METABOLISMO DE HIDRATOS DE CARBONO
El proceso de digestion degrada los carbohidratos de los alimentos hasta el
estado de monosacáridos. Solo este tipo de compuestos se absorben en la
mucosa intestinal y es metabolizado en las células.
La glucosa predomina netamente entre los monosacáridos resultantes de la
digestion de alimentos comunes. La fructosa alcanza cantidades significativas
si la ingesta de sacarosa es abundante. La galactosa adquiere importancia
cuando el principal carbohidrato de la dieta es lactosa.
Después de su absorción, los monosacáridos son transportados hacia el
hígado por la vena porta. En el hígado, tanto la galactosa como la fructosa
pueden ser transformados en metabolitos idénticos a los derivados de glucosa.
De tal modo, los tres monosacáridos tienen un destino metabólico común.
La principal función de la glucosa en el organismo es servir como combustible;
su oxidación produce energía utilizable. También es usada como materia prima
para algunas síntesis.
El hígado capta buena parte de la glucosa llegada por la porta y la incluye en
moléculas poliméricas o glucógenos, almacenadas como material de reserva.
La síntesis de glucógeno, también llamada gluconeogénesis, es un proceso
anabólico que requiere energía.
Durante el periodo de absorción intestinal siguiente a una comida,
especialmente si esta es rica en glúcidos, el hígado no alcanza a capturar toda
la glucosa que llega y transformarla en glucógeno, parte de ella pasa a la
circulación general.
Todos los tejidos reciben un aporte continuo de glucosa. Si bien muchos tejidos
tienen capacidad para sintetizar y almacenar glucógeno, estos procesos son
particularmente importantes en el hígado y los músculos. Una tercera parte se
encuentra en el hígado y el resto en los músculos.
El glucógeno hepático es desdoblado para dar glucosa a la circulación general.
La degradación de glucógeno a glucosa se denomina glucogenólisis y se
cumple en hígado según las necesidades del organismo. La glucogenólisis
hepática es un importante mecanismo para mantener el nivel de glucosa en
sangre (glucemia) durante los intervalos entre comidas. La constancia en el
suministro de glucosa a los tejidos es vital, especialmente para el sistema
nervioso central.
El glucógeno del musculo sirve como reserva energética utilizada por el propio
tejido cuando realiza trabajo contráctil. A diferencia del hígado, el musculo no
cede glucosa libre a la circulación. En musculo la degradación de glucógeno da
piruvato y lactato como productos finales.
El catabolismo de la glucosa se realiza fundamentalmente a través de las
siguientes vías
1. La glucolisis, cuyo producto final es piruvato; este se reduce a lactato
cuando hay poco O2. Es particularmente importante en musculo, que
puede contraerse en anaerobiosis gracias al ATP producido por la
glucolisis.
2. En presencia de oxigeno el piruvato generado durante la glucolisis es
oxidado a CO2 y H2O. Primero es sometido a descarboxilación, se
desprende el CO2 y queda un resto de dos carbonos (acetato). Este
resto ingresa en un ciclo metabólico llamado ciclo del ácido cítrico o de
Krebs, de gran rendimiento energético
Existe una vía anabólica, llamada gluconeogénesis, que permite al
organismo sintetizar glucosa a partir de metabolitos de distinto origen,
desde lactato a compuestos procedentes del catabolismo de aminoácidos y
otras sustancias no glucídicas.
INGRESO DE GLUCOSA EN LAS CÉLULAS
En la absorción intestinal de la glucosa, existe en la membrana apical de
enterocitos, un sistema de cotransporte Na+/glucosa (SGLT-1) aprovechando
el gradiente creado por la bomba de NA+. Este proceso activo secundario
permite acumular glucosa en el citosol. Desde aquí la hexosa pasa a la
circulación portal por difusión facilitada.
Una vez en la sangre, la glucosa llega a las células y penetra en ellas también
por difusión facilitada, es decir, mediante transportadores que permiten el paso
a favor del gradiente. Por esta razón, la concentración de glucosa en el citosol
no puede ser mayor que la que existe en sangre y liquido intersticial.
Los transportadores de glucosa por difusión facilitada forman una familia de
proteínas integrales de membrana (GLUT).
Transporte de glucosa: Los cotransportadores activos Na+/glucosa SGLT solo
se encuentran en membrana apical. En intestino, SGLT introduce en los
enterocitos, aun contra gradiente, glucosa libre generada por la digestion de
alimentos en el lumen (tubo, canal).
El resto del transporte de glucosa se realiza por difusión facilitada mediada por
uniporters (proteínas de transporte de membrana) distribuidos en todas las
células (GLUT1; +8).
FOSFORILACION DE GLUCOSA
La reacción de fosforilación es el paso inicial de todas las vías de utilización de
monosacáridos. Cualquiera sea el destino de la glucosa, la primera
transformación en su esterificación con ortofosfato para formar glucosa-6-
fosfato (G6P). Esta reacción es catalizada por hexoquinasa, enzima presente
en todas las células.
Todas las hexoquinasas requieren ATP, como donante de fosfato y energía, y
también Mg2+. El complejo ATP+Mg actúa como sustrato.
La reacción catalizada por hexoquinasa comprende dos reacciones acopladas,
la síntesis del éster G6P, endergónica, y la hidrolisis exergónica de ATP.
La formación de glucosa-6-fosfato, además de convertir glucosa en un
compuesto mas reactivo, apto para futuras transformaciones, cumple otro papel
importante. Las membranas celulares son impermeables a G6P y ésta no
puede difundir hacia el exterior, una vez fosforilada, la glucosa queda atrapada
dentro de la célula, obligada a seguir las alternativas metabólicas que allí se le
ofrecen. Por otra parte, la rápida conversión de la glucosa en G6P mantiene
baja la concentración intracelular de glucosa.
La G6P es un metabolito muy importante, constituye una encrucijada
metabólica, de la cual parten y a la cual llegan distintas vías, gluconeogénesis,
glucogenólisis, glucolisis, gluconeogénesis, de pentosa fosfato.
VÍAS METABÓLICAS DE LA GLUCOSA
1. Glucogenogénesis: conversión de glucosa a glucógeno
2. Glucogenólisis: liberación de glucosa a partir de glucógeno
3. Glucolisis: degradación de glucosa a piruvato o lactato
4. Descarboxilación oxidativa de piruvato: el piruvato formado en la
glucolisis es convertido en un resto (AcetilCoA)
5. Ciclo de Krebs: los restos de AcetilCoA son finalmente oxidados a CO2
y H2O
6. Vía de pentosa fosfato: vía alternativa de oxidación de la glucosa
7. Gluconeogénesis: formación de glucosa o glucógeno a partir de
fuentes no glucídicas. Los principales sustratos para esta vía son los
aminoácidos glucogénicos, lactato y glicerol.
GLUCONEOGÉNESIS
La síntesis de glucógeno a partir de glucosa se realiza en muchos tejidos, pero
por magnitud y significación funcional, realmente es importante en el hígado y
musculo.
Las etapas de esta síntesis son las siguientes:
1. Fosforilación de la glucosa: la primera etapa en la síntesis de glucógeno
es la conversión de glucosa en G6P. Esta reacción es catalizada por
hexoquinasas.
2. Formación de la glucosa-1fosfato (G1P): en esta etapa, la
fosfoglucomutasa cataliza la transferencia intramolecular del grupo
fosfato desde carbono 6 a carbono 1. La G6P se convierte en G1P. Esta
reacción es reversible.
3. “Activacion” de glucosa: la G1P reacciona con el nucleótido de alta
energía (UTP) para dar (UDPG) y (PP).
4. Adición de glucosas a la estructura polimérica: en esta etapa la glucosa
“activada” del UDPG es transferida a glucógeno preexistente. Se
establece una unión glucosídica con el carbono 4 de una glucosa
terminal en las cadenas de glucógeno.
Esta reacción es catalizada por glucogenosintasa glucosil transferasa
que requiere la presenta de una estructura polimérica sobre la cual
seguir agregando glucosas en unión alfa1-4. La reacción es irreversible.
Da lugar al alargamiento lineal de ramas preexistentes.
5. Formación de ramificaciones; cuando la acción de la glucógeno sintasa
ha alargado una cadena hasta 10 o mas residuos de glucosa, interviene
otra enzima que secciona un segmento terminal de no menos de seis
glucosas para insertarlo, mediante unión glucosídica alta1-6, sobre otra
cadena vecina. Esta se produce por una enzima ramificante.
De este modo, la molécula de glucógeno va siendo modelada por acción
conjunta de glucógeno sintasa y enzima ramificante.
-Glucogenina: la acción de glucógeno sintasa produce adición de las
unidades de glucosa a glucógeno preexistente. La enzima no actúa si no
hay un polisacárido receptor de nuevas glucosas. Sin embargo, la síntesis
en ausencia total de glucógeno es posible, requiere una proteína iniciadora
llamada glucogenina, que actúa como aceptora de la primera glucosa, en
unión glucosídica con un resto tirosina de la proteína. El proceso es auto
catalítico, utiliza UPDG como donante de glucosa. Cada molécula de
glucógeno esta covalentemente ligada a una proteína iniciadora, razón por
la cual el numero de partículas de glucógeno en la célula depende de la
disponibilidad de glucogenina.
COSTO ENERGETICO DE LA SINTESIS DE GLUCÓGENO
La incorporación de glucosa a glucógeno es un proceso endergónico, requiere
suministro de energía. La primera reacción de fosforilación consume una
molécula de ATP. En la reacción de activación de glucosa interviene UTP,
compuesto con enlaces ricos en energía. En la reacción siguiente se libera
UTP. El UTP es regenerado a partir de UDP.
La incorporación de una molécula de glucosa al glucógeno consume 2ATP.
GLUCOGENOLISIS
La glucogenólisis no es simplemente el proceso inverso de la gluconeogénesis.
Las etapas son:
1. Fosforolisis de glucógeno: la degradación de glucógeno es iniciada por
la acción de fosforilasa, que cataliza la ruptura de uniones glucosídicas
alfa1-4 por inserción de fosfato en el carbono 1. El ortofosfato utilizado
en esta reacción proviene del medio; no es necesario el gasto de ATP.
La fosforilasa actúa a partir del extremo no reductor de las
ramificaciones y libera glucosa-1-fosfato. La acción enzimática se
detiene cuatro restos de glucosa antes de la próxima unión alfa1-6.
Ahora interviene otra enzima, la oligo-alfa1.4-glucotransferasa, que
desprende el trisacárido terminal de la ramificación y lo transfiere al
extremo de una rama vecina, al cual lo une por enlace alfa1-4. A
ramificación queda reducida a una sola glucosa con unión alfa1-6. La
fosforilasa contiene piridoxal fosfato unido covalentemente.
2. Hidrolisis de uniones glucosídicas alfa1-6: la ruptura de este enlace se
realiza por hidrolisis, catalizada por alfa1-6-glucosidasa o enzima
desramificante, que deja glucosa en libertad.
Después de esta intervención de la enzima desramificante, la cadena es
de nuevo atacada por la fosforilasa, que continúa liberando G1P hasta
que la próxima unión alfa1-6 se encuentre a una distancia de 4 restos
glucosa: entonces se repite la participación de las otras enzimas. La
acción concertada de fosforilasa, glucantransferasa y glucosidasa libera
G1’ y algunas glucosas. En promedio se produce una glucosa libre por
cada nueve G1P. Solo unidades glucosa en la posición de ramificación
son liberadas como glucosa libre. Todas las otras aparecen como G1P.
3. Formación de glucosa-6-fosfato: la G1P es convertida en G6P por la
fosfoglucomutasa. Es la misma reacción que la gluconogénesis en
sentido inverso.
4. Formación de glucosa libre: la ultima etapa es la hidrolisis de G6P a
glucosa y fosfato inorgánico, catalizada por G6P
La glucosa-6-fosfatasa se encuentra en membranas del RE del hígado,
riñon e intestino, pero no en musculo. Esto explica por qué estos órganos
pueden ceder glucosa a la sangre mientras que el musculo no.
En musculo. El glucógeno inicia su degradación con etapas similares. La
glucosa-6-fosfato formada no puede hidrolizarse por falta de glucosa-6-
fosfatasa y sigue su camino catabólico en el propio musculo, principalmente
por vía de la glucolisis.
-Papel funcional del glucógeno: En la mayora de los tejidos el glucógeno
representa una reserva a la cual se recurre para obtener glucosa durante
periodos de hipoglucemia o hipoxia.
El hígado cumple un rol muy importante como regulador de la glucemia,
asegurando la provisión constante de glucosa a todos los tejidos
GLUCOLISIS
La principal vía inicial del catabolismo de glucosa es la serie de reacciones
llamada glucolisis. En el curso de esta vía, una molécula de glucosa es
desdoblada en dos de piruvato y se produce energía utilizable. El proceso
puede cumplirse en ausencia de oxígeno.
Las transformaciones químicas de la glucolisis comprenden cambios en la
molécula del sustrato original (glucosa) con producción de metabolitos ricos en
energía, que pueden transferir restos fosforilo a ATP.
La serie de reacciones de glucolisis puede dividirse en dos fases. En la
primera, la hexosa sufre dos fosforilaciones y termina dividida en dos triosas-
fosfato. Esta fase es una fase preparatoria, durante la cual se invierte energía
para formar compuestos incapaces de escapar de la célula y mas reactivos que
la glucosa. El resultado del primer grupo de reacciones es la ruptura de la
molécula inivial de 6 carbonos en 3 carbonos, formando G3P y DHAP. Esta
ultima es transformada en G3P.
En la segunda, el G3P sufre ocidacion y redistribución de sus átomos con
formación de intermediarios de alta energía que participan en la síntesis de
ATP por fosforilación a nivel de sustrato. En esta fase se obtiene el redito
energético de la vía.
Todas las enzimas involucradas se encuentran en el citosol, razón por la cual la
glucolisis se cumple íntegramente en el citoplasma de las células.
PRIMERA FASE
1. Formación de glucosa-6-fosfato: la glucosa pasa a G6P mediante
hexoquinasa.
2. Formación de fructosa-6-fosfato: por un proceso de isomerización, la
G6P es convertida en F6P. La reacción, reversible, es catalizada por
fosfoglucoisomerasa. Requiere de Mg2+.
3. Fosforilación de fructosa-6-fosfato: la F6P es fosforilada en el carbono 1
y se transforma en fructosa-1,6-bifosfato. La reacción exige la
transferencia de un grupo fosforilo cedido por ATP.
4. Formación de triosas-fosfato: fructosa-1,6-bisfosfato es escindida en dos
triosas fosfato, el gliceraldehido-3-fosfato (G3P) y DHAP. La reacción es
catalizada en ambos sentidos por una liasa, la aldolasa A
5. Interconversion de triosas-fosfato: de las dos triosas fosfato producidas,
solo D-G3P continua directamente la vía metabólica. La DHAP se
transforma en G3P por acción de triosa-fosfato-isomerasa.
SEGUNDA FASE
En la reacción anterior, la DHAP se convierte en D-G3P. Por esta razón, se
considera que cada mol de glucosa da a 2 de G3P
6. Oxidación y fosforilación de G3P: es esta etapa se produce
deshidrogenación del gliceraldehido. La energía liberada es utilizada
para introducir ortofosfato (P1) des medio y formar 1.3-bisfosfoglicerato.
La reacción es catalizada por una enzima que utiliza NAD como
coenzima.
7. Fosforilación a nivel de sustrato: el fosfato de alta energía es transferido
de 1,3BG a ADP; se produce 3-fosfoglicerato y ATP. Hay conservación
de energía.
8. Formación de 2-fosfoglicerato: el 3-fosfoglicerato es convertido en 2-FG.
9. Formación de fosfoenolpiruvato: se produce una deshidratación y
redistribución intramolecular en el 2-fosfaglicerato para generar un
compuesto rico en energía, el fosfoenolpiruvato.
10. Segunda fosforilación a nivel de sustrato: el fosfoenolpiruvato tiene
potencial de transferencia suficiente para ceder fosfato a ADP y formar
ATP. El enolpiruvato resultante se transforma espontáneamente en
piruvato.
11. Formación del lactato: el piruvato formado puede seguir distintos
caminos. Cuando la disponibilidad del oxigeno es escasa o nula, el
piruvato es reducido a lactato por acción del lactato deshidrogenasa,
enzima que utiliza NAD como coenzima.
EN PRESENCIA DE 02, DESCARBOXILACION
OXIDATIVA DEL PIRUVATO
Cuando existe adecuada provisión de oxígeno, el piruvato producido en la vía
glucolítica es oxidado a CO2 y H2O. Incluso el lactato formado en ausencia de
O2 sigue el mismo destino si hay presencia de O2.
El piruvato formado es degradado oxidativamente dentro de las mitocondrias.
Para ello atraviesa la membrana interna de estas organelas gracias a un
transportador que lo introduce en la matriz. Aquí se cumple el primer paso de
su degradación por descarboxilación oxidativa, en la cual pierde un grupo
carboxilo, se desprende CO2 y queda un resto de dos carbonos (Acetil).
La coenzima A (CoA) posee estructura nucleotídica y actúa como aceptora y
transportadora de restos acilo, unidos a ella por enlace tioéster, de gran
energía libre de hidrolisis. Las coenzimas FAD y NAD también participan. El
producto final es AcetilCoA.
CICLO DE KREBS
El AcetilCoA es un intermediario clave en el metabolismo oxidativo y también
en la síntesis de muchos constituyentes de la célula. Este intermediario no solo
se forma por descarboxilación de piruvato, sino también por oxidación de
ácidos grasos entre otros.
El resto acetilo es oxidado en las células hasta CO2 y H2O a través de un ciclo
metabólico llamado Ciclo de Krebs, que se cumple íntegramente dentro de las
mitocondrias. Comprende una serie de reacciones en la cual se produce
oxidación total de los restos de acetato provenientes de distintos orígenes. El
AcetilCoA actúa como alimentador del ciclo e inicia las reacciones
combinándose con oxalacetato. Al final se regenera el oxalacetato, compuesto
que funciona catalíticamente en la oxidación del resto acetilo a dos moléculas
de CO2.
REACCIONES DEL CICLO
1. Formación del ácido cítrico: la condensación del resto de dos carbonos
de AcetilCoA con oxalacetato, da citrato. Esta reacción es catalizada por
una enzima condensante, la citrato sintasa. El estado activado del acetil
permite la formación de una unión carbono-carbono entre el metilo del
acetato y el carbonilo del oxalacetato.
2. Formación de isocitrato: por un proceso de isomerización, el citrato se
convierte en isocitrato en dos pasos. Primero se deshidrata a
cisaconitato, luego recupera agua y forma isocitrato. Ambas etapas son
catalizadas por la misma enzima, la acoitasa.
3. Oxidación de isocitrato: el isocitrato experimenta una deshidrogenación
para convertirse en oxalosuccinato. Se considera como el principal sitio
de regulación del funcionamiento del ciclo.
4. Descarboxilación del oxalosuccinato: su producto es alfa-cetoglutarato.
En esta etapa se libera la primera molécula de dióxido de carbono y se
origina un intermediario dicarboxílico de cinco carbonos.
5. Descarboxilación oxidativa de alfa-cetoglutarato
6. Formación de succinato: se obtiene GTP (GDP + fosfato). A partir de
GTP se puede formar ATP.
7. Deshidrogenación de succinato: formando fumarato
8. Hidratacion del fumarato: formando malato
9. Oxidación de malato
El ciclo se cierra con la formación de oxalo-acetato, compuesto final e inicial
de la serie de reacciones. Durante la vuelta completa se liberan 2 moléculas
de CO2 y 8 átomos de hidrogeno. Tres partes de esos hidrógenos son
cedidos a NAD y el resto a FAD y se formaran 4 moléculas de H2O
