INFORME CASO CLINICO DEL VIRUS MUCORMICOSIS
INTRODUCCION
Las mucormicosis son infecciones fúngicas producidas por hongos filamentosos
aseptados, del orden de los mucorales, que tienen un comportamiento agudo y
alta mortalidad y afectan, en su mayoría, a personas con alguna condición de
inmunocompromiso. La puerta de entrada del hongo al organismo (inhalación,
ingestión o inoculación) se corresponde con las dife- rentes formas clínicas de
mucormicosis: rinocerebral, pulmonar, cutánea, gástrica, diseminada y presenta-
ciones poco frecuentes. Para el diagnóstico y el trata- miento se requiere de la
demostración del hongo por diferentes métodos. La sospecha temprana y las
intervenciones inmediatas pueden mejorar el pronóstico de los pacientes. Se
presenta un caso clínico grave de esta enfermedad y se revisan sus aspectos más
relevantes.
EPIDEMIOLOGIA
La mucormicosis corresponde a la tercera causa de infección fúngica invasiva más
frecuente después de la candidiasis y la aspergilosis (7); sin embargo, sigue
siendo una enfermedad poco frecuente, incluso en pacientes de alto riesgo, donde
representa entre el 8,3 % y el 13 % de todas las infecciones fúngicas encontradas
en necropsias de pacientes con neoplasias hematológicas (8). La incidencia y la
prevalencia globales son difíciles de calcular dado que no es una enfermedad de
notificación obligatoria y el riesgo varía acorde con la región estudiada; en series
extranjeras se ha reportado una incidencia anual de 1,7 casos/1.000.000 de
habitantes (9). En la revisión que agrupa el mayor número de pacientes (929)
desde 1940 hasta el 2003, el 65 % de los pacientes fueron hombres, la
comorbilidad más asociada fue la diabetes mellitus (36 %), seguida por los
cánceres hematológicos (17 %) y el trasplante de órganos sólidos (12 %). En
todas sus formas, la mucormicosis alcanzó una mortalidad acumulada del 54,25 %
y entre los géneros más implicados están Rhizopus, Mucor y Rhizomucor. Las
formas más frecuentes de manifestación, en orden de importancia, fueron:
rinocerebral, pulmonar y cutánea; esta última asociada a traumatismo como
principal desencadenante (34 %).
De la forma cutánea se sabe que es la principal forma de presentación en
pacientes sin condiciones de base asociadas (50 %), que la gran mayoría estaba
localizada en la piel (56 %), con extensión profunda a otros tejidos contiguos (24
%), diseminada a otros órganos distantes (20 %) y como manifestación en la piel
por diseminación hematógena desde otros órganos (en solo el 3 % de los casos)
(10). En la revisión más reciente sobre mucormicosis cutánea, basada en el
reporte nacional de pacientes hospitalizados en los Estados Unidos, la tasa de
incidencia estimada para la mucormicosis cutánea fue de 0,43 casos por cada
millón de personas al año; la mediana de edad para esta condición fue de 49,5
años (19-59); los cánceres hematológicos y el trasplante de órganos sólidos a
menudo acompañados de infecciones de piel y tejidos blandos fueron las
condiciones predisponentes más frecuentes (11). Las tasas de mortalidad de la
mucormicosis cutánea dependen del grado de extensión: para la infección
localizada, varía del 4 % al 10 %, en infección profunda, del 26 % al 43 %, y en la
enfermedad diseminada, del 50 % al 94 % (12). Respecto a la epidemiología local
en Suramérica, una revisión realizada entre el 2000 y el 2018 resaltó que en el 83
% de los casos se utilizó el estudio histopatológico para establecer el diagnóstico,
en el 53 % se usó la histopatología sumada al cultivo, y de todos, el 88 % de los
casos fueron clasificados como casos probados, basados en las características
fenotípicas convencionales. Parece también que existen diferencias en la
epidemiología de la mucormicosis entre países desarrollados y en desarrollo, dado
que en los países en desarrollo los precipitantes más frecuentes son la diabetes y
el trauma (13). En Colombia, por ejemplo, durante el desastre natural ocurrido en
Armero, se reportaron ocho casos de mucormicosis (14); se ha estimado, además,
una tasa de incidencia anual de 0,2 casos de mucormicosis por cada 100.000
habitantes (15). Un estudio publicado en el 2018, y que incluyó 60 casos
reportados entre 1961 y 2017, evidenció en nuestro país un subregistro
importante; también notificó que las especies del género Rhizopus fueron los
organismos más frecuentemente aislados y que los factores de riesgo son muy
similares a los indicados por otros informes internacionales (16).
CARACTERISTCAS PRINCIPALES DEL AGENTE ETIOLOGICO
En el caso de la forma de presentación con compromiso cutáneo, la inoculación de
esporas en el tejido subcutáneo ocurre por una alteración en la barrera natural de
la piel, por traumatismos, mordeduras de animales, realización de tatuajes o en
sitios de inyección (18), con una posterior activación de mecanismos de inmunidad
celular, proliferación fúngica y angioinvasión con diseminación hematógena; sin
embargo, no solo las esporas vivas tienen potencial de generar destrucción tisular,
también se ha sugerido que los componentes secretados por el hongo
(micotoxinas) pueden ser tóxicos para las células endoteliales (19) y que estas
micotoxinas pueden producirse no solo por el hongo mismo, sino a través de
bacterias intracelulares endosimbióticas del género Burkholderia (20), lo que
sugiere que existe más de un mecanismo relacionado con la virulencia de estos
microorganismos. Otro mecanismo de adquisición de la infección es la forma
nosocomial. Dentro de los factores de riesgo hospitalarios se incluyen los accesos
venosos contaminados, las heridas por quemaduras y las heridas posquirúrgicas.
Existen otros factores ampliamente estudiados que también pueden contribuir con
la patogénesis del hongo, siendo de especial interés la relación entre los
escenarios de sobrecarga de hierro y la mucormicosis (21). Los hongos adquieren
el hierro del huésped utilizando sideróforos (quelantes de hierro de bajo peso
molecular) o permeasas de alta afinidad por el hierro, que permiten la utilización
del hierro libre de huésped para el metabolismo fúngico (22). Por tanto, en
situaciones en las cuales se aumente la disponibilidad de hierro libre, como en los
escenarios de transfusiones sanguíneas múltiples, la cetoacidosis diabética –por
la disminución en el pH, que facilita la disociación del hierro de la transferrina– y,
en el pasado, la administración de deferoxamina en pacientes con hemodiálisis,
también se aumenta la incidencia de infecciones fúngicas invasoras,
especialmente por mucorales.
RECEPTORES MOLECULARES DE INFECCION
La angioinvasión por mucormicosis depende de la interacción única entre la CotH
de Mucorales y el GRP78 endotelial, que desencadena la lesión de la célula
huésped y la posterior diseminación hematógena del hongo. Los pacientes con
CAD y tratados con deferoxamina están predispuestos a la mucormicosis porque
los niveles elevados de glucosa sérica, hierro y BHB aumentan el crecimiento
fúngico y potencian la expresión de GRP78 y CotH, lo que resulta en una mayor
capacidad de Mucorales para invadir los tejidos del huésped. Es probable que las
estrategias dirigidas a las interacciones CotH/GRP78 resulten beneficiosas en el
cuidado de pacientes con mucormicosis como terapias complementarias. Es
probable que otros factores (p. ej., micotoxinas) también operen durante la
infección y podrían verse afectados por las condiciones presentes en huéspedes
susceptibles.
Como se mencionó anteriormente, los pacientes de hemodiálisis que reciben el
sideróforo bacteriano deferoxamina para tratar la sobrecarga de hierro están
singularmente predispuestos a la mucormicosis altamente letal y frecuentemente
diseminada .Además, la administración de deferoxamina a animales aumenta su
susceptibilidad a la mucormicosis .Aunque la deferoxamina previene la toxicidad
por sobrecarga de hierro al quelar eficientemente el hierro del huésped, se sabe
que Rhizopus posee receptores de superficie celular para la ferrioxamina (la forma
rica en hierro de la deferoxamina). Estas observaciones clínicas y experimentales
resaltan la importancia de la adquisición de hierro del huésped en la patogénesis
de la mucormicosis al apoyar el crecimiento fúngico durante la invasión de la
célula huésped. Actualmente se desconoce si los huéspedes tratados con
deferoxamina sufren de expresión elevada de GRP78. Sin embargo, dada la
función principal de GRP78 como proteína relacionada con el estrés y la
observación clínica de que los pacientes tratados con deferoxamina generalmente
sufren una enfermedad diseminada, es muy probable que GRP78 se
sobreexprese en las células endoteliales para aliviar la toxicidad celular debido al
exceso de disponibilidad de hierro.
Lo que enfatiza la importancia del hierro en la patogénesis de la mucormicosis es
la supervivencia mejorada y la carga fúngica tisular reducida de los ratones DKA
tratados con el quelante de hierro aprobado por la FDA deferasirox, especialmente
cuando se usa con el agente antifúngico anfotericina B liposomal .De manera
similar, los informes de casos, particularmente en huéspedes diabéticos,
mostraron un resultado beneficioso cuando se usa deferasirox como terapia
adyuvante Sin embargo, un ensayo clínico de fase II, realizado principalmente en
pacientes neutropénicos con neoplasias malignas activas, demostró que la terapia
adyuvante con deferasirox está asociada con una mayor tasa de mortalidad [ 43 ].
Vale la pena señalar que este ensayo reclutó a un pequeño número de pacientes
(un total de 20 pacientes en ambos brazos) y sufrió desequilibrios importantes, con
pacientes en el brazo de deferasirox más propensos que los pacientes placebo a
tener neoplasias malignas activas, neutropenia o terapia con corticosteroides.
Los receptores inducibles por ferrioxamina (proteínas de unión a ferrioxamina
[Fob1/Fob2]) fueron identificados recientemente como pertenecientes a la familia
de proteínas del dominio de la cistationina beta sintasa (CBS), que se encuentra
en todos los reinos de la vida Aunque un estudio demostró que la ferrioxamina es
absorbida completamente por R . oryzae a través de un mecanismo de transporte
de sideróforos ,es más probable que un mecanismo principal de absorción de
hierro involucre la liberación de hierro del sideróforo antes de su transporte
intracelular . Esta suposición está respaldada por 2 estudios que muestran que la
absorción de hierro de la ferrioxamina por Rhizopus es un proceso dependiente de
la energía que requiere la actividad de la reductasa para convertir el hierro férrico
insoluble en hierro ferroso más soluble .Además, el uso del quelante ferroso
impermeable a la membrana extracelular batofenantrolina disulfonato inhibe el
crecimiento de Rhizopus cuando se utiliza ferrioxamina como única fuente de
hierro, y esta inhibición se debió a la atenuación de la captación de hierro de la
ferrioxamina .Finalmente, los mutantes de R . delemar con expresión atenuada de
la permeasa de hierro de alta afinidad (Ftr1, una proteína de la membrana celular
necesaria para transportar hierro intracelularmente tienen una capacidad
deteriorada para captar hierro de la ferrioxamina, experimentan un crecimiento
retardado en medios suplementados con ferrioxamina como única fuente de
hierro, y demuestran una virulencia reducida en ratones a los que se les
administró deferoxamina .Sin embargo, estos mutantes no tienen una abrogación
completa de la captación de hierro de la ferroxiamina, y su virulencia atenuada en
ratones tratados con deferoxamina no es completa. Por lo tanto, es probable que
la vía reductasa/permeasa represente una vía de captación principal para la
adquisición de hierro de la ferrioxamina sin internalización de la deferoxamina
generada, mientras que la captación del sideróforo por el mecanismo de lanzadera
representa un mecanismo secundario.
En un huésped con DKA, el hierro liberado de la transferrina debido a la
hiperglucemia y la acidificación del medio también es transportado por el Ftr1p
porque los mutantes de R. delemar con expresión reducida de Ftr1p tienen una
virulencia defectuosa en ratones con DKA .Otros mecanismos potenciales para
secuestrar hierro del huésped dependen de los sideróforos (las rizoferrinas son
sideróforos sintetizados por Mucorales y la hemooxigenasa .pero su papel en la
patogénesis sigue siendo desconocido.
MECANISMO Y VIAS DE INFECCION
La infección por hongos se presenta habitualmente con síntomas muy diferentes e inespecíficos.
La lesión suele comenzar como una dermatosis localizada constituida por lesiones que van desde
pápulas, pústulas, placas, vesículas, ampollas, nódulos, úlceras, costras y escaras asociadas a
eritema, edema, calor local, induración y dolor, en ocasiones con una configuración de tiro al
blanco, o incluso lesiones anulares como en las tiñas. Si bien estas dos últimas son las
manifestaciones menos frecuentes, las características sugerentes de una celulitis, un ectima o un
pioderma gangrenoso sí son muy comunes, por lo cual la sospecha clínica es muy importante dado
que el diagnóstico en la mayoría de los casos suele ser muy difícil. La presentación típica es una
escara necrótica que se desarrolla rápidamente cuando el paciente ha sufrido un traumatismo
previo, aunque en los pacientes inmunodeprimidos, una mácula eritematosa e inespecífica,
aparentemente insignificante, puede ser la manifestación de una enfermedad diseminada (9,28–
32). Los brazos y las piernas son los sitios más frecuentes de manifestación, aunque cualquier zona
de la piel puede verse afectada. Cuando compromete al rostro, puede extenderse a la órbita, lo
que resulta en dolor, proptosis, oftalmoplejía, ptosis, conjuntivitis y ceguera. En estos casos,
cuando el paciente sobrevive, se hacen necesarias las prótesis maxilofaciales, múltiples colgajos
libres o un trasplante facial como opciones del tratamiento reconstructivo .
CUADRO CLINICO DEL CASO
Paciente de sexo femenino, de 48 años, con antecedentes de psoriasis en placa
de varios años de evolución, diabética no controlada, quien sufre una fractura
cabalgada de antebrazo derecho, la que fue reducida bajo anestesia local. Un mes
más tarde consulta en Servicio de Urgencia del Hospital Sótero del Río por dolor
en la zona de fractura. Se constata flegmón de mano izquierda, por lo que se deja
hospitalizada. Al ingreso se constata cetoacidosis diabética y se inicia tratamiento
médico, realizándose además aseo quirúrgico y toma de cultivo de secreción. Se
inició tratamiento con cloxacilina y gentamicina. Evoluciona con compromiso del
estado general. Los cultivos informan estafilococo coagulasa negativa resistente a
cloxacilina. Se cambia el esquema antibiótico a rifampicina y septrin según
antibiograma. La paciente evoluciona con necrosis de dos dedos de mano
afectada, por lo que le son amputados, enviándose el material a Anatomía
Patológica, la que sólo confirma necrosis, sin presencia de gérmenes. A las tres
semanas del ingreso presenta mayor compromiso del estado general, con fiebre e
hiperglicemia de difícil control. Aparece absceso axilar izquierdo, decidiéndose
nueva cirugía con cultivos correspondientes que informan klebsiella. Se inicia
nuevo esquema antibiótico con ciprofloxacino y claforan con mala respuesta
clínica. A la cuarta semana de su ingreso presenta parálisis facial periférica
derecha con edema marcado de la zona parotídea homónima. Radiografías del
macizo facial muestran velamiento de senos paranasales. Evaluada por Cirugía
Maxilofacial, se realizó aseo quirúrgico amplio. Durante este procedimiento se
constata necrosis de los músculos de la cara y destrucción del seno maxilar
derecho y del piso de la órbita (Figura 1). Se solicita estudio histopatológico. Es
evaluada por oftalmólogos, quienes describen celulitis orbitaria con
encastillamiento del globo ocular derecho, exoftalmo marcado, opacidad corneal,
quemosis y compromiso de todos los pares craneanos orbitarios. Con el
diagnóstico clínico de mucormicosis rinoorbitaria se inicia tratamiento con
anfotericina B intravenosa, 1,5 mg/kg/día. Cuarenta y ocho horas más tarde la
biopsia confirma el diagnóstico, encontrándose en los tejidos comprometidos
necrosis y varias hifas cenocíticas (no tabicadas), algunas de ellas con
ramificaciones en 90º con diámetro irregular, y dilataciones globosas. Los
diámetros oscilan entre 6 y 25 µm (Figura 2). A pesar del tratamiento con
anfotericina, la necrosis se extiende a toda la hemicara derecha y pabellón
auricular
Tomografía computada craneofacial muestra destrucción del hueso malar y piso orbitario
derecho, velamiento marcado de senos paranasales y flegmón de cara que evoluciona a gangrena
seca sin extensión al sistema nervioso central (Figura 3). Con franca mejoría del estado general se
realiza cirugía para eliminar el tejido necrótico; escarectomía completa de la hemicara derecha,
incluyendo el pabellón auricular, enucleación del ojo derecho y osteotomía del reborde alveolar,
seno maxilar y parte del malar derecho. El curso clínico fue favorable, completándose 50 días con
anfotericina B, con una dosis total de 2.300 mg. Posteriormente se efectuaron los procedimientos
quirúrgicos reconstructivos en base a técnicas combinadas de colgajos miocutáneos, injertos y
rehabilitación protésica intraoral.
Figura 1. Necrosis de la piel y músculo de la cara con compromiso de seno maxilar derecho,
celulitis orbitaria, opacidad corneal y quemosis.
Figura 2. Tomografia computada. Destrucción del hueso malar y piso orbitario derecho,
velamiento de senos paranasales y flegmón de cara
TRATAMIENTO-ACCION FARMACOLOGICA DEL CASO CLINICO
Debido a las dificultades para establecer un diagnóstico definitivo, muchos
pacientes serán tratados em-píricamente porque tienen factores de riesgo
para in-fección, evidencia del agente infeccioso o síndromes clínicos
compatibles. El tratamiento de la mucormi-cosis incluye tres pilares
fundamentales: la terapia an-tifúngica, el control de las enfermedades y
comorbili-dades predisponentes y el desbridamiento quirúrgico. La elección de la
terapia antifúngica es limitada dada la reducida susceptibilidad de los
mucorales a mu-chos agentes antifúngicos. Sin embargo, con la llegada del
posaconazol y el isavuconazol, los médicos ahora tienen acceso a una gama
más amplia de opciones te-rapéuticas (38).La anfotericina B liposomal
intravenosa en 5 mg/kg/día es el fármaco de elección para el tratamiento
ini-cial (recomendación fuerte a favor); el posaconazol y el isavuconazol, que
también podrían ser eficaces como terapia de primera línea (recomendación
moderada a favor), se administran como terapia progresiva en pa-cientes
que no han respondido inicialmente a la anfo-tericina, cuya respuesta es parcial o
si la enfermedad se estabiliza y se decide desescalar a tratamiento oral (30). Al
desescalar la terapia a posaconazol oral, se prefiere el uso de comprimidos de
liberación retardada, 300 mg cada 12 horas el primer día, se-guidos de 300
mg una vez al día, tomados idealmente con alimentos, dado que la
presentación en suspen-sión tiene limitaciones con la biodisponibilidad. Debe
comprobarse la concentración sérica mínima de po-saconazol después de
una semana de tratamiento; se sugiere una concentración mínima >1
μg/mL, aunque se prefieren concentraciones más altas en infecciones graves.
Cuando se administra isavuconazol, se nece-sitan dosis de carga de 200
mg durante las primeras 48 horas, cada 8 horas, durante 6 dosis, seguidas
de 200 mg por vía oral una vez al día, comenzando 12 a 24 horas después de la
última dosis de carga (10,39). La de-cisión de usar posaconazol o isavuconazol
por vía oral o intravenosa depende de qué tan enfermo esté el pa-ciente, si pudo
administrarse un ciclo inicial de anfote-ricina B y si el paciente tiene un tracto
gastrointestinal funcional (39,40). La duración del tratamiento no está es-tablecida
debido a que esto depende de la resolución de los signos y síntomas de
la infección, así como de una resolución de los signos radiográficos de la enfer-
medad activa y una reversión de la inmunosupresión subyacente, condición
que no es posible en algunos pacientes, por lo que requieren terapias
indefinidas. Podría considerarse cambiar la terapia intravenosa a una oral
cuando dichas condiciones estén resueltas, y esto suele tomar varias semanas
en la mayoría de los casos. La anfotericina B desoxicolato se reserva para
casos en los que otras opciones terapéuticas no están disponibles, dado que
tiene mayores efectos adversos y menor tolerabilidad (30).Es necesario un
enfoque multidisciplinario que incluya una corrección médica de los trastornos
metabólicos subyacentes, como la hiperglucemia, la acidosis meta-bólica, la
eliminación de fármacos contribuyentes y la corrección de la inmunosupresión,
que predisponen al paciente a la infección por hongos; también una rea-
lización de imágenes diagnósticas, como tomografía y resonancia magnética,
para valorar el compromiso local o invasivo de la enfermedad (30). Debe
conside-rarse el desbridamiento quirúrgico agresivo y seriado de los tejidos
afectados tan pronto como se sospeche el diagnóstico de cualquier forma
de mucormicosis; este desbridamiento suele resultar mutilante e incapa-citante. El
tratamiento, por tanto, debe ajustarse según el paciente, las características
clínicas, la progresión de la enfermedad, la tolerabilidad y la toxicidad de los
agentes terapéuticos.
PREVENCION
las tasas de mortalidad para la mucormicosis son muy altas; por lo tanto, se
requiere de una sospecha clínica anticipada y un manejo multidisciplinario
médico, quirúrgico, radiológico y de laboratorio que permita dar al paciente un
abordaje más integral. Se ha asociado una mejor supervivencia en las
diferentes revisiones clínicas cuando hay un inicio temprano de la terapia
antifúngica, dado que retrasos mayores o iguales a seis días después del
diagnóstico para la anfotericina B resultan en un aumento de casi el doble en la
mortalidad a las 12 semanas después del diagnóstico. Respecto al compromiso
cutáneo, sin bien las estadísticas son más favorables, no son menos des-
preciables (mortalidad del 31 %).
Las condiciones que incrementan el riesgo de mortalidad son las infecciones
diseminadas (68 %), las formas pulmonar y rinoorbitocerebral y las
infecciones causadas por especies de Cunninghamella (71 %), mientras que
el uso de agentes antifúngicos en combinación con la cirugía se ha asociado a un
mejor desenlace. Es importante contar con una guía clínica fácilmente
disponible y que permita reconocer los patrones clínicos de la enfermedad y
asegurar un diagnóstico y tratamiento eficaces, para optimizar la
supervivencia de los pacientes
RESUMEN DEL CASO CLINICO
Por sus características, el caso presentado corresponde a una infección fúngica
invasiva por mucormicosis de tipo cutánea, diseminada y subsecuente a un
traumatismo contundente, que representa el único factor de riesgo para que
se desarrollara la enfermedad en esta paciente. Si bien no son frecuentes los
casos en los que no existe una condición patológica de base aunque se desarrolle
una infección diseminada con desenlace fatal, de acuerdo con la revisión
bibliográfica presentada, se sabe que el trauma y la mucormicosis cutánea son,
respectivamente, el factor de riesgo y la forma de manifestación más importantes
en pacientes inmuno-competentes. Nuestra paciente debutó con síntomas de
infección de piel y tejidos blandos con posterior escara necrótica que, junto con
la ausencia de antecedentes personales de importancia, configuró un reto
en el diagnóstico diferencial de la enfermedad durante su etapa inicial. Son
pocos los casos reportados en la literatura con compromiso de rostro y órbita.
Además de la clínica y las imágenes como la tomo-grafía y la resonancia
magnética, usadas en este caso inicialmente para caracterizar el compromiso
local, el hallazgo de características morfológicas típicas de las hifas de los
mucorales son actualmente la principal forma de diagnóstico. Se considera
ideal obtener cultivos positivos que permitan clasificar el orden, el género y
la especie correspondientes. En nuestro medio, el costo de las pruebas por
amplificación del ADN por PCR limita el acceso a un método diagnóstico más
preciso.
Es importante, entonces, considerar este caso y la revi-sión de la literatura
realizada para mejorar el abordaje de las lesiones asociadas a necrosis,
especialmente en pacientes sin compromiso inmunológico, ya que el diagnóstico
y tratamiento oportunos mejoran la sobre-vida y el pronóstico de los pacientes.
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