Microtúbulo
Los microtúbulos son estructuras celulares formadas por polímeros
proteicos, de 25 nm de diámetro exterior y unos 12 nm de diámetro interior,
con longitudes que varían entre unos pocos nanómetros a micrómetros,1 que
se originan en el Centro organizador de microtúbulos (MTOC en inglés) y que
se extienden a lo largo de todo el citoplasma. Se hallan con diferentes
características en las células eucariotas y en las procariotas. Están formados
por la polimerización de un dímero de dos proteínas globulares, la tubulina
alfa y la tubulina beta.2
Los microtúbulos intervienen en diversos procesos celulares que involucran
desplazamiento de vesículas de secreción, movimiento de orgánulos,
transporte intracelular de sustancias, así como en la división celular (mitosis y Microtúbulos en la misma célula. En A:
meiosis) y que, junto con los microfilamentos y los filamentos intermedios, las proteínas tubulinas juntas. En B: se
forman el citoesqueleto. Además, constituyen la estructura interna de los ve la Tubulina gama sola (rojo). En C la
cilios y los flagelos. Tubulina alfa sola (verde). En D se
muestra el núcleo de la célula en azul.
Los microtúbulos se nuclean y organizan en los centros organizadores de Inmunohistoquímica.
microtúbulos (MTOC), como pueden ser el centrosoma o los cuerpos basales
de los cilios y flagelos. Estos centros organizadores pueden poseer centríolos o
no.
Además de colaborar en el citoesqueleto, los microtúbulos intervienen en el
tránsito de vesículas (véase la dineína o la cinesina), en la formación del huso
mitótico mediante el cual las células eucariotas segregan sus cromátidas
durante la división celular, y en el movimiento de cilios y flagelos.
Estructura
Los microtúbulos son heteropolímeros de α- y β-tubulina, los cuales forman
Microtúbulos (líneas claras) dentro de
dímeros, que son su unidad estructural.3 Los dímeros polimerizan en 13
una célula. Sólo Tubulina beta con
protofilamentos, que luego se agregan lateralmente para formar estructuras anticuerpos marcados para
cilíndricas huecas. Para polimerizar se requiere la presencia de dímeros a una inmunofluorescencia.
concentración mínima determinada denominada concentración crítica,
aunque el proceso se acelera por la adición de núcleos, que son
elongados.
Una importante característica de los microtúbulos es su polaridad. La
tubulina polimeriza por adición de dímeros en uno o ambos extremos
del microtúbulo. La adición es por unión cabeza con cola, en la
formación de los protofilamentos. Así, se forman filas sesgadas de
monómeros de α y β-tubulina en la pared, lo que provoca una
polaridad global al microtúbulo. Debido a que todos los
protofilamentos de un microtúbulo tienen la misma orientación, un
extremo está compuesto por un anillo de α-tubulina (denominado
extremo -) y, el opuesto, por un anillo de β-tubulina (denominado Microtúbulo. Formado por las proteínas Tubulina
α y β, que se asocian para formar un dímero, el
extremo + plus).4
cual se alterna en un protofilamento.
Estructura en las bacterias
Los microtúbulos bacterianos tienen un diámetro menor que los eucariotas pero presentan la misma estructura
básica. En la bacteria los homólogos de las tubulinas, las proteínas tubulina A bacteriana (BtubA en inglés) y tubulina
B bacteriana (BtubB) también forman microtúbulos. Los microtúbulos bacterianos
muestran protofilamentos que están ordenados y que presentan interacciones similares a los
eucariotas. Los microtúbulos bacterianos están compuestos de solo cinco protofilamentos,
en lugar de los 13 presentes en los eucariotas.5 6
Función
La polimerización de los microtúbulos se nuclea en un centro organizador de microtúbulos.
En ellos existe un tipo de tubulina, llamada γ-tubulina, que actúa nucleando la adición de
nuevos dímeros, con intervención de otras proteínas reguladoras. Así, se considera la
existencia de un complejo anular de γ-tubulina, siempre situado en el extremo - del
microtúbulo.7
Inestabilidad dinámica
Microtúbulos: procariota
Durante la polimerización, ambas unidades de tubulina se encuentran unidas a una
(bacteriano) y eucariota.
molécula de guanosín trifosfato.3 El GTP desempeña una función estructural en la α-
tubulina, pero es hidrolizado a GDP en la β-tubulina.
Esta hidrólisis modula la adición de nuevos dímeros. Así,
el GTP se hidroliza tras un lapso del tiempo, lo que
permite que, si la adición de dímeros es rápida, se forme
en el extremo (+) un casquete de β-tubulina unida a
GTP, mientras que, de ser lenta, lo que se expone es
tubulina unida a GDP. Pues bien: esta unión a uno u otro
nucleótido es la que determina la velocidad de
polimerización o despolimerización del microtúbulo. Así,
un casquete en el extremo (+) con GTP favorece la
elongación, mientras que uno de GDP, la
despolimerización.8
Diagrama de la dinámica de polimerización de la tubulina.
Ahora bien, este proceso, de adición o no de nuevos monómeros, depende de la
concentración de dímeros de αβ-tubulina en la solución; si su concentración es
mayor de un parámetro conocido como concentración crítica (Cc) (que es la
constante de equilibrio de disociación de los dímeros del extremo del
microtúbulo), el microtúbulo crece, y si es menor, decrece. Y según la presencia de
un casquete de GTP o GDP, la Cc es distinta, lo cual define que el extremo (+) y (-)
tengan valores distintos, lo que a su vez redunda que la actividad dinámica del
extremo (+) sea mayor debido a una menor Cc específica. El microtúbulo, por
tanto, puede crecer por ambos extremos o solo por uno, dependiendo de la Video de la actividad dinámica del
concentración de dímeros de αβ-tubulina. La interacción del extremo (-) con el microtúbulo (en verde).
MTOC disminuye mucho su actividad. Inmunohistoquímica. Microscopio
confocal
MAP
Existen otras proteínas denominadas MAP (Microtubule Associated Protein) o proteínas asociadas a microtúbulos. Se
considera que colaboran en el ensamblaje de los dímeros para formar microtúbulos.
Las MAP se clasifican por su peso molecular en dos grupos:
MAP de bajo peso molecular 55-62 kDa
También denominadas proteínas τ(tau). Recubren al microtúbulo y establecen uniones con microtúbulos adyacentes.
MAP de alto peso molecular 200-1000 kDa
Se conocen 4 tipos de MAP diferentes: MAP-1, MAP-2, MAP-3, MAP-4 Las MAP-1 comprende por lo menos 3
proteínas diferentes: A, B y C. La C es importante en el transporte retrógrado de vesículas y se denomina dineina
citoplasmática. Las MAP-2 están en las dendritas y el cuerpo de las neuronas, donde se asocian a otros filamentos.
Las MAP-4 se encuentran en la mayoría de las células y estabilizan los microtúbulos.
Propiedades de la polimerización de la tubulina
Resumen global de dichas propiedades:
A concentraciones de αβ-tubulina superiores a la Cc los dímeros se polimerizan para formar microtúbulos; por
debajo de la Cc, los microtúbulos se despolimerizan.
El nucleótido, GTP o GDP, unido a la β-tubulina hace que la Cc para el ensamblaje en los extremos (+) y (-) de un
microtúbulo sea diferente; por analogía con el ensamblaje de actina filamentosa, se define el extremo (+) como el
preferido por el ensamblaje.
Con concentraciones superiores de αβ-tubulina a la Cc para la polimerización, los dímeros se agregan en mayor
cantidad al extremo (+).
Cuando la concentración de αβ-tubulina es más elevada que la Cc del extremo (+) pero menor que la Cc del (-),
se puede dar un crecimiento en una sola dirección agregando subunidades a un extremo y disociando
subunidades del extremo opuesto.
Estas características derivan en la existencia de una inestabilidad dinámica de los microtúbulos, que consiste en que,
en una misma célula, algunos microtúbulos están despolimerizándose (catástrofe) y otros elongándose (rescate).
Proteínas motoras
Existen proteínas que aprovechan la hidrólisis de ATP para generar energía mecánica y desplazar sustancias sobre
microtúbulos. Estas son la dineína, transportador retrógrado, y la kinesina, transportador anterógrado.
La dineína es una molécula de estructura similar a la kinesina: consta de dos cadenas pesadas idénticas que
conforman dos cabezas globulares y de un número variable de cadenas intermedias y de cadenas ligeras.
Transportan desde el extremo (+) hacia el (-) del canal intramicrotubular. Se sugiere que la actividad de hidrólisis
de ATP, fuente de energía de la célula, se encuentra en las cabezas globulares. La dineína transporta vesículas y
orgánulos, por lo que debe interaccionar con sus membranas, y, para interactuar con ellas, requiere de un
complejo proteico, de cuyos elementos cabe destacar la dinactina.
La mayoría de las kinesinas intervienen en el transporte anterógrado de
vesículas, es decir, que implican un movimiento hacia la parte más distal
de la célula o la neurita, desde el extremo (-) hacia el (+) de los
microtúbulos, sobre los que se desplazan. Por el contrario, otra familia de
proteínas motoras, las dineínas, emplean los mismos raíles pero dirigen
las vesículas a la parte más proximal de la célula, por lo que su transporte
es retrógrado.
Farmacología Una kinesina unida a un microtúbulo.
Existen una gran cantidad de drogas capaces de unirse a la tubulina, modular
su estado de activación y de este modo interferir con la dinámica microtubular a concentraciones intracelulares
mucho más bajas que la de tubulina. De este modo, las células detienen su ciclo celular y pueden conducir a la muerte
celular programada o apoptosis. Los compuestos que modulan la actividad de tubulina pueden dividirse de forma
general en dos grandes grupos: En primer lugar están los inhibidores de su polimerización, como la colchicina9 y la
vincristina,10 que se unen a ésta impidiendo que forme microtúbulos. Por otro lado, están los agentes estabilizantes
de microtúbulos (MSAs), como el paclitaxel (conocido comercialmente como taxol)11 y el docetaxel,12 los cuales se
unen preferentemente a la tubulina ensamblada, minimizando la disociación de la tubulina-GDP de los extremos de
los microtúbulos e induciendo el ensamblaje de la tubulin-GDP normalmente inactiva.
Los fármacos moduladores de la polimerización de microtúbulos han sido muy usados en la terapia antitumoral. Al
ser indispensables para la mitosis y detenerla, se logra actuar contra el tumor, pero también se ven afectados aquellos
tejidos en rápida proliferación (médula ósea, mucosa intestinal...). El éxito clínico del paclitaxel y el docetaxel ha
conducido a la búsqueda de nuevos compuestos con el mismo mecanismo de acción y al descubrimiento en los últimos
años de una gran cantidad de agentes estabilizantes de microtúbulos con al menos dos sitios de unión distintos.
Otras funciones
Además de su papel estructural como componente del citoesqueleto (junto con la actina y los filamentos intermedios),
los microtúbulos están relacionados con procesos biológicos.
En el desarrollo
El citoesqueleto de microtúbulos es esencial durante los procesos morfogenéticos del desarrollo de los organismos.
Por ejemplo, durante la embriogénesis en la mosca de la fruta, Drosophila melanogaster, se requiere de una red de
microtúbulos intacta y polarizada dentro del Oocito a fin de establecer los ejes del huevo; de este modo, las señales
entre las células foliculares y las del Oocito (como los factores semejantes al TGF-alfa) provocan la reorganización de
los microtúbulos situando su extremo menos en la zona anterior del oocito, lo que polariza la estructura y conlleva la
aparición de un eje anterior-dorsal.13 Esta implicación en la arquitectura del cuerpo también se da en mamíferos.14
Otro campo en el cual los microtúbulos son esenciales es la formación del sistema nervioso en vertebrados superiores;
en ellos, la dinámica de la tubulina y de las proteínas asociadas (como las MAPs) es controlada con precisión a fin de
desarrollar la base neuronal del cerebro.15
Regulación de la expresión génica
El citoesqueleto celular es un elemento dinámico que actúa a muchos niveles en la célula: además de dotarla de una
forma determinada y de vertebrar el tráfico de vesículas y orgánulos, puede influir en la expresión génica. No
obstante, las vías celulares (esto es, los mecanismos de transducción de señales) que intervienen en esta comunicación
son muy poco conocidos. No obstante, se ha descrito la relación entre la despolimerización de microtúbulos mediada
por fármacos y la expresión específica de factores de transcripción y, por ello, la expresión diferencial de los genes
dependientes de la presencia de estos factores.16 Esta comunicación entre el citoesqueleto y la regulación de la
respuesta celular está también relacionada con la generación de factores de crecimiento: por ejemplo, esta relación
existe para el factor de crecimiento de tejido conectivo.17
En la terapia contra el cáncer este hecho tiene vital importancia pues el medicamento antitumoral paclitaxel posee
como diana el citoesqueleto de microtúbulos, y es precisamente la interacción de este último con elementos que
modulan el ciclo celular lo que provoca, en presencia del antitumoral, una serie de fallos celulares en las células
cancerosas que conducen a su muerte celular programada o apoptosis.18
Véase también
Ciclo celular
Actina
Filamento intermedio
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Enlaces externos
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