano, repitiéndose en distintas
localizaciones a lo largo del tiempo.
• Habitualmente afectan al aparato respiratorio y sus anexos ( sinusitis, otitis
supuradas, bronquitis y neumonías).

• Las infecciones pulmonares recurrentes tienden a generar bronquiectasias.

• Otras localizaciones son el aparato digestivo (diarrea crónica, mala absorción,
fallo de medro) la piel y el SNC.

• Infecciones con respuesta pobre o nula a tratamientos habituales.

 • El tipo de germen prevalente en cada paciente proporciona una valiosa información
sobre la rama del sistema inmunitario afectado.

Neutralización de microorganismos por las diferentes áreas del sistema inmunitario

BACTERIAS VIRUS HONGOS PARÁSITOS MICOBACTERIAS

extracelulares unicelulares
Celulas B X X
Celulas T X X X X X
Células NK X
Fagocitos X X
mononucleares
Fagocitos X X
polimorfonucleares
Complemento X
 Cé lulas B Cé lulas T Fagoc itos Complemento Cé lulas N K
F U N C I O N E S
1 . D iferencia ción en cél. 1 . LTh cola bora con L B 1.Fa gocitos is y 1. Opsonización D es trucción de
pla s máticas productora s en la producción de des trucción de (C 3b) células infectadas
de AC . AC microbios 2 . Forma ción del por virus y células
2 . O p s on iza ció n 2 . LT citotóxicos C omplejo a ta que tumora les
3 . A ctiva ción del elimina n células a la membra na
complemento infectadas por virus y
4 . N eutra lización de células tumora les
toxina s 3. LTreg que s uprimen
LT autorreactivos
M A N I F E ST A C I O N E S CLIN ICA S
1 . Infecciones bacterianas 1. Inf. micótica s 1 . A bs ces os cutá neos o 1. Inf. recurrentes 1 .Inf. s evera s y
s inopulmona res 2. Inf. virales s evera s o linfadenitis por Neisseria recurrentes por
recurrentes (gé rmenes inus uales 2 . N eumonía bacteriana 2 . Inf. ba cteria na s Herpes virus
ca ps ulados ) 3. Falla de medro 3.Inf. por microbios piógenes 2 .Linfohistiocitosis
2 . Gastroenteritis 4. D ia rrea crónica catalasa + 3 . Enf. hemofa gocítica
recurrentes o crónicas 5. N eumonía por Pn. 4 . Pobre cicatrización de Autoinmunes
(enterovirus, giardia) Jiroveci herida s 4. Angioedema
3. Meningoencefalitis 6 . G vH D 5 . C a ída tardía del
crónica enteroviral 7. Enf. A utoinmunes cordón umbilica l
4 . Artritis séptica ( LA D )
(micopla s ma , 6 . Gingivitis crónica,
urea pla s ma) periodontitis,
5 . Bronquiecta sia s ulcera ciones mucos a s
ESTU D IO S D E LA B O R AT O RIO
CUAN TITATIV O
1. H e m og r a m a completo y 1. H e m og r a m a completo H e m og r a m a completo y Todos los factores N ° de N K x C F
fórmula y fórmula (recuento fórmula (recuento
2. D os a je IgG-A -M -E linfocitario absoluto) a bs oluto de neutrófilos)
3. C ua ntifica ción de L B x 2. Pobla ción de LT x C F
CF

CUALITATIVO
Títulos de A C IgG 1. Prolifera ción de LT Tes t d e es timulación del CH50 Tes t d e es timula ción
(tétano,difteria, frente mitógenos y a g mtb oxid a tivo de AH50 de N K
neumococo) 2. VIC neutrófilos ( D H R _
N B T)
EN TID A D ES CLIN IC A S
1 . D ef.
selectiva Ig A 1.SWA 1 . Enf. Gra nuloma tos a 1. Angioedema 1 . S. linfoproliferativo
2. IDCV 2. S. D i George crónica hereditario LX
3. Agammaglobulinemia 2 . N eutropenia cíclica 2 . D ef. d e diferentes 2. Linfohistiocitosis
XL 3 . D ef. de a dhes ion factores del hemofa gocítica 1 °
leucitaria complemento 3 . D ef. N E M O
IDCS
Síndr. D e Hiper Ig M 4 . Sínd. C hedia k -Higa shi
 Clasificación de los EII

Grupo I Deficiencias combinadas T-B

Grupo II Deficiencia asociada a defectos bien definidos

Grupo III Deficiencia predominante de anticuerpos

Grupo IV Enfermedades disrregulatorias

Grupo V Defecto congénito del número y función de los fagocitos

Grupo VI Defectos de la respuesta innata

Grupo VII Síndromes auto-inflamatorios

Grupo VIII Deficiencias de complemento

Grupo IX Deficiencias por Fenocopias

 Grupo I – Deficiencias Combinadas T/B

1. T − B + Inmunodeficiencia combinada grave (IDCS) 15. Deficiencia DOCK8

a) deficiencia γc b) deficiencia JAK3 16.Deficiencia RhoH
c) deficiencia IL7 R d) deficiencia CD45 17.Deficiencia MST1
e) deficiencia CD3ε/ CD3ζ/CD3δ f) deficiencia coronin-1ª 18.Deficiencia TCRα
19.Deficiencia LCK
2. T − B − IDCS
20. Deficiencia MALT1
a) deficiencia RAG1/2 b) deficiencia DCLRE1C (Artemis)
c) deficiencia DNA-PKcs d) deficiencia adenosin deaminasa 21.Deficiencia IL21R
e) deficiencia AK2 (disgenecia reticular) 22. Deficiencia UNC119
23.Deficiencia CARD11
• IDC generalmente menos severa que la IDCS 24.Deficiencia OX40
3. Deficiencia CD40L 9. Deficiencia CMH I 25.Deficiencia IKBKB
4. Deficiencia CD40 10. Deficiencia CMH II 26. Activación PI3K-δ
5. Deficiencia de PNP 11. Deficiencia ITK 27.Deficiencia LRBA
6. Deficiencia CD3γ 12. Deficiencia SH2D1A 28.Deficiencia CD27
7. Deficiencia de CD8 13. Hipoplasia de cartílago pelo 29.Síndrome de Omenn
8. Deficiencia ZAP70 14. Deficiencia MAGT1
 Grupo II - Deficiencia Asociada a defectos bien definidos

1. Trombocitopenia Congénita a)Síndrome de Wiskott- Aldrich b) Deficiencia WIP

2. Defectos en la reparación del DNA a) Ataxia telangiectasia
b) Ataxia like c) Síndrome de Nijmegen d) Síndrome de Bloom
e) Inmunodeficiencia con inestabilidad centromérica y anomalías faciales
f) Deficiencia de PMS2 g) Deficiencia PMS2 h) Deficiencia RNF168 i)Deficiencia MCM4
3. Defectos tímicos con anomalías congénitas adicionales a)Anomalía deDiGeorge b) Síndrome CHARGE
4. Displasia ósea con defectos inmunes a) hipoplasia cartílago pelo b) Síndrome Schimke
5. Síndrome de Hiper IgE (deficiencia de STAT 3/Tyk2/ DOCK8)
6. Disqueratosis congénita a) XL-DKC b) AR-DKC x deficiencia NHP2
c) AR-DKC x deficiencia NOP10 d) AR-DKC x deficiencia RTEL1 e) AR-DKC x deficiencia TERC
f) AD-DKC X deficiencia TERT g) AD-DKC x deficiencia TINF2
7. Deficiencia de Vitamina B12 y metabolismo del folato
a) Deficiencia TCN2 b) Deficiencia SLC46A1 c) deficiencia MTHFD1
8. Síndrome Comel-Netherton 13. Enfermedad hepática veno-oclusiva con ID
9. Deficiencia Winged helix 14. Deficiencia IKAROS
10. Deficiencia ORAI- 1 15. Síndrome FILS
11. Deficiencia STIM1 16. ID con atresia intestinal múltiple
12. Deficiencia STAT5b
 Grupo III - Deficiencia predominante de anticuerpos

1. Reducción severa en todos los isotipos de Ig con marcada reducción o ausencia de LB

a) deficiencia de Btk b) deficiencia de cadena pesada μ c) deficiencia λ5
d) deficiencia de Ig α e) deficiencia de Ig β f) deficiencia de BLNK
g) deficiencia PI3 h) deficiencia factor transcripción E47 i) mielodisplacia con hipogammaglobulinemia
j) timoma con inmunodeficiencia

2. Reducción severa en al menos dos isotipos de Ig con LB normal o descendido

a) inmunodeficiencia común variable b) deficiencia ICOS c) deficiencia CD19
d) deficiencia CD81 e) deficiencia CD20 f) deficiencia CD21
g) deficiencia TACI h) deficiencia LRBA i) deficiencia receptor BAFF
j) TWEAK k) deficiencia NFKB2 l) síndrome Warts

3. Reducción severa de Ig G e Ig A con Ig M normal/elevada y LB normal

a) deficiencia de CD40L b) deficiencia de CD40
c) deficiencia de AID d) deficiencia de UNG

4. Deficiencia de cadenas livianas o isotipo con LB normal

a) delección y mutación de cadena pesada Ig b) deficiencia cadena κ
c) deficiencia aislada de subclases de Ig G d) deficiencias de subclases de IgG e IgA
e) deficiencia PRKC δ f) activación PI3K-δ g) deficiencia selectiva de Ig A

5. Deficiencia de anticuerpos específicos con concentración de Ig y LBnormales

6. Hipogammaglobulinemia transitoria de la infancia con LB normales
Hipogammaglobulinemia transitoria de la infancia

• Es el EII más frecuente en los primeros meses de vida.

