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RESEÑAS
Músculos, ejercicio y obesidad: el músculo esquelético
como órgano secretor
Bente K. Pedersen y Mark A. Febbraio

Resumen |Durante la última década, el músculo esquelético se ha identificado como un órgano secretor. Por consiguiente, hemos
sugerido que las citocinas y otros péptidos producidos, expresados y liberados por las fibras musculares, que ejercen efectos
autocrinos, paracrinos o endocrinos, deberían clasificarse como miocinas. El hallazgo de que el secretoma muscular consta de
varios cientos de péptidos secretados proporciona una base conceptual y un paradigma completamente nuevo para comprender
cómo se comunican los músculos con otros órganos, como el tejido adiposo, el hígado, el páncreas, los huesos y el cerebro. Sin
embargo, algunas miocinas ejercen sus efectos dentro del propio músculo. Así, la miostatina, el LIF, la IL-6 y la IL-7 participan en la
hipertrofia muscular y la miogénesis, mientras que el BDNF y la IL-6 participan en la oxidación de grasas mediada por AMPK. La
IL-6 también parece tener efectos sistémicos en el hígado, el tejido adiposo y el sistema inmunitario, y media la comunicación
cruzada entre las células L intestinales y los islotes pancreáticos. Otras mioquinas incluyen los factores osteogénicos IGF-1 y FGF-2;
FSTL-1, que mejora la función endotelial del sistema vascular; y la mioquina irisina, dependiente de PGC-1α, que impulsa el
desarrollo similar al de la grasa parda. Estudios realizados en los últimos años sugieren la existencia de factores aún no
identificados, secretados por las células musculares, que podrían influir en el crecimiento de las células cancerosas y la función
pancreática. Muchas proteínas producidas por el músculo esquelético dependen de la contracción; por lo tanto, la inactividad
física probablemente conduzca a una respuesta alterada de las mioquinas, lo que podría proporcionar un mecanismo potencial
para la asociación entre el sedentarismo y muchas enfermedades crónicas.

Pedersen, BK y Febbraio, MARevista Nacional de Endocrinología.8,457–465 (2012); publicado en línea el 3 de abril de 2012;doi:10.1038/nrendo.2012.49

Introducción
Las perspectivas sobre la regulación hormonal del metabolismo, tanto en Por ejemplo, el TNF, el CCL2 y el PAI-1, y son
la salud como en la enfermedad, han cambiado notablemente en los potencialmente perjudiciales para el desarrollo de
últimos 20 años, principalmente gracias a la extensa investigación sobre enfermedades metabólicas y cardiovasculares
el tejido adiposo. Inicialmente considerado como un depósito inerte de inducidas por la obesidad. Este conocimiento plantea
triglicéridos, trabajos pioneros de mediados de la década de 1980 la importante pregunta de qué tejido o tejidos podrían
demostraron que los adipocitos son una fuente abundante de una ser protectores y contrarrestar los factores
proteína secretora específica llamada factor D del complemento o proinflamatorios producidos por los adipocitos.
adipsina.1Hace poco más de una década, en un hallazgo histórico, Zhang Incluso períodos cortos de inactividad física se asocian con
y otros.2Identificó la leptina como un factor secretor específico de las cambios metabólicos, que incluyen disminución de la sensibilidad a
células grasas, ausente en los obesos. ob/obratón—que media una señal la insulina, atenuación del metabolismo lipídico posprandial,
hormonal canónica entre el tejido adiposo y el cerebro. Desde entonces, pérdida de masa muscular y acumulación de tejido adiposo visceral. El centro de
la adiponectina, la resistina, la nicotinamida fosforribosiltransferasa 5,6 Estas anomalías probablemente representan un vínculo entre la Inflamación y
Metabolismo,
(también conocida como visfatina) y la proteína transportadora de retinol reducción del ejercicio y el aumento del riesgo de progresión de
Departamento de
4 se han unido a la creciente lista de adipocinas.3 trastornos crónicos y mortalidad prematura.7La inactividad física Enfermedades infecciosas

aumenta el riesgo de diabetes mellitus tipo 2 (DM2),8enfermedades y CMRC,

Rigshospitalet, Sección
Si bien las adipocinas han sido objeto de numerosas investigaciones en cardiovasculares,9 7641, Facultad de Ciencias
cuanto a su función como factores circulatorios con efectos sobre el cáncer de colon,10cáncer de mama posmenopáusico11y de la Salud, Universidad
de Copenhague,
tejido metabólicamente activo, cabe destacar que, durante las osteoporosis.12Una sugerencia razonable es que el músculo
Blegdamsvej 9,
contracciones, las células musculares experimentan una de las esquelético podría mediar algunos de los efectos protectores bien DK‑2100, Copenhague,
Dinamarca
alteraciones más marcadas de la quiescencia celular en la fisiología y, de establecidos del ejercicio a través de la secreción de proteínas que
(BK Pedersen).
hecho, en la fisiopatología. Además, el ejercicio influye en el metabolismo podrían contrarrestar los efectos nocivos de las adipocinas Celular y molecular
y la función de varios órganos. Por lo tanto, los músculos podrían proinflamatorias (Figura 1). Laboratorio de Metabolismo,
Instituto del Corazón y
representar una fuente importante de moléculas secretoras con efectos La idea de que las células musculares podrían producir y liberar un
la Diabetes Baker IDI,
locales o endocrinos. factor humoral se remonta a muchos años antes de que se identificara el 75 Carretera Comercial,
Melbourne, VIC 3004,
Aparte de la adiponectina,4La mayoría de los factores que tejido adiposo como un órgano endocrino. Durante casi medio siglo, los
Australia
producen los adipocitos son proinflamatorios, por ejemplo. investigadores habían planteado la hipótesis de que las células del (MA Febrero).
músculo esquelético poseen un factor "humoral" que se libera en
Correspondencia a:
respuesta al aumento de la demanda de glucosa durante la contracción.
Intereses en competencia BK Pedersen
Los autores declaran no tener intereses en conflicto. 13Hasta la fecha, debido a la falta de información más precisa bkp@[Link]

RESEÑAS DE NATURALEZA |ENDOCRINOLOGÍA VOLUMEN 8 | AGOSTO 2012 |457

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Puntos clave La identificación del músculo esquelético como órgano secretor ha

creado un nuevo paradigma: los músculos producen y liberan mioquinas,
■ Las mioquinas son citocinas u otros péptidos que son producidos, expresados y
que funcionan de forma similar a las hormonas y ejercen efectos
liberados por las fibras musculares.
■ Las mioquinas pueden ejercer efectos autocrinos, paracrinos o endocrinos. endocrinos específicos en órganos distantes. Otras proteínas producidas

■ Las mioquinas pueden equilibrar y contrarrestar los efectos de las adipocinas. por el músculo esquelético, que no se liberan a la circulación, podrían
■ El secretoma de las células musculares consta de varios cientos de productos secretados. actuar mediante mecanismos autocrinos o paracrinos, ejerciendo sus
■ Las mioquinas identificadas incluyen miostatina, LIF, IL-6, IL-7, BDNF, IGF-1, FGF-2, FSTL-1 e efectos sobre las vías de señalización dentro del propio músculo.20–25Por
irisina.
lo tanto, las mioquinas podrían estar implicadas en la mediación de los
■ Las mioquinas pueden mediar los efectos protectores del ejercicio muscular, con respecto a las
múltiples beneficios del ejercicio para la salud. Esta revisión ofrece una
enfermedades asociadas con un estilo de vida físicamente inactivo.
actualización sobre algunas de las citocinas derivadas del músculo
identificadas hasta la fecha (Figura 2). Además, la identificación del
músculo esquelético como órgano endocrino tiene implicaciones clínicas,
que se destacan en la revisión, como el papel central que desempeña el
músculo esquelético en la comunicación interorgánica, incluyendo la

Mioquinas comunicación entre músculo-hígado y músculo-tejido adiposo..

Miostatina
La miostatina (también conocida como factor de crecimiento/
Mioquinas Proinflamatorio
adipocinas diferenciación 8) fue el primer factor muscular secretado que cumplía los
Diabetes mellitus tipo 2, criterios de miocina. Esta proteína se secreta a la circulación. La
enfermedad cardiovascular, cáncer,
miostatina es un miembro altamente conservado de la superfamilia TGF-
osteoporosis
β, y la inactivación del gen de la miostatina (knockout) provoca una
Figura 1|La interacción entre adipocinas y miocinas representa un equilibrio yin-yang.
hipertrofia extensa del músculo esquelético en ratones.26ganado y
Especialmente en condiciones de obesidad, el tejido adiposo secreta adipocinas, las cuales
humanos.27Además de las funciones reguladoras de la miostatina en el
contribuyen a establecer un entorno inflamatorio crónico que promueve procesos
crecimiento del músculo esquelético, esta miostatina también está
patológicos como la aterosclerosis y la resistencia a la insulina. Los músculos esqueléticos
son capaces de producir miocinas que aportan algunos de los beneficios del ejercicio para la involucrada en el mantenimiento de la homeostasis metabólica y en la

