Microbiología, inmunología y cariologia
Clase 28/03
Antibióticos Parte 1
ANTIMICROBIANOS
Definición
Los antimicrobianos son sustancias químicas naturales, sintéticas o semisintéticas, capaces
de inhibir la replicación o producir muerte microbiana.
Constituyen un grupo heterogéneo de sustancias con diferente comportamiento
farmacocinético y farmacodinámico, ejercen una acción específica sobre alguna estructura o
función del microorganismo , tienen elevada potencia biológica actuando a bajas
concentraciones y la toxicidad es selectiva, con una mínima toxicidad para las células de
nuestro organismo
Se pueden administrar por vía oral, endovenosa, intramuscular, inhalatoria o tópica
Antimicrobianos Se dividen en :
ANTIBIÓTICOS: para tratar infecciones por BACTERIAS
ANTIFÚNGICOS para tratar infecciones por HONGOS
ANTIPARASITARIOS: para tratar infecciones por
PARÁSITOS ANTIVIRALES: para tratar infecciones por VIRUS
Un poco de historia
Alexander Fleming (1928) descubrió que el hongo Penicillium nottatum impedía el
crecimiento de Staphylococcus aureus
Fleming, Florey y Chain recibieron en 1945 el Premio Nobel de Medicina por el
descubrimiento y la producción de penicilina
Clasificación de antibióticos
Espectro antimicrobiano
Sitio de acción
Origen
Actividad antimicrobiana
Estructura química
Clasificación según origen
Biológicos (Naturales)
• Sintetizados por organismos vivos
• Ej. penicilinas, cloranfenicol , polimixinas
Semisintéticos
• Modificaciones químicas de moléculas sintetizadas organismos vivos
•Ampicilinas, cefalosporinas
Sintéticos
• Generados mediante síntesis química
• Sulfamidas
Clasificación por su actividad antimicrobiana
Actividad Antimicrobiana :
Es el efecto final que ejercen sobre la viabilidad bacteriana
Bacteriostáticos: Inhiben el crecimiento y multiplicación bacteriana sin producir muerte
celular; es el sistema inmune ,(macrófagos, neutrófilos), el que se encarga de la eliminación
bacteriana. Ejemplos: cloranfenicol, macrólidos, sulfonamidas, trimetoprima,etc
Bactericidas: Son aquellos antibióticos que provocan la lisis y muerte bacteriana. Ejemplos:
betalactámicos, aminoglucósidos, fluoroquinolonas, metronidazol, rifampicina, polimixinas,
glucopéptidos,etc .
Se considera razonable emplear antibióticos bactericidas en infecciones severas (ej.sepsis)
y en huéspedes inmunocomprometidos (ej. neutropenia febril) dado que el rol del sistema
inmune es limitado o nulo.
Clasificación por su espectro de actividad
Cada antibiótico se caracteriza por un espectro natural de actividad antimicrobiana el cual
incluye a las cepas que pueden ser inhibidas por el antibiótico .
1) Amplio espectro :Afectan a un amplio rango de bacterias Gram (+) y Gram (-).Ej.
carbapenem (Imipenem) ,fluorquinolonas (Ciprofloxacina) , aminoglucósidos(gentamicina)
2) Espectro reducido: Actúan principalmente frente a un grupo de bacterias ej Aztreonam y
bacilos Gram (-), Vancomicina y cocos Gram (+)
La actividad de un antibiótico dependerá de la afinidad por el sitio blanco en la bacteria y por
la llegada que tenga al mismo.
Los porcentajes de susceptibilidad de las cepas bacterianas en una especie pueden
cambiar con el tiempo por el desarrollo de resistencia
Por ejemplo, penicilina G y vancomicina tienen al Staphylococcus aureus dentro de su
espectro de actividad. Sin embargo, mientras que las cepas susceptibles a la penicilina G
son actualmente menos del 10%, prácticamente el 100% sigue siendo susceptible a
vancomicina
Una de las utilidades de conocer el espectro antimicrobiano de los antibióticos es la de
poder seleccionar al antibiótico adecuado en ausencia o previo a que los resultados de
susceptibilidad estén disponibles (antibiograma,CIM)
Mecanismo de acción de los antibióticos
Inhibición de la pared celular
Alteración de las membranas celulares
Inhibición de la síntesis de proteínas
Antimetabolitos
Alteración de la síntesis de ácidos nucleicos
Mecanismo de acción de los antibióticos
1)Interferencia en la síntesis de la pared celular:
A) Beta lactámicos : denominados así porque comparten una estructura el anillo
beta-lactámico ej. penicilinas, cefalosporinas, carbapenems, monobactamas.
Las enzimas reguladoras de la síntesis de la pared se denominan proteínas fijadoras de
penicilinas PBP,( del inglés Penicillin-binding -protein ), porque son las dianas de los
antibióticos beta-lactámicos.
El antibiótico se une a PBP específicas de la pared celular bacteriana e inhibe el ensamblaje
de las cadenas de peptidoglicano. Se activan autolisinas que degradan la pared celular, lo
que da lugar a la muerte de la célula bacteriana.
Los antibióticos Beta -lactámicos actúan como agentes bactericidas
El espectro de los ATB B-LACTAMICOS Abarca:
Las bacterias Gram positivas, Gram negativas y espiroquetas.
No son activos frente a Micoplasmas por carecer de pared celular, ni frente a bacterias
intracelulares como Chlamydia sp. y Rickettsia sp.
B)Glucopéptidos: Vancomicina (principal representante de este grupo) es un glucopéptido
complejo que desestructura la síntesis de peptidoglucano de la pared celular en las
bacterias Gram positivas en crecimiento.
La vancomicina interactúa con los extremos D-alanina-D-alanina de las cadenas laterales
de péptidos, con lo que interfiere en la formación de los puentes entre las cadenas de
peptidoglucano. Resultando en una acción bactericida.
La vancomicina es inactiva frente a bacterias Gram negativas
2)Antibióticos que actúan sobre las membranas celulares
La membrana citoplásmica interviene activamente en los procesos de difusión y transporte
activo, de esta forma controla la composición del medio interno celular.
Las sustancias que alteran esta estructura modifican la permeabilidad, y provocan la salida
de iones potasio, elementos esenciales para la vida bacteriana, o la entrada de otros que a
altas concentraciones alteran el metabolismo bacteriano normal.
Los principales antibióticos que actúan sobre las membranas celulares son los lipopéptidos
y polipéptidos cíclicos
A) Lipopéptidos :
Daptomicina: Es un lipopéptido cíclico (péptido parte hidrofílicas), unida a una cadena lateral
de acido graso (parte lipofílica) que se une de modo irreversible a la membrana
citoplasmática, la alteran y desestabilizan(salida de iones potasio al exterior). Produciendo
muerte celular (bactericidas)
Posee una potente actividad frente a bacterias Gram positivas. Su uso se reserva para
Stap. aureus y Enterococcus Resistentes a vancomicina
Las bacterias Gram negativas son resistentes a la daptomicina
B)Polipéptidos cíclicos:
Son un grupo variado de moléculas denominadas Polimixinas, sólo dos tienen utilidad
clínica: la Polimixina B y la Colistina (Polimixina E).
Son moléculas grandes de alto PM y complejas, presentando una muy baja capacidad de
difusión.
Sus moléculas interactúan con los lipopolisacaridos y fosfolípidos de la membrana externa
Como resultado se desorganiza la estructura de la membrana y aumenta su permeabilidad,
con la perdida de metabolitos esenciales provocando la lisis de la célula bacteriana.
(Bactericidas)
Actúan únicamente sobre bacterias Gram negativas (Pseudomonas aeruginosa,
Acinetobacter,etc)
Dada su estructura química, estas moléculas no son capaces de atravesar la gruesa pared
celular de las bacterias Gram positivas,
3)Inhibición de la síntesis de proteínas
A) Aminoglucósidos constan de aminoazúcares unidos por medio de enlaces glucosídicos a
un anillo aminociclitol. Ej .Gentamicina ,Amikacina, tobramicina, entre otros
Ejercen su acción al unirse de modo irreversible a la subunidad ribosómica 30S. Luego de
atravesar la membrana externa bacteriana (en bacterias Gram negativas), la pared celular ,
la membrana citoplasmática y llegar al citoplasma
Tiene 2 efectos :
Inhiben la síntesis de proteínas y producen proteínas aberrantes por lectura errónea del
ARNm
Los aminoglucósidos son bactericidas por su capacidad para unirse irreversiblemente a los
ribosomas
Se utilizan en infecciones graves causadas por bacterias Gram negativas y algunas Gram
positivas
B) Oxazolidinonas
Son una clase de antibióticos de espectro reducido y el Linezolid es el agente utilizado en la
actualidad.
Bloquea el comienzo de la síntesis de proteínas . Se fija a la subunidad ribosómica 50S Su
acción es reversible, siendo por ende bacteriostático.
El Linezolid es bacteriostático frente a bacterias Gram positivas (incluidas cepas
multirresistentes de S. aureus y Enterococcus spp.) y carece de actividad frente a la
prácticamente a la totalidad de las bacterias Gram negativas
C) Macrólidos
La eritromicina (más importante),azitromicina, claritromicina y roxitromicina son los
representantes de este grupo
Ejercen su efecto al unirse de modo reversible al unirse a la subunidad ribosómica 50S
(ARNr), que bloquea la elongación polipeptídica.
Los macrólidos son antibióticos bacteriostáticos con un amplio espectro de actividad.
La mayoría de las bacterias Gram negativas son resistentes a los macrólidos.
Su alto peso molecular y lipofilia impide que estos antibióticos pasen por las porinas de la
membrana externa de las bacterias Gramnegativas
Macrólidos
Se emplean en el tratamiento de infecciones pulmonares causadas por especies de
Mycoplasma , Legionella y Chlamydia.
En in infecciones por Campylobacter
En el tratamiento de Strep.pyogenes en pacientes alérgicos a penicilina
4) Inhibición de la síntesis de ácidos nucleicos
Quinolonas: son una de las clases de antibióticos más utilizados.
Son agentes sintéticos que inhiben la topoisomerasa de tipo II (girasa) en el ADN bacteriano
o la topoisomerasa de tipo IV, que se requieren para la replicación, recombinación y
reparación del ADN.
La subunidad girasa A del ADN es la principal diana en las bacterias Gram negativas,
mientras que la topoisomerasa de tipo IV es la principal diana en las bacterias Gram positiva
EJ: Ciprofloxacina, el Levofloxacina y el moxifloxacina.
Bactericidas
Estos antibióticos poseen una excelente actividad frente a bacterias Gram positivas y Gram
negativas
5)Antibióticos que bloquean la síntesis de factores metabólicos
Trimetoprima- Sulfametoxazol (TMS) Interfiere en la producción del ácido fólico (que
algunas bacterias son incapaces de obtener del medio, a diferencia de las células
eucariotas) necesario para la síntesis de aminoácidos y de las bases purina y pirimidina que
conforman los ácidos nucleicos
Existen dos tipos de antibióticos que actúan en diferentes pasos de la síntesis del ácido
fólico, las sulfamidas y las diaminopirimidinas (Trimetoprima)
Esta capacidad de ambos tipos de antibióticos de actuar en dos pasos diferentes de la
síntesis del ácido fólico ha hecho que se formule comercialmente la combinación de ellos,
trimetoprima- sulfametoxazol (TMS).
Son eficaces frente a una amplia gama de MO Gram (+) y Gram( – ) como Enterobacterias,
Staphylococcus sp , Chamydia, etc
Clasificación por su estructura Química
1)Beta lactámicos 2)Tetraciclinas 3)Quinolonas 4)Aminoglucósidos 5)Glucopéptidos
6)Macrólidos 7) Lincosamidas 8)Rifamicinas 9)Nitroimidazoles 10)Polipéptidos; etc
Tipos de resistencia
Resistencia Natural o intrínseca: Presente en todos los miembros de un género o especie
y delimita el espectro de actividad de una droga. La transmisión es vertical . Por ej: Las
bacterias G(-) son R a naturalmente a Vancomicina, las G(+) son R a Colistin
Resistencia Adquirida /secundaria : Es la que las bacterias desarrollan a un antibiótico al
cual eran sensibles previamente y por la incorporación de un mecanismo de resistencia se
transforman en resistentes .Obedece a cambios genéticos. (plásmido, transposón ,
mutación,etc )Ej R en Staphylococcus aureus a Beta lactámicos por un cassette
cromosómico
Farmacocinética y farmacodinamia de los antibióticos
Farmacocinética (pk)
Abarca todas las formas en las qué un organismo vivo. Ejemplo: El cuerpo Humano,
manipula un fármaco
Incluye los fenómenos de absorción, distribución, metabolismo y excreción de dicho
fármaco.
Farmacodinamia (PD)
Describe los efectos bioquímicos y fisiológicos del fármaco y su mecanismo de acción.
Es decir, la acción de los ATB sobre las bacterias se estudia a través de la farmacodinamia.
Tener en cuenta el proceso infeccioso es dentro de un individuo. En un ambiente complejo.
Triángulo de Davis
Cuando utilizamos un ATB no lo pensamos como un fármaco aislado , sino como un
elemento más dentro de un esquema interrelacionado que conforman el MO-ATB-Huésped
(Triángulo de Davis)
Las interacciones pueden modificarse por diferentes variables
Dependientes del huésped
• Edad, comorbilidades, estado inmunológico, respuesta inflamatoria, polimorfismos
genéticos, etc.
Dependientes del antibiótico:
• Actividad antibiótica (ej.: bactericida vs bacteriostático), dosis, toxicidad, etc.
Dependientes del microorganismo
• Especie, inóculo, localización intra/extracelular, virulencia, capacidad de evasión del
sistema inmune, etc.
Efectos de la combinacion de antibioticos
Cuando se combinan dos fármacos antimicrobianos in vitro, muestran uno de los tres
tipos de interacción frente a un microorganismo determinado
Indiferencia: cuando la actividad de la combinación de los fármacos es aproximadamente
igual a la suma de sus actividades por separado.
Sinergia :El efecto combinado de antimicrobianos es mayor que la suma de sus actividades
independientes cuando se miden por separado
Antagonismo: Se define cuando la actividad de la combinación es menor que la suma de
sus efectos independientes cuando se miden por separado
Estos efectos deben tenerse en cuenta en el caso de infecciones polimicrobianas donde
deben combinarse diferentes antibióticos
Comportamiento de las bacterias frente a los antimicrobianos
Cepa sensible: Indica que la infección ocasionada por la cepa para la que se ha
determinado la CIM o su correspondiente halo de inhibición en el antibiograma por difusión
puede tratarse de forma adecuada empleando las dosis habituales de antimicrobiano, en
función del tipo y sitio de infección y de la especie bacteriana considerada
Cepa intermedia: indica que la CIM o el halo de inhibición, se aproxima a las
concentraciones de antimicrobiano alcanzables en sangre o tejidos y que puede esperarse
eficacia clínica en aquellas localizaciones en las que se alcanzan altas concentraciones de
antimicrobiano (p. ej. orina) o cuando se emplean dosis más elevadas de lo habitual
Cepa resistente: se refiere a aquellos microorganismos que no se inhiben por las
concentraciones habitualmente alcanzadas en sangre/tejidos del correspondiente
antimicrobiano, o a aquellos microorganismos en los que existen mecanismos de resistencia
específicos para el agente estudiado en los que no ha habido una adecuada respuesta
clínica cuando se ha usado como tratamiento dicho antimicrobiano.
Formas de evaluar la acción de los ATB sobre las bacterias
Concentración inhibitoria mínima (CIM): Mínima concentración del antimicrobiano a la cual
se logra inhibir el crecimiento bacteriano.
Concentración bactericida mínima (CBM) : Mínima concentración del antimicrobiano a la
cual se logra producir la muerte bacteriana del 99,9% de la población
El valor de CIM obtenido orienta sobre que concentración de antibiótico se necesita
alcanzar en el sitio de infección para inhibir al germen infectante.