• Comienza a los 3-6 meses y se resuelve cerca de los 4 años.
• Hipogamaglobulinemia Ig G, a veces Ig A.
• Normal respuesta funcional de anticuerpos.
• Clínicamente se presenta como toda IDP humoral.
• Mecanismos involucrados a) Inmadurez del sistema inmune adaptativo
b) Inmadurez de la memoria inmunológica
c) Atopía
d) Defectos en la inmunidad innata
• Defecto molecular desconocido.
 Grupo IV – Enfermedades por disregulación inmune

1. Síndrome linfohistiositosis hemofagocítico familiar (FHL)

1. Síndrome FHL sin hipopigmentación
a) deficiencia de Perforina b) deficiencia de UNC13D /Munc13-4
c) deficiencia de sintaxina11 d) deficiencia de STXBP2/Munc18-2
1.2 Síndrome FHL con hipopigmentación
a) Síndrome de Chediak Higashi b) Síndrome de Griscelli tipo 2 c) Síndrome de Hermansky-Pudlak tipo 2
2. Síndromes Linfoproliferativo ligado al X (SAP)
a) deficiencia de SH2D1A b) deficiencia de XIAP c) deficiencia ITK d) deficiencia CD27
3. Defectos genéticos de células T regulatorias
a) Disregulación inmune con poliendocrinopatía y enteropatía ligada al X(IPEX)
b) Deficiencia 25 c) Deficiencia STAT5b
4. Autoinmunidad sin Linfoproliferación
a) (APECED) Poliendocrinopatía autoinmune con candidiasis y distrofia ectodérmica b) deficiencia ITCH
5. Síndrome linfoproliferativo autoinmune (ALPS)
a)ALPS-FAS b) ALPS-FASLG c) ALPS-caspasa10 d) ALPS-caspasa 8
e) deficiencia FADD f) mutación CARD11 gain-of-funtion g) deficienciaPRKCδ
6. Desregulación inmune con colitis
a) deficiencia de IL10 b) deficiencia IL10Rα c) deficiencia IL10Rβ
7. Interferonopatia Tipo 1
a) deficiencia TREX1, Síndrome Aicardi-Goutieres 1 (AGS1) b) deficiencia RNASEH2B, AGS2
c) deficiencia RNASEH2c, AGS3 d) deficiencia RNASEH2A, AGS4
e) deficiencia SAMHD1, AGS5 f) deficiencia ADAR1, AGS6
g)e spondiloencondrodisplacia con disregulacióninmune
 Grupo V - Defecto congénito del número y función de los fagocitos

Defectos Defectos de Defectos del Susceptibilidad Otros defectos

funcionales del movilidad estallido mendeliana a
neutrófilo respiratorio enfermedades por
micobacterias
MSMD
a) Neutropenia congénito a) deficiencia adhesión a) Enfermedad a) Deficiencia a) Deficiencia
severa 1 (SCN) linfocitaria 1 (LAD 1) granulomatosa IRF-8
cadena β 1 del
b) SCN2 a) LAD 2 crónica ligada X b) Deficiencia
receptor IL12 e IL23
c) SCN3 b) LAD 3 b)EGC AR- GATA2
b) Deficiencia
d) SCN4 c) Deficiencia Rac 2 deficiencia c)Proteinosis alveolo
IL12p40
e) SNC5 d) Deficiencia β- actina p22phox pulmonar
f) Glycogen storage e) Periodontitis juvenil c) EGC AR- c) Deficiencia receptor
disease type 1b localizada deficiencia 1 IFN-γ
g) Neutropenia cíclica g) Síndrome de p47phox d) Deficiencia
h) Neutropenia ligada X Papillon-Lefèvre d)EGC AR- receptor 2 IFN-γ
/ mielodisplasia h)Deficiencia deficiencia e) Deficiencia STAT1
i) Deficiencia P14/LAMTOR2 específica granular p67phox f) Deficiencia gp91
j) Síndrome de Barth i) Síndrome de e) EGC AR- phox en macrófago
k) Síndrome de Cohen Shwaman-Diamond deficiencia g) Deficiencia IRF8
l) Síndrome Clericuzio p40phox h) ISG15
poiquiloderma con
neutropenia
 Grupo VI- Defectos en la inmunidad innata

1. Displasia Anhidrótica Ectodérmica con Inmunodeficiencia (EDA-ID)

a) EDA-ID ligada X (deficiencia NEMO) b) EDA-ID AD
2. Deficiencia en camino de señalización TIR a) deficiencia IRAK4 b) deficiencia MyD88
3. Deficiencia HOIL1
4. Síndrome WHIM (verrugas, hipogammaglobulinemia, infecciones, mielokatesis)
5. Epidermodisplasia verruciforme a)deficiencia EVER1 b)deficiencia EVER2
6. Predisposición a infecciones virales severas a) deficiencia STAT2 b) deficiencia MCM4
7. Encefalitis por herpes simplex a) deficiencia TLR3 b) deficiencia UNC93B1
c) deficiencia TRAF3 d) deficiencia TRIF e) deficiencia TBK1
8. Predisposición a enfermedades micóticas invasivas deficiencia de CARD9
9. Candidiasis mucocutanea crónica
a) deficiencia IL 17A b) deficiencia IL17F c) STAT1 gain-of-funtion
d) deficiencia ACT1
10. Tripanosomiasis
11. Asplenia congénita aislada
 Grupo VII – Desórdenes autoinflamatorios

1. Defectos en la acción del inflamasoma

a) Fiebre mediterránea familiar b) Deficiencia de mevalonato kinasa (Síndrome de Hiper IgD)
c) Síndrome de Muckle- Wells d) Síndrome autoinflamatorio familiar por frio
e) Enfermedad inflamatoria multisistémica neonatal (NOMID) o Síndrome infantil con
compromiso neurológico, cutáneo y articular crónico (CINCA)
2. Causas no relacionadas con inflamasoma
a) síndrome periódico asociado a TNFr (TRAPS) b) enfermedad inflamatoria ósea de presentación temprana
c) síndrome PAPA (artritis piógena esteril, pioderma gangrenosa y acné)
d) Síndrome Blau
3. Síndrome de Majeed (osteomielitis crónica multifocal recurrente y anemia
diseritropoyética)
4. DIRA (deficiencia del antagonista del receptor IL1)
5. DITRA ( deficiencia del antagonista del receptor de IL36)
6. Mutación SLC29A3
7. CAMPS (psoriasis mediada CARD14)
8. Cherubism
9. CANDLE (dermatitis crónica neutrofilica atípica con lipodistrofia)
10. Deficiencia HOIL1
11. PLAID (deficiencia de anticuerpo asociada a PLCγ2 y disregulación inmune)
 Grupo VIII - Deficiencias de complemento

1. Deficiencia de C1q 16. Deficiencia de Properdina (ligada al X)

2. Deficiencia de C1r 17. Deficiencia del Factor I
3. Deficiencia de C1s 18. Deficiencia del Factor H
4. Deficiencia de C4 19. Deficiencia Factor H-related protein
5. Deficiencia de C2 20. Trombomodulina
6. Deficiencia de C3 21. Deficiencia de MASP1
7. Deficiencia de C5 22. Deficiencia de MASP2
8. Deficiencia de C6 23. Deficiencia de 3MC Síndrome COLEC11
9. Deficiencia de C7 24. Deficiencia receptor C2
10. Deficiencia de C8α-γ 25. Deficiencia receptor C3
11. Deficiencia de C8b 26. Deciencia de proteina cofactor de membrana (CD46)
12. Deficiencia de C9 27. Deficiencia del inhibidor del CAM (CD59)
13. Deficiencia de C1 inhibidor (AD) 28. Deficiencia de Ficolina 3
14. Factor B
15. Deficiencia del Factor D
 Grupo IX - Deficiencias por Fenocopias

• Síndromes asociadas con mutaciones somáticas

a) Síndrome linfoproliferativo autoinmune (ALPS-SFAS)
b) Enfermedad leucoproliferativa autoinmune asociada a RAS (RALD)

• Síndromes asociada con autoinmunidad

a) Candidiasis mucocutanea crónica
b) Inmunodeficiencia de inicio en adulto
c) Infecciones cutáneas recurrentes
d) Proteinosis alveolo pulmonar
e) Angioedema adquirido
Estudio de los EII
 Historia del
paciente

Antecedentes INVESTI
familiares GACIÓN
CLINICO INMUNOLOGICO
Sospecha Dx Confirmación DX

MOLECULAR
Dx definitivo
Examen
Físico Dx presintomático
Asesoramiento genético
Dx prenatal
 Rta. INMUNE HUMORAL
Nivel I
 Determinación cuantitativa de los niveles séricos de IgG, IgM, IgA e IgE.
 Recuento cuantitativo de los linfocitos B, por citometría de flujo, mediante el empleo de anticuerpos que identifican
linfocitos B (CD19, CD20)
 Búsqueda de anticuerpos preexistentes que se generaron en respuesta a vacunas o infecciones previas
(Ej.: anticuerpos anti-HBV, antitetánicos, antivaricela, isohemaglutininas anti-A y anti-B). Estudio funcional.

Nivel II
 Determinación de anticuerpos antineumocócico en respuesta a la inmunización activa con polisacárido neumocócico.
Estudio Funcional
 Cuantificación por citometría de flujo de la expresión en los linfocitos B de la molécula CD27 e IgD ( moléculas asociadas
con la memoria inmunitaria)
 Determinación de subclases de IgG: IgG1, IgG2, IgG3, IgG4. Estudio cuantitativo.
 Búsqueda de mutaciones en los genes responsables de inducir una IDP de anticuerpo (Ej: BTK, cadena μ, Ig α y
citidindesaminasa.