salud. Estas miocinas podrían contrarrestar los efectos nocivos de las adipocinas modulación de la función y la masa del tejido adiposo.28–31La eliminación
proinflamatorias. de miostatina en ratones produce hipertrofia concomitante del músculo
esquelético y reducción del tejido adiposo corporal total.32,33
El factor no identificado inducido por la contracción se ha
denominado «estímulo de trabajo», «factor de trabajo» o En humanos y roedores, el ejercicio aeróbico y de fuerza
«factor de ejercicio».14 atenúa la expresión de miostatina, mientras que la
En nuestra opinión, la forma plural "factores del ejercicio" inactivación de la miostatina parece potenciar los efectos
sería más aplicable, dado que el ejercicio induce múltiples beneficiosos del ejercicio de resistencia sobre el metabolismo.
cambios metabólicos y fisiológicos. La visión inicial del 34Varias líneas de evidencia demuestran que la obesidad se
concepto de factor del ejercicio se basaba en que la asocia con una mayor expresión de miostatina. Los niveles de
contracción del músculo esquelético media respuestas proteína de miostatina muscular y circulante aumentan en
metabólicas y fisiológicas en otros órganos que no están personas con obesidad; además, la secreción de miostatina de
mediadas por el sistema nervioso. En concreto, la estimulación los miotubos derivados de mioblastos aislados de muestras de
eléctrica de músculos paralizados en pacientes con lesión biopsia muscular aumenta en mujeres con obesidad en
medular sin impulsos aferentes ni eferentes induce muchos de comparación con mujeres delgadas.35
los mismos cambios fisiológicos que en individuos sin lesión. La folistatina, otro miembro de la superfamilia TGF-β, es un
15,16 Por lo tanto, los músculos esqueléticos en contracción inhibidor natural de la miostatina en relación con su función
deben poder comunicarse con otros órganos mediante reguladora en el músculo esquelético. Los niveles plasmáticos de
factores humorales, que se liberan en la circulación durante la folistatina aumentaron en individuos sanos tras un ejercicio intenso
actividad física. Dichos factores pueden influir directa o en bicicleta, con un incremento máximo de siete veces. Sin
indirectamente en la función de otros órganos, como el tejido embargo, no se observó una liberación neta de folistatina en la
adiposo, el hígado, el sistema cardiovascular y el cerebro. extremidad en ejercicio, lo que sugiere que el músculo esquelético
El músculo esquelético representa aproximadamente el 40% del en contracción no fue la fuente de folistatina. En ratones que
peso corporal en hombres y mujeres delgados y, por lo tanto, realizaron un ejercicio de natación, se observó un marcado
constituye el órgano más grande en personas no obesas. Durante aumento tanto en los niveles plasmáticos de folistatina como en la
la última década, se ha identificado a las células musculares como expresión de ARNm y proteína de folistatina en el hígado. El
células con una alta capacidad secretora, lo que respalda la idea de marcado aumento de los niveles sistémicos de folistatina podría, en
que los adipocitos son células endocrinas importantes. Se cree que principio, contribuir a la regulación de la expresión muscular de
las células musculares tienen la capacidad de producir cientos de miostatina en relación con el ejercicio. Aunque la folistatina
factores secretados.17–19En 2003, Pederseny [Link]ó que las probablemente debería clasificarse como una hepatocina en lugar
citocinas u otros péptidos que son producidos, expresados y de una miocina, estos datos sugieren la existencia de una posible
liberados por las fibras musculares y ejercen efectos endocrinos comunicación entre el músculo y el hígado durante y después del
deberían clasificarse como miocinas.14 ejercicio.36

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IL-6
La citocina IL-6 fue la primera miocina que se secretó al torrente Lipólisis
sanguíneo en respuesta a las contracciones musculares.23La
citocina se descubrió fortuitamente como miocina debido a la
observación de que sus niveles aumentaban exponencialmente, Folistatina
UCP-1 LIF glucosa hepática
IL-6 IL-4
proporcionalmente a la duración del ejercicio y a la cantidad de producción
Irisina IL-6 durante el ejercicio
masa muscular involucrada. Por lo tanto, los niveles plasmáticos de IL-7
Desconocido
IL-15 Miostatina CXCL-1 hepático
IL-6 pueden aumentar hasta cien veces en respuesta al ejercicio, ejercicio
IL-6 IL-6 producción
estímulo
aunque los aumentos menos drásticos son más frecuentes.37La IL-6 BDNF Hipertrofia
se expresa en los mioblastos humanos,38,39miotubos humanos IL-6 Lipólisis IL-6
cultivados,40miofibras murinas en crecimiento y células madre AMPK
Glucosa
musculares asociadas (células satélite).41Además, la IL-6 se libera consumo
Oxidación de grasas
desde cultivos de células musculares primarias humanas de
Angiogénesis
individuos sanos y de pacientes con DM2.42,43
Relacionado con la folistatina
IGF-1 FGF-21 proteína 1
FGF-2
IL-6 ¿IL-8?
Curiosamente, el aumento de los niveles de IL-6 en la Secreción de insulina CXCL-1? a través
de GLP-1
circulación se produce durante el ejercicio sin ningún signo de Promueve el endotelio
función y
daño muscular.37Hasta principios de este milenio, se pensaba revascularización
comúnmente que el aumento de los niveles de IL-6 durante el
ejercicio era una consecuencia de una respuesta inmune
debido al daño local en los músculos activos,44Y se planteó la Figura 2|El músculo esquelético es un órgano secretor. LIF, IL-4, IL-6, IL-7 e IL-15 promueven la
hipertrofia muscular. La miostatina inhibe la hipertrofia muscular y el ejercicio provoca la liberación
hipótesis de que los macrófagos eran responsables de este
de un inhibidor de la miostatina, la folistatina, desde el hígado. El BDNF y la IL-6 participan en la
aumento.45Sin embargo, elIL6El nivel de ARNm en los
oxidación de grasas mediada por AMPK, y la IL-6 mejora la captación de glucosa estimulada por
monocitos no aumenta como resultado del ejercicio.46Este insulina. La IL-6 parece tener efectos sistémicos en el hígado y el tejido adiposo, y aumenta la
hallazgo se confirmó a nivel de proteínas.47,48Hoy en día, se secreción de insulina mediante la regulación positiva del GLP-1. El IGF-1 y el FGF-2 participan en la
sabe que las células musculares son la principal fuente de formación ósea, y la proteína 1 relacionada con la folistatina mejora la función endotelial y la
producción de IL-6 durante el ejercicio. Además, las vísceras revascularización de los vasos isquémicos. La irisina participa en el oscurecimiento del tejido adiposo
hepatoesplácnicas eliminan IL-6 de la circulación en humanos blanco.

durante el ejercicio.49La eliminación de IL-6 por el hígado

podría constituir un mecanismo que limite los efectos son bajos, lo que sugiere que IL-6 funciona como un sensor de
metabólicos negativos de los niveles crónicamente elevados energía.57–60Esta idea está respaldada por numerosos estudios que
de IL-6 circulante. muestran que la ingestión de glucosa durante el ejercicio atenúa el
Varias evidencias respaldan la idea de que la IL-6 es producida aumento inducido por el ejercicio en la IL-6 plasmática.23e inhibe la
por las células musculares durante el ejercicio. La tasa de liberación de IL-6 del músculo esquelético en contracción en
transcripción nuclear de IL-6 yIL6Los niveles de ARNm aumentan humanos.23,61
rápida y marcadamente dentro de los 30 minutos posteriores al El músculo esquelético es un tejido capaz de alterar el tipo y la
inicio del ejercicio.50,51Lo cual sugiere que un factor asociado con la cantidad de proteína en respuesta al ejercicio regular. La adaptación
contracción está involucrado en la regulación de la transcripción de inducida por el ejercicio en el músculo esquelético aumenta el contenido
IL-6 dentro de los núcleos de las células musculares. Otra evidencia de glucógeno muscular previo al ejercicio, potencia la actividad de
de que las fibras musculares en contracción son en sí mismas una enzimas clave involucradas en la β-oxidación, aumenta la sensibilidad del
fuente de...IL6 Se ha obtenido ARNm y proteína a partir del análisis tejido adiposo a la lipólisis estimulada por la epinefrina y aumenta la
de muestras de biopsia del músculo vasto lateral humano oxidación de triglicéridos intramusculares. Como consecuencia, el
utilizandoin situTécnicas de hibridación e inmunohistoquímica.52Los músculo esquelético entrenado puede utilizar la grasa como sustrato y
estudios de microdiálisis sugieren que la concentración de IL-6 depende menos de la glucosa plasmática y el glucógeno muscular como
dentro del músculo esquelético en contracción podría ser de cinco sustratos durante el ejercicio.23,62Varios estudios epidemiológicos han
a cien veces mayor que los niveles encontrados en la circulación y informado de una asociación negativa entre la cantidad de actividad
respalda la idea de que la IL-6 se acumula dentro de las fibras física regular y los niveles plasmáticos de IL-6 en reposo: cuanto mayor
musculares así como en el intersticio durante y después del es la actividad física, menor es el nivel plasmático basal de IL-6.37Por el
ejercicio.53La medición simultánea de las concentraciones de IL-6 contrario, los niveles plasmáticos basales elevados de IL-6 están
arteriovenosa y del flujo sanguíneo a través de una pierna en estrechamente relacionados con la inactividad física y el síndrome
ejercicio ha demostrado que grandes cantidades de IL-6 también se metabólico. Además, los niveles basales de IL-6 se reducen tras el
liberan a la circulación desde el músculo en ejercicio.54 entrenamiento de resistencia.37Además, el aumento inducido por el
ejercicio en el plasma IL-6 y muscular IL6Los niveles de ARNm
El músculo esquelético humano es único porque puede producir disminuyen con el entrenamiento de resistencia.63
IL-6 durante la contracción de una manera estrictamente
independiente del TNF.40Este hallazgo sugiere que la IL-6 muscular Curiosamente, aunque los niveles plasmáticos de IL-6 en reposo
desempeña un papel en el metabolismo más que en la inflamación. disminuyen con el entrenamiento de resistencia, la expresión muscular
En apoyo de esta hipótesis, tanto la administración intramuscular en reposo de IL-6Rα aumenta. En respuesta al entrenamiento de
IL6 expresión de ARNm55y liberación de proteína IL-656se mejoran resistencia, los niveles basalesIL6RαEl contenido de ARNm en el músculo
notablemente cuando los niveles de glucógeno intramuscular aumenta aproximadamente un 100%.55Así, con el ejercicio

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Durante el entrenamiento, la regulación negativa de IL-6 se oxidación de ácidos grasos e identificar IL-6 como factor lipolítico.66
contrarresta parcialmente mediante una mayor expresión de La infusión de IL-6 en humanos sanos a nivel fisiológico estimula
IL-6Rα, lo que aumenta la sensibilidad a la IL-6. Nuestra hipótesis es principalmente la lipólisis en el músculo esquelético, mientras que
que la falta de uso muscular provoca resistencia a la IL-6 y niveles el tejido adiposo no se ve afectado.77
circulantes elevados de esta, lo que sería similar a la resistencia a la La IL-6 probablemente también media algunos de los
insulina, que se acompaña de hiperinsulinemia, y a la resistencia a efectos antiinflamatorios e inmunorreguladores del ejercicio.
la leptina, que refleja niveles circulantes elevados y crónicos de 78,79IL-6 inhibe la producción de TNF inducida por
leptina. lipopolisacáridos en monocitos humanos cultivados,80y los
Tratamiento agudo de células musculares L6 de ratain vitrocon niveles de TNF están marcadamente elevados en ratones
IL-6 aumentó la captación basal de glucosa y la translocación del tratados con un anticuerpo anti-IL-6 y enIL6ratones knock-out,
transportador de glucosa GLUT4.64Además, la IL-6 aumentó la 81Esto sugiere que la IL-6 circulante participa en la regulación
captación de glucosa estimulada por insulina en las células de los niveles de TNF. Además, tanto la infusión de IL-6
[Link] vitroLos hallazgos parecen tener relevancia clínica, humana recombinante como el ejercicio inhiben el aumento
ya que la infusión de IL-6 humana recombinante en individuos de los niveles circulantes de TNF inducido por endotoxinas en
sanos durante un procedimiento de pinzamiento hiperinsulinémico individuos sanos.82Los efectos antiinflamatorios de IL-6
y euglucémico mejoró la sensibilidad a la insulina en todo el también se demuestran al estimular la producción de las
cuerpo. El tratamiento con IL-6 aumentó la velocidad de infusión de citocinas antiinflamatorias clásicas IL-1ra e IL-10.83
glucosa sin influir en la supresión total de la producción endógena
de glucosa.64In vitro,Los efectos de IL-6 sobre la captación de IL-7
glucosa parecieron estar mediados por la activación de AMPK, ya Haugeny [Link]ó IL-7 como una mioquina.42La IL-7 es una
que los resultados fueron abolidos en las células infectadas con un citocina necesaria para el desarrollo de células T y B, mientras que
adenovirus recombinante que expresaba AMPK dominante- no se han explorado las posibles funciones biológicas de la IL-7 en
negativo.64 células no inmunes.IL7Se detectaron ARNm y proteínas en medios
Varios estudios han informado que la IL-6 también podría aumentar la acondicionados de cultivos primarios de miotubos humanos, así
actividad intramiocelular.64–66o de cuerpo entero67oxidación de ácidos como en el interior de estos. La cantidad de IL-7 en el medio
grasos a través de AMPK.64,68La IL-6 media de forma aguda la señalización aumentó con el tiempo de incubación.42Las incubaciones con IL-7
a través del receptor IL-6Rβ (también conocido como glicoproteína 130 recombinante durante la diferenciación de mioblastos humanos
[gp130]) y exhibe muchas acciones similares a la leptina, como la indujeron una reducción en los niveles de ARNm de los marcadores
activación de AMPK.69–71y la señalización de insulina.72 miogénicos terminales, la cadena pesada 2 de miosina y la
Curiosamente, los ratones knock out de IL-6 desarrollan obesidad miogenina. Este hallazgo sugiere que la IL-7 podría actuar sobre las
de aparición tardía e intolerancia a la glucosa,73lo que apoya la idea células satélite, que son pequeñas células progenitoras
de que la IL-6 ejerce efectos beneficiosos sobre el metabolismo. mononucleares presentes en el músculo maduro. Haugen y sus
Es importante destacar que la IL-6 es una mioquina con actividad colaboradores también demostraron que la expresión muscular de
biológica cardinal, ya que contribuye a la producción de glucosa IL7El ARNm aumentó varias veces en muestras de biopsia de los
hepática durante el ejercicio.74Los mecanismos que median la músculos vasto lateral y trapecio en reposo tomadas de individuos
producción y depuración de glucosa, estrictamente controladas, masculinos sometidos a un programa de entrenamiento de fuerza.
durante el trabajo muscular no están claros. Se ha sugerido la 42

existencia de un «factor de trabajo» no identificado que influye en

el aumento de la producción endógena de glucosa inducido por la IL‑8 y CXCL‑1
contracción. La administración aguda de IL-6 humana La IL-8 pertenece a una extensa familia de quimiocinas. Esta
recombinante infundida a concentraciones fisiológicas en miocina es producida principalmente por macrófagos y células
individuos humanos en reposo no tiene efecto sobre la eliminación, endoteliales y ejerce una marcada actividad quimiotáctica
la captación ni la producción endógena de glucosa en todo el hacia los leucocitos, además de ser un factor angiogénico. El
cuerpo.66,75,76En cambio, la IL-6 contribuye al aumento de la ligando 1 de la quimiocina murina CXC (CXCL-1) comparte la
producción endógena de glucosa inducido por la contracción. Al mayor homología de secuencia con la CXCL-1 humana, pero a
infundir IL-6 humana recombinante en voluntarios sanos durante el menudo se menciona como el homólogo funcional de la IL-8
ejercicio de baja intensidad, para imitar la concentración circulante humana.84CXCL-1 e IL-8 poseen actividad quimioatrayente de
de IL-6 observada durante el ejercicio de alta intensidad, la neutrófilos. Además, participan en los procesos de
producción de glucosa fue tan alta como durante el ejercicio de alta angiogénesis.85La capacidad de IL-8 para inducir angiogénesis
intensidad. El estudio demostró una comunicación directa entre el es distinta de su capacidad para inducir inflamación.86IL-8 se
músculo y el hígado. La IL-6 pareció desempeñar un papel en la une a los receptores de quimiocinas CXC CXCR-1 y CXCR-2.87
producción endógena de glucosa durante el ejercicio en humanos; CXCR-2 es expresado por las células endoteliales
sin embargo, su acción en el hígado dependía de un factor inducido microvasculares humanas y es el receptor responsable de la
por la contracción muscular aún no identificado.74 angiogénesis inducida por IL-8.88
La infusión de IL-6 humana recombinante en individuos La producción de diferentes quimiocinas CXC es inducida por
sanos también provocó un aumento de la lipólisis en ausencia IL-6.89Por lo tanto, se ha estudiado el papel del ejercicio y la IL-6 en
de hipertrigliceridemia o cambios en las catecolaminas, la regulación del CXCL-1 murino.90Después de una sola sesión de
glucagón, insulina o cualquier efecto adverso.66,67,76 ejercicio,CXCL1Los niveles de ARNm aumentaron en suero, músculo
Estos hallazgos combinados con experimentos de cultivo celular e hígado. La regulación del hígado inducida por el ejercicio...CXCL1
muestran que la IL-6 tiene efectos directos tanto en la lipólisis como en la La expresión del ARNm fue completamente

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embotado enIL6Ratones knock-out. Cuando se sobreexpresó IL-6 Otras mioquinas

en músculos murinos, se observó un marcado aumento de CXCL-1 La generación de ratones transgénicos Akt1 inducibles y específicos del

sérico y hepático.CXCL1Se observó expresión de ARNm. Estos datos músculo esquelético, que pueden desarrollar de manera reversible fibras

demuestran una sólida interacción músculo-hígado durante el musculares funcionales de tipo II activando y desactivando la señalización Akt1,

ejercicio, en la que la producción de IL-6 inducida por el ejercicio ha permitido la identificación de nuevos factores secretados por los músculos.

estimula al hígado a producir CXCL-1. El estudio encontró una 101 Entre ellos se encuentra la proteína 1 relacionada con la folistatina, que

mayor expresión de CXCL-1 en el hígado en comparación con el parece tener efectos cardioprotectores,102,103y FGF-21.104

músculo. Sin embargo, muscularIL8Los niveles de ARNm aumentan La proteína 1 relacionada con la folistatina promueve la función de las
con el ejercicio,91y la IL-8 es liberada por miotubos humanos células endoteliales y la revascularización en el tejido isquémico a través
cultivados primariamente.42Aún queda por definir el papel biológico de un mecanismo dependiente de la óxido nítrico sintasa.102
de la IL-8 derivada tanto del hígado como de las células Estudios en humanos respaldan la idea de que el FGF-21 es una miocina
musculares. que se regula positivamente por la insulina.105Otras proteínas derivadas
de células musculares incluyen BDNF,106calprotectina,107
LIF eritropoyetina108y IL-4, que mejora la regeneración
LIF fue identificado en 1988 como una proteína secretada por las muscular al estimular la fusión de mioblastos con
células tumorales ascíticas.92Esta miocina pertenece a la miotubos.109
superfamilia de citocinas IL-6, que consta de proteínas relacionadas Se ha sugerido un papel de las mioquinas en las interacciones
estructural y funcionalmente llamadas neuropoyetinas (o citocinas músculo-hueso sobre la base de que dos factores osteogénicos
gp130).93El LIF tiene múltiples funciones biológicas, siendo un bien conocidos, IGF-1 y FGF-2, son abundantes en el tejido
estímulo para la formación de plaquetas, proliferación de células muscular homogeneizado y se secretan a partir de miotubos
hematopoyéticas, formación ósea, supervivencia y formación [Link] vitro.110Los receptores para estos factores de
neuronal y producción de fase aguda por los hepatocitos.94 crecimiento se localizan en el periostio en la interfaz músculo-
Además, el LIF induce la proliferación de células satélite, lo que hueso,111lo que sugiere que IGF-1 y FGF-2 podrían estar
se considera esencial para la hipertrofia y regeneración involucrados en la comunicación músculo-hueso.
muscular adecuadas.95 En los últimos años, se descubrió que la irisina es una mioquina
LIFLa expresión de ARNm se induce en el músculo esquelético que impulsa el desarrollo similar al de la grasa parda del tejido
humano después del ejercicio de resistencia, y la proteína LIF se adiposo blanco. Se demostró que la expresión de PGC-1α en el
secreta a partir de miotubos humanos cultivados estimulados músculo aumenta la expresión deFNDC5, que codifica una proteína
eléctricamente.96Además, la inhibición química de las moléculas de de membrana que se escinde y se secreta como irisina.112
señalización PI3K y mTor, así como la inhibición (silenciamiento) de Se inyectaron partículas adenovirales que expresaban FNDC5 en
Akt1 por ARN interferente pequeño (ARNip), fueron suficientes de ratones, lo que provocó un aumento de tres a cuatro veces en los
forma independiente para inhibir la expresión de LIF. Asimismo, LIF niveles de irisina, lo que indujo un programa de desarrollo de
estimuló la proliferación de mioblastos humanos e indujo la células similares a la grasa parda del tejido adiposo blanco y un
expresión de jun-B y c-Myc en miotubos humanos. Por el contrario, aumento concomitante del gasto energético. Los niveles
la inhibición del receptor de LIF por ARNip resultó en una reducción plasmáticos basales de irisina aumentaron en respuesta a 10
de la proliferación. Estos hallazgos sugieren que LIF es una miocina semanas de ejercicio regular en humanos, lo que sugiere que la
inducida por contracción que ejerce sus efectos de forma autocrina irisina desempeña un papel en la adaptación al entrenamiento.112
o paracrina para promover la proliferación de células satélite.
Estudios bioinformáticos y proteómicos
Hasta el 10% de los genes humanos codificados tienen la capacidad
IL-15 de expresar proteínas que podrían ser secretadas por las células.
La IL-15 pertenece a la superfamilia IL-2 y se expresa en el músculo Estos factores secretados podrían estar involucrados en la
esquelético humano. Además de sus efectos anabólicos en el comunicación intercelular necesaria para la homeostasis en un
músculo esquelético, la IL-15 podría desempeñar un papel en el organismo complejo.22Varios grupos de investigación han
metabolismo lipídico.97IL-15 disminuye la deposición de lípidos en contribuido a la identificación del secretoma de las células
los preadipocitos y disminuye la masa de tejido adiposo blanco.98,99 musculares. Bortoluzziy [Link] examinaron 6.255 productos de
En consecuencia, en humanos se ha encontrado una asociación genes expresados en el músculo esquelético humano normal.17
negativa entre los niveles plasmáticos de IL-15 y la masa total de Informaron que el supuesto secretoma del músculo esquelético
tejido adiposo, la masa de tejido adiposo del tronco y el porcentaje resultante constaba de 319 proteínas, incluidas 78 proteínas aún
de masa de tejido adiposo.100 sin caracterizar. Yoony [Link] células musculares
La inactividad física conduce a la pérdida de masa muscular y a la esqueléticas de rata L6 diferenciadas e identificaron un total de 254
acumulación de grasa visceral,5Algunas evidencias apuntan a la proteínas, entre las cuales 153 fueron clasificadas como proteínas
participación de la IL-15 en la regulación de la adiposidad abdominal. En secretoras.18En un estudio de Henningseny [Link] utilizó una
apoyo de esto, demostramos una disminución de la masa grasa visceral, plataforma de proteómica cuantitativa para buscar factores
pero no de la masa grasa subcutánea, cuando se sobreexpresó la IL-15 secretados durante la diferenciación de células musculares
en el músculo murino.100Aunque se ha sugerido que la IL-15 desempeña esqueléticas murinas C2C12. Se identificaron 635 proteínas
un papel en la comunicación entre el tejido muscular y el tejido adiposo, secretadas.19Los miembros de la familia de proteínas quimiocinas
no se ha descrito la secreción de IL-15 de las células musculares y, por lo CC mostraron un patrón de secreción muy distintivo durante la
tanto, es prematuro clasificar la IL-15 como una verdadera mioquina. diferenciación.113Norheim y sus coinvestigadores demostraron que
se detectaron un total de 236 proteínas

RESEÑAS DE NATURALEZA |ENDOCRINOLOGÍA VOLUMEN 8 | AGOSTO 2012 |461

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Inactividad física Mioquinas: aspectos clínicos

Muchas de las mioquinas identificadas ejercen sus efectos en el
propio músculo. Así, la miostatina, el LIF, la IL-4, la IL-6, la IL-7 y la
Pérdida de masa muscular y adiposidad abdominal
IL-15 participan en la regulación de la hipertrofia muscular y la
miogénesis. El BDNF y la IL-6 participan en la oxidación de grasas

Macrófago en la filtración del tejido adiposo visceral mediada por AMPK, y la IL-8 (o CXCL-1) podría mediar la
angiogénesis inducida por el entrenamiento. Sin embargo, la IL-6
también parece mediar efectos sistémicos, incluyendo efectos
Inflamación sistémica crónica sobre el hígado, el tejido adiposo y el sistema inmunitario. Se ha
identificado que la proteína 1 relacionada con la folistatina
desempeña un papel en la promoción de la función y la
Resistencia a la insulina, aterosclerosis, crecimiento
tumoral, deterioro de la formación ósea. revascularización de las células endoteliales en condiciones de
estrés isquémico, y el IGF-1 y el FGF-2 parecen estar involucrados
en la comunicación músculo-ósea.
Diabetes mellitus tipo 2, enfermedades cardiovasculares,
cáncer, osteoporosis El campo de las mioquinas es nuevo y, hasta la fecha, la mayoría
de los estudios en humanos se han centrado en el papel biológico
Figura 3|Relación entre la inactividad física y el desarrollo de
de la IL-6. El hallazgo de que la IL-6 derivada del músculo tiene
enfermedades. La pérdida de masa muscular y la acumulación de
tejido adiposo visceral son consecuencias generales de la varios efectos metabólicos beneficiosos sugiere que influye en la
inactividad física. La adiposidad abdominal estimula la infiltración asociación entre un estilo de vida físicamente inactivo y un mayor
de macrófagos en el tejido adiposo, lo que activa una red de vías riesgo de enfermedades crónicas. Sadagurski y sus colegas han
inflamatorias. La inflamación promueve el desarrollo de demostrado que ratones transgénicos con niveles circulantes
resistencia a la insulina, aterosclerosis, neurodegeneración, elevados y sostenidos de IL-6 humana muestran una mayor acción
crecimiento tumoral y deterioro de la formación ósea, y, en
central de la leptina y una mejor homeostasis de nutrientes, lo que
consecuencia, el desarrollo de numerosas enfermedades crónicas.
conlleva protección contra la obesidad inducida por la dieta.115
Durante la actividad física, los músculos liberan mioquinas, que
estimulan el crecimiento y la hipertrofia muscular, aumentan la Además, Wunderlichy otros.116Han demostrado que la señalización

oxidación de grasas, mejoran la sensibilidad a la insulina e inducen de IL-6 es necesaria para el metabolismo hepático normal en
acciones antiinflamatorias. ratones. Cabe destacar que el factor neurotrófico ciliar pertenece a
la familia de citocinas IL-6 y también mejora la homeostasis
metabólica en ratones cuando se induce resistencia a la insulina a

Actividad física partir de una dieta rica en grasas.70o infusión de lípidos.117

Curiosamente, una variante del factor neurotrófico ciliar, la
axokine, se encontraba en ensayos clínicos para el tratamiento de
la diabetes de tipo 2, pero no fue aprobada debido a la falta de un
efecto neutralizante del anticuerpo.118Sin embargo, el hallazgo de
que el ejercicio tiene múltiples efectos beneficiosos, que pueden
estar mediados por las mioquinas, sugiere que podría haber
potencial terapéutico en la investigación de las mioquinas.
Mioquinas Además de los efectos de las mioquinas sobre la sensibilidad
periférica a la insulina a través de la activación de la AMPK, cada vez hay
más evidencia de que las mioquinas también podrían desempeñar un
Hipertrofia muscular (miostatina, LIF, IL-4, IL-6, IL-7, IL-15) papel importante en el metabolismo de las células β pancreáticas y la
Oxidación del tejido adiposo (IL-6, BDNF)
Sensibilidad a la insulina (IL-6) secreción de insulina. Bouzakriy [Link] demostró que los miotubos
Osteogénesis (IGF-1, FGF-2) humanos expresan y liberan un conjunto diferente de mioquinas según
Antiinflamatorio (IL-6)
Defensa antitumoral (factor(es) secretado(s) no identificado(s)) su sensibilidad a la insulina, y que cada conjunto ejerce efectos
Función del páncreas (factor(es) secretado(s) no identificado(s))
diferenciales sobre las células β. Estos datos preliminares sugieren una
Pardeamiento de la grasa (irisina)
nueva vía de comunicación entre el músculo esquelético y las células β,
modulada por la resistencia a la insulina.119
Además, Ellingsgaard y sus colegas demostraron que, mientras que
Disminución del riesgo de enfermedades crónicas y mortalidad prematura
el ejercicio aumentaba la tolerancia a la glucosa en ratones
Figura 4 |El hallazgo de que el músculo produce y libera normales, este fenómeno no ocurría en ratones con deficiencia
mioquinas proporciona una base conceptual para comprender global de IL-6.120Mediante varios modelos sofisticados, los
algunos de los mecanismos moleculares que vinculan la
investigadores demostraron que la respuesta de GLP-1 inducida
actividad física con la protección contra la mortalidad prematura.
por el ejercicio dependía de la IL-6 muscular. Por lo tanto, la IL-6
media la comunicación cruzada entre dos tejidos sensibles a la
mediante análisis del proteoma en medio acondicionado por miotubos insulina, el intestino y los islotes pancreáticos, para adaptarse a los
humanos cultivados.114Los análisis de PCR con transcripción inversa cambios en la demanda de insulina mediante el aumento de la
mostraron que 15 de las proteínas musculares secretadas habían secreción de GLP-1.
mejorado notablemente la expresión de ARNm en los músculos vasto Los estudios epidemiológicos sugieren un mayor riesgo de
lateral y/o trapecio después de 11 semanas de entrenamiento de fuerza cáncer de mama en mujeres con un estilo de vida sedentario,
entre voluntarios sanos. mientras que la actividad física regular protege contra el cáncer.

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desarrollo del cáncer de mama.121Existe evidencia de que una o El músculo como órgano secretor proporciona una base conceptual
varias mioquinas podrían mediar algunos de los efectos inhibitorios para comprender cómo se comunican los músculos con otros
del ejercicio sobre la proliferación de células de cáncer mamario y órganos como el tejido adiposo, el hígado, el páncreas, los huesos y
un posible candidato es la oncostatina M, un miembro de la el cerebro. La inactividad física o el desuso muscular pueden
superfamilia IL-6.122 provocar una respuesta alterada o deteriorada de las mioquinas o
En resumen, la inactividad física y el desuso muscular resistencia a sus efectos, lo que explica por qué la falta de actividad
conducen a la pérdida de masa muscular y a la acumulación de física aumenta el riesgo de padecer diversas enfermedades, como
tejido adiposo visceral y, en consecuencia, a la activación de las cardiovasculares, la diabetes mellitus tipo 2, el cáncer y la
una red de vías inflamatorias, que promueven el desarrollo de osteoporosis.
resistencia a la insulina, aterosclerosis, neurodegeneración y
crecimiento tumoral y, por lo tanto, promueven el desarrollo
Criterios de revisión
de un conjunto de enfermedades crónicas (Figura 3).21Por el
contrario, el hallazgo de que los músculos producen y liberan Se realizó una búsqueda en MEDLINE y PubMed de artículos

mioquinas proporciona una base molecular para comprender originales publicados entre 1970 y enero de 2012, centrados en el

cómo la actividad física podría proteger contra la mortalidad músculo esquelético como órgano secretor. Los términos de
búsqueda utilizados fueron «músculo», «ejercicio», «actividad
prematura (Figura 4).
física», «endocrino», «citocina», «miocina», «inflamación» y
«resistencia a la insulina». Todos los artículos identificados eran
Conclusiones
artículos completos en inglés. También se buscaron más artículos
Dado que el músculo es el órgano más grande del cuerpo, la
en las listas de referencias de los artículos identificados.
identificación del secretoma muscular podría marcar una nueva
pauta para la comunidad científica. Para ver el esqueleto...

1. Cook, Kansasy [Link]: un homólogo de la serina 13. Goldstein, MS Naturaleza humoral del factor 26. McPherron, AC, Lawler, AM y Lee, SJ Regulación de la masa
proteasa circulante secretada por el tejido adiposo y hipoglucémico del trabajo [Link] muscular esquelética en ratones por un nuevo miembro
el nervio ciático.Ciencia237,402–405 (1987). 10,232–234 (1961). de la superfamilia TGF-beta.Naturaleza387, 83–90
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RESEÑAS DE NATURALEZA |ENDOCRINOLOGÍA VOLUMEN 8 | AGOSTO 2012 |463

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 RESEÑAS

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