Ensayos clínicos

• ¿PORQUE EL CURSO SE
LLAMA EPIDEMIOLOGIA Y EL
TEXTO GUIA ES DE LECTURA
CRITICA Y TODOS HABLAN DE
MEDICINA BASADA EN
EVIDENCIA?
 Epidemiología
• Estudio de la distribución y los determinantes
del estado de salud enfermedad o eventos en
poblaciones especificas y su aplicación al
control de problemas de salud. *Last, 2000.
• Es la ciencia de las leyes objetivas que
subyacen en el origen, difusión y descenso de
las enfermedades en grupos de poblaciones
humanas y de la profilaxis y erradicación de
estas enfermedades. **Elkin Rusia 1958.
*Last JM. A dictionary of epidemiology. Oxford: Oxford University Press. 2000.
**Elkin II. A course in Epidemiology. New York: Pergamon Press. 1961.p3.
 Medicina basada en evidencia
• The ability to track down, critically
appraise (for its validity and usefulness),
and incorporate this rapidly growing
body of evidence into one's clinical
practice has been named ‘evidence-based
medicine (EBM).

Sackett, D., Rosenberg, W. J Royal Society of Medicine. 1995;88(11):620-24.

• Decisión Acto médico

Información

Preferencia
Experiencia Decisión pacientes

Medio

Bhopal R, Macfarlane G, Cairns W, West R. What is the future of epidemiology?.

The Lancet. 2011; 378: 464-465.
Thangaratinam S, et al. BMC Med Educ. 2009;9:59- doi:10.1186/1472-6920-9-59.
¿YA SABEN QUE ES UNA PREGUNTA
CLÍNICA ESTRUCTURADA O NO?
• Pregunta clínica estructurada

• Pregunta investigación
 Pregunta clínica

Agoritsas T, et al. J Med Internet Res.2012;14(3):e85. doi:10.2196/jmir.2021.

 Preguntas Clínicas

[Link]
Guías de lectura crítica
• Escenario y elaboración de la pregunta clínica

• Evaluación riesgo de sesgo

• Evaluación resultados Lectura crítica
• Aplicabilidad

Guías reporte Guías de lectura

 Pregunta de investigación

Valorar preguntas:

Factibilidad, interés, novedad, ética y relevancia.

Fletcher R., Fletcher S., Wagner E. Clinical Epidemiology: The Essentials. 3ed. Williams &
Wilkins. 1996.
 Preguntas de investigación

Ioannidis J. PLoS Med. 2016; 13(6): [Link].1371/[Link].1002049

 Guías de Reporte

[Link]
Ya lo saben … o lo deben saber
¿CÓMO HACER UNA BUSQUEDA?
Donde buscar información
 Donde buscar evidencia…agregada
para sus revisiones de tema
[Link]

[Link] national guideline Clearinghouse

[Link]

McMaster Plus

Cochrane

[Link] PICO search

As physicians, whether serving
individual patients or
populations, we always have
sought to base our decisions
and actions on the best
possible evidence.
David Sackett, William Rosenberg .

Sackett, D., Rosenberg, W. J Royal Society of Medicine. 1995;88(11):620-24.

ENSAYOS CLÍNICOS
 Tipos de estudios:
• Observacionales

• Experimentales o de intervención o ensayo

clínico.

Fletcher, R, Fletcher S, Wagner E. Clinical Epidemiology. The essentials.3ed. Williams & Wilkins: Estados
Unidos. 1996. pag 136-164
 Análisis efecto

Fletcher, R, Fletcher S, Wagner E. Clinical Epidemiology. The essentials.3ed. Williams & Wilkins: Estados
Unidos. 1996. pag 136-164
 Eficacia ideal
Efectividad real

Fletcher, R, Fletcher S, Wagner E. Clinical Epidemiology. The essentials.3ed. Williams & Wilkins: Estados
Unidos. 1996. pag 136-164
 • Tipos ensayos

Imagen tomada de:

[Link]
[Link]
GUIA DE LECTURA CRITICA
 Cuando respuesta es no, las siguientes son irrelevantes
¿Que tan serios fueron los riesgos de sesgo?:
* El grupo control y de intervención inicio con el mismo pronóstico?
* Los pacientes fueron asignados aleatoriamente?
* Hubo un ocultamiento de la asignación aleatoria?
*Los pacientes del estudio fueron similares respecto a los factores pronósticos conocidos?
* Se mantuvo el balance pronóstico durante la progresión del estudio?
*En que medida se cegó el estudio?
* Fueron los grupos balanceados en el pronóstico al completarse el estudio?
*Fue completo el seguimiento?
*Fueron analizados los pacientes en los grupos al cual fueron asignados aleatoriamente?
*Se interrumpió de forma anticipada el ensayo?

¿Cuales son los resultados?:

*Que tan grande fue el efecto del tratamiento?
*Que tan preciso fue la estimación del efecto del tratamiento?

¿Como puedo aplicar los resultados al cuidado del paciente?

* Fueron los pacientes del estudio similares a mis pacientes?
* Fueron todos los desenlaces importantes para el paciente considerados?
* Los beneficios del tratamiento probablemente valen la pena del daño potencial y los costes?

Guyatt Gordon, Rennie Drummond, Meade Maureen, Cook Deborah. Users Guides to the medical literature. JAMA. 3ed. 2014. pag 71.
 Asignar aleatoriamente
• Problema observacionales
Factores
frecuencia desenlace blanco… pronósticos o
determinantes
varia con edad, gravedad, comorbilidad de desenlace

Para evitar sub o sobre estimaciones se dividen los

pacientes o seleccionan según los factores pronóstico

Asignación aleatoria balancea factores

conocidos y no conocidos
Pero…podría fallar por azar

Guyatt Gordon, Rennie Drummond, Meade Maureen, Cook Deborah. Users Guides to the medical literature. JAMA. 3ed. 2014. pag 54-80.
 Asignar aleatoriamente

• Se debe ocultar para evitar incluir

Muy enfermos
Muy sanos

Guyatt Gordon, Rennie Drummond, Meade Maureen, Cook Deborah. Users Guides to the medical literature. JAMA. 3ed. 2014. pag 54-80.
Imagen tomada de: [Link]
[Link]
 • Bloques

• Estratificar

Imagen tomada de:

[Link]
 Ocultar asignación (selección)

Ocultar intervención
(si desenlace subjetivo Efecto placebo… magnitud y consistencia inciertas)
Si a paciente evita efecto placebo
Si a clínico evita administración diferencial de tto consciente o no
cointervenciones
Si a colector datos evita sesgo en colección datos
Si a adjudicadores desenlace evita sesgo en decisión presencia desenlace
Si a analista de datos evita sesgos en decisiones relacionadas con análisis datos

Guyatt Gordon, Rennie Drummond, Meade Maureen, Cook Deborah. Users Guides to the medical literature. JAMA. 3ed. 2014. pag 54-80.
Imagen tomada de :[Link]
 ¿Que tan serios fueron los riesgos de sesgo?:
*Los pacientes del estudio fueron similares respecto a los factores
pronósticos conocidos?
Comparación resultado ajustado por factores y no ajustado, si
hay diferencias es excesivo el riesgo de sesgo.

*Fue completo el seguimiento?

Perdida diferencial de pacientes efecto en desenlace
(salen por adversos o por riesgo presentar desenlace)

Análisis de sensibilidad supone si o no desenlace en los ptes perdidos

*Se interrumpió de forma anticipada el ensayo?
No numero mágico…. Si <200 desenlaces al interrumpir se
sobre-estima efecto.

Guyatt Gordon, Rennie Drummond, Meade Maureen, Cook Deborah. Users Guides to the medical literature. JAMA. 3ed. 2014. pag 71.
 • Análisis por intención de tratar

Previene sesgo

Guyatt Gordon, Rennie Drummond, Meade Maureen, Cook Deborah. Users Guides to the medical literature. JAMA. 3ed. 2014. pag 71.
 ¿Que tan serios fueron los riesgos de sesgo?:

¿Cuales son los resultados?:

*Que tan grande fue el efecto del tratamiento?

RAR = Proporción desenlace en grupo control proporción desenlace en grupo experimental

RR= Proporción desenlace en grupo experimental Proporción desenlace en grupo control

RRR= 1 RR

NNT = 1 RAR

*Que tan preciso fue la estimación del efecto del tratamiento?

estimaciones de la verdad, la verdad puede ser mayor o menor que lo observado

¿Como puedo aplicar los resultados al cuidado del paciente?

• Fueron todos los desenlaces importantes para el paciente considerados? Subrogados

Compuesto

Guyatt Gordon, Rennie Drummond, Meade Maureen, Cook Deborah. Users Guides to the medical literature. JAMA. 3ed. 2014. pag 71.
Otra forma de presentar resultados

Hazard
Hazard ratio
Censura, no independiente
Riesgo competitivo

Orloff et al. Surg Transplant.2014;1(1): 24-32

 Ejemplo
Exposición Desenlace
(tto para varice esofágica
sangrante) Si (muerte) No (no muerte o supervivencia)
Si (ligadura) a (18) B (46)
No (escleroterapia) c (29) d (36)

Riesgo desenlace en expuestos absoluto

Riesgo desenlace en no expuestos absoluto, riesgo basal o riesgo absoluto en grupo control
Odds desenlace en expuestos
Odds desenlace en no expuestos
Riesgo relativo
Reducción riesgo relativo
RAR reducción absoluta del riesgo, diferencia riesgo (diferencia de riesgos absolutos)
NNT = 100/diferencia de riesgo%
Odds ratio

Guyatt Gordon, Rennie Drummond, Meade Maureen, Cook Deborah. Users Guides to the medical literature. JAMA. 3ed. 2014. pag 88.
 Ejemplo
Exposición Desenlace
(tto para varice esofágica
sangrante) Si (muerte) No (no muerte o supervivencia)
Si (ligadura) a (18) B (46)
No (escleroterapia) c (29) d (36)
Riesgo relativo, RR 0,63 (compara riesgos) puede confundir el mensaje
riesgo de morir con ligadura es aproximadamente 2/3
de morir con escleroterapia

Reducción riesgo relativo, RRR 0,37 (medida relativa alternativa de efectividad del tto)
Estima proporción riesgo basal que es removida por el tto
la ligadura reduce el riesgo de morir por mas de 1/3 comparado con escleroterapia

RAR, diferencia riesgo 0,165 (compara riesgos) de interés del paciente menos impresionante

NNT 6 (impacto del tto)

numero de ptes que se necesita tratar por tiempo t para evitar un desenlace

Odds ratio, OR 0,49 Odds(chance) de tener o no tener un evento

similar a RR si bajo riesgo tener evento pero difiere mucho si alto riesgo en grupo control >40%

Guyatt Gordon, Rennie Drummond, Meade Maureen, Cook Deborah. Users Guides to the medical literature. JAMA. 3ed. 2014. pag 88-93.
 La decisión de tto puede variar según presentación de resultados

Si cambio absoluto el clínico se inclina menos por el tto que si se

presenta como cambios relativos con el RRR
Clínicos creen menos efectividad si se presentan como NNT que como
RRR o RAR

Por eso industria farmacéutica presenta como RRR , pero RD y NNT

podría ser mas útil para guiar decisión.

Los pacientes seleccionan mas los ttos cuyos resultados se presentan

en RRR que en RAR

Guyatt Gordon, Rennie Drummond, Meade Maureen, Cook Deborah. Users Guides to the medical literature. JAMA. 3ed. 2014. pag 88-93.
 No inferioridad
• Superioridad
Magnitud del incremento del beneficio con el experimental
comparado el habitual.

Problema riesgo, inconveniente o costo

• Equivalencia “Ni mejor ni peor”

• Inferioridad “No mucho peor” rango

“Puede ser inferior pero en el rango aceptable”
∆ Establecer el beneficio mínimo plausible

Guyatt Gordon, Rennie Drummond, Meade Maureen, Cook Deborah. Users Guides to the medical literature. JAMA. 3ed. 2014. pag 75-90.
Guyatt Gordon, Rennie Drummond, Meade Maureen, Cook Deborah. Users Guides to the medical literature. JAMA. 3ed. 2014. pag 77.
 Guía
• ¿Son validos los resultados?
o ¿El grupo de tto experimental y estándar comienzan con el mismo
pronóstico?
o ¿Se mantuvo el pronóstico balanceado durante la progresión del
ensayo?
o ¿Estaban balanceados los grupos respecto al pronóstico al
completar el ensayo?
o ¿Estaban protegidos los investigadores contra una conclusión
injustificada de no inferioridad?
o ¿Se preservó el efecto del tto estándar?
o ¿Se analizaron los pacientes de acuerdo al tratamiento que
recibieron y al grupo al cual fueron asignados?
• ¿Cuales son los resultados?
• ¿Puedo aplicar los resultados al cuidado de los
pacientes?

Guyatt Gordon, Rennie Drummond, Meade Maureen, Cook Deborah. Users Guides to the medical literature. JAMA. 3ed. 2014. pag 75-90.
 VALIDEZ
• OCULTAR ASIGNACIÓN

• BALANCE SEGÚN FACTORES PRONOSTICOS

• CEGAR PTES, CLINICOS Y EVALUADORES DE

DESENLACES

• ASEGURAR SEGUIMIENTO COMPLETO

Guyatt Gordon, Rennie Drummond, Meade Maureen, Cook Deborah. Users Guides to the medical literature. JAMA. 3ed. 2014. pag 75-90.
 Riesgo de sesgos
Estuvieron protegidos los investigadores contra una
conclusión injustificada de no inferioridad
Preservar la administración del estándar
pues si es suboptima hay aparente no inferioridad ej Rivaroxaban Warfarina*

• Seleccionar ptes poco adherentes o respondedores al estándar

• Seleccionar ptes con poca posibilidad desarrollar el desenlace

• Reducir intensidad de tto o administrar tto por vía suboptima

• Terminar el sgto antes que se manifieste desenlace

• Estrategias Comparar tasa eventos no inferioridad vrs superioridad previos

Verificación Características de los pacientes similares

Guyatt Gordon, Rennie Drummond, Meade Maureen, Cook Deborah. Users Guides to the medical literature. JAMA. 3ed. 2014. pag 75-90.
 Riesgo de sesgos
Estuvieron protegidos los investigadores contra una
conclusión injustificada de no inferioridad

Análisis por intención de tratar en superioridad estimación

conservadora pero en no inferioridad …

• Si se analizan en tto estándar los no adherentes lleva a subestimar el

benéfico del tto estándar y se va a hacer una engañosa inferencia de no
inferioridad del experimental.

• El análisis por protocolo uso solo los que fueron adherentes introduce el
desbalance del pronostico pero da algo de tranquilidad en no inferioridad.

Intención de tratar Análisis Por protocolo

Resultado similar inferencia fuerte

Guyatt Gordon, Rennie Drummond, Meade Maureen, Cook Deborah. Users Guides to the medical literature. JAMA. 3ed. 2014. pag 75-90.