Rta. INMUNE CELULAR

Nivel I
 Determinación cuantitativa del valor absoluto de linfocitos/mm3: Hemograma con recuento y fórmula
 Determinación cuantitativa, por citometría de flujo, de la expresión de marcadores T (CD3, CD4, CD8)
 Pruebas de hipersensibilidad retardada a distintos antígenos: PPD, candidina, estreptocinasa- estreptodornasa. Estudio
Funcional.

Nivel II
 Respuesta proliferativa in vitro a mitógenos: PHA, ConA, PMA (+), Ionomicina. Estudio Funcional
 Respuesta proliferativa a antígenos: candidina, PPD y a células alogénicas en un cultivo mixto linfocitario. Estudio
Funcional
 Detreminación de citocinas en los sobrenadantes de cultivo linfocitarios y/o en el citoplasma celular (IL1, IL2, IFNɣ, TNFα,
IL4, IL6 y otra) en respuesta a un estímulo específico. Estudio cuantitativo-funcional
 Estudio de actividad enzimática: adenosindesaminasa (ADA), purinnucleósido fosforilasa (PNP). Estudio funcional
 Análisis de mutaciones de genes asociados con IDP celulares y combinadas (Ej.: cadena ɣc, Jak3, artemis y ZAP 70).
 FAGOCITOS
Nivel I
 Determinación cuantitativa de granulocitos y monocitos mediante hemograma con recuento y fórmula.
 Estudio de mecanismo microbicidas oxígeno dependientes. Estudios funcionales
- Prueba de reducción del nitroblue tetrazolium (NBT)
- Prueba de oxidación del dihidrorodamina (DHR)
- Quimioluminiscencia
 Análisis cuantitativo de la expresión de moléculas de adhesión (CD11, CD15, CD18)

Nivel II
 Estudios de movilidad de fagocitos (leucotaxis). Estudio funcional
 Determinación de actividad enzimática: mieloperoxidasa, glucosa-6-fosfato deshidrogenasa. Estudio cuantitativo y
funcional
 Determinación de actividad bactericida. Estudio funcional
 Evaluación de la vía de transducción de señales del IFN ɣ e IL12. Estudio funcional
 Estudios de mutaciones de genes responsables de IDP asociadas con fagocitos (Ej.: CYBA, p47phox , p67phox y elastasa)

COMPLEMENTO
Nivel I
 Determinación cuantitativa de C3, C4 y C1 estearasa
 Actividad lítica del complemento (complemento hemolítico 50 y vía alternativa 50). Estudio cuantitativo y funcional

Nivel II
 Determinación cuantitativa y funcional de los restantes componentes del complemento
 Determinación cuantitativa y funcional de los restantes inhibidores del complemento

Células NK

 Expresión de moléculas de linaje NK (CD16/56). Estudio cuantitativo

 Actividad citolítica sobre células K562. Estudio funcional
 Estudios Básicos de laboratorio de rutina

 HEMOGRAMA recuento con fórmula leucocitaria y recuento de plaquetas

Alteraciones del hemograma en EII

Anemia: moderada o severa con características de cronicidad.
Neutropenias: neutropenia congénita, cíclica, disgenesia reticular,
deficiencias humorales (IDCV, DSIgA, AGG)
Persistente neutrofilia: deficiencias de moléculas de adhesión.
Linfopenia: IDCS
Granulaciones citotóxicas anormales: gránulos gigantes (SCHH)
Eosinofilia: SHIgE, SWA, S. de Omenn
Trombocitopenia con plaquetas pequeñas: SWA

 PROTEINOGRAMA ELECTROFORÉTICO
Hipogammaglobulinemias muy severas
 Estudio de la Inmunidad mediada por anticuerpos

 DOSAJE DE INMUNOGLOBULINAS SÉRICAS Edad IgG IgA IgM

Ig G, Ig M, Ig A, Ig E (mg/dl) (mg/dl) (mg/dl)
1-3 m 555±132 22±15 59±41
 DOSAJE DE SUBCLASES DE IgG:
4-6 m 597±20 55±24 76±23
IgG1, IgG2, IgG3, IgG4.
7-12 m 935±346 47±29 120±44
1-2 a 1094±358 86±48 119±36
2-3 a 1089±259 86± 46 105±26

3-5 a 1100±236 101±49 120±57

6-8 a 1136±236 152±74 128±45
9-11 a 1227±258 163±76 125±57
12-16 a 1264±280 182±70 151±69

 FUNCIONALIDAD DE ANTICUERPOS
- Antígenos Naturales: (IgM) isohemaglutininas
- Antígenos Post-infecciosos: (IgG) ASTO, virales
- Antígenos Post-vaccinales (IgG ) Ag. Proteicos: HBV, rubéola, Toxoide Tetánico y diftérico.
Ag. Polisacáridos: neumococo
 Estudio de la Inmunidad mediada por células
 HEMOGRAMA: recuento linfocitario
 POBLACIÓN LINFOCITARIA: CD3, CD4, CD8, CD16, CD56, CD19, CD20

 PRUEBAS CUTÁNEAS DE HIPERSENSIBILIDAD RETARDADA: PPD, candidina, etc.

 PROLIFERACIÓN LINFOCITARIA IN VITRO A MITÓGENOS Y/O ANTÍGENOS

 PRODUCCIÓN DE CITOQUINAS

 ESTUDIOS ENZIMÁTICOS EN LOS DÉFICIT DE ADA Y PNP

 Grupo I
“ Deficiencias combinadas T-B”

INMUNODEFICIENCIAS COMBINADAS GRAVES

- IDCG ligada al X (deficiencia de la cadena gamma comun)
- IDCG AR ( deficiencia de ADA)
 Inmunodeficiencias Combinadas
Graves
• Grupo heterogéneo de síndromes genéticos caracterizados por deficiencia
severa de la inmunidad celular y humoral.
• Incidencia 1/50.000 a 1/100.000 RN.
• Resulta la más graves de los EII y sin tratamiento la mortalidad es del 100%.
• Falla en el desarrollo y función del LT con/sin compromiso de LB y NK.
• CLINICA
Comienza antes de los 6 meses de vida
Infecciones respiratorias e intestinales persistentes virales , micóticas, bacterianas y oportunistas.
Examen físico: retraso pondo estatural e hipoplasia de tejidos linfoides (AUSENCIA SOMBRA TÍMICA)
Manifestaciones cutáneas y hepáticas por Injerto vs huésped.
• DIAGNOSTICO
- Linfopenia (menores de 1 año) ˂ 300 l/mm3 Forma más grave
- Poblaciones linfocitarias: CD3, CD4, CD8, CD19, CD16/56 URGENCIA INMUNOLÓGICA
- Panhipoglobulinemia
- Baja respuesta proliferativa a mitógenos y antígenos ˂ 10% del control normal.
- Rx Tórax: ausencia de imagen tímica.
• TRATAMIENTO
- Aislamiento
- No inmunizar con gérmenes vivos (rotavirus, varicela, MMR, BCG)
- Gammaglobulina sustitutiva.
- Transfusiones de hemoderivados irradiados (previene injerto vs huésped) y filtrados (previene contagio CMV).
- Profilaxis: GGEV, antimicrobianos (Pn. jiroveci con TMP-SMZ)
- Trasplante de células progenitoras hematopoyéticas.
- Reemplazo enzimático: PEG-ADA
- Terapia génica
 Grupo II
“Deficiencia asociada a defectos bien definidos”

 Anomalía de Di George
 Síndrome de Wiskott Aldrich
 Ataxia Telangiectasia
 Anomalía de Di George
 Presentación esporádica o hereditaria AD o AR.
 Prevalencia de 1/2.000 a 1/4.000 recién nacidos vivos.
 Patología malformativa compleja con IDP asociada a otros
defectos no inmunológicos que dan una amplia variabilidad clínica.
 Etiología
falla en la embriogénesis que afecta estructuras visibles a partir
de la 5° sg que afecta básicamente la 3° y 4°bolsa faríngea.
 Clínica
amplia y variada identificándose 3 síndromes distintos
Anomalía de Síndrome Síndrome anomalía
Di George Velocardiofacial conotruncal facial

Dismorfia facial Dismorfia facial Dismorfia facial

Cardiopatía conotruncal Cardiopatía conotruncal Cardiopatía conotruncal
Defecto tímico: IDC Paladar hendido
Hipo/aplasia paratiroidea:
hipocalcemia

• División práctica de la ADG según parámetros inmunológicos

• Diagnostico de certeza mediante estudio citogenético.

