TEMA 44_FÁRMACOS ANSIOLÍTICOS E HIPNÓTICOS.
1. INTRODUCCIÓN ANSIEDAD
2. BENZODIAZEPINAS
3. OTROS FÁRMACOS PARA LA ANSIEDAD
4. TRATAMIENTO ANSIEDAD
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Definición
La ansiedad es una respuesta anticipatoria de un peligro daño o desgracia en un futuro,
acompañada de un sentimiento de disforia o de síntomas somáticos de tensión. Es una
señal de alerta que advierte sobre un peligro inminente que permite a la persona adoptar
las medidas necesarias para enfrentarse a una amenaza. En condiciones normales, la
ansiedad es una sensación o un estado emocional que constituye una respuesta habitual
a diferentes situaciones cotidianas estresantes. Así, cierto grado de ansiedad es incluso
deseable para el manejo normal de las exigencias del día a día. Si es de cierta intensidad o
supera la capacidad adaptativa de la persona, es cuando la ansiedad se aborda como
patología. Este cuadro puede provocar un malestar significativo con síntomas que afectan
tanto al plano físico, como al psicológico y conductual.
Síntomas de la Ansiedad
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Clasificación:
Aunque los episodios considerandos dentro del trastorno de ansiedad varían en función
de las fuentes bibliográficas consultadas, DSM-IV-TR ((Asociación de Psiquiatras
Americanos, APA) y CIE-10 (OMS) dos de las principales clasificaciones de trastornos
psicopatológicos, incluyen dentro del marco de la ansiedad:
● Trastorno de Ansiedad Generaliza (TAG)
● Fobias
● Trastorno de Estrés postraumático
● Trastorno Obsesivo Compulsivo.
● Trastorno de angustia episodio súbito, diurno o nocturno, de miedo e intenso
malestar en ausencia de peligro real, que se acompaña de descarga neurovegetativa, con
síntomas físicos y cognitivos.
2. BENZODIAZEPINAS
2.1 Descripción
Las benzodiacepinas son agentes depresores del sistema nervioso.
Es un grupo muy numeroso de fármacos con un núcleo común, anillo benzodiazepínico.
El N puede estar en posiciones 1 y 4 (la mayoría o 1 y 5) y en la posición 7 un radical. Los
diferentes radicales en esa posicionan condicionas las diferentes características
farmacocinéticas de cada molécula.
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2.2 Mecanismo de acción
El GABA es un neurotransmisor que actúa sobre circuitos motores del cerebro, en la
corteza, en la médula espinal y tronco cerebral. Su acción es principalmente inhibitoria,
ligado a la regulación del tono muscular.
Las benzodiacepinas mimetizan los efectos del GABA.
Los receptores para GABA:
● Ionotrópicos: GABAA y GABAC
● Metabotrópicos: GABAB asociados a proteína G.
El receptor postsináptico GABAA, con 5 subunidades, facilita la entrada del ion cloro a la
célula produciéndose una hiperpolarización. En este estado es menos sensible a los
estímulos activadores por lo que se genera un estado de inhibición neuronal.
Los receptores del GABA contienen además sitios alostéricos donde se unen los
diferentes fármacos . Las benzodiacepinas se unen a uno de ellos modificando la
disposición estructural 3D del receptor GABAA potenciando el efecto de apertura de canal
del cloro. Actúan por tanto como moduladores alostéricos positivos.
Este fenómeno se denomina modulación alostérica.
Sobre este complejo actúan además otros fármacos:
● Picrotoxina: Proconvulsionantes
● Barbitúricos: Efecto sedante y anticonvulsionante
● Alcohol: Efecto desinhibidor y sedante
● Anestésicos
Sitios de unión de Benzodiazepinas
Se cree que al menos existen 5 subtipos, aunque dos son bastante desconocidos:
1) GABA-benzodiazepínico 1 (ω1) : Hipnóticas o sedantes. Cerebelo.
2) GABA-benzodiazepínico 2 (ω2): Cuerpo estriado. Médula espinal
3) GABA-benzodiazepínico 3 (ω3) Periférico. Presente en el riñón; no relevante en la
ansiedad.
2.3 Farmacocinética
• Absorción completa, muy liposoluble.
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• Buena disponibilidad por vía oral.
• Volumen distribución elevado.
• Distribución rápida al cerebro
• Unión elevada a proteínas plasmáticas
• Algunas se consumen como profármacos y se transforman después como el caso
del Clorazepato dipotásico que pasa a N-desmetildiazepam (metabolito activo del
diazepam).
• Se excreta en leche
• Atraviesa la placenta. Potencial teratógeno. Paladar hendido o labio leporino.
Cada benzodiacepina presenta una semivida biológica diferente que va a condicionar su
acción farmacológica, su seguridad y su aplicación en clínica.
Tipo Vida media Principio Activo
Ultracorta < 2h Midazolam
Corta < 6h Triazolam
Intermedia 6-24H Lorazepam, Bromazepam, Alprazolam
Lormetazepam,
Larga >24H Diazepam
Clorazepato dipotásico
Clonazepam, clobazam
Fluracepam
2.4 Acciones Farmacológicas
a) Acción Ansiolítica
Se usan especialmente en estados de ansiedad.
En animales de experimentación las benzodiacepinas disminuyen la actividad motora, la
agresividad y la pasividad al suprimir el miedo y la ansiedad frente al conflicto.
En seres humanos promueven la relajación física y mental, reducen la tensión emocional,
mejora el rendimiento, activan la confianza…
Como sucede en muchos psicofármacos, la eficacia en los ensayos clínicos se mide
mediante los resultados de cuestionarios dirigidos al paciente sobre su estado de salud,
pudiendo generar diferentes sesgos en la evaluación de la respuesta.
Pueden producir un efecto paradójico, incrementando la agresividad y la irritabilidad,
fenómeno relevante en benzodiacepinas de acción corta como el triazolam(actualmente
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comercializada pero de poco uso) . Las benzodiacepinas de acción larga producen estos
efectos de forma menos frecuente, pero pueden desencadenar más síntomas residuales.
La pauta de tratamiento varía dependiendo del tipo de ansiedad: Trastorno de Ansiedad
Generalizada, Angustia... En general se usa benzodiazepinas de acción intermedia
fundamentalmente pero también larga dos o tres veces al día. La dosis puede
aumentarse o disminuirse de acuerdo con las necesidades o edad del paciente y a criterio
médico.
Para ver el manejo en crisis aguda leer más adelante.
b) Acción hipnótica
Inducción al sueño. (Más adelante)
c) Acción sedante
Las benzodiacepinas se utilizan como premedicación antes de la cirugía (médica o dental).
Los efectos ansiolíticos y amnésicos de las benzodiacepinas también pueden resultar
beneficiosos para el efecto sedante.
El midalozam intravenoso se puede usar como:
● Sedación Consciente.
● Anestesia (premedicación, inducción o como uno de los fármacos en anestesia
combinada)
● Sedación en los cuidados intensivos.
● Sedación paliativa en el final de la vida. Se combina también con neurolépticos
sedantes como levomepromazina o clorpromazina.
El flumazenilo es un fármaco que por interacción competitiva, bloquea los efectos de las
sustancias que actúan a través del receptor benzodiazepínico.
Se utiliza:
● Finalizar la anestesia general inducida y mantenida con benzodiacepinas.
● Detener o revertir la sedación producida por las benzodiacepinas. (Antídoto) Está
presente en los medicación de urgencia para el tratamiento de intoxicación por estos
fármacos
Este medicamento bloquea tanto los efectos de las benzodiacepinas como de los Z-
hipnóticos (Ver más abajo)
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d) Acción Miorrelajante.
El diazepam y otras benzodiacepinas producen relajación en la musculatura esquelética
en estados distónicos, discinéticos, hipertónicos y espásticos (ver tema 52).
La acción relajante se ejerce sobre el Sistema Nervioso Central a varios niveles,
especialmente en la médula espinal.
e) Acción Anticonvulsionantes
Todas las benzodiacepinas tienen esta acción. En la práctica clínica se utilizan
principalmente las siguientes:
Tratamiento de Crisis Epilépticas
Las bennzodiazepinas son el tratamiento inicial en las crisis epilépticas.
1ª elección: Benzodizaepinas IV
Diazepam, clonazepam, midazolam
2ª elección: Benzodizaepinas no IV
−
Diazepam (rectal) Niños
−
Midazolam (IM)
−
Lorazepam(Oral)
−
Clonazepam (Oral)
Tratamiento crónico de la epilepsia
−
Clonazepam. Tratamiento anticonvulsivo
−
Clobazam y Diazepam Tratamiento coadyuvante de la epilepsia no completamente
controlada por el tratamiento convencional
f) Tratamiento Alcoholismo y otras adicciones:
Intoxicación aguda: Algunas benzodiacepinas como el diazepam se pueden emplear como
alternativa terapéutica en agitación psicomotriz
Síndrome de Abstinencia: Se utilizan benzodiacepinas de acción larga como el diazepam.
En pacientes con problemas hepáticos podrían usar de acción intermedia.
2.5 Seguridad:
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Reacciones adversas frecuentes:
Los principales efectos secundarios son somnolencia, confusión, amnesia, coordinación
deficiente, especialmente en actividades manuales como la conducción de vehículos.
Potencias la acción de otros fármacos o sustancias depresoras del Sistema Nervioso
Central (SNC) como el alcohol, opioides….
Los síntomas residuales de las benzodiacepinas, especialmente de acción larga, se han
asociado con bajo rendimiento, dificultades de coordinación.
Síntomas paradójicos Ansiedad, irritabilidad, agresividad
Tolerancia:
Incrementa la dosis necesaria para producir el efecto requerido. Depende de la dosis
(número de receptores ocupados) como de la duración de la unión a ese receptor.
Ejemplo:
Fármacos antiepilépticos necesitan una duración continuada del efecto por lo que están
presentes todo el día y son más susceptibles a originar tolerancia.
Fármacos hipnóticos: Sólo necesitan estar activos durante la noche generan menos
tolerancia
Dependencia:
La interrupción brusca provoca un aumento de ansiedad por un efecto rebote así como
temblor, mareo, acufenos, pérdida de peso, y trastornos de sueño debido a la
potenciación del sueño REM.
Se recomienda cuando se interrumpe el tratamiento proceder a una reducción paulatina
de la dosis.
El riesgo de dependencia aumenta con tratamientos prolongados, (> 3 meses), dosis altas
y BZD de vida media corta y alta potencia ansiolítica.
El síndrome de abstinencia es de aparición lenta especialmente en las benzodiacepinas de
acción larga. En el caso del diazepam puede tardar hasta 3 semanas.
El Triazolam de acción corta desencadenaba un síndrome de abstinencia muy rápido y
acusado, especialmente a dosis altas.
Actualmente el consumo de benzodiacepinas es la tercera causa de adicción en nuestro
medio después del tabaco y el alcohol.
Efectos Adversos emergentes
● Caídas: Se relacionan además con fracturas derivadas de esas caídas, como la de
cadera. Es un efecto muy preocupante en población anciana.
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● Mortalidad; La utilización de benzodiacepinas como hipnóticos o ansiolíticos con
un aumento de mortalidad por cualquier causa. Tanto en monoterapia como en
combinación con otros depresores del SNC
● Demencia: Aunque la información aún todavía no es muy sólida cada vez hay más
estudios observacionales que destacan esta asociación.
● Accidentes de tráfico
● Amnesia anterógrada
Deshabituación.
Actualmente los diferentes servicios de salud están desarrollando programas de
deshabituación de benzodiacepinas, que se basan en una reducción escalonada a plazo
muy largo.
Depresión respiratoria
Las benzodiazepinas pueden producir depresión respiratoria de forma moderada.
No obstante, están contraindicadas en pacientes con apnea de sueño. La depresión
respiratoria puede agravarse con combinación con otros depresores del SNC, como el
alcohol o los mórficos, pudiendo ser letal.
Intoxicación aguda
Las benzodiacepinas provocan sueño prolongado y riesgo moderado de depresión
cardiorrespiratoria.
El Flumazenilo puede contrarrestar estos síntomas (vía intravenosa)
El objetivo del tratamiento del antídoto es triple: mejorar el nivel de conciencia, la
hipotonía (ligada a caída hacia atrás de la base de la lengua, que compromete la
respiración) y la propia depresión respiratoria. Está indicado intoxicación moderada o
grave por BDZ con coma profundo y/o hipoventilación, en ausencia de contraindicaciones.
3 . OTROS FÁRMACOS PARA LA ANSIEDAD.
3.1 Antidepresivos.
Los Inhibidores de la Recaptación de Serotonina (Escitalopram, Paroxetina, Sertralina…) y
los inhibidores de la Recaptación de Serotonina y Noradrenalina (Venlafaxina y
Duloxetina) además de ser útiles en la depresión que cursa con ansiedad se consideran
medicamentos de elección en trastornos de ansiedad generalizado a largo plazo,
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ansiedad social y estrés postraumático… Son más seguros que las benzodiacepinas,
aunque no están exentos de efectos secundarios.
Los Antidepresivos tricíclicos e IMAO también contienen actividad ansiolítica pero no se
usan en esta indicación, por sus efectos adversos.
3.2 Antiepilépticos
Tienen acción ansiolítica.
● Pregabalina (indicación trastorno de ansiedad generalizada), Gabapentina.
● Tiagabina
● Ac Valproico.
3.3 Antipsicóticos atípicos
Risperidona, olanzapina o quetiapina pueden ser eficaces en trastornos de ansiedad
generalizado o estrés postraumático pero no se utilizan demasiado por sus efectos
adversos.
En nuestro medio además no disponen de esa indicación.
3.4 Propranolol
Es un fármaco β bloqueante no cardioselectivo que impide la respuesta simpática
periférica inhibiendo síntomas físicos que cursan con la ansiedad, como temblores,
sudoración o taquicardia.
3.5 Hidroxizina
Es un antihistamínico (antiH1) muy usado contra el prurito y urticaria, con propiedades
sedantes y ansiolíticas.
Se recomienda no utilizar en pacientes con riesgo de arritmias por su relación con el
alargamiento del intervalo QT y no se recomienda su uso en ancianos.
4. TRATAMIENTO PARA EL TRANSTORNO DE ANSIEDAD.
4.1 Tratamiento Ansiedad Leve o pasajera.
El tratamiento inicial para la ansiedad leve o pasajera: medidas no farmacológicas.
4.2 Tratamiento Ansiedad Generalizado
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El tratamiento farmacológico crónico de la ansiedad debería descansar en antidepresivos
como los Inhibidores de la Recaptación de Serotonina (ISRS) o los Inhibidores de la
Recaptación de Serotonina y Noradrenalina (ISRSN). En España disponen de indicación en
ficha técnica Paroxetina, Escitalopram, Duloxetina y Venlafaxina, sin embargo hay otros
antidepresivos como Sertralina o Citalopram, que se utilizan muy frecuentemente por
compartir las mismas propiedades. La principal limitación es que su efecto no suele
producirse hasta 3-4 semanas desde su inicio. Como alternativa se podría emplear
antiepilépticos como la pregabalina.
Las benzodiacepinas se deberían reservar para el tratamiento de un trastorno intenso,
que limita la actividad del paciente o lo somete a una situación de estrés. También se
podrían utilizar como coadyuvante al tratamiento ansiolítico hasta el inicio del efecto
del antidepresivo.
Por ejemplo, muchas recomendaciones indican tratar con un antidepresivo (ISRS o ISRSN)
asociado a una benzodiacepin para que éstas últimas actúen durante las primeras
semanas antes del inicio de los antidepresivos. Una vez transcurrido 4 semanas, en
función de sintomatología del paciente, se procede discontinuar las benzodiacepinas para
dejar el antidepresivo en monoterapia.
Los tratamientos con benzodiacepinas no deberían superar las 8-12 semanas, incluyendo
la retirada gradual del mismo. En todo caso, la evidencia nos muestra que su relación
beneficio-riesgo disminuye con el paso del tiempo.
4.3 Tratamiento en crisis
En las crisis agudas, como la crisis de pánico impera más la rapidez de acción. Por vía oral
se suele utilizar vía oral Clonazepam, diazepam, alprazolam , clorazepato, lorazepam y en
caso de situación grave o inconsciencia clonazepam , midazolam o diazepam
intramuscular.
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