Capítulo 1

Farmacología: El estudio de sustancias que interactúan con los sistemas vivos a través de
procesos químicos.
Farmacología médica: Ciencia sobre las sustancias utilizadas para prevenir, diagnosticar y tratar
enfermedades
Toxicología: Rama de la farmacología que se ocupa de los efectos indeseables de los productos
químicos en los sistemas vivos, desde las células individuales hasta los humanos y los
ecosistemas complejos.

Historia de la farmacología
En el siglo 18, Claude y Magendie empezaron a desarrollar los métodos de la fisiología y
farmacología experimentales.
Farmacogenómica: La relación de la composición genética del individuo con su respuesta a
fármacos específicos.
FDA: Food and Drug Administration.
Principios generales:
1. Que todas las sustancias pueden ser tóxicas en ciertas circunstancias.
2. Que los productos químicos en productos botánicos no son diferentes de los productos
químicos en fármacos fabricados, excepto por la gran proporción de impurezas que se
encuentran en productos botánicos.
3. Que todos los suplementos dietéticos y todas las terapias promovidas para mejorar la
salud deben cumplir con los mismos estándares de eficacia y seguridad que los fármacos
convencionales y las terapias médicas. No debe existir una separación artificial entre la
medicina científica y la medicina “alternativa” o “complementaria”.
RCT: Randomized controlled trials (Tipos de ensayos controlados aleatorios).

Principios generales de los fármacos

Fármaco: Cualquier sustancia que provoca un cambio en la función biológica a través de sus
acciones químicas.
La molécula del fármaco puede actuar como: Agonista (activador) o antagonista (inhibidor) con
la molécula objetivo; Receptor.

Tipos de fármacos:
● Hormonas: Sintetizados dentro del cuerpo.
● Xenobióticos: No sintetizados dentro del cuerpo.
● Venenos: Fármacos con efectos dañinos.
● Toxinas: Venenos de origen biológico.

Naturaleza física de los fármacos: Para que interactúe con su receptor, el fármaco debe
adecuadamente tener:
1. Tamaño
2. Carga eléctrica
3. Forma
4. Posición atómica
Muchos fármacos orgánicos son ácidos o bases débiles. Hay diferencias de pH en los diversos
compartimientos del cuerpo pueden alterar el grado de ionización de ácidos y bases débiles.
 1. Tamaño del fármaco
La mayoría de fármacos tienen pesos moleculares entre 100 (selectividad) y 1000 (movilidad y
disolución).
● Pequeños: Litio 7 MW.
● Grandes: Alteplasa 59050 MW.
Para tener un buen “ajuste” a un solo tipo de receptor, una molécula de fármaco debe ser lo
suficientemente única en forma y carga para evitar su unión a otros receptores.
Los fármacos muy grandes (generalmente proteínas) se deben administrar directamente en el
compartimiento donde tienen su efecto.

2. Reactividad de los fármacos y los enlaces de los receptores de fármacos

Éstos son tres tipos principales: covalente, electrostático e hidrofóbico.
● Covalentes
Muy fuertes, irreversibles.
● Electrostáticos
Menos fuertes, más comunes.
● Hidrófobos
Muy débiles, más selectivos. (Más solubles en lípidos).

3. Forma del fármaco

La forma del fármaco es complementaria a la del sitio receptor.
Más de la mitad de los fármacos útiles son moléculas quirales.
El enantiómero más activo en un tipo de sitio receptor puede no ser más activo en otro tipo de
receptor. Por eso algunos receptores tienen más afinidad por un enantiómero R o S.

4. Diseño racional de fármacos

El estudio de los receptores ha permitido el diseño de las moléculas farmacológicas en base a la
forma del receptor.
IUPHAR: International Union of Pharmacology.

Interacciones cuerpo - fármaco

Farmacodinamia: Las acciones del fármaco en el cuerpo.
Farmacocinética: Las acciones del cuerpo sobre el fármaco.

Principios farmacodinámicos
La unión del fármaco a un receptor y su acción se puede dar de diferentes maneras, pero en
todas la función final la logra la molécula efectora.
● Fármaco (D) + receptor-efector (R) → fármaco-receptor-complejo efector → efecto
● D+R → complejo fármaco-receptor → molécula efectora → efecto
● D+R → complejo D-R → activación de la molécula de acoplamiento→ molécula
efectora→ efecto
● Inhibición del metabolismo del activador endógeno → aumento de la acción del
activador en una molécula efectora → efecto incrementado

A. Tipos de interacciones fármaco - receptor

1. Los agonistas se unen y activan el receptor, produciendo el efecto.
2. Los antagonistas se unen y no activan el receptor.
 ➢ Antagonista no competitivo
○ Se une al receptor irreversiblemente y no puede ser desplazado por
nadie.
➢ Antagonista competitivo
○ Se unen reversiblemente al receptor y compiten con los agonistas
evitando su unión, si aumenta el sustrato agonista puede ser desplazado.
Sitios de unión alostéricos: Los fármacos que se unen al receptor en un lugar distinto al sitio de
unión y por eso no evitan la unión del agonista. Potencian (activador alostérico) o inhiben
(inhibidor alostérico) la acción del agonista cuando este se una al sitio de unión.

B. Agonistas que inhiben sus moléculas de unión

Existen fármacos que imitan a los agonistas, ya que inhiben a las moléculas que quieren
terminar la acción de un agonista.

C. Agonistas, agonistas parciales y agonistas inversos

El receptor existe en la forma inactiva, no funcional (Ri) y en la forma activada (Ra).
Actividad constitutiva: En ausencia de un agonista, una parte de los receptores se encuentran
activados y producen el efecto que produce un agonista.
El reconocimiento de la actividad constitutiva puede depender de:
1. Densidad del receptor
2. Concentración de moléculas de acoplamiento
3. Cantidad de efectores en el sistema
Agonistas completos: Agonistas que provocan un cambio en todos los receptores generando una
respuesta máxima.
Agonistas parciales: Agonistas que se unen a los receptores pero no provocan una respuesta tan
significativa. Tienen baja eficacia intrínseca (Porque ocupan el receptor y no dejan que actúen
los agonistas completos).
Antagonismo neutral: La presencia del antagonista en el sitio del receptor bloqueará el acceso
de los agonistas al receptor y evitará el efecto agonista habitual.
Agonistas inversos: Fármaco que tiene más afinidad por el estado inactivado del receptor y que
reduce cualquier actividad constitutiva, lo que trae como consecuencia efectos que son opuestos
a los producidos por los agonistas.

D. Duración de la acción del fármaco

Generalmente, el efecto se mantiene solo lo que dura la unión de fármaco con el receptor. Hay
casos de fármacos que se unen por enlace covalente y el efecto dura hasta que se destruya
completamente el complejo fármaco-receptor.

E. Receptores y sitios de unión inertes

Sitio de unión inerte: Molécula endógena que al unirse con un fármaco dará como resultado un
cambio no detectable en la función del sistema biológico. No es insignificante por que si afecta
la distribución del fármaco en el cuerpo.

Principios farmacocinéticos
Profármaco: Precursor inactivo que se absorbe y distribuye fácilmente debe administrarse y
luego convertirse en el fármaco activo mediante procesos biológicos, dentro del cuerpo.

Para que un fármaco cumpla su objetivo es necesario que después de aplicarlo, sea absorbido
en la sangre desde su sitio de administración y distribuido a su sitio de acción, penetrando a
través de las diversas barreras que separan estos compartimientos.
Después de cumplir su función, el fármaco debe ser eliminado a un ritmo razonable por medio
de:
● Inactivación metabólica
● Excreción
● Mediante combinación de estos procesos

A. Permeabilidad
Muchas veces el fármaco es fácilmente difundible, otras veces necesitan de vehículos para
facilitar su transporte y permeabilidad.
a. Difusión acuosa
Ocurre en los compartimentos acuosos más grandes del cuerpo (espacio intersticial y citosol),
en las uniones estrechas de la membrana epitelial y el endotelio de los vasos que tienen poros
acuosos. A favor de gradiente de concentración.
b. Difusión de lípidos
La difusión de lípidos es el factor limitante más importante para la permeabilidad del fármaco
debido a la gran cantidad de barreras lipídicas que separan los compartimentos del cuerpo.
El coeficiente de partición de un fármaco determina la facilidad con la que una molécula se
mueve en los medios acuosos y lipídicos.
c. Transportadores especiales
Los transportadores producen movimiento por medio del transporte activo o la difusión
facilitada. Son selectivos, saturables e inhibitorios.
d. Endocitosis y exocitosis
Se engloba la sustancia en una invaginación de la membrana celular y luego es liberada al citosol
por descomposición de la membrana de la vesícula.
 B. Ley de difusión de Fick
El flujo pasivo de moléculas en un gradiente de concentración.

El coeficiente de partición acuoso es un determinante principal de la movilidad del fármaco

porque determina con qué facilidad el fármaco entra en la membrana lipídica desde el medio
acuoso.

C. Ionización de ácidos débiles y bases débiles: Ecuación de Henderson-Hasselbach.

Ácido débil: Molécula neutra que puede disociarse de manera reversible en un anión (una
molécula con carga negativa) y un protón (un ion de hidrógeno).
Base débil: Molécula neutra que puede formar un catión (una molécula con carga positiva) al
combinarse con un protón.

➢ La forma protonada de un ácido débil es la forma neutra, más soluble en lípidos.

➢ La forma desprotonada de una base débil es la forma neutra.

➢ Ácido débil estará en la forma soluble en lípidos a pH ácido.

➢ Base débil estará en la forma soluble en lípidos a pH alcalino.

➢ Los ácidos débiles generalmente se excretan más rápido en la orina alcalina.

➢ Las bases débiles generalmente se excretan más rápido en la orina ácida.

Grupos de fármacos
Fármacos prototipo: Tipifican las características más importantes del grupo.

Desarrollo y regulación de fármacos

Un fármaco nuevo requiere el descubrimiento de un nuevo objetivo farmacológico, el proceso
fisiopatológico o el sustrato de una enfermedad.

Desarrollo de nuevos fármacos

El desarrollo de un nuevo fármaco por lo general comienza con el descubrimiento de un nuevo
compuesto farmacológico.
Los efectos biológicos relevantes, el metabolismo del fármaco, los perfiles farmacocinéticos y la
seguridad relativa del fármaco deben caracterizarse in vivo en los animales antes de que se
puedan iniciar los ensayos con fármacos en humanos.
Después de haber aprobado el fármaco, este sigue en una cuarta fase donde se recopila la
información y se monitorea la seguridad, para posteriormente poder ser comercializado.
Descubrimiento de fármacos
La mayoría de los fármacos se desarrollan o descubren a través de los siguientes enfoques:
1. Detección de la actividad biológica de un gran número de productos naturales, bancos de
entidades químicas previamente descubiertas o grandes bancos de datos de péptidos,
ácidos nucleicos y otras moléculas orgánicas.
2. Modificación química de una molécula activa conocida, que da como resultado un
análogo “yo también”.
3. Identificación o elucidación de un nuevo objetivo farmacológico.
4. Diseño racional de una nueva molécula basada en la comprensión de los mecanismos
biológicos y la estructura del receptor del fármaco.

Evaluación de fármacos
La evaluación de fármacos implica muchos ensayos a nivel molecular, celular y orgánico (en
animales). Esto con el fin de definir el perfil farmacológico.
Perfil farmacológico: La actividad y la selectividad del fármaco.
● A nivel molecular, el compuesto será evaluado para determinar su actividad en el
blanco; por ejemplo, la afinidad de unión del receptor hacia las membranas con
receptores homólogos.
● Los efectos sobre la función celular determinan si el fármaco es un agonista, un agonista
parcial, un agonista inverso o un antagonista.
● Los estudios en animales son necesarios para determinar el efecto del fármaco en los
sistemas de órganos y modelos de enfermedades.
Compuesto líder: Un candidato principal para un nuevo fármaco exitoso.

Pruebas preclïnicas de seguridad y toxicidad

Todos los productos químicos son tóxicos en los individuos en determinadas dosis.
Objetivos de los estudios de toxicidad preclínica:
➔ Identificación de toxicidades potenciales para el ser humano.
➔ Diseño de pruebas para definir con mayor precisión los mecanismos tóxicos.
➔ Predicción de las toxicidades más relevantes para ser monitoreados en los ensayos
clínicos.
Dosis sin efecto: Dosis máxima a la que no se observa un efecto tóxico específico.
Dosis letal mínima: La dosis más pequeña que se observa para matar a cualquier animal de
experimentación.
Dosis letal media: Dosis que mata a aproximadamente al 50% de los animales en un grupo de
prueba.

Evaluaciones en humanos
La necesidad de un diseño y ejecución cuidadosos se basa en tres factores de confusión
principales inherentes al estudio de cualquier fármaco en humanos.
1. La historia natural variable de la mayoría de las enfermedades.
2. La presencia de otras enfermedades y factores de riesgo.
3. Sesgo del sujeto y del observador y otros factores.

Diseño cruzado: Consiste en alternar periodos de administración del fármaco de prueba, la

preparación de placebo (el control) y el tratamiento estándar (control positivo).

Se ha demostrado que la edad, el sexo y el embarazo influyen en la farmacocinética de algunos

medicamentos, pero estos factores no se han estudiado adecuadamente debido a las
restricciones legales.

La respuesta al placebo por lo general se cuantifica mediante la administración de un material

inerte exactamente con el mismo aspecto físico, olor, consistencia, etc., que la forma de
dosificación activa.

Capítulo 2
Receptor: Componente de una célula u organismo que interactúa con un fármaco e inicia la
cadena de eventos que conducen a los efectos observados del medicamento.

1. Los receptores determinan en gran medida las relaciones cuantitativas entre la dosis o la
concentración del fármaco y los efectos farmacológicos. La afinidad del receptor por
unirse a un fármaco determina la concentración del fármaco requerida para formar un
número significativo de complejos fármaco-receptor.
2. Los receptores son responsables de la selectividad de la acción del medicamento. El
tamaño molecular, forma y carga eléctrica de un fármaco determinan si, y con qué
afinidad, se unirá a un receptor particular entre la amplia gama de sitios de unión.
3. Los receptores median las acciones de los agonistas y los antagonistas farmacológicos.

Otros fármacos se unen a un sitio diferente en el receptor que el vinculado a los ligandos
endógenos; tales fármacos pueden producir efectos clínicos útiles y bastante diferentes al actuar
como los denominados moduladores alostéricos del receptor.

Receptores huérfanos: Sus ligandos naturales son desconocidos.

Los receptores de fármacos mejor caracterizados son las proteínas reguladoras. Las proteínas
reguladoras median las acciones de las señales químicas endógenas como neurotransmisores,
autacoides y hormonas.
Las enzimas pueden inhibirse al unirse a un fármaco.
Las proteínas de transporte y las proteínas estructurales pueden ser objetivos farmacológicos
útiles.

Funciones del receptor

➔ Determinan la relación cuantitativa entre la concentración de un fármaco y la respuesta
farmacológica
➔ Funcionan como proteínas reguladoras y componentes de los mecanismos de
señalización química que proporcionan objetivos para los medicamentos importantes.
➔ Son determinantes clave de los efectos terapéuticos y tóxicos de los fármacos en los
pacientes.

Curva de concentración-efecto y la unión del receptor al agonista.

Las respuestas a dosis bajas de un medicamento por lo general aumentan en proporción directa
a la dosis. A medida que las dosis se amplían, sin embargo, el incremento de la respuesta
disminuye; al final, se pueden alcanzar dosis a las cuales no se puede lograr un aumento
adicional en la respuesta.

Bmáx: Indica la concentración total de sitios receptores (sitios unidos al fármaco a

concentraciones infinitamente altas del fármaco libre).

Kd: Representa la concentración del fármaco libre a la que se observa la mitad de la unión
máxima. Si la Kd es baja, la afinidad de unión es alta, y viceversa.

La unión del fármaco con los receptores

genera un efecto proporcional a la
dosis. Pero, llega un punto en que
aunque se administre más dosis, no es
posible generar un aumento adicional
de respuesta. Esto se debe a que el
fármaco ha ocupado todos los
receptores disponibles.

El fármaco se une a los receptores,

mientras más fármaco sea
administrado, más unión a los
receptores habrá hasta que se ocupen
todos y se llegue a Bmax.
 A - Agonista solo, sin antagonista dando
su efecto máximo y normal.
B - Se administra un poco de antagonistas,
por eso la curva se desplaza un poco a la
derecha. El Emax se conserva por que hay
más receptores y el agonista se une a los
demás receptores.
C - Más concentración de antagonistas,
por eso está más a la derecha pero aún
hay receptores suficientes para generar el
Emax.
D y E - Se administra mucho más
antagonista, que ocupan más y más los
receptores hasta que se da poco o casi
nada de efecto.

Acoplamiento receptor-efector y receptores de reserva.

Acoplamiento: Proceso de transducción global que vincula la ocupación de los receptores con los
fármacos y la respuesta farmacológica.
Receptores de reserva: Los receptores que quedan libres al provocar una respuesta máxima a
una concentración del agonista. (No da lugar a la ocupación de todos los receptores disponibles).

La sensibilidad de una célula o tejido a una concentración particular del agonista depende de:
● La afinidad del receptor por unirse al agonista (caracterizado por la Kd).
● El grado de dificultad
○ El número total de receptores presentes en comparación con el número en efecto
necesario para obtener una respuesta biológica máxima.

Al tener una concentración fija del agonista, las concentraciones crecientes de un antagonista
competitivo inhiben de manera gradual la respuesta del agonista; altas concentraciones del
antagonista inhiben la respuesta casi por completo.

El efecto del agonista con la presencia de

antagonistas competitivos, una sola cantidad de
antagonistas competitivos, dará la misma respuesta
que cuando está el agonista solo ya que los agonistas
desplazan a los antagonistas competitivos y a la final
el agonista termina ocupando y activando todos
los receptores.
 Cuando los antagonistas no competitivos se unen a
los receptores, lo hacen de manera irreversible.
Esto significa que quedan muy poco receptores
disponibles para los agonistas ya que los demás
están ocupados totalmente por los antagonistas no
competitivos.

Moduladores alostéricos negativos: Actúan a través de la unión a un sitio diferente (es decir,
“alostérico”) del receptor en relación con el sitio clásico (es decir, “ortostérico”) unido al
agonista y reducen la actividad del receptor.

Moduladores alostéricos positivos: Actúan a través de la unión a un sitio alostérico del receptor
en relación con el sitio clásico unido al agonista y aumentan la actividad del receptor.

La modulación alostérica también puede producirse en blancos que carecen de un sitio de

unión ortostérico conocido.

Dado a que el agonista completo y el

agonista parcial compiten para unirse a
los mismos sitios receptores, cuando la
ocupación del agonista parcial aumenta, la
unión del agonista completo disminuye
por la ocupación de los receptores.

Los agonistas se unen a los receptores, en

la misma cantidad pero el completo si
genera la respuesta completa. El
agonista parcial no da la respuesta
completa.
 Los agonistas completos dan su efecto
máximo, a medida que va bajando la
unión a los receptores, el agonista
parcial se une a los receptores y no da el
efecto máximo ya que es parcial. La
respuesta total, es el promedio de
ambas.

Antagonista fisiológico: Produce efectos que son menos específicos y menos fáciles de controlar
que los efectos de un antagonista específico del receptor.

Mecanismos de señalización y acción de los fármacos

Las familias de proteínas de señalización incluyen receptores en la superficie de la célula y
dentro de la misma, así como enzimas y otros componentes que generan, amplifican, coordinan
y terminan la señalización del post receptor por los segundos mensajeros químicos en el
citoplasma.

Hay cinco mecanismos básicos de señalización transmembrana que usan:

1. Un ligando soluble en lípidos que cruza la membrana y actúa sobre un receptor
intracelular.
2. Una proteína receptora transmembrana cuya actividad enzimática intracelular está
regulada alostéricamente por un ligando que se une a un sitio en el dominio extracelular
de la proteína.
3. Un receptor transmembrana que se une y estimula una proteína tirosina cinasa
intracelular.
4. Un canal iónico transmembrana, controlado por un ligando, que puede inducirse a
abrirse o cerrarse mediante la unión con un ligando.
5. Una proteína receptora transmembrana que estimula una proteína transductora de señal
de unión a GTP (proteína G), que a su vez modula la producción de un segundo
mensajero intracelular.

1. Receptores intracelulares para agentes solubles en lípidos.

Estos actúan sobre ligandos como:
● Esteroides
● Hormona tiroidea
La unión de la hormona al dominio de unión del ligando desencadena la
liberación de hsp90. Estas son las consecuencias terapéuticas de esta unión:
➢ Todas las hormonas producen un efecto después de un periodo de
retraso de 30 minutos o varias horas. Este tiempo es lo que toma
sintetizar nuevas proteínas.
➢ Los efectos persisten durante horas o días después de que la
concentración del agonista se haya reducido a cero.
 2. Enzima transmembrana reguladas por el ligando que incluye el receptor tirosina cinasa.
Estos actúan sobre ligandos como:
● Insulina
● Factor de crecimiento epidérmico
● Factor de crecimiento derivado de plaquetas
● Péptido natriurético
● Factor de crecimiento transformante-β
● Hormonas trópicas
Comienza con la unión del ligando al dominio
extracelular del receptor. El cambio resultante en la
conformación del receptor provoca que dos moléculas receptoras se unan entre sí (dimerizan).
Esto activa la actividad de la enzima tirosina cinasa presente en el dominio citoplasmático del
dímero, lo que lleva a la fosforilación del receptor. Los receptores activados catalizan la
fosforilación de los residuos de tirosina en diferentes proteínas objetivos de señalización.
La intensidad y la duración de la acción de los factores de crecimiento y otros agentes que
actúan a través de los receptores de la tirosina cinasa a menudo están limitadas por un proceso
llamado regulación negativa del receptor.
Este proceso de regulación negativa es esencial fisiológicamente para limitar la fuerza y la
duración de la señal del factor de crecimiento.

3. Receptores de citocina.
Estos actúan sobre ligandos como:
● Hormona de crecimiento
● Eritropoyetina
● Varios tipos de Interferón
Los receptores de citocinas dimerizan después de
que se unen al ligando activador, permitiendo que
los JAK (proteína tirosina cinasa de una familia
diferente) unidos se activen y fosforilen residuos de
tirosina en el receptor. Los residuos de tirosina
fosforilada en la superficie citoplásmica del receptor ponen en marcha un complejo baile de
señalización uniendo otro grupo de proteínas, llamadas STAT. Los STAT unidos son fosforilados
por los JAK, dos moléculas STAT se dimerizan (se unen) y al final el dímero STAT/STAT se disocia
del receptor y viaja al núcleo, donde regula la transcripción de genes específicos.

4. Canales iónicos.
Estos actúan sobre ligandos como:
● Acetilcolina
● Serotonina
● GABA
● Glutamato
Estos transmiten su señal a través de la membrana plasmática
aumentando la conductancia transmembrana del ion relevante y
alterando así el potencial eléctrico a través de la membrana.
Una forma de este receptor es un pentámero formado por cuatro
subunidades polipeptídicas diferentes; dos cadenas α, una cadena β,
una γ y una cadena δ.
 5. Proteínas G y segundos mensajeros
Muchos ligandos extracelulares actúan aumentando las concentraciones intracelulares de
segundos mensajeros como el cAMP, ion calcio o los fosfoinosítidos.
En la mayoría de los casos usan un sistema de señalización transmembrana con tres
componentes separados.
Primero, el ligando extracelular es detectado
selectivamente por un receptor de superficie celular. El
receptor, a su vez, desencadena la activación de una
proteína de unión al GTP (proteína G) localizada en la
cara citoplásmica de la membrana plasmática. La proteína
G activada cambia la actividad de un elemento efector,
usualmente una enzima o canal iónico. Este elemento
luego cambia la concentración del segundo mensajero
intracelular. Para cAMP, la enzima efectora es la
adenilil ciclasa. La proteína G correspondiente, Gs,
estimula la adenilil ciclasa después de ser activada por hormonas y neurotransmisores que
actúan a través de receptores específicos acoplados a Gs. Las Gs y otras proteínas G activan sus
efectores con posterioridad cuando se unen al GTP y también tienen la capacidad de hidrolizar
el GTP, esta reacción de hidrólisis inactiva a la proteína G, pero puede ocurrir a una velocidad
relativamente lenta, amplificando con eficacia la señal transducida al permitir que la proteína G
activada (unida a GTP) tenga una vida más larga en la célula que el receptor activado en sí
mismo.

Los receptores que señalizan a través de las proteínas G a menudo se llaman “receptores
acoplados a la proteína G”. También se denominan receptores “siete transmembrana” o
“serpentina” porque la cadena del polipéptido del receptor “atraviesa” la membrana plasmática
siete veces.

Regulación del receptor

Las respuestas mediadas por la proteína G de fármacos y agonistas hormonales a menudo se
atenúan con el tiempo. Después de alcanzar un nivel alto inicial, la respuesta disminuye en
segundos o minutos, incluso en presencia continua del agonista. Este fenómeno de
desensibilización es rápidamente reversible; una segunda exposición al agonista, da como
resultado una respuesta similar a la respuesta inicial.

Múltiples mecanismos contribuyen a la desensibilización de los receptores acoplados a la

proteína G. Un mecanismo bien entendido implica la fosforilación del receptor. El cambio
inducido por el agonista en la conformación del adrenoreceptor β hace que no sólo se active la
proteína G, sino que también reclute y active una familia de proteínas quinasas llamadas
receptor cinasas acopladas a la proteína G. Estas fosforilan residuos de serina y treonina en
la cola citoplásmica del receptor y disminuye la capacidad de los adrenorreceptores β activados
para movilizar las Gs y también aumenta la afinidad del receptor por unirse a una tercera
proteína, arrestina β. La unión de la arrestina β al receptor disminuye aún más la capacidad del
receptor para interactuar con Gs, atenuando la respuesta celular.

Efectos de la β arrestina:
● Acelerar la endocitosis de los adrenorreceptores β de la membrana plasmática.
 ● Ayuda a revertir el estado desensibilizado para los receptores devueltos a la membrana
plasmática por la exposición de los receptores a enzimas fosfatasas en los endosomas.

Segundos mensajeros bien establecidos

A. Monofosfato de adenosina cíclico (AMPc)
El AMPc regula algunas funciones como:
➔ La movilización de la energía almacenada.
➔ La conservación del agua por el riñón.
➔ La homeostasis del Ca2 +.
➔ Aumento de la velocidad y la fuerza contráctil del músculo cardiaco.
➔ También regula la producción de esteroides suprarrenales y sexuales.
➔ La relajación del músculo liso y muchos otros procesos endocrinos y neuronales.

B. Fosfoinosítidos y Calcio
Este sistema de segundo mensajero se basa en la estimulación hormonal de la hidrólisis de los
fosfoinosítidos. El paso crucial es la estimulación de una enzima de membrana, la fosfolipasa C,
que divide un componente fosfolípido menor de la membrana plasmática, el PIP en dos
segundos mensajeros, el DAG y el IP3.
El diacilglicerol está confinado a la membrana, donde activa un fosfolípido y la proteína cinasa
sensible al calcio llamada proteína cinasa C. El IP3 es soluble en agua y se difunde a través del
citoplasma para desencadenar la liberación de Ca2+ uniéndose a los canales de calcio activados
por ligando en las membranas limitantes de las vesículas internas de almacenamiento.
Se han identificado al menos nueve tipos estructuralmente distintos de proteína cinasa C.

C. Monofosfato de guanosina cíclica GMPc.

GMPc ha establecido roles de señalización en sólo unos pocos tipos de células. En la mucosa
intestinal y el músculo liso vascular.
Los ligandos detectados por los receptores de la superficie celular estimulan la guanilil ciclasa
unida a la membrana para producir cGMP, y el cGMP actúa estimulando una proteína cinasa
dependiente de cGMP. Las acciones del cGMP en estas células se terminan por degradación
enzimática del nucleótido cíclico y por desfosforilación de sustratos de cinasa.
El aumento de la concentración de cGMP provoca la relajación del músculo liso vascular

Fosforilación
Casi todas las señales del segundo mensajero involucran fosforilación reversible, que realiza dos
funciones principales en la señalización: amplificación y regulación flexible.
Amplificación: Amplifica poderosamente la señal reguladora inicial registrando en una memoria
molecular que la ruta se ha activado.

Potencia: La concentración (EC50) o dosis (ED50) de un fármaco requerida para producir 50%
del efecto máximo del mismo.

La potencia de un fármaco depende de la afinidad (Kd) de los receptores para unir el fármaco y
de la eficacia con la que la interacción fármaco-receptor se acopla a la respuesta.

Dosis efectiva media (ED50): Es la dosis a la que 50% de los individuos exhibe el efecto cuantal
especificado.
Dosis tóxica media: La dosis requerida para producir un efecto tóxico particular en el 50% de los
animales.

Dosis letal media: La dosis requerida para producir la muerte en el 50% de los animales.

Índice terapéutico: Una medida, la cual relaciona la dosis requerida de un fármaco para producir
un efecto deseado con la que produce un efecto no deseado.

Ventana terapéutica: Intervalo entre la dosis tóxica mínima y la dosis terapéutica mínima.

Los individuos exhiben una respuesta al fármaco inusual o idiosincrásica, que rara vez se
observa en la mayoría de los pacientes.
Estas son causadas por: Diferencias genéticas en el metabolismo del medicamento o por
mecanismos inmunológicos, incluyendo reacciones alérgicas.

Hiporreactivo o hiperreactivo: La intensidad del efecto de una dosis dada del fármaco disminuye
o aumenta en comparación con el efecto observado en la mayoría de los individuos.
La hipersensibilidad usualmente se refiere a respuestas alérgicas u otras respuestas
inmunológicas a medicamentos.

Tolerancia: Consecuencia de la administración continua del medicamento.

Cuatro mecanismos generales pueden contribuir a la variación en la capacidad de respuesta

del fármaco entre los pacientes:
1. Alteración en la concentración del fármaco que llega al receptor.
Al alterar la concentración del fármaco que llega a receptores relevantes, tales diferencias
farmacocinéticas pueden alterar la respuesta clínica. Esto se da por el sexo, edad, peso y estado
hepático y renal.

2. Variación en la concentración de un ligando receptor endógeno.

Este mecanismo contribuye en gran medida a la variabilidad en las respuestas a los antagonistas
farmacológicos.

3. Alteraciones en el número o función de los receptores.

Cambios en la respuesta del fármaco causados por aumentos o disminuciones en el número de
sitios receptores o por alteraciones en la eficacia del acoplamiento de los receptores a los
mecanismos efectores distales. En algunos casos, el cambio en el número del receptor es
causado por otras hormonas.

Medicina personalizada o de precisión: El uso de la secuenciación génica o los datos del perfil de
expresión para adaptar terapias específicas para un paciente individual.

Farmacogenética: El estudio de los factores genéticos que determinan la respuesta al fármaco.

 Capítulo 3
El objetivo de la terapéutica es lograr el efecto beneficioso deseado con efectos adversos
mínimos.

Farmacocinética
La dosis estándar de un fármaco se basa en ensayos en voluntarios sanos y pacientes con la
capacidad de absorber, distribuir y eliminar el fármaco.

Aclaramiento: Medida de la capacidad del cuerpo para eliminar el fármaco.

La eliminación del fármaco del cuerpo puede implicar procesos que ocurren en el riñón, el
pulmón, el hígado y otros órganos.

Volumen de distribución: Medida del aparente espacio disponible en el cuerpo para contener el
fármaco.
El volumen de distribución puede exceder con amplitud cualquier volumen físico en el cuerpo
porque es el volumen aparentemente necesario para contener la cantidad de fármaco
homogéneamente en la concentración que se encuentra en la sangre el plasma o el agua.

Los “otros” tejidos de la eliminación podrían incluir los pulmones y los sitios adicionales del
metabolismo, por ejemplo, sangre o músculo. Los dos principales sitios de eliminación del
fármaco son los riñones y el hígado.

La eliminación no es saturable, y la tasa de eliminación del fármaco es directamente

proporcional a la concentración.

Tipos de eliminación

A. Eliminación de capacidad limitada

La eliminación de capacidad limitada también se conoce como de orden mixto, saturable,
dependiente de la dosis o la concentración, no lineal, y eliminación Michaelis-Menten.

B. Eliminación dependiente de flujo

La mayor parte del fármaco en la sangre que perfunde el órgano será eliminado en su primer
paso a través de ese órgano. El flujo sanguíneo hacia el órgano es el determinante principal de la
entrega de los fármacos.

Semivida: Es el tiempo requerido para llevar a la mitad la cantidad de fármaco en el cuerpo

durante la eliminación.
La semivida es útil porque indica el tiempo requerido para alcanzar 50% del estado estable.

Biodisponibilidad: Fracción del fármaco inalterado que alcanza la circulación sistémica después
de la administración por cualquier vía.

1. Grado de absorción
Si es muy hidrófilo, el fármaco no puede atravesar la membrana lípida de la célula; si es muy
lipófilo, el fármaco no es lo bastante soluble para cruzar la capa acuosa adyacente a la célula.
 2. Eliminación de primer paso
Luego de la absorción a través de la pared intestinal, la sangre portal entrega el fármaco al
hígado antes de ingresar en la circulación sistémica. Un medicamento puede ser metabolizado
en la pared intestinal (p. ej., por el sistema enzimático CYP3A4).

Tasa de absorción
La tasa de absorción está determinada por el sitio de administración y la formulación del
fármaco. Cuando la dosis se disuelve en los fluidos gastrointestinales, la tasa de absorción es por
lo general proporcional a la concentración de fluido gastrointestinal y se dice que es de primer
orden.

Vías alternativas de administración y el efecto de primer paso

El efecto de primer paso hepático se puede evitar en gran medida mediante el uso de tabletas
sublinguales y preparaciones transdérmicas y en menor medida mediante el uso de
supositorios rectales.

El pulmón también puede servir como un sitio de pérdida de primer paso por excreción y
posiblemente por metabolismo para los fármacos administrados por vías no gastrointestinales
(“parenterales”).
En el estado estable, la tasa de dosificación (“tasa de entrada”) debe igualar la tasa de
eliminación (“tasa de salida”).

Dosis de carga
Puede ser deseable administrar una dosis de carga que eleve con rapidez la concentración del
mismo en plasma a la concentración blanco, cuando ya ha pasado tiempo desde la
administración del fármaco.

Variables farmacocinéticas
Existen tres variables farmacocinéticas principales: absorción, aclaramiento y volumen de
distribución (y la variable derivada, semivida).

Entrada
La cantidad de fármaco que ingresa en el organismo depende de la adherencia del paciente al
régimen prescrito y de la tasa y el grado de transferencia del sitio de administración a la sangre.
Aclaramiento
Un aclaramiento anormal se da cuando hay una alteración en la función del riñón, hígado o
corazón.
Tres factores que pueden influir en el aclaramiento:
● La dosis
● Flujo sanguíneo del órgano
● Función intrínseca del hígado o los riñones.

Volumen de distribución
Ancianos, obesos y personas con acumulación anormal de fluido (edema, ascitis, derrame
pleural) aumenta el volumen de distribución de los fármacos.

Semivida
Las diferencias entre el aclaramiento y la semivida son importantes para definir los mecanismos
subyacentes del efecto de un estado de enfermedad en la disposición del fármaco.

Variables farmacodinámicas
Efecto máximo
Todas las respuestas farmacológicas deben tener un efecto máximo (Emax). No importa cuán
alta sea la concentración del fármaco, se alcanzará un punto más allá del cual no se logrará
ningún incremento adicional en la respuesta.
El reconocimiento del efecto máximo es útil para evitar incrementos ineficaces de la dosis con el
consiguiente riesgo de la toxicidad.

Sensibilidad
El incremento de la sensibilidad a un fármaco por lo general se caracteriza por respuestas
exageradas a dosis pequeñas o moderadas.

Los factores que afectan la unión a proteína incluyen lo siguiente:

● Concentración de la albúmina (es más baja en estados de enfermedad).
● Concentración de glucoproteína ácida-alfa (Es una proteína de los sitios de unión para
fármacos).
● Unión a proteína de capacidad limitada (La unión de fármacos a las proteínas
plasmáticas tiene capacidad limitada).
● Unión a glóbulos rojos (bajando el hematocrito no baja el fármaco).

Capítulo 4
Los xenobióticos lipofílicos se transforman en productos más polares y, por tanto, son
excretados con más facilidad.

La mayoría de las biotransformaciones metabólicas del fármaco ocurre entre la absorción del
fármaco en la circulación y su eliminación renal.
Las transformaciones que se dan en el lumen intestinal se dividen en dos categorías:
★ Fase I
○ Convierten un fármaco original en un metabolito más polar, introduciendo un
grupo funcional.
○ Grupos funcionales: —OH, —NH2, —SH.
 ○ Si los metabolitos son polares se pueden excretar fácilmente pero muchos
productos no son eliminados rápidamente y pasan a fase II.
★ Fase II
○ Los fármacos se someten a una reacción donde un sustrato endógeno se
combina con el grupo funcional recién añadido para formar un conjugado
altamente polar.
○ Sustratos endógenos: Ácido glucurónico, el ácido sulfúrico, el ácido acético o un
aminoácido.
Las reacciones de fase II en realidad pueden preceder a las reacciones de fase I.

La biotransformación de los fármacos se da en: TGI, pulmones, piel, riñones y cerebro.

Principalmente se da en el hígado.
Los fármacos también pueden ser metabolizados por el ácido gástrico, enzimas digestivas o
enzimas en la pared intestinal.

La mayoría de las enzimas metabolizadoras se encuentran en las membranas del Retículo

endoplásmico lipofílico del hígado y otros tejidos. Cuando estas membranas se aíslan, se
forman los microsomas. Los microsomas rugosos tienden a dedicarse a la síntesis de proteínas,
los microsomas lisos son relativamente ricos en enzimas responsables del metabolismo
oxidativo del fármaco.
Estos microsomas lisos contienen la clase de enzimas llamadas Oxidasas de función mixta o
también llamadas Monooxigenasas. La actividad de las monooxigenasa necesita de NADPH
para los procesos oxidativos. Justamente, en estos procesos oxidativos juegan un papel muy
importante dos enzimas: la NADPH-citocromo P450 oxidoreductasa y CYP450.
➔ Las P450 son catalizadores notablemente lentos y sus reacciones de biotransformación
del fármaco son lentas.

El nombre citocromo P450 se deriva de las propiedades espectrales de esta hemoproteína. En su

forma reducida (ferrosa), se une al monóxido de carbono para dar un complejo que absorbe la
luz al máximo a 450 nm.

Las oxidaciones del fármaco microsomal requieren

● P450
● Reductasa P 450
● NADPH
● Oxígeno molecular

Enzimas P450 del hígado humano

Contenido de las enzimas en el hígado:
CYP1A2 15%
CYP2A6 4%
CYP2B6 1%
CYP2C9 20%
CYP2D6 5%
CYP2E1 10%
CYP3A4 30%
CYP3A4 por sí solo es responsable del metabolismo de más del 50% de los medicamentos
recetados metabolizados por el hígado

Inducción
Algunos factores inducen la expresión de P450 aumentando la velocidad de su síntesis o
reduciendo su tasa de degradación.
La inducción da como resultado un metabolismo acelerado del sustrato y, por lo general, una
disminución de la acción farmacológica del inductor y también de fármacos administrados. La
inducción enzimática puede exacerbar la toxicidad mediada por metabolitos.
Inductores:
➢ Benzo[a]pireno
➢ Hidrocarburos aromáticos policíclicos
○ Humo del tabaco
○ Carne asada al carbón
➢ Productos de pirólisis
➢ Bifenilos policlorados (PCB)
➢ TCDD
➢ Estabilización del sustrato (disminución de la degradación)
El aumento de la síntesis de P450 requiere mejor transcripción y traducción con una mayor
síntesis de hem, su cofactor protésico.
➔ También se debe tener en cuenta que un inductor puede potenciar no sólo el
metabolismo de otros fármacos sino también su propio metabolismo.

Inhibición
Algunos sustratos inhiben la actividad de la enzima CYP 450.
Los fármacos que contienen el imidazol, como la cimetidina y el ketoconazol, se unen
estrechamente al hierro hem P450 y reducen eficazmente el metabolismo de los sustratos
endógenos.
Inhibidores:
➢ Imidazol
➢ Proadifeno
➢ Cloranfenicol (inactiva la enzima)
➢ Inhibidores suicidas (atacan el hem)
○ Esteroides
○ Fluroxeno
○ Analgésicos sedantes
○ Disulfuro de carbono
○ Furanocumarina (toronja)
○ Fenciclidina
○ Ticlopidina
○ Clopidogrel

Reacciones de Fase II
Lo que queda de la fase I (los metabolitos) que tienen grupos químicos, se someten a reacciones
de acoplamiento o conjugación con una sustancia endógena y dan como resultado conjugados
de fármacos.
Estos conjugados son moléculas polares inactivas que se excretan fácilmente. Para formar un
conjugado se necesita intermediarios con alta energía y también enzimas de transferencia:
Transferasas. Estas enzimas están en los microsomas o el citosol. La UGT y UDP son las más
importantes porque catalizan el acoplamiento de una sustancia endógena activada con un
fármaco.
Las SULT catalizan la sulfatación de los sustratos. Las NAT utilizan acetil-Co A como cofactor
endógeno.
Las reacciones de fase II son relativamente más rápidas que las reacciones catalizadas por P450,
lo que acelera de forma efectiva la biotransformación del fármaco.
Se ha demostrado que varios compuestos se transforman metabólicamente en intermediarios
reactivos que son tóxicos para diversos órganos.

Los polimorfismos genéticos de estas enzimas, al influir de manera significativa en el

metabolismo de la droga de fase I, pueden alterar su farmacocinética y la magnitud o la
duración de la respuesta al fármaco y los eventos asociados.

También se producen polimorfismos genéticos en la expresión de otras enzimas de fase II (UGT

y GST). Por tanto, los polimorfismos UGT se asocian con enfermedades hiperbilirrubinémicas
(síndrome de Gilbert) así como efectos tóxicos debido a la conjugación y/o eliminación del
fármaco alterado.
Tolerancia: Efectividad terapéutica progresivamente reducida debido a la mejora de su propio
metabolismo.

Antídotos
Paracetamol: Cisteamina y N-acetilcisteína NAC.
Opiáceos: Naloxona.
Benzodiacepinas: Flumazenilo.
Insulina: Glucosa hipertónica.
Betabloqueantes: Glucagón.
Organofosforados: Atropina.
Antidepresivos tricíclicos: Bicarbonato de sodio.
Anticolinérgicos: Salicilato de fisostigmina.
Cianuro: Cyanokit.
Veneno de víbora: Suero antiofídico.
Isoniazida: Piridoxina.
Hierro: deferoxamina.
Cumarinicos: Fitomenadiona o Vitamina K.
Plomo: Succimero.
Mercurio: Carbón activado.
Arsénico: Dimercaprol.
Antagonistas del Calcio: Glucagón.
Digital: Carbón activado.
Metahemoglobinizantes: Azul de Metileno.
Monóxido de carbono: Oxigenoterapia normo o hiperbárica.
Metanol: Fomepizol.
Etilenglicol: Fomepizol.
Heparina: Sulfato de protamina.