 Síndrome de Wiskott Aldrich

• Herencia ligada al X.
• Incidencia de 4/100.000 recién nacidos vivos.
• Afectación del gen WASP Xp11.22-p11.23.
• Función de la proteina WAS:
- Citoesqueleto: regulación de la polimerización de actina.
- Transducción de señalización intracelular
- Fagocitosis
- Apoptosis
• Alteración humoral y celular con disbalanece Th1 ˂ Th2
• ID con clínica, laboratorio y hallazgos genéticos heterogéneos.
• Tríada clásica - trombocitopenia con microplaquetas
- infecciones recurrentes
- eccema
• Susceptibilidad a enf. autoinmunes y neoplasias
linforreticulares.
• Diagnóstico
- Hemograma plaquetopenia con microplaquetas.
• Diagnóstico de Certeza
- biología molecular pre/post natal Compromiso Inmunológico
• Pronóstico
1. Migración de células de la inmunidad innata
- Fallecen por infección (44%), sangrado (23%),
2. Fagocitosis de patógenos
malignidad (26%) y vasculitis 3. Migración de CD a ganglios linfáticos
• Tratamiento 4. Presentación antigénica de las CD a linfocitos
5. Proliferación linfocitaria
TMO con sobrevida global a los 5 años postransplante > 75%. 6. Homming de linfocitos hacia el foco inflamatorio
Curación definitiva más del 80% de los pacientes 7. Función efectora LT y LTreg, función lítica de
NK y producción de citoquinas por LTCD4+
 Ataxia Telangiectasia
 Síndrome de inestabilidad cromosómica (espontánea o por agentes lesivo) por
defectos en la reparación del DNA.
 Herencia AR
 Mutación del gen ATM 11q22-23
 Afecta a proteína kinasa dependiente de DNA que interviene en la transducción de
señales intracelulares en respuesta a estímulos para división y diferenciación celular,
mitosis y meiosis, control del ciclo celular.
 Desórdenes multisistémico
- IDP humoral y celular variable con infecciones sinopulmonares recurrentes
- Degeneración cerebelosa progresiva (ataxia)
- Compromiso cutáneo: telangiectasias, envejecimiento prematuro
- Enfermedades malignas hematológicas y tumores sólidos
 Compromiso Inmunológico
- IgA y E: ↓ o ausentes IgM y G: ↑
- Subclases de IgG: IgG2 o todas ↓
- Rta a ag. Polisacáridos: normal o ausente
- LB normal o ↑
- Poblaciones linfocitarias ↓a expensas de LTCD3 y CD4 (inversión CD4/CD8)
- Cultivo linfocitario↓
 Estudio cromosómico (Bandeo G) con sensibilidad a radiaciones.
 Pronóstico: la mayoría de los pacientes fallecen en la 2° o 3° década de vida por
complicaciones del EPOC o cáncer.
 Grupo III
“ Deficiencia predominante de Anticuerpos”

- Hipogammaglobulinemia Transitoria de la infancia

- Deficiencia Selectiva de IgA
- Inmunodeficiencia Comun Variable
- Sindrome de Hiper IgM
- Agammablobulimenia ligada al X y AR
 Fracaso en la colaboración T - B

Inmunodeficiencia AUTOINMUNIDAD Inmunodeficiencia

humoral celular

 Deficiencia selectiva de IgA

 Inmunodeficiencia común variable  Inmunodeficiencia común variable
 AID y UNG (Sindrome Hiper IgM)
 Deficiencia selectiva de IgA

• IDP más frecuente con una prevalencia de hasta 1/500 recién nacidos vivos.

Dosajes de Ig A sérica ˂ o = 7 mg/dl

en dos determinaciones con intervalo de un mes
en niños mayores de 4 años .

• La mayoría de los pacientes (75%) son sanos y asintomáticos.

• Una minoría se asocia a:
- Infecciones sinopulmonares recurrentes generalmente por bacterias encapsuladas (otitis, sinusitis,
bronquitis,neumonía ). Sobre todo en los que asocian deficiencia de Ig G2.
- Infecciones parasitarias intestinales (giardiasis)
- Manifestaciones alérgicas (rinoconjuntivitis alérgica, asma bronquial, alergias, alimentarias, eccemaatópico)
- Autoinmunodad ( enf. inflamatoria intestinal, enf. celíaca, LES, ARJ, DBT I, hipotiroidismo, anemia perniciosa)
- Neoplasias (carcinoma gástrico, linfoma de células B)
• En muy raras ocasiones, pueden ocurrir reacciones anafilácticas a la transfusión de productos sanguíneos.
• El diagnóstico consiste en la determinación cuantitativa de IgG- IgM-IgA y los títulos de AC a antígenos vacinales.
 Inmunodeficiencia Común Variable (IDCV)

 Representa el 10 % de todas las IDP

 Es la IDP más frecuentemente sintomática
 Prevalencia hasta 1/25.000 recién nacidos vivos

Disminución de sólo uno o más de los isotipos de inmunoglobulinas (IgG, IgM, IgA)
con deficiencia funcional de anticuerpos específicos y compromiso celular progresivo.

• Generalmente se desconoce la falla genética pero en algunos se han identificado defectos en TACI,
ICOS, CD19, y BAFF-R.
• Se manifiesta después de los 4 años de vida ( adultos jóvenes) hasta la edad adulta.
• Presentan infecciones sinusales recurrentes y neumonía hasta incluso infecciones más invasivos.
• Respuesta inadecuada a inmunizaciones.
• Son frecuentes las enfermedad autoinmune y neoplasias (linfoproliferativos).
• Tratamiento con gammaglobulina sustitutiva.
 Síndrome de Hiper IgM

• Prevalencia de 1/1.000.000 de recién nacidos vivos

Deficiencias enzimáticas que alteran el cambio de isotipo de cadena pesada de inmunoglobulina

asociándose a un defecto en la hipermutación somática de células B.

Deficiencia de AID (citidina deaminasa inducida por activación)

Deficiencia de UNG (uracil-N-glicosilasa)

 Clínica
- presentación en la niñez aunque el diagnóstico puede ser más tardío
- infecciones respiratorias altas y bajas recurrentes por gérmenes capsulados, inf. gastrointestinales y del SNC,.
- autoinmunidad (AHA, trombocitopenia , hepatitis , vasculitis)
- hiperplasia linfoidea (asociada con centros germinales gigantes)

 Diagnóstico
- Cuantificación de inmunogloguminas IgM aumentada con Ig G e IgA disminuidas.
- Determinación de títulos de anticuerpos frente a antígenos vaccinales.
- Población linfocitaria de cél. B, T y NK.
- Secuenciación genética de CD40, AID y UNG

• Tratamiento: gammaglobulina endovenosa sustitutiva y profilaxis antibiótica.

Agammaglobulinemias
Agammaglobulinemias
 Agammaglobulinemia ligada al X (ALX)
• Representa el 85% de todas las Agamaglobulinemias.
• Varones
• Incidencia de 1/100.000 a 1/200.000 RN
• Mutación del gen Btk localizado en el brazo largo del
cromosoma X (Xq21.2- 22.2)
• Normalmente sintetiza la Tirosina quinasa de Bruton
citoplasmática que se expresa en células del linaje B
(excepto células plasmáticas), linaje mieloide
(neutropenia).
• Función clave en la traducción de señales para la
activación de LB.
• Las manifestaciones clínicas se presentan luego de los
6-9 meses de vida. • Diagnóstico
 Sufren infecciones recurrentes del tracto respiratorio
1. Dosaje de anticuerpos (IgG, IgM, IgA, IgE)
superior e inferior por bacterias encapsuladas
 Infecciones por Mycoplasma y Ureaplasma pueden 2. Población de LB, LT, NK.
causar neumonía y artritis séptica destructivo. 3. Títulos de AC frente a ag. Vacinales
 Sepsis estafilocócica y por pseudomonas en pacientes 4. Análisis de mutación del gen Btk
con neutropenia transitoria.
 Aumento de la susceptibilidad a las infecciones por • Tratamiento gamablobulina y atb profilaxis.
enterovirus (poliomielitis, Coxsackie, virus ECHO), que
pueden causar diarrea crónica, meningitis o infección
diseminada fatal.
 Infecciones gastrointestinales bacterianas y parasitarias
que llevan a mala absorción y fallo de medro.
 Examen físico característico por reducción marcada del
tamaño de OLS.
Agammaglobulinemia autosómicas recesivas (AAR)

• 15% de las agammablobulinemias

• Afecta tanto a varones y mujeres
• 50% etiología desconocida
• Varios defecto genético (arresto madurativo del LB en Pro B)

Cadena pesada μ (30%) 14q32

Ig α 1q13.2
Cadena liviana sustitutiva 22q11.22
LRRC8 9q
BLNK 10q12-q13.2

• Inicio en edad más temprana con manifestaciones clínica más severa

 Grupo V

“Defecto congénito del número y función de los

fagocitos”
Enfermedad Granulomatosa Crónica
 Defectos en la
diferenciación
del neutrófilo

Defectos en la
movilidad

ENFERMEDADES Defectos en el
del FAGOCITO Estallido
respiratorio

MSMD

Otros
defectos
 Enfermedad Granulomatosa Crónica

EII poco frecuente que afecta al sistema fagocítico por

fracaso de los mecanismos microbicidas debido a un
defecto en la NADPH oxidasa (ausencia o disfunción)
que genera como consecuencia la formación de
granulomas.
Incidencia de 1/200.000 recién nacidos vivos.
Herencia Ligada al X (gp91phox) HLX
y AR (p22phox, p47phox, p67phox) AR

Predispone a:
-Infecciones por bacterias catalasa + (St. Aureus) y
micóticas (Aspergillus)
- Formación de gránulomas
- Procesos inflamatorios sistémicos.
- madres portadoras (ligada al X) con predisposición
a enf. Inflamatorias y autoinmunidad.

Diagnóstico hemograma, dosaje de inmunoglobulinas y

poblaciones linfocitarias).
Test de Nitroblue de Tetrazolio (NBT)
Test de 1.2.3.Dihidrorodamina (DHR)

Tratamiento
Triple esquema TMP-SMX,Itraconazol, INFɣ
Corticoides
Trasplante de Médula Ósea
Inmunopatogenia de la EGC
Susceptibilidad mendeliana a enfermedades por micobacterias
MSMD
 Grupo VIII
“Deficiencia del Complemento”
Deficiencia del Complemento

• Puede haber deficiencia genética

de cualquier factor.
• Herencia AR en la mayoría de los
factores, AD en menor medida y
sólo la deficiencia de properdina
que esta ligada al X.
• Clinica
- Inf. bacterianas recurrentes
por gérmenes capsulados y
Neisserias
- Enf. Autoinmunes como el
LES y Glomerulonefritis de
presentación atípica

Estudio de la deficiencias del

Complemento

 Funcionalidad de la Vía Clásica:

CH50
 Funcionalidad de la Vía Alterna:
AH50
 Cuantificación de C3 y C4
 Identificación del componente
específico deficiente.
Manejo Terapéutico de los EII