Transducción de

Señales:

de lo molecular a lo funcional

Raúl Sampieri Cabrera

Ernesto Calderón Martínez
Wilber Montejo López
 Transducción de señales:
de lo molecular a lo funcional
 Transducción de señales:
de lo molecular a lo funcional

Raúl Sampieri Cabrera

Ernesto Calderón Martínez
Wilber Montejo López

Facultad de Medicina
2024
 Catalogación en la publicación UNAM. Dirección General de Bibliotecas y
Servicios Digitales de Información
Nombres: Sampieri Cabrera, Raúl, editor. | Calderón Martínez, Ernesto, editor. |
Montejo López, Wilber, editor.
Título: Transducción de señales : de lo molecular a lo funcional / coordinadores:
Raúl Sampieri Cabrera, Ernesto Calderón Martínez, Wilber Montejo López.
Descripción: Primera edición. | Ciudad de México : Universidad Nacional
Autónoma de México, Facultad de Medicina, 2024.
Identificadores: LIBRUNAM 2229143 (libro electrónico) | ISBN 9786073090704
(libro electrónico).
Temas: Transducción de señales celulares.
Clasificación: LCC QP517.C45 (libro electrónico) | DDC 571.74—dc23

Transducción de señales: de lo molecular a lo funcional

Raúl Sampieri Cabrera, Ernesto Calderón Martínez y Wilbert Montejo López (coor-
dinadores)

Primera edición: 12 de febrero de 2024

DR. © 2024 Universidad Nacional Autónoma de México

Facultad de Medicina
Ciudad Universitaria, Alcaldía Coyoacán,
C.P. 04510, Cuidad de México

ISBN: 978-607-30-9070-4 (electrónico)

Investigación y edición realizada gracias al Proyecto PAPIME PE207322.

Esta publicación y sus características son propiedad de la Universidad Nacional

Autónoma de México. Queda prohibida la reproducción total o parcial por cual-
quier medio sin la autorización escrita del titular de los derechos patrimoniales.

Hecho y editado en México

Diseño y formación: Yanira Rodríguez

Portada: Yanira Rodríguez
Trazado de dibujos: Yanira Rodríguez
Corrección: Érika Maya Vargas
Cuidado editorial: Érika Maya Vargas

Esta obra fue sometida a evaluación doble ciego por exper-

tos en el tema, avalados por el Comité Editorial (CEDIT) de la
Facultad de Medicina de la UNAM, por lo que cumple con
la calidad y pertinencia académica y científica.

Supervisión editorial CEDIT: María de la Paz Romero Ramírez

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 Índice

Presentación 13

Capítulo 1: Comunicación celular 15

Raúl Sampieri Cabrera, Ernesto Calderón Martínez,
Wilber Montejo López, Aline Ruíz López
Contenido temático 15
• Objetivos 15
• Caso clínico 15
• Introducción 16
> La comunicación celular como base fundamental de
procesos fisiológicos 16
• Tipos de comunicación celular: parácrina, endócrina y autócrina 17
• Transducción de señales 18
> Receptores acoplados a proteínas G (GPCR) 18
> Receptores tirosina cinasa (RTK) 20
• Canales iónicos 22
• Receptores nucleares 24
• Reflexión del capítulo 25
• Preguntas de integración 25
• Referencias 26

Capítulo 2: Proteínas del hardware de señalización

Gustavo López Toledo, Gerard López García, César Martínez Peña 27
Contenido temático 27
• Objetivo general 27
> Objetivos particulares 28
• Introducción 28
• Proteínas de andamio 28
> Aspectos generales 28
> AKAPs 30
> IRS 31
> Pseudocinasas y pseudofosfatasas 33
 • Proteínas cinasas 35
> Estructura general y función 35
> Proteína cinasa A (PKA) 38
> Vía de las cinasas PI3K/AKT 40
> Fosfatidilinositol 3 cinasa (PI3K) 40
> Proteína cinasa B (AKT) 41
> Proteína cinasa C (PKC) 42
> Cinasa dependiente de calcio-calmodulina (CAM) 44
> Fosfatasas 44
• Preguntas de integración 46
• Referencias 47

Capítulo 3: Receptores acoplados a proteínas G

Jorge Luis Calderón García, Danae Camacho Rivero, Zarra Michelle Garrido Santos,
Pamela Martínez Almonaci, Raúl Sampieri Cabrera 53
Contenido temático 53
• Objetivos 54
• Objetivos especificos 54
• Introducción 54
• Estructura de los GPCRs 54
• Clasificación de las familias de los GPCRs 55
> Grupo A (familia de Rodopsina) 55
> Grupo B (familia de la Secretina) 55
> Grupo C (familia del Glutamato) 56
> Grupo D (familia de Adhesión) 56
> Grupo E (Frizzled/ Sabor tipo 2) 56
• Mecanismos generales y cambios conformacionales de los GPCR 56
> Activación de los GPCR 56
> Desactivación de los GPCR 57
> Proteínas activadoras de GTPasa (GAP) 58
> Reguladores de la señalización de proteína G (RGS) 58
• Señalización 59
> Señalización dependiente de proteína G 60
> Activadores de la señalización de proteína G (AGS) 65
> Desensibilización de los GPCRs 66
• Ubiquitinación 68
• Preguntas de integración 68
• Referencias 69
Capítulo 4. Receptores para factores de crecimiento
Ricardo Jesús Martínez Tapia 71
Contenido temático 71
• Objetivos 71
• Introducción 71
• Receptores de tirosina cinasa 73
• Receptores de citocinas 80
> Receptores de citocinas Clase I 82
> Receptores de citocinas Clase II 85
• Receptores serina/treonina cinasa 88
• Receptores de la familia de factor de necrosis tumoral 91
• Preguntas de integración 93
• Referencias 95

Capítulo 5. Canales iónicos

Adriana Robles Cabrera 99
Contenido temático 99
• Objetivos 99
> Objetivo general 99
> Objetivos particulares 99
• Introducción 100
• Tipos de canales iónicos 103
> Canales regulados por ligandos 104
> Canales regulados por voltaje o voltaje-dependientes 106
> Otros tipos de canales iónicos 107
• Distribución de los canales iónicos 108
• Vías de señalización relacionadas a los canales iónicos 110
• Preguntas de integración 118
• Referencias 121

Capítulo 6. GTPasas de bajo peso

María del Carmen Silva Lucero, Ana Elvira Zacapala Gómez,
Miguel Ángel Mendoza Catalán, Oscar Alberto López Canales 131
Contenido temático 131
• Objetivo 131
• Introducción 131
• Superfamilia Ras 132
 > Estructura de las GTPasas de la superfamilia Ras 134
• Subfamilias 135
> Ras 135
> Rho 137
> Rab 137
> Arf 138
> Ran 139
• Regulación mediante GAPs, GEFs y GDIs 140
• Preguntas de integración 143
• Referencias 143

Capítulo 7. Receptores nucleares

Oscar Alberto López Canales, María Cristina Paredes Carbajal,
María del Carmen Silva Lucero 147
Contenido temático 147
• Objetivos 148
• Introducción 148
> Mecanismo de acción general de los receptores nucleares 148
> Clasificación 149
> Nomenclatura NC-IUPHAR 149
> Características generales de las subfamilias 152
• Estructura de los receptores nucleares 153
> Región A/B o dominio N-terminal (NTD) 154
> Dominio de unión al ADN (DBD) 155
> Dominio de bisagra 155
> Dominio de unión al ligando (LDB) 156
> Región F 156
• Relación estructura función 157
> Formación de monómeros, homodímeros y heterodímeros 157
> Formación de complejos receptor-correguladores 157
• Transducción de señales de los receptores nucleares 159
> Unión del ligando 160
> Activación de los receptores nucleares 161
> Transporte a través de los poros nucleares 162
> Unión a los elementos de respuesta 163
 > Interacción con los correguladores 165
• Regulación 166
> Modificaciones postraduccionales 167
> Fosforilación 167
> Sumoilación 167
> Acetilación 168
> Ubiquitinación 168
> O-glucosaminilación 168
> Degradación 169
• Papel fisiológico 170
> Fibratos 170
> Tiazolidinedionas 171
> Corticoesteroides 173
> Moduladores selectivos de receptores de estrógenos 175
• Preguntas de integración 177
• Referencias 177

Capítulo 8: Entrecruzamiento de vías de señalización

Ricardo Alberto Santana Martínez, Raúl Sampieri Cabrera, Aline Ruíz López 179
Contenido temático 179
• Objetivos 179
• Introducción 179
• Receptores acoplados a proteínas G y receptores
tirosina cinasa (RTK) 180
> Activación de los RTK mediante la activación de los GPCR 180
> Activación de los receptores GPCR mediante la activación
de los RTK 185
• Receptores acoplados a proteínas G y receptores tipo
canales iónicos 188
• Receptores tirosina cinasa (RTK) y receptores iónicos 190
• Receptores nucleares y receptores de tirosina cinasa (RTK) 191
• Preguntas de integración 194
• Referencias 194

Acerca de los Autores 201
 Presentación
En el vasto y fascinante mundo de la biología celular y la señalización mo-
lecular, existe un intricado lenguaje que las células utilizan para comunicarse
entre sí y coordinar una variedad de procesos fisiológicos esenciales. Esta
obra se adentra en los misterios de esta comunicación intracelular para
proporcionar a los lectores una comprensión sólida de los fundamentos de
la señalización molecular y transducción de señales.
El capítulo 1, titulado "Comunicación celular", marca el comienzo de nuestro
viaje. Aquí, exploraremos la comunicación celular en su esencia, entendida
como la base fundamental de numerosos procesos fisiológicos. Aprendere-
mos sobre los diferentes tipos de comunicación celular, desde la parácrina
hasta la autócrina, y cómo se transmiten lasseñales a través de receptores
específicos. Además, nos sumergiremos en los detalles de la transducción de
señales, explorando los receptores acoplados a proteínas G (GPCR), los re-
ceptores tirosina cinasa (RTK), los canales iónicos y los receptores nucleares.
Este capítulo establece los cimientos para el conocimiento que desarrollare-
mos en los capítulos posteriores.
El capítulo 2, titulado "Proteínas del hardware de señalización", se enfoca
en las moléculas clave que facilitan la comunicación intracelular. Explo-
raremos las proteínas de andamio, las proteínas cinasas y sus diversas subfa-
milias, así como las fosfatasas. Comprenderemos que estas proteínas desem-
peñan un papel crucial en la transducción de señales y cómo su disfunción
puede tener consecuencias significativas para la salud.
Posteriormente, en el capítulo 3, titulado "Receptores acoplados a proteí-
nas G", la lectura nos sumergirá en un mundo intrigante de proteínas recep-
toras en la membrana celular. Descubriremos la estructura de los GPCRs y
su clasificación en diversas familias. Además, exploraremos los mecanismos
generales y los cambios conformacionales que permiten que estos recep-
tores actúen como interruptores moleculares. A medida que avanzamos en
este capítulo, será claro lo fundamental que son estas proteínas para la seña-
lización celular y regulación de una multitud de procesos biológicos.
En el capítulo 4, "Receptores para factores de crecimiento", la lectura
nos llevará a un nivel más profundo de señalización molecular al explorar los
receptores de tirosina cinasa y los receptores de citocinas. Aprenderemos
cómo estas proteínas receptoras desempeñan un papel crítico en el control
del crecimiento celular y la diferenciación, mientras que su disfunción puede
contribuir a enfermedades como el cáncer.
Transducción de señales: de lo molecular a lo funcional

En el capítulo 5, "Canales iónicos", se explora el emocionante mundo de

los canales iónicos, que son responsables de regular el flujo de iones a través
de las membranas celulares. Descubriremos los diferentes tipos de canales
iónicos y su distribución en el organismo, así como su relevancia en una varie-
dad de procesos biológicos.
En el capítulo 6, "GTPasas de bajo peso", se explora la superfamilia Ras y las
subfamilias de GTPasas que desempeñan un papel crucial en la señalización
celular. Comprenderemos que estas proteínas regulan la actividad de otras
moléculas clave y su influencia en el destino de la célula.
El capítulo 7, "Receptores nucleares", nos llevará a un nivel aún más pro-
fundo al explorar cómo los receptores nucleares controlan la expresión géni-
ca y participan en una amplia gama de procesos fisiológicos. Aprenderemos
sobre su estructura, función y regulación, y su papel en la respuesta a diversas
sustancias químicas y medicamentos.
Finalmente, el capítulo 8, "Entrecruzamiento de vías de señalización", nos
mostrará cómo estas diferentes vías de señalización interactúan y se en-
trelazan en un intrincado sistema de comunicación celular. Descubriremos
que los receptores acoplados a proteínas G pueden influir en los receptores
tirosina cinasa, los canales iónicos y los receptores nucleares, y viceversa.
A lo largo de este libro, los lectores encontrarán objetivos específicos, casos
clínicos, preguntas de integración y referencias que enriquecerán su com-
prensión y les permitirán aplicar los conceptos aprendidos en situaciones
prácticas. Estoy seguro de que este libro será una guía valiosa para estu-
diantes y profesores de biología celular y fisiología celular, que los inspirará a
profundizar en los misterios de la comunicación celular en busca de respues-
tas a preguntas aún no resueltas en el campo de las ciencias biomédicas.
¡Disfruten de este emocionante viaje de descubrimiento!

Dr. Raúl Sampieri Cabrera

Departamento de Fisiología
Facultad de Medicina, UNAM

14
 Capítulo

Comunicación celular 1
Raúl Sampieri Cabrera, Ernesto Calderón Martínez,
Wilber Montejo López, Aline Ruíz López

Contenido temático
• Objetivos
• Caso clínico
• Introducción
> La comunicación celular como base fundamental de
procesos fisiológicos
• Tipos de comunicación celular: parácrina, endócrina y autócrina
• Transducción de señales
> Receptores acoplados a proteínas G (GPCR)
> Receptores tirosina cinasa (RTK)
• Canales iónicos
• Receptores nucleares
• Reflexión del capítulo
• Preguntas de integración
• Referencias

Objetivos
Explicar los mecanismos y características generales de la comunicación
celular, la transmisión y transducción de señales, así como sus implicaciones
fisiológicas.

Caso clínico
Paciente femenina de 50 años que acude a consulta general por fuertes
palpitaciones en el pecho reporta no tener antecedentes de enfermeda-
des cardiovasculares y diabetes, sin embargo, es fumadora activa y con-
sume de 4 a 5 tazas de café al día, se encuentra sometida a fuertes periodos
de estrés laboral.
Transducción de señales: de lo molecular a lo funcional

Introducción
La comunicación celular como base fundamental de procesos fisiológicos
El estudio de la comunicación celular se centra en cómo una célula emite y
recibe mensajes con su entorno y consigo misma. Debemos pensar que las
células no viven aisladas, sino que se encuentran recibiendo y procesando
información del medio externo; esta referencia se puede relacionar con los
nutrientes, cambios de temperatura, variaciones de luz, pH del medio, entre
otros.
Las células se pueden comunicar entre sí, y realizar cambios en sus mecanis-
mos internos, por medio de una variedad de señales químicas y mecánicas.
Si analizamos la respuesta de una célula a un estímulo, como, por ejemplo,
la contracción de una célula cardíaca tras un estímulo eléctrico, debemos
preguntarnos ¿qué mecanismos internos se están activando?, ¿cuál es la
señalización interna que participa? y ¿qué implicaciones genéticas tiene
la activación de la señalización?
La señalización celular generalmente comienza en la membrana celu-
lar e involucra proteínas en forma de receptores que captan la señal del
medio y desencadenan mecanismos químicos y físicos dentro de la célula.
Las señales que se detectan en la membrana también pueden favorecer
la entrada de iones a través de canales iónicos, que permiten su paso direc-
to entre los compartimentos externos e internos de la célula.
La comunicación desde un punto de vista literal es una acción consciente,
en la cual se intercambia información entre los participantes, a fin de trans-
mitirla o recibirla. Los pasos básicos de la comunicación son la necesidad
de comunicar, composición del mensaje, codificación del mensaje, trans-
misión de la señal, recepción de la señal, decodificación del mensaje, inter-
pretación del mensaje y generación de una respuesta.
Las células al comunicarse realizan estas acciones hacia sí mismas (comu-
nicación autócrina), células cercanas (parácrina) y células con ubicaciones
distantes (endócrina). Para poder comunicarse, las células han desarrollado
una variedad de mecanismos de señalización y, con ello, logran la transmis-
ión de información biológica importante. Algunos ejemplos son los receptores
que permiten que las corrientes iónicas fluyan en respuesta a los fotones, los
cuales traducen la luz en mensajeros químicos dentro del cono y las células
de varilla (bastones) de la retina. Factores de crecimiento que interactúan
con la membrana celular pueden modular la expresión génica; y metabolitos
en la sangre que al activar receptores celulares causan la liberación de
hormonas necesarias para la regulación de la glucosa; y receptores regula-
dos por el desarrollo que pueden guiar estrictamente el camino de una
célula migratoria, controlando, finalmente, la forma en que todo un organis-
mo está conectado entre sí.
La comunicación celular es la base fundamental de los procesos fisiológicos,
pero aún hay una pregunta que no se ha respondido de forma completa:
¿cómo se procesa la señal dentro de la célula?

16
 Comunicación celular

Para poder responderla, se han seguido dos enfoques: uno reduccionista,

en el que las células se aíslan y se cultivan in vitro para que las señales espe-
cíficas puedan analizarse a detalle y, con ello, medir las respuestas celulares
a estímulos en entornos controlados. El otro enfoque es holístico y consiste en
medir la señalización celular en un organismo intacto (in vivo), aplicando ago-
nistas y/o antagonistas de los receptores y luego midiendo la respuesta fisio-
lógica que se genera. Para ambos enfoques, la medición de la respuesta
es de vital importancia, y la medición de la dinámica de las pequeñas enti-
dades celulares (proteínas, RNAm, microRNAs, entre otras) aún es un desafío.
La compresión de los mecanismos que subyacen tras la activación de
un receptor es estudiada por un área sumamente especializada de la
comunicación celular y es lo que se conoce como transducción de seña-
les, en dónde su comprensión global, jerarquías internas y naturaleza alta-
mente integrada y extremadamente dinámica siguen siendo en gran medi-
da misteriosas.
Un avance potencial del campo de la transducción de señales es la
homología que existe entre ella y los circuitos electrónicos, ya que ambos
implican jerarquías, conmutadores, modularidad, redundancia y la existen-
cia de mecanismos de retroalimentación. Este enfoque ha generado un
campo emergente de biología computacional aplicado a la señalización
celular; el abordaje multidisciplinario de los fenómenos biológicos requiere
la contribución de ingenieros y biofísicos, que puedan crear algoritmos com-
putacionales para modelar la estructura de una red de señalización basada
en mediciones biológicas. Estos modelos puedan usarse para predecir el re-
sultado de condiciones experimentales.
La regulación de los procesos funcionales en los sistemas biológicos se cen-
tra en orquestar los mecanismos altamente dinámicos, que son modulados
por la comunicación celular. Comprender los mecanismos en su totalidad
requiere de herramientas que integren los resultados de enfoques reduccio-
nistas y holísticos, y sean capaces de predecir con un alto nivel de confianza
los resultados, tras la activación o supresión de una vía de señalización.

Tipos de comunicación celular: parácrina, endócrina y autócrina

Desde el punto de vista de la fisiología de sistemas, podemos clasificar a los
mecanismos de comunicación celular en tres tipos: endócrina, parácrina y
autócrina.

Parácrina
En la comunicación parácrina, una célula produce una señal para inducir
cambios en las células cercanas, modulando su comportamiento. Las molécu-
las de señalización son conocidas como factores parácrinos y difunden en
una distancia relativamente corta (acción local); en el medio extracelular
inmediato y el resultado producido en la célula receptora depende del gra-
diente del factor, el tiempo contacto, la sensibilidad del receptor celular y

17
Transducción de señales: de lo molecular a lo funcional

los mecanismos de regulación intrínsecos de la célula receptora. Aunque se

sabe que este tipo de comunicación es local, aún no se conoce cuál es la
distancia exacta que pueden recorrer los factores parácrinos.
Este tipo de comunicación puede contribuir a mecanismos de regulación
implicados en el precondicionamiento celular, en el cual las células que reci-
ben un insulto pueden comunicarlo a las células vecinas y estas inducir una
respuesta de protección precondicionante o una respuesta previa al evento.

Endócrina
Por otro lado, los factores endócrinos (generalmente hormonas) viajan dis-
tancias considerablemente más largas desde el punto de liberación hasta el
receptor y lo hacen a través del sistema circulatorio.
Este tipo de comunicación celular modula eventos fisiológicos complejos
como la glucemia y el parto. Los factores endócrinos pueden tener recep-
tores en la membrana celular o en los núcleos de las células receptoras.
Si la comparamos con los sistemas de comunicación cotidianos, podría-
mos decir que las hormonas son como la señal de wifi que se produce en un
ruteador y viaja a través del aire de una habitación (ambiente, en las hor-
monas, la sangre) a un televisor en la misma habitación (como un receptor
de membrana) o hasta una computadora en otra habitación cerrada (como
en un receptor nuclear). Sin embargo, la organización de los procesos fisio-
lógicos en los seres vivos es mucho más compleja que el ejemplo anterior,
por la existencia de asas de realimentación que modulan la comunicación
celular.

Autócrina
Es la comunicación que establece la célula consigo misma, para ello libera
factores al medio extracelular e induce la activación de receptores expre-
sados en su membrana celular. Un ejemplo clásico de este tipo de comuni-
cación es la liberación de factores de crecimiento por el embrión, los cuales
favorecen la división celular y el crecimiento controlado y regulado del pro-
ducto. Otro ejemplo parecido, pero no igual, es el que regula el crecimiento
tumoral de las células cancerígenas, donde el crecimiento no está controla-
do ni regulado.

Transducción de señales
Tomando como base el ejemplo de la señal de wifi, la comunicación se esta-
blece desde un módulo de liberación de la señal (ruteador) hasta un apara-
to receptor (televisor o computadora). Hasta ese momento tenemos los ele-
mentos básicos de una comunicación, un emisor (ruteador), mensaje (señal
de wifi) y receptor (computadora o televisor), pero ¿qué sucede después?,
¿cómo se transforma esa señal de wifi en otra de distinta naturaleza?, ¿qué
mecanismos internos se modulan tras la señal?

18
 Comunicación celular

Para poder responder esas preguntas, es importante definir qué es trans-

ducción de señales. Esta es entendida como la transformación de un
tipo de señal o energía en otra de distinta naturaleza, es decir, un flujo de
fotones es capaz de activar un canal iónico y la célula transduce esta señal
en otra que sea entendida por sus mecanismos de codificación para even-
tualmente generar una respuesta.
Los mecanismos de codificación de la señal los podemos entender como
las vías de señalización, que son evocadas tras la activación de un receptor y
que pueden ser moduladas por fenómenos de fosforilación y desfosforilación
(son los más conocidos, aunque existen otros); además, una vía de señali-
zación puede modular otras vías, lo que se conoce como entrecruzamiento
de vías.
Los elementos básicos que participan en la transducción de señales son
una señal (ligando), receptor, mecanismo de señalización y respuesta.
La activación de un receptor específico por un ligando específico desen-
cadena una vía de señalización que produce una respuesta (mecánica,
génica, eléctrica, entre otras). La naturaleza de la respuesta dependerá
del tipo de receptor que esté participando, la sensibilidad del receptor por
el ligando, el número de receptores expresados, la cantidad de ligando, el
tiempo de unión ligando-receptor y los mecanismos de regulación internos.
La regulación a la baja por mecanismos internos tras la activación prolon-
gada de un receptor es la internalización de este y su reciclaje a la membra-
na o su degradación.
Desde el punto de vista intracelular, la capacidad de las células de esta-
blecer una armonía entre las señales que recibe y las respuestas que evocan se
puede llevar a cabo mediante los receptores, los cuales son modulados, regu-
lados y controlados por mecanismos altamente especializados y dinámicos.
Debido a esta característica de los receptores celulares, se han estableci-
do diferentes clasificaciones que, por su gran nivel de especialización, no se
incluyen en el texto, pero se resaltan los receptores y vías más utilizadas en el
estudio de la fisiología.

Receptores acoplados a proteínas G (GPCR)

Por su característica molecular, también son conocidos como receptores de
siete pasos transmembranales y constituyen una gran familia de receptores
de membrana. Aún no se conoce el tamaño exacto de esta familia de re-
ceptores, pero se estima que aproximadamente el 4% del genoma codifica
para ellos.
Las señales que pueden activarlos incluyen compuestos sensibles a la luz,
odorantes, hormonas y neurotransmisores.
Las principales vías de transducción de señales que son evocadas tras la
activación de un GPCR son la vía de adenosín monofosfato cíclico (cAMP) y
la de fosfatidilinositol.

19
Transducción de señales: de lo molecular a lo funcional

Los GPCR se llaman así porque se encuentran acoplados a proteínas G,

específicamente a proteínas G heterotriméricas, es decir, formadas por tres
subunidades proteicas diferentes: α, β y γ. Además, existen diferentes tipos
de subunidades α, típicamente se conocen como Gα y los más comunes
son Gαs, Gαi, Gαq y Gα12/13. Cuando un ligando se une a su GPCR diana in-
duce un cambio conformacional en él y activa a la proteína G asociada (en
su estado inactivo se encuentra unida a GDP y en su estado activo a GTP).
Una vez activa, la proteína G se disocia en Gα y Gβγ, las cuales inician vías
de señalización específicas, que dependen del tipo de subunidad α a la que
se encuentre acoplado el GPCR, las subunidades β y γ permanecen unidas
como un dímero (Gβγ), que es capaz de señalizar de forma independiente
de Gα (Figura 1.1).

Figura 1.1. Mecanismos de activación de un GPCR.

Tras la activación del GPCR, la proteína G inactiva (unida a GDP) se activa (se une a GTP) y
se le libera Gα y Gβγ para iniciar la señalización celular. (Li, J. et al., 2002).

El efector de las vías Gαs y Gαi es la enzima adenilato ciclasa (AC), la cual
cataliza la conversión de adenosina trifosfato (ATP) a cAMP. La subunidad
Gαs estimula directamente a la AC y con ello la formación de cAMP. Mientras
que la subunidad Gαi impide que la AC genere cAMP. Por lo tanto, un GPCR
acoplado a Gαs contrarresta las acciones de un GPCR acoplado a Gαi, y
viceversa.
Por otro lado, la subunidad Gαq es responsable de activar a la fosfolipasa
Cβ (PLCβ), la cual es capaz de catalizar lípidos de membrana como el fos-
fatidilinositol 4,5-bifosfato (PIP2), obteniendo como productos los segundos
mensajeros inositol (1,4,5) trisfosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG). El IP3 actúa
sobre los receptores de IP3 que se encuentran en la membrana del retículo

20
 Comunicación celular

endoplásmico y provocan la liberación de Ca2+ de este, mientras que el DAG

activa a la proteína cinasa C (PKC). El Ca2+ que es liberado por el IP3 puede
activar un tipo de proteínas denominadas calmodulinas, que, a su vez, con-
tinúan uniéndose y activando alostéricamente enzimas como las cinasas,
dependientes de la calmodulina (Ca2+/CAMK).
La activación de la subunidad Gα12/13 induce la activación de la proteína
Rho, responsable de la regulación del citoesqueleto. La mayoría de los GPCR
que se acoplan a Gα12/13 también se acoplan a otras subclases, como Gαq.
Esta vía de señalización está muy descrita en enfermedades como el cáncer.
El dímero Gβγ induce la activación de vías importantes, particularmente
en el caso de GPCR acoplados a Gαs/i. En este caso, los principales efectores
de Gβγ son distintos canales iónicos, como los canales de K+ rectificadores de
entrada, los canales de Ca2+ regulados por voltaje de tipo P/Q y N, así como
algunas isoformas de AC y PLC.
Los GPCR regulan una gran cantidad de procesos fisiológicos, por ejemplo:
en el sentido visual, las opsinas utilizan una reacción de fotoisomerización para
traducir la radiación electromagnética en señales celulares. En el gusto regu-
lan la liberación de gustducina en respuesta a sustancias de sabor amargo,
umami y dulce. En el olfato responden a señales como odorantes (receptores
olfativos) y feromonas (receptores vomeronasales). En la regulación del com-
portamiento y del estado de ánimo, siendo receptores de varios neurotrans-
misores diferentes, que incluyen serotonina, dopamina, GABA y glutamato.
En la transmisión del sistema nervioso autónomo, tanto el sistema nervioso
simpático como el parasimpático están regulados por las vías de señalización
a través de los GPCR y son responsables del control de muchas funciones
automáticas del cuerpo, como la presión arterial, la frecuencia cardíaca y
los procesos digestivos. En el sistema endócrino son receptores de hormonas
derivadas de péptidos y aminoácidos para activar vías del cAMP, que a su
vez activa a varias cinasas, capaces de inducir la transcripción génica.

Receptores tirosina cinasa (RTK)

Son receptores ubicados en la membrana celular con alta afinidad para fac-
tores de crecimiento, citocinas y hormonas. La mayoría de los RTK en su forma
inactiva se encuentran como monómeros, pero en algunos casos se encuen-
tran como dímeros, por ejemplo, el receptor de insulina.
En la región extracelular, los RTK presentan sitios de reconocimiento a
ligando y en la región intracelular presenta un alto nivel de conservación y
comprende los dominios catalíticos responsables de la actividad cinasa de
estos receptores, que cataliza la fosforilación del receptor en los residuos
de tirosina.
La unión del ligando estabiliza la dimerización del receptor y permite la
transfosforilación de los receptores. La fosforilación de residuos de tirosina en
la porción intracelular del receptor activado es susceptible de reconocimien-
to por proteínas que tienen dominios de la homología 2 de Src (SH2) y el

21
Transducción de señales: de lo molecular a lo funcional

dominio de unión a fosfotirosina (PTB). Las proteínas específicas que contie-

nen estos dominios incluyen Src y fosfolipasa Cγ. La fosforilación y activación
de estas dos proteínas en la unión del receptor conducen al inicio de las
vías de transducción de señales. Además, existen otras proteínas que inte-
ractúan con el receptor activado y actúan como proteínas adaptadoras.
Estas proteínas adaptadoras vinculan la activación de RTK con otras vías de
transducción de señales, como la cascada de señalización de las MAP cina-
sas. Como los receptores RTK fosforilan muchos residuos de tirosina, pueden
activar múltiples vías de transducción de señales.
Los mecanismos de regulación de los RTK involucran a proteínas tirosina
fosfatasas (PTP), las cuales son enzimas que poseen un dominio catalítico con
actividad de fosfohidrolasa específica de fosfotirosina. Las PTP pueden des-
fosforilar los residuos de tirosina fosforilados activados en los RTK, lo que con-
duce a la inactivación del receptor. Además, se ha descrito que el receptor
activado puede ser endocitado y llevado a degradación intracelular.

Canales iónicos
Desde el punto de vista bioquímico, los canales iónicos contribuyen a mantener
el medio intracelular y extracelular en condiciones estables para la célula.
Sin embargo, su participación en los procesos de comunicación celular
involucra la capacidad inherente de las células excitables de utilizar a los
canales iónicos como receptores para convertir mensajes químicos o mecáni-
cos en señales eléctricas (es decir, transducir una señal).
Existen diferentes tipos de células excitables —como las neuronas, células
musculares y células del tacto—, todas ellas tienen en común su capacidad
para generar un gradiente de concentración iónica en la membrana
plasmática (potencial eléctrico), cuando las condiciones son las adecuadas,
los canales especializados en la membrana plasmática se abren y permiten
el movimiento rápido de iones dentro o fuera de la célula, y este movimiento
crea una señal eléctrica.
Los canales iónicos en su mayoría son proteínas multiméricas organizadas
de manera que forman un poro que comunica el espacio intracelular con el
extracelular. Los poros pueden abrirse y cerrarse en respuesta a señales quími-
cas o mecánicas. Cuando el canal está abierto, los iones se pueden mover
hacia adentro o fuera de la célula. Los canales iónicos tienen propiedades
que les permiten discriminar entre diferentes iones, volviéndolos específicos,
lo que significa que generalmente permiten que un solo tipo de ion pase a
través de ellos. La especificidad está dada por los aminoácidos que recubren
el poro como el ancho físico de este. En la mayoría de los canales iónicos, la
apertura de un canal es un evento fugaz. Dentro de unos pocos milisegun-
dos de apertura, la mayoría de los canales iónicos se cierran y entran en un
estado de reposo, donde no responden a las señales por un corto periodo de
tiempo (Figura 1.2).

22
 Comunicación celular

Figura 1.2. Comparación de la activación de un receptor de tipo canal iónico

con la de un receptor acoplado a proteína G.
La activación de la proteína G (α) puede llevar a múltiples eventos intracelulares a través
de una variedad de proteínas intracelulares. Esta señalización puede tomar de segundos a
minutos. En los receptores de tipo canales iónicos esta activación del receptor provoca una
respuesta en el orden de milisegundos (Moreau et al., 2008).

La apertura de los canales iónicos modifica el gradiente electroquímico,

que es una combinación de un gradiente químico y un gradiente de car-
ga. La apertura de los canales iónicos permite que los iones a ambos lados
de la membrana plasmática fluyan hacia abajo en este gradiente dual. La
dirección del flujo varía según el tipo de ion y depende de la diferencia de
concentración y de la diferencia de voltaje para cada ion. Este flujo de iones
da como resultado una señal eléctrica. El número de iones necesarios para
modificar el voltaje a través de la membrana es muy pequeño, esto es debi-
do a que durante el momento que un canal está abierto (milisegundos), la

23
Transducción de señales: de lo molecular a lo funcional

concentración del ion en el citoplasma no cambia significativamente, solo

la concentración en las inmediaciones del canal. La señal eléctrica iniciada
por la actividad del receptor del canal iónico viaja rápidamente sobre la
superficie de la célula debido a la activación de otros canales iónicos.
Como es natural, las señales eléctricas viajan mucho más rápidamente
que las señales químicas (ya que dependen de procesos de difusión molecu-
lar). Esta propiedad hace que las células excitables respondan mucho más
rápido que las células que solo dependen de señales químicas.
Algunos ejemplos clásicos de células excitables son las neuronas, células
musculares y células receptoras táctiles. De estas, las neuronas son quizá las
más familiares. Las señales eléctricas pueden producir la liberación de men-
sajeros químicos (neurotransmisores). Si el neurotransmisor se une a un recep-
tor de tipo canal iónico u otra célula adyacente, el canal iónico se abre y
una señal eléctrica se propaga a lo largo de la célula objetivo.
Las neuronas tienen receptores de canales iónicos específicos para mu-
chos tipos de neurotransmisores. Algunos de estos neurotransmisores actúan
en una capacidad excitadora (glutamato), acercando cada vez más a sus
células diana a la propagación de la señal. Otros neurotransmisores ejercen
un efecto inhibitorio (GABA), contrarrestando cualquier entrada excitadora y
disminuyendo la posibilidad de que la célula objetivo se dispare.
Las células musculares esqueléticas también dependen de señales quími-
cas para generar señales eléctricas. Estas células tienen sinapsis que están
llenas de receptores para la acetilcolina, que es el neurotransmisor primario
liberado por las neuronas motoras. Cuando la acetilcolina se une a los recep-
tores en una célula del músculo esquelético, los canales iónicos de esa célula
se abren, y esto inicia una secuencia de eventos que resultan en la contrac-
ción de la célula.
Por otro lado, existen células que responden a estímulos mecánicos en lugar
de a señales químicas. Un ejemplo son las células ciliadas del oído interno de
los mamíferos y las células receptoras del tacto.
Este tipo de regulación de la comunicación celular se le conoce amplia-
mente como comunicación ionotrópica, y a la regulada por receptores
acoplados a proteínas G como metabotrópica. Aunque la clasificación es
correcta, el enfoque de este capítulo se centra en redescubrir el conocimiento
sin generar vicios de aprendizaje.

Receptores nucleares
Este tipo de receptores son activados por ligandos liposolubles (como algunas
hormonas), ya que es necesario atravesar la membrana celular para poder
activarlos. Una vez activados, la mayoría funciona como factores de trans-
cripción para regular la expresión de genes en numerosos procesos biológicos,
incluidos la proliferación celular, el metabolismo y la reproducción.

24
 Comunicación celular

Los receptores nucleares comparten una estructura común, que com-

prende un dominio altamente variable en el amino terminal, un dominio de
unión al ADN conservado que incluye dos dedos de zinc (el dominio C), una
región corta responsable de la localización nuclear (el dominio D) y un gran
dominio de unión a ligando en el carboxilo terminal que se encuentra bien
conservado y que también contribuye a las interacciones del subconjunto de
receptores nucleares que forman heterodímeros.
Los receptores pueden existir como monómeros, homodímeros o heterodí-
meros y reconocen secuencias de ADN denominadas elementos de respuesta
hormonal. Se pueden agrupar en cuatro subtipos según su modo de acción,
aunque para fines prácticos nos centraremos en dos tipos. Los receptores tipo I,
como el receptor de andrógenos, el receptor de estrógenos y el receptor
de progesterona están anclados en el citoplasma por proteínas chaperonas.
La unión del ligando libera al receptor de la chaperona, lo que permite la
homodimerización, la exposición de la secuencia de localización nuclear y
la entrada en el núcleo. Una vez en el núcleo, el complejo ligando-receptor
se asocia con coactivadores transcripcionales que facilitan la unión y la ac-
tivación de los genes diana. Los receptores tipo II, como el receptor de la
hormona tiroidea y el receptor del ácido retinoico, por el contrario, residen
en el núcleo unido a sus elementos específicos de respuesta al ADN, incluso en
ausencia de ligando.

Reflexión del capítulo

Los mecanismos de comunicación celular establecen la dinámica de la
fisiología, modulan los procesos de regulación funcional y mantienen las
condiciones adecuadas para la vida.
Estudiarlos no solo implica conocerlos, se debe analizar y entender que
aún faltan piezas clave que se siguen descubriendo, por lo que no deben
memorizarse.
Los mecanismos de transducción de señales y las vías de señalización
celular forman redes entramadas de codificación de señales, y para ser inte-
gradas se requiere un abordaje holístico de la fisiología.

Preguntas de integración
Basándote en los síntomas que la paciente explica:

1. ¿Cuál es el mecanismo de señalización celular que produce las

palpitaciones?
a. Respuesta: El mecanismo regulado por proteínas Gαs a través
de la vía del AMP/PKA capaz de activar los canales de calcio
tipo L en los cardiomiocitos que se traduce en un incremento
de la frecuencia cardíaca.

25
Transducción de señales: de lo molecular a lo funcional

2. ¿Qué tipo de receptor modula la respuesta excitatoria de la paciente

al estrés laboral?
a. Respuesta: Un receptor de tipo canal iónico (ionotrópico)
que facilita la liberación del glutamato, un neurotransmisor
excitatorio.

3. ¿Qué mecanismos de regulación negativa puede experimentar el

receptor implicado en la respuesta cardíaca?
a. Respuesta: Al ser un GPCR, el mecanismo de regulación clásico
es la internalización del receptor.

Referencias
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26
 Capítulo
Proteínas del hardware
de señalización 2
Gustavo López Toledo, Gerard López García, César Martínez Peña

Contenido temático
• Objetivo general
> Objetivos particulares
• Introducción
• Proteínas de andamio
> Aspectos generales
> AKAPs
> IRS
> Pseudocinasas y pseudofosfatasas
• Proteínas cinasas
> Estructura general y función
> Proteína cinasa A (PKA)
> Vía de las cinasas PI3K/AKT
> Fosfatidilinositol 3 cinasa (PI3K)
> Proteína cinasa B (AKT)
> Proteína cinasa C (PKC)
> Cinasa dependiente de calcio-calmodulina (CAM)
> Fosfatasas
• Preguntas de integración
• Referencias

Objetivo general
Describir la participación funcional de las proteínas del hardware de seña-
lización (proteínas andamio, cinasas y fosfatasas) en los mecanismos de trans-
ducción de señales.
Transducción de señales: de lo molecular a lo funcional

Objetivos particulares
• Explicar las características estructurales y funcionales de las proteínas
de andamio en la transducción de señales.
• Describir el mecanismo de control y refinamiento de la transducción
de señales mediado por las proteínas de andamio a través de
procesos fisiológicos celulares.
• Explicar la estructura general de las cinasas y su mecanismo en la
amplificación y transducción de señales.
• Describir el proceso funcional de la transducción mediado por las
cinasas y fosfatasas.
• Integrar la transducción mediada por las cinasas y fosfatasas y su
correlación con eventos celulares.

Introducción
Las células suelen recibir señales en forma física, química o eléctrica, trans-
mitiendo la señal a un receptor en su superficie, esto desencadena una
serie de eventos que no solo llevan la señal al interior de la célula, sino que
también la amplifica. Los principales elementos para la transducción
de señales comprenden a los receptores, a las enzimas de señalización, a los
segundos mensajeros y a las proteínas de andamiaje (adaptadoras). Pocas
vías de señalización son lineales, por lo que la mayoría se ramifica y se entre-
cruza, lo que permite que las células integren información de múltiples recep-
tores y controlen múltiples sistemas efectores simultáneamente, por lo cual
las células requieren de proteínas que permitan transmitir, amplificar, especifi-
car y refinar señales, como las proteínas de andamio que organizan la trans-
ducción de manera espacial y temporal, así como de cinasas y fosfatasas
que amplifiquen y finalicen la transducción. En este capítulo describiremos
a este grupo de proteínas basados en aspectos como la estructura, función,
clasificación y su participación en la transducción de señales a través de
ciertos procesos fisiológicos y patológicos.

Proteínas de andamio
Aspectos generales
Las proteínas de andamio son elementos organizativos no catalíticos con
sitios de unión a enzimas que participan en la transducción y terminación
de señales, permitiendo un control preciso sobre múltiples procesos celulares
(Mugabo y Lim, 2018). Debido a su interacción con diversos componentes de
las vías de señalización, las proteínas de andamio pueden:

a. Dirigir proteínas a una localización subcelular particular;

b. Permitir el control temporal de la señalización;
c. Mantener en su lugar a los miembros de una cascada de señalización,
enfocando la actividad enzimática en un determinado sitio; y

28
 Proteínas del hardware de señalización

d. Modular alostéricamente la actividad de las enzimas a las que se

unen, convirtiéndose en blancos de regulación (Figura 2.1) (Lange-
berg y Scott, 2015; Rusnak y Fu, 2017).

Figura 2.1. Las proteínas de andamio organizan el flujo de información celular.

1) Las proteínas de andamio pueden restringir o dirigir a las enzimas a una localización
subcelular particular (organización espacial). 2) Las proteínas de andamio son dianas de
retroalimentación positiva o negativa: la latencia y duración de esta retroalimentación
las convierte en organizadores temporales de la señalización. 3) Las proteínas de anda-
mio mantienen en sitio a los miembros de una cascada de señalización, aumentando la
eficacia de la señal. 4) Las proteínas de andamio son un blanco de regulación desde otras
vías, debido a su papel como moduladores alostéricos de las enzimas a las que se unen.

Desde el punto de vista estructural, las proteínas de andamio son diversas

y se componen de múltiples dominios de interacción modular (Good et al.,
2011). Los dominios modulares confieren funciones específicas a las proteínas
de andamio, como la capacidad de ensamblarse en complejos multiproteí-
cos dinámicos y dirigirse a una localización subcelular particular; por ejem-
plo, el dominio de homología a pleckstrina (PH), que se une a fosfoinosítidos
con alta afinidad, recluta a las proteínas de andamio al lado interno de la
membrana para el ensamblaje de complejos de señalización. Así como el
dominio de homología Sarc 2 (SH2) o el dominio de unión a fosfotirosina (PTB)
de ciertas proteínas de andamio, las cuales se ensamblan a un residuo de
tirosina fosforilado del extremo N-terminal de los receptores tirosina cinasa,
ocasionando la fosforilación de la proteína adaptadora y permitiendo que
las proteínas efectoras se acoplen a la proteína de andamio y se realice la
transmisión de la señal (Mayer, 2015).

29
Transducción de señales: de lo molecular a lo funcional

En esta sección, se examinan las propiedades y funciones de las proteínas

de andamio mediante algunos ejemplos prototípicos, así como su relevancia
en la transducción de señales.

AKAPs
Las proteínas de anclaje de cinasa A (AKAP, por sus siglas en inglés) son un
grupo de alrededor de 50 proteínas de andamio cuya función común es
unirse a la proteína cinasa A (PKA) y secuestrarla dentro de dominios sub-
celulares específicos (Dema et al., 2015). Aunque son estructuralmente
diversas, las AKAP tienen como motivo distintivo una hélice anfipática que se
acopla a los dominios de dimerización/acoplamiento (dominios D/D) en el
extremo N-terminal de las subunidades reguladoras tipo I (RI) y tipo II (RII) de
la PKA (Figura 2.2) (Sarma et al., 2010). La PKA es una serina/treonina (Ser/Thr)
cinasa ubicua con cientos de sustratos y funciones, como la regulación trans-
cripcional, el metabolismo energético, la activación de canales iónicos, el
reordenamiento del citoesqueleto, entre otras (Omar y Scott, 2020). Algunos
de estos procesos se ejecutan de manera simultánea en una misma célula,
por lo que la organización espacio-temporal que permiten las AKAPs es
fundamental para asegurar la especificidad de la señalización y minimizar la
interferencia entre las vías de señalización conocida como diafonía (cross-
talk) (Taylor et al., 2012).

Figura 2.2 Proteínas de anclaje de cinasa A (AKAP).

Modelo estructural de una enzima PKA unida a AKAP18 mostrando un ensamblaje hetero-
pentamérico; una subunidad AKAP18, un dímero de subunidades reguladoras de tipo II (RII)
y dos subunidades catalíticas (C) de PKA.

30
 Proteínas del hardware de señalización

Por otra parte, las diferentes conformaciones de los complejos AKAP

diversifican las funciones de la PKA y aproximan los componentes de una vía
de transducción, aumentando la eficacia de la señalización (Torres-Quesada
et al., 2017). Un ejemplo de esto es AKAP1, que forma complejos adyacentes
a la membrana externa mitocondrial en cardiomiocitos, facilitando la fos-
forilación de sustratos críticos de la respiración mitocondrial, como el cito-
cromo C oxidasa (Marin, 2020). Se ha demostrado que la deleción del gen
AKAP1 empeora la respuesta cardíaca a la isquemia miocárdica y acelera
la progresión a insuficiencia cardíaca, probablemente debido a su papel
en la regulación de la función mitocondrial; sus efectos cardioprotectores
la convierten en una diana terapéutica potencial para la prevención y el
tratamiento del infarto agudo al miocardio y la hipertrofia cardíaca patológi-
ca (Schiattarella et al., 2016, 2018).
En resumen, las AKAP ilustran la capacidad de las proteínas de anda-
mio de formar complejos multiproteícos y de dirigir a los componentes de
una cascada de señalización hacia microdominios subcelulares puntuales,
confiriendo especificidad a la actividad enzimática y aislando la señal de
perturbaciones.

IRS
Los sustratos del receptor de insulina (IRS, por sus siglas en inglés) son la clase
mejor descrita de andamios del receptor de insulina (IR). Aunque existen 6
isoformas, de las cuales las isoformas IRS1 y 2 median la gran mayoría de
los efectos metabólicos de la activación del IR (Eckstein et al., 2017). Los IRS
están caracterizados por un dominio PH en su segmento N-terminal, un do-
minio de unión a fosfotirosina adyacente y una cola C-terminal con numero-
sos sitios de fosforilación de tirosina y serina/treonina (Figura 2.3A) (Petersen y
Shulman, 2018).
Luego de la unión de la insulina a su receptor, se produce un cambio
conformacional en las subunidades β del IR que permite la autofosforilación
de residuos tirosina, lo cual sirve como sitio de reconocimiento y unión del IRS
a través de su dominio PTB, mientras que el dominio PH permite su anclaje a
la membrana; después, la fosforilación de IRS por el IRβ resulta en el recluta-
miento de moléculas que contienen dominios de homología Src-2 (SH2) y la
activación de vías de señalización específicas, como la cascada PI3K-AKT,
regulando la síntesis de glucógeno y proteínas de crecimiento, diferenciación
y proliferación celular (Eckstein et al., 2017). Aunque las IRS no poseen activi-
dad catalítica, la ausencia de las isoformas 1 y 2 produce muerte embrionaria
en modelos murinos, mientras que la deficiencia aislada de IRS2 conduce a
diabetes debido al desarrollo de resistencia a la insulina (Peng y He, 2018).
Los IRS demuestran el papel de las proteínas de andamio como sitio de
regulación fina de la señalización. La fosforilación de los residuos de Ser/
Thr del IRS por retroalimentación de cinasas estimuladas por insulina regula
a su vez el grado de fosforilación de los residuos de tirosina del IRS, lo cual
modula la interacción con el receptor de insulina (Eckstein et al., 2017).

31
Transducción de señales: de lo molecular a lo funcional

En esta retroalimentación compleja, que puede ser positiva o negativa, par-

ticipan múltiples cinasas y al menos 50 sitios de fosforilación Ser/Thr de IRS, y
su importancia se pone de manifiesto en la diabetes, pues esta patología
exhibe patrones alterados de fosforilación de los IRS (Copps y White, 2012).
Un ejemplo de esta retroalimentación es la activación de Akt (proteína cina-
sa B) inducida por insulina-IRS, lo que conduce a la activación indirecta del
complejo de rapamicina 1 (mTORC1), el cual a su vez fosforila a la proteína
ribosómica S6 cinasa 1 (S6K1); finalmente, mTORC1 y S6K1 fosforilan al IRS1 en
residuos serina (Figura 2.3B), conduciendo a la terminación de la señalización
debida a la disociación del IRS1 del receptor de insulina y su posterior degra-
dación dependiente de proteasoma (Yoon, 2017).

Figura 2.3. Estructura y función de IRS1.

A. La estructura del IRS1 es modular, conformada por un dominio PH N-terminal de unión a
la membrana, un dominio PTB que le permite asociarse al receptor de la insulina y una cola
C-terminal con numerosos sitios de fosforilación. B. Se ilustra la cascada de señalización de
la insulina mediada por IRS1, mismo que se convierte en un sitio de regulación por retroali-
mentación por el complejo mTORC1 y la cinasa S6K1. Akt, proteína cinasa B; IR, receptor de
insulina; IRS1; sustrato del receptor de insulina 1; mTORC1, complejo de rapamicina 1; P, grupos
fosfatos; PDK1, proteína cinasa 1 dependiente de 3-fosfoinositido; PH, dominio de homología a
pleckstrina; PI3K, fosfoinositol 3-cinasa; PTB, dominio de unión a fosfotirosina; S6K1,
proteína ribosómica S6 cinasa 1.

32
 Proteínas del hardware de señalización

Además de la fosforilación como mecanismo de modificación postra-

duccional, los IRS pueden regularse por ubiquitinación. La proteína Mitsu-
gumin 53 específica de músculo (MG53) actúa como una ligasa de ubiquitina
dirigida al IR y al IRS para su degradación, siendo un mecanismo central
de regulación de la fuerza de la señalización de insulina (Song et al., 2013).
En este sentido, aunque la regulación de las proteínas de andamio es un
campo complejo y actualmente en desarrollo, abre la posibilidad de es-
trategias terapéuticas novedosas. Por ejemplo, un disruptor de MG53 ha sido
probado con éxito en modelos murinos en el tratamiento de la resistencia a
la insulina (Park et al., 2018).
La naturaleza transitoria de estas y otras modificaciones postraduccio-
nales, así como la atenuación o amplificación con el tiempo debido a retro-
alimentación, les confiere a los IRS y otras proteínas de andamio su papel
en el control temporal de la señalización. Por otra parte, el reclutamiento
de moléculas que participan en funciones celulares distintas convierte a las
proteínas de andamio en nodos de ramificación de las vías de señalización.

Pseudocinasas y pseudofosfatasas
Alrededor de 8-10% de las proteínas cinasas y fosfatasas humanas carecen
de los restos clave para la actividad catalítica, por lo cual se han denomi-
nado pseudocinasas y pseudofosfatasas, respectivamente (Langeberg y
Scott, 2015). Estas pseudoenzimas, también llamadas enzimas muertas, son
proteínas con un dominio de unión a sustrato funcional, pero sin un nivel de-
tectable de actividad catalítica, con motivos dirigidos a orgánulos y dominios
de interacción proteína-proteína (Aggarwal-Howarth y Scott, 2017).
Las pseudocinasas funcionan como moduladores alostéricos, interrup-
tores moleculares, formadores de complejos e inhibidores competitivos en
vías de señalización, usando el sitio catalítico inactivo de la pseudocinasa
como módulo de interacción proteína-proteína (Mace y Murphy, 2021).
Debido a que las cinasas se caracterizan por su capacidad para unir ATP y
Mg2+, y catalizar la transferencia de fosforilo, las pseudocinasas se clasifican
de acuerdo con si son incapaces de unir nucleótidos y cationes (clase I),
solo son capaces de unir nucleótidos (clase II) o cationes (clase III), o unen
nucleótidos y cationes, pero aun así no pueden transferir el fosforilo (clase IV)
(Murphy et al., 2014).
Un ejemplo de pseudocinasa es la cinasa supresora de Ras (KSR), un
andamio que une a tres miembros sucesivos de la cascada ERK, la cual
impulsa la proliferación y diferenciación celular (Figura 2.4A) (Langeberg y
Scott, 2015). El KSR es un promotor e inhibidor de la señalización de Ras, pues
a un nivel óptimo promueve la fosforilación de la proteína cinasa activada
por mitógenos (MEK) a través de la Ser/Thr cinasa Raf, ocasionando una
mayor activación de la proteína cinasa regulada por señales extracelulares
(ERK) mediado por el aumento de la fosforilación de MEK; sin embargo, a
niveles superiores de KSR, esta misma función de andamiaje secuestra los com-

33
Transducción de señales: de lo molecular a lo funcional

ponentes individuales de la cascada MAPK (Raf, MEK y ERK) interrumpiéndola

(Frodyma et al., 2017). Por otro lado, el oncogén Ras se encuentra mutado en
25% de los cánceres, por lo cual la interrupción de esta vía adquiere especial
importancia clínica (Frodyma et al., 2017). El hallazgo en ratones transgénicos
carentes del gen KSR1 los cuales son fenotípicamente normales, pero resis-
tentes a la tumorogénesis inducida por Ras, convirtiendo a KSR en una diana
terapéutica atractiva contra el cáncer (Neilsen et al., 2017).
Un arquetipo de pseudofosfatasa es la proteína que interactúa con seri-
na/treonina/tirosina (STYX), que compite con la fosfatasa de especificidad
dual 4 (DUSP4) por la unión a la cinasa ERK-1/2 en el núcleo (Figura 2.4B)
(Langeberg y Scott, 2015). De este modo, la proteína STYX funciona como
una trampa de sustrato, afectando el transporte nucleocitoplasmático de
ERK. En conjunto, STYX representa dos propiedades de las pseudoenzimas: la
competencia con la enzima activa y la capacidad de anclaje en dominios
subcelulares definidos; esto último, aunado a una mayor temporalidad de la
unión al sustrato en comparación con las enzimas activas, convierte a STYX
en un coordinador espacio temporal de la señalización (Reiterer et al., 2017).

Figura 2.4. Pseudocinasas y pseudofosfatasas como proteínas de andamio.

A. La pseudocinasa KSR es una proteína de unión para miembros sucesivos de la cascada
RAF-MEK-ERK. Cuando aumenta su concentración relativa, secuestra estos componentes
e interrumpe la señalización. B. La pseudofosfatasa STYX compite con las fosfatasas DUSP
por la unión de ERK en el núcleo. La unión de DUSP a ERK produce la desfosforilación del
segundo y translocación hacia el citoplasma, mientras que la unión de STYX secues-
tra a ERK en el núcleo. La DUSP4, fosfatasa de especificidad dual 4; ERK, proteína cinasa
regulada por señales extracelulares; GTP, guanosina trifosfato; KSR, cinasa supreso-
ra de Ras; MEK, proteína cinasa activada por mitógenos; RAF, cinasa de fibrosarcoma
rápidamente acelerada; STYX, proteína que interactúa con serina/treonina/tirosina.

34
 Proteínas del hardware de señalización

En resumen, las proteínas de andamio cumplen un rol fundamental en

la señalización intracelular. Por lo que resulta apremiante desentrañar su
participación como coordinadores de señales, pues los hallazgos en el cam-
po de estas proteínas responden muchas de las preguntas que no quedaban
satisfechas con los modelos lineales de señalización centrados en elemen-
tos catalíticos. Ahora sabemos que algunos elementos considerados inertes,
como las llamadas enzimas muertas, adquieren propiedades emergentes
en la organización y regulación de la señalización. La alta heterogeneidad
estructural de los andamios asegura la especificidad de la señal, pues su
composición modular hace posible una amplia variedad de arreglos que,
por otra parte, diversifican las funciones de las enzimas, como en el caso
de las AKAP. Su estructura compleja permite, a su vez, la existencia de múl-
tiples sitios de regulación por modificación postraduccional desde otras vías
y desde la misma vía, formando bucles de retroalimentación que confieren
robustez a la señalización, ejemplificado en los IRS. Finalmente, la latencia de
estas modificaciones postraduccionales y la capacidad de las proteínas
de andamio de dirigir a los elementos de una cascada de señalización hacia
un dominio subcelular específico convierten a los andamios en elementos
esenciales de la organización temporal y espacial de la señalización.

Proteínas cinasas
Estructura general y función
Las proteínas cinasas (PK, por sus siglas en inglés) presentan un papel importante
en la homeostasis celular como mediadoras y efectoras de la transducción
de señales, controlando procesos como la transcripción de genes, de rutas
metabólicas, de apoptosis, entre otros y repercutiendo en los diversos siste-
mas del cuerpo humano (Manning et al., 2002). Desde su descubrimiento en
la década de los cincuenta, los subtipos de proteínas cinasas han ido aumen-
tando. En la actualidad podemos clasificarlas en 10 subtipos (Tabla 1) entre
los que encontramos a las proteínas serina/treonina (Ser/Thr) cinasa y a las
tirosina (Tyr) cinasas (Cheek et al., 2005).

Tabla 1. Clasificación de las proteínas cinasas

Subtipos de proteínas cinasas Ejemplos

Grupo 1: Proteína serina/treonina -PK dependiente de calcio/

cinasa calmodulina.
-PI3 cinasa

Grupo 2: Tipo Rossmann secuencia 17071 -Glucocinasa

35
Transducción de señales: de lo molecular a lo funcional

Grupo 3: Cinasa plegable de tipo -Nucleósido difosfato cinasa

ferredoxina secuencia 10973 -Arginina cinasa

Grupo 4: Tipo ribonucleasa H -Hexocinasa

secuencia 2768

Grupo 5: Cinasa TIM barril β/α -Piruvato cinasa

secuencia 1119

Grupo 6: Cinasa GHMP secuencia 885 -Galactocinasa

Grupo 7: Tipo sintetasa AIR -Tiamina fosfato cinasa

secuencia 1843

Grupo 8: Riboflavina cinasa secuencia 565 -Rivoflavina cinasa

Grupo 9: Dihidroxiacetona cinasa -Glicerina cinasa

secuencia 197

Grupo 10: Glicerato cinasa secuencia 148 -Glicerato cinasa

La estructura general de las PKs en las células eucariotas está constituida

por un lóbulo C-terminal y un lóbulo N-terminal de menor tamaño, unidos
mediante una unión bisagra y organizados alrededor de una hélice αF, con-
formando dos estructuras denominadas espiga catalítica y espiga reguladora
(Figura 2.5) (Meharena et al., 2013). La función principal de las PKs es llevar
a cabo la transferencia de fosfato del ATP a un residuo de Thr/Ser/Tyr de un
sustrato, evento que depende de la interacción de los motivos particulares
de cada lóbulo (Patel y Doerksen, 2010).

Figura 2.5. Estructura general de conformación bilobular de las proteínas cinasas.

El lóbulo N-terminal conformado mayoritariamente por láminas β antiparalelas y las hélices
αB y αC. El lóbulo C-terminal se encuentra conformado por hélices α en su mayoría.

36
 Proteínas del hardware de señalización

Para la unión de la molécula de ATP y su posterior fosforilación del sustrato

cada lóbulo posee motivos con características particulares. El lóbulo-N está
conformado por cinco láminas-β asociadas en forma de cadena: β1, β2, β3,
β4 y β5. En este lóbulo podemos encontrar el sitio de anclaje de la molécula
de ATP en el motivo rico en glicina entre β1 y β2 (Taylor et al., 2012), mientras
que entre las láminas β3 y β4 encontramos a la hélice αC, la cual contiene un
grupo glutamato que al entrar en contacto con la porción rica en lisina de
β3 se convierte en el sitio de anclaje del grupo fosfato-γ del ATP siendo esta
interacción un marcador de activación de la cinasa (Figura 2.6) (Taylor y
Kornev, 2011), denominado bucle de iniciación.

Figura 2.6. El fosfato del ATP es posicionado entre las láminas β1 y β2 a través
del motivo rico en glicina 3.

El lóbulo-C se encuentra constituido por las hélices αD, αE, αF, αG, αH (Figura
2.5) y 4 láminas-β: β6, β7, β8 y β9 (Meharena et al., 2013). Así como en el lóbulo-N,
el lóbulo-C se encuentra dividido en motivos para la catálisis y la fosforilación
de sustratos, entre las láminas β6 y β7 encontramos el bucle catalítico (Hys-Arg-
Asp) y entre β8 y β9 el motivo de activación (Asp-Phe-Gly) (Taylor y Kornev,
2011). El ATP anclado a la cinasa presenta dos moléculas de Mg2+ (Meharena
et al., 2013), las cuales son reconocidas y ancladas al lóbulo-C en su bucle de
posicionamiento de Mg2+, entre las láminas β8 y β9 (Taylor et al., 2012).
La activación de la cinasa ocasiona que dos aminoácidos de leucina de
la lámina β4 del lóbulo-N entren en contacto con los aminoácidos fenilalanina
y tirosina del lóbulo C, formando la espiga reguladora y a su vez permitiendo
que el aspartato del motivo de activación interactúe con las moléculas de
magnesio (Taylor y Kornev, 2011). El acoplamiento y la formación de la espiga
reguladora es un regulador de la actividad de las cinasas (Taylor et al., 2012;
Taylor y Kornev, 2011). A diferencia de la espiga reguladora, la espiga catalítica
se encuentra completa con el anillo de adenina del ATP anclando directa-
mente a los residuos del lóbulo-N (valina de β2 y alanina de β3) y el residuo
del lóbulo-C (leucina de β7), contribuyendo con el posicionamiento del ATP
(Figura 2.7) (Taylor y Kornev, 2011).

37
Transducción de señales: de lo molecular a lo funcional

Figura 2.7. Representación gráfica de los componentes involucrados

en la formación de las espigas regulada y catalítica.
La espiga reguladora presenta 4 residuos de subdominios cinasa, anclado a la hélice αF por
aspartato 220. La estructura de la espiga catalítica es completada por la molécula de ATP.

La función catalítica común de las proteínas cinasas específicas de Ser/

Thr y Tyr es la fosforilación covalente de las proteínas del sustrato mediante la
transferencia del fosfato-γ del ATP al grupo hidroxilo de los residuos de serina,
treonina o tirosina, requiriéndose aminoácidos ácidos de la región catalítica
para estabilizar el estado de transición, la presencia de un grupo OH- activa-
do dado por el sustrato para el ataque de electrones sobre el grupo fosfato
del ATP, la presencia de los iones magnesios ya mencionados para estabilizar
el posicionamiento de la molécula de ATP, así como de aminoácidos bási-
cos para estabilizar las cargas negativas del estado de transición y el grupo
saliente de ADP (Wang y Cole, 2014).

Proteína cinasa A (PKA)

La proteína cinasa A (PKA) es un tipo de serina/treonina cinasa dependiente
de AMP cíclico (AMPc). En su forma inactiva existe como holoenzima tetra-
mérica, conformada por dos subunidades catalíticas dada por 3 isoformas
(Cα, Cβ o Cγ) y dos subunidades reguladoras de tipo RI (RIα o RIβ) o RII (RIIα o
RIIβ) (Turnham y Scott, 2016). La clasificación de la PKA está dada por el tipo
de subunidad presente en su estructura (Tabla 2), así como por su ubicación,
siendo las PKA I de predominio citosólico y la PKA II de membrana celular
(Diviani et al., 2019).

38
 Proteínas del hardware de señalización

Tabla 2. Isoformas de la PKA dado el tipo de subunidad que la conforma

Región catalítica Región reguladora

α RIα

β RIIβ

γ RIβ/RIIα

El acoplamiento de 2 moléculas de AMPc por cada subunidad regula-

dora permite la disociación de las subunidades catalíticas y su respectiva
activación, permitiendo la fosforilación de una serina o treonina (Figura 2.8)
(Diviani et al., 2019).

Figura 2.8. Componentes de una PKA.

En azul las subunidades catalíticas y en verde las subunidades reguladoras en contacto con
una enzima de andamio AKAP (amarillo). El segundo mensajero AMPc (negro) se une a la
subunidad reguladora liberando la subunidad catalítica.

En un ejemplo fisiológico, la actividad de la PKA juega un papel en la regu-

lación de la glucemia. La presencia de incretinas inicia una cascada de
señalización que comienza con la unión de GLP-1 a los receptores acopla-
dos a proteína Gs, con la consiguiente activación de la adenilato ciclasa y
el aumento de AMPc, ocasionando la activación de la PKA y la subsecuente
fosforilación de CREB que como factor transcripcional aumenta la transcrip-
ción de IRS-2 y de insulina, así mismo PKA media la fosforilación del canal
Cav 1.2, favoreciendo el flujo intracelular de calcio y la fosforilación de la
proteína asociada a vesículas secretoras Snapin, dando como resultado un
aumento en la liberación de la insulina (Yang y Yang, 2016).

39
Transducción de señales: de lo molecular a lo funcional

Vía de las cinasas PI3K/AKT

La vía de señalización PI3K/AKT es esencial en la supervivencia celular, pues
media acciones de proliferación, adhesión, metabolismo y crecimiento celu-
lar; por lo que alteraciones en su regulación son causa del crecimiento y
mantenimiento de células cancerígenas (Porta et al., 2014).

Fosfatidilinositol 3 cinasa (PI3K)

PI3K pertenece a un grupo de cinasas lipídicas capaces de fosforilar el anillo
inositol. Se constituye por una subunidad reguladora encargada de mediar
la interacción de los receptores tirosina cinasa con la subunidad catalítica.
Las cinasas se dividen en tres clases de acuerdo con el sustrato de activación
(Goncalves et al., 2018). La clase I, activadas por insulina; se subclasifica en
IA, ligadas a proteínas tirosina cinasa, y IB, activadas por receptor acoplado
a proteína G (Porta et al., 2014). La clase II carece de subunidad regulado-
ra e influye indirectamente en la señalización celular al regular el tráfico de
membrana. La clase III regula procesos de autofagia, pinocitosis y fagocitosis;
VPS34 es el único ejemplar en humanos (Bilanges et al., 2019).
La molécula de fosfatidilinositol es un lípido constituido por una molécula
de diacilglicerol y una cabeza inositol, cuya carga puede ser alterada me-
diante la fosforilación a través de PI3K, generando los segundos mensajeros
fosfatidilinositol 3-fosfato (PI3P), fosfatidilinositol 3,4-bifosfato (PI-3,4P2) y fos-
fatidilinositol 3,4,5-trifosfato (PIP3) (Figura 2.9) (Goncalves et al., 2018).

Figura 2.9. Estructura del fosfatidilinositol y sus sitios de fosforilación.

40
 Proteínas del hardware de señalización

La membrana celular es el sitio de inicio de la vía de señalización a través

de receptores de membrana; una vez formado, PIP3 funciona como sitio de
anclaje para dos cinasas PDK1 y PDK2 (mTORC2), las cuales fosforilan y
activan la serina/treonina cinasa AKT.
La vía PI3K/AKT regula acciones pro-inflamatorias y activa acciones anti-
inflamatorias al ser partícipe de la polarización de los macrófagos (diferentes
respuestas funcionales en respuesta al ambiente). Al recibir estimulación por
IL-10, TGF-β o por TLR4, la cinasa PI3K inicia una cascada de regulación a
la baja en la producción de citocinas, iniciando con la formación de PIP3
a partir de PIP2, seguido de la activación de AKT por mTORC2, una vez activa
AKT esta activa mTORC1, la cual induce la polaridad de tipo M2 en macrófa-
gos, disminuyendo la respuesta a lipopolisacáridos y la síntesis de óxido nítrico
(Vergadi et al., 2017).
Otro ejemplo mediado por la cinasa PI3K es la regulación a la baja de
PTEN, la sobreexpresión del receptor de factor de crecimiento epidérmico
(EGFR) y la regulación al alta de RAS, culminando en la estimulación excesiva
de angiogénesis por secreción aumentada del factor de crecimiento endo-
telial vascular (VEGF) y síntesis aumentada de proteínas del factor inducible
por hipoxia (HIF, por sus siglas en inglés). El entorno hipóxico es característico
de cánceres como el glioblastoma, ocasionando el aumento en la concen-
tración de las proteínas HIF (Karar y Maity, 2011).

Proteína cinasa B (AKT)

La cinasa AKT media reacciones antiapoptóticas, es capaz de generar una
respuesta de supervivencia, inducir la síntesis de glucógeno, la angiogénesis,
el crecimiento celular y la glucólisis (Zhang et al., 2011).
El efector de la señalización de PI3K es la proteína cinasa AKT. A nivel
estructural, esta proteína se conforma por un dominio de pleckstrina (PH)
en el extremo amino, un dominio cinasa típico y un dominio regulador en el
carboxilo terminal. La activación de AKT está mediada por diferentes
mecanismos como: la unión al segundo mensajero PI3P al dominio PH, pro-
ducto de la reacción de la PI3K, la fosforilación del aminoácido Thr308 en el
bucle de activación del dominio cinasa mediado por la proteína cinasa 1
dependiente de fosfoinosítidos (PDK1), así como por la fosforilación depen-
diente de estímulo y contexto de la Ser473 del dominio regulador dado por
las cinasas relacionadas a PI3K como mTORC2, y por la desfosforilación de la
fosfo-Ser473 por la proteína fosfatasa 2A (PP2A) (Xu et al., 2020).
La vía canónica de señalización implica el reclutamiento de AKT en la
membrana para su posterior fosforilación en la Thr308 por PDK1, la cual con-
tiene un dominio con alta afinidad a PI3P, para la completa activación de
AKT se requiere la fosforilación adicional en la Ser473 por reguladores de PKB
como mTORC2. La focalización de AKT en la membrana y la doble fosfori-
lación permiten la fosforilación de sustratos posteriores.

41
Transducción de señales: de lo molecular a lo funcional

Proteína cinasa C (PKC)

La familia PKC comprende un grupo de serina/treonina cinasas activadas
por receptor, distribuidas en diversos tejidos dentro del cuerpo humano.
Las cuales regulan actividades como el crecimiento, la proliferación y dife-
renciación celular, por lo que alteraciones en la regulación de la señalización
de PKC están relacionadas con patologías autoinmunes, metabólicas y can-
cerígenas (Isakov, 2018).
Desde su descubrimiento en 1982 como factor de promoción tumoral, la
familia PKC ha ido aumentando hasta estar compuesta por 13 miembros, cla-
sificadas en tres grupos: clásica, nueva y atípica, basado en el requerimiento
para su activación, ya sean dependientes de calcio, diacilglicerol (DAG) o
ésteres de forbol (Tabla 3) (Dobrikov et al., 2018).

Tabla 3. Clasificación de las subfamilias de PKC de acuerdo con su dominio

regulador y a su cofactor como requisito

Subfamilia Isoenzimas Activación dependiente de

PKC clásica α, βI, βII, γ Ca2+ y DAG

PKC nueva δ, ε, η, θ DAG
PKC atípica λ, ζ Calcio independiente
Interacción proteína-proteína

La estructura general de este grupo de proteínas está compuesta por 2

dominios (regulador y cinasa), cada uno de estos dominios con dos regiones
conservadas (región C). El dominio regulador contiene la región C1, rica en
cisteína y el sitio de unión a DAG, y la región C2, sitio de unión del ion calcio;
mientras la región catalítica o de cinasa contiene la región C3, sitio de unión
para ATP, y la región C4, sitio de unión al sustrato (Figura 2.10) (Singh et al.,
2017). Si bien las tres clases de PKC presentan la misma estructura de domi-
nios, hay ciertas diferencias con respecto a la región C2 que condicionan
su activación: la clase nueva no presenta un sitio de unión para calcio en la
región C2, pero sí es dependiente de DAG, mientras que las isoformas atípi-
cas carecen de la región C2, porque no dependen de calcio (Mochly-Rosen
et al., 2012; Singh et al., 2017).

Figura 2.10. Dominios estructurales de las isoenzimas de la proteína cinasa C.

42
 Proteínas del hardware de señalización

Todas las PKC tienen una región de pseudosustrato en la región C1 en

donde los residuos Ser o Thr son reemplazados por una alanina, manteniendo
el estado inactivo en ausencia de señal, previo a la activación, la PKC pri-
mero debe someterse a fosforilación por la cinasa PDK1 en el bucle de acti-
vación, después es fosforilada en la región C-terminal por la cinasa mTORC2
en dos de sus residuos Ser/Thr. lo cual evita la degradación de la cinasa (New-
ton, 2018). La activación de la clase clásica se lleva a cabo mediante dos
pasos, la exposición de C2 a calcio y PIP2 permiten la separación de la unión
bisagra entre los motivos regulador y catalítico, seguido de la unión de DAG
a la región C1 (Trexler y Taraska, 2017).
La presencia de los cofactores es necesaria para el acceso a sustrato, la
asociación de membrana y la activación de los subtipos de PKC. El calcio
y el diacilglicerol son segundos mensajeros derivados de diferentes rutas de
señalización, siendo un componente principal de las vías de estos segundos
mensajeros la fosfolipasa C (PLC), que tras su activación mediador por los re-
ceptores tirosina cinasa o los receptores acoplados a proteína G, produce las
sustancias inositol 3,4,5-trifosfato (IP3), Ca2+ y DAG, evento que continua con
la activación de PKC y la consecuente fosforilación de sustratos (Figura 2.11).

Figura 2.11. Proceso de activación de la enzima PKC.

Unión de un ligando a un GPCR Gαq con la consecuente activación de PLC ocasionando
la generación inositol 3,4,5-trifosfato (IP3) y la apertura de canales de calcio dependientes
de IP3 del retículo endoplásmico y DAG como cofactor para la PKC.

43
Transducción de señales: de lo molecular a lo funcional

Un ejemplo más claro sobre la regulación de PKC puede observarse al

analizar la respuesta celular durante el síndrome de dificultad respiratoria
aguda caracterizada por lesión de tejido pulmonar mediado por neutrófilos.
La inhibición de PKC α resulta en una terminación de señal para los receptores
Toll que se activan al interactuar con el peptidoglucano de la bacteria, mien-
tras que la inhibición de PKC δ disminuye la señalización por lipopolisacári-
dos con la consiguiente disminución en la síntesis de TNF-α, IL-6 y óxido nítrico
(Liverani et al., 2020; Mondrinos et al., 2013; Wang et al., 2018). Así mismo,
terapias dirigidas contra la regulación de PKC mejoran aspectos clínicos de
enfermedades reumáticas a través de un aumento de la maduración
de células T reguladoras (Zanin-Zhorov et al., 2011).

Cinasa dependiente de calcio-calmodulina (CAM)

La señalización mediada por calcio se encuentra presente en diversos ór-
ganos como el cerebro, el páncreas, el hígado, el músculo esquelético, el
corazón, entre otros y funge como mediador en la señalización de hormonas,
proteínas inflamatorias y neurotransmisores (Marcelo et al., 2016).
La proteína calmodulina es una ubiquitina cuya función es anclar calcio
y de esta forma interactuar con proteínas cinasas, entre las cuales encon-
tramos las cinasas dependientes de calcio/calmodulina (cinasas CAM), las
cuales son una familia de serina/treonina cinasas (Wayman et al., 2011).
La cinasa CAM II (CAMK2) es codificada por 4 genes (CAMK2A, 2B, 2G, 2D),
su estructura general consiste en una región reguladora, un sitio de anclaje al
complejo Ca2+/calmodulina, una región cinasa N-terminal para la unión de
ATP, y una región C-terminal para la formación de holoenzimas (Takemoto-
Kimura et al., 2017). El inicio de la cascada de señalización requiere un aumento
transitorio en la concentración de calcio intracelular, suficiente para formar el
complejo Ca2+/calmodulina que permite el anclaje del sustrato a la cinasa, sin
embargo, pueden existir mecanismos de memoria molecular que mantienen
activa la cinasa mediante procesos de fosforilación en la posición Thr286 o
el anclaje a un receptor como el NMDA, permitiendo que la actividad de la
cinasa CAM pueda ser independiente del calcio (Bayer y Schulman, 2019).
Las isoformas A y B de la cinasa CAM abundan en las neuronas postsinápticas
del hipocampo, y sus propiedades autonómicas son un elemento importante
en la formación de memoria (Takemoto-Kimura et al., 2017).

Fosfatasas
El balance en el estado fosforilado de las proteínas resulta de la acción de
cinasas, encargadas de transferir fosfato a una serina o treonina, y fosfata-
sas que median la hidrólisis y remoción de dicho fosfato. La desfosforilación
de proteínas mediante fosfatasas sirve como un mecanismo regulador de la
actividad celular mediante la terminación de la cascada de señalización
(Moura y Conde, 2019).

44
 Proteínas del hardware de señalización

Las fosfatasas pueden ser clasificadas en 3 superfamilias, de proteína tiro-

sina fosfatasa (PTP), de fosfoproteína fosfatasa (PPP) y de fosfatasas depend-
ientes de metal (PPM), estas pueden encontrarse en diversos tejidos y regular
cinasas diversas (Yadav et al., 2017). La PTEN, primera fosfatasa descubierta,
con localización nuclear y en citoplasma se encarga de terminar la señal-
ización en la vía PI3K/AKT y PKC mediante la desfosforilación de PIP3, con-
virtiéndolo a PIP2 (Chen et al., 2018).
Son 6 las fosfatasas que conforman la familia PPP siendo PP1, PP2A y PP3
(antes PP2B) las más estudiadas y con mayor presencia en la regulación celular
(Ruvolo, 2019). Dentro de su estructura, las proteínas PPP contienen una región
catalítica activadora con dos iones metálicos, Mn2+ e Fe2+, blanco para las
proteínas inhibidoras de PPP tales como Inhibitor-1, Inhibitor-2 y DARPP-32 (Peti
et al., 2013; Ruvolo, 2019). La fosforilación de DARPP-32 en la posición Thr34,
por aumento de cAMP o inducida por dopamina, lleva a su activación; tanto
DARPP-32 como la proteína “Inhibidor-2” inhiben a la proteína PPP mediante
dos subunidades: anclaje e inhibidora, las cuales interaccionan con la región
activadora de la enzima (Leslie y Nairn, 2019).
La proteína fosfatasa 1 en las células musculares se encuentra en su mayo-
ría anclada a partículas de glucógeno, al retículo sarcoplásmico y a las fibras
de miosina, donde permite la relajación de músculo liso (Karar y Maity, 2011);
a su vez, tiene un papel en el mantenimiento del microambiente tumoral,
dada su inactivación por la proteína de ataque nuclear de PP1 (PNUTS),
evitando la reparación de DNA (Ruvolo, 2019).
La PP2A es la fosfatasa más relacionada con los procesos celulares de
apoptosis, transcripción y traducción de proteínas, así como la progresión del
ciclo celular, tal es su importancia que la pérdida de actividad de PP2A es fun-
damental para la progresión de la leucemia mieloide crónica. Conformada
por una subunidad catalítica, un andamio A y una región B reguladora (Figura
2.12), la PP2A es una enzima heterotrimérica con presencia en tejido cere-
bral, cardíaco y músculo esquelético. Al ser un supresor tumoral es un blanco
de restauración en la terapia antineoplásica (Clark y Ohlmeyer, 2019; Perrotti
y Neviani, 2013; Ruvolo, 2019).

Figura 2.12. Estructura de PP2A y activación por AMPc.

PKA fosforila la subunidad reguladora 56δ con la consiguiente activación y aumento de
actividad de la enzima.

45
Transducción de señales: de lo molecular a lo funcional

Un ejemplo de regulación dado por las PPP involucra la vía de WNT en

la activación del ciclo celular: ante una carencia de señalización de WNT
las proteínas CK1 y GSK3β fosforilan a la β-catenina, fomentando su ubiquiti-
nación y degradación, pero ante un estímulo por WNT aumenta la transcrip-
ción de ciclina D1 a través de β-catenina debido a que las fosfatasas PP1
y PP2A permiten la desfosforilación de β-catenina, permitiendo su concen-
tración a nivel nuclear y su transcripción génica (Wlodarchak y Xing, 2016).
La PP3/2B (calcineurina) es una holoenzima heterodimérica, encargada
de regular procesos inmunológicos, metabólicos, de memoria, impulsos car-
díacos y neurotransmisión (Hell, 2016). Su estructura consiste en una unidad
catalítica A y una unidad reguladora B; su actividad es regulada por las con-
centraciones de calcio y la presencia de calmodulina que al unirse a la sub-
unidad A permite la separación de la hélice autoinhibitoria, activando a la
fosfatasa (Nygren y Scott, 2016). La diferencia en la sensibilidad por calcio y
calmodulina, así como su posición, son algunas de las hipótesis del porqué
su actividad puede llevarse a cabo después de la actividad de las cinasas
dependientes de calcio y evitar su traslape (Nygren y Scott, 2016; Tu et al.,
2014). Su activación es un blanco terapéutico en la supresión inmune y su
relación en la señalización de insulina y conducción cardíaca lo hacen una
opción para diversas patologías degenerativas.
La transducción de señales en las células eucariotas precisa de modifica-
ciones postraduccionales como mecanismo de regulación de los procesos
biológicos; entre estos procesos reguladores se encuentran la acción de las
cinasas y fosfatasas como los representantes de la regulación enzimática al
tener una amplia presencia en los sistemas del cuerpo humano. Su actividad
antagónica es comparable a la de un interruptor, mediante sus mecanismos
moleculares permiten generar cambios conformacionales en diferentes
proteínas con la consiguiente modificación en la posición y actividad. El man-
tenimiento armónico entre la activación y desactivación por grupos fosfato
permiten la homeostasis de cada sistema; la desregulación de los eventos
de fosforilación y desfosforilación es la génesis en diversas enfermedades. La
Tercera Ley de Newton establece que toda acción tiene una reacción de la
misma magnitud en dirección opuesta, por lo que un entendimiento a detalle
en la actividad de las cinasas y fosfatasas permitirán desarrollar acciones
terapéuticas de forma efectiva en diversas patologías.

Preguntas de integración
1. ¿Cuál es el papel principal de las proteínas de andamio?
2. ¿Cuáles son algunos de los mecanismos por los que se regula a las
proteínas de andamio?
3. Menciona un proceso fisiológico que puede estar regulado por
proteínas de andamio.

46
 Proteínas del hardware de señalización

4. Ejemplifica una patología asociada a alteraciones en las proteínas de

andamio.
5. ¿Cuál es el papel principal de las cinasas y fosfatasas?
6. ¿Cuál es la estructura general de una cinasa?
7. Ejemplifique una cascada de señalización mediada por cinasas del
grupo Ser/Thr y asócielo a un proceso fisiológico.
8. Explique qué pasaría con la señalización de una cascada de trans-
ducción dependiente de fosforilación tras la ausencia de fosfatasas.

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52
 Capítulo
Receptores acoplados a
proteínas G 3
Jorge Luis Calderón García, Danae Camacho Rivero,
Zara Michelle Garrido Santos, Pamela Martínez Almonaci,
Padme Nailea Méndez Labra, Raúl Sampieri Cabrera

Contenido temático

• Objetivos
• Objetivos específicos
• Introducción
• Estructura de los GPCRs
• Clasificación de las familias de los GPCRs
> Grupo A (familia de la Rodopsina)
> Grupo B (familia de la Secretina)
> Grupo C (familia del Glutamato)
> Grupo D (familia de Adhesión)
> Grupo E (Friezzled/Sabor tipo 2)
• Mecanismos generales y cambios conformacionales de los GPCR
> Activación de los GPCR
> Desactivación de los GPCR
> Proteínas activadoras de GTPasa (GAP)
> Reguladores de la señalización de proteína G (RGS)
• Señalización
> Señalización dependiente de proteína G
> Activadores de la señalización de proteína G (AGS)
> Desensibilización de los GPCRs
• Ubiquitinación
• Preguntas de integración
• Referencias
Transducción de señales: de lo molecular a lo funcional

Objetivos
Explicar la importancia y las características generales de los GPCRs, así como
sus mecanismos y procesos de señalización implicados en su actividad.

Objetivos específicos
• Describir y explicar las características estructurales y funcionales de los
GPCRs.
• Describir el proceso funcional de la transducción mediado por GPCRs.
• Integrar la señalización por GPCRs y su correlación con eventos
celulares y fisiológicos.

Introducción
Los receptores acoplados a proteína G (GPCR, por sus siglas en inglés) son
la clase más grande de proteínas de membrana celular codificadas por el
genoma humano. Hasta el momento se han identificado alrededor de 800
GPCR en el ser humano, de los cuales aproximadamente la mitad cumple
funciones sensoriales como el olfato (~400), el gusto (33), la percepción de la
luz (10) y la señalización de feromonas. Los ~350 GPCR no sensoriales restan-
tes median señalizaciones mediante la unión de ligandos que varían desde
moléculas pequeñas hasta péptidos y proteínas grandes (IUPHAR).
Debido a su amplia distribución en el cuerpo humano y por las diver-
sas funciones que regulan, han constituido blancos farmacológicos impor-
tantes para el manejo de diversas enfermedades. Por ejemplo, la morfina
fue el primer fármaco regulado y aprobado federalmente en los Estados Uni-
dos en 1827; sin embargo, hasta varios años después se demostró que su
mecanismo de acción se dirigía a un GPCR, específicamente al receptor
opioide µ (µOR) (M.S. Kinch, 2014) (Mores et al., 2019). El estudio de estos
receptores adquiere especial interés e importancia debido a que 30% de
todos los medicamentos aprobados actualmente por la Administración
de Drogas y Alimentos (CFDA)se dirigen a los GPCR (Finlay et al., 2020).

Estructura de los GPCRs

La estructura primordial de los GPCR consta de siete dominios transmembra-
nales incrustados en el ambiente apolar de la bicapa lipídica y conectados
entre sí por tres bucles extracelulares y tres bucles intracelulares que propor-
cionan estabilidad mediante residuos de cisteína y enlaces disulfuro alta-
mente conservados. Cada dominio está conformado por 25 a 35 residuos de
aminoácidos hidrofóbicos organizados en estructuras alfa hélice. Los GPCRs
poseen un extremo amino terminal orientado hacia el espacio extracelular
que contiene una zona de unión al ligando y un extremo carboxilo terminal
orientado hacia el espacio intracelular, porción encargada de la interacción
con la proteína G heterotrimérica responsable de la activación de las vías de
señalización subsecuentes.

54
 Receptores acoplados a proteínas G

Clasificación de las familias de los GPCRs

De acuerdo con la homología de su secuencia y vías de señalización, los
GPCR se han logrado agrupar en cinco grandes familias según la clasifi-
cación GRAFS (nombre derivado del acrónimo de glutamato, rodopsina,
adhesión, frizzled/taste 2 y secretina) propuesta por Fredriksson y colabora-
dores, quienes consideraron los criterios filogenéticos establecidos por la
IUPHAR para conformarla (Guzmán-Silva y y García-Sáinz, 2018).
A continuación, se describen con mayor detalle cada uno de los grupos y
subgrupos pertenecientes a esta clasificación:

Grupo A (familia de rodopsina)

Es la familia más extensa y diversa, posee al menos 19 subfamilias. La carac-
terística principal de este grupo es la presencia de rodopsinas. Son receptores
para gran variedad de moléculas y hormonas pequeñas como odorantes,
monoaminas, purinas, hormona estimulante del tiroides (TSH), hormona lutei-
nizante (LH), hormona folículo estimulante (FSH) y neurotransmisores.
Los ligandos de estos receptores se unen a una cavidad entre las regiones
transmembrana, sin embargo, existen excepciones como los receptores para
glicoproteínas (p. ej. LH y FSH) cuyo sitio de unión se encuentra en el extremo
amino-terminal del receptor. Esta familia se subclasifica en 4 grupos: α, β, γ y δ:

• Grupo α. Receptores de serotonina, dopamina, adenosina, opsinas

(único grupo que responde a fotones de luz) y receptores muscarínicos
(mACh).
• Grupo β. Los receptores de este subgrupo únicamente se unen a ligan-
dos de tipo peptídicos como los receptores de taquicininas, colecisto-
cinina, oxitocina y neuropéptido Y.
• Grupo γ. Incluye tres subgrupos: receptores somatostatina-opioides-
galanina (SOG), receptores de hormona concentradora de melanina
(MHC) y de quimiocinas. Incluye a los receptores de somatostatina,
opioides y angiotensina.
• Grupo δ. Receptores del oncogén MAS1 y receptores de nucleótidos
(P2Y).

Grupo B (familia de la secretina)

Este grupo de receptores se unen principalmente a grandes péptidos (p. ej.
hormonas) y en su mayoría intervienen en señalizaciones parácrinas y endó-
crinas. En cuanto a su estructura, el extremo amino terminal presenta entre
60-80 aminoácidos y puentes disulfuro entre los residuos conservados de
cisteína. Algunos ejemplos de ligandos a estos receptores son la hormona
paratiroidea (PTH), la proteína relacionada con la hormona paratiroidea con
(PTHrP) y la calcitonina.

55
Transducción de señales: de lo molecular a lo funcional

Grupo C (familia del glutamato)

Todos los miembros de esta familia son dímeros, el extremo amino-terminal
es largo y forma dos lóbulos. En este grupo están clasificados los receptores
metabotrópicos de glutamato (mGlu), dos receptores metabotrópicos de
GABA, un receptor sensible al calcio extracelular (CaSR) y cinco receptores
del sabor de tipo 1 (TAS1R).

Grupo D (familia de adhesión)

Los GPCRs de esta familia se caracterizan por presentar uno o varios dominios
funcionales con motivos de adhesión en el extremo amino-terminal, están
implicados en el proceso de adhesión celular. Este extremo es de longitud
variable (desde 200 a 2800 aminoácidos) y rico en sitios de glicosilación y
residuos de prolina.

Grupo E (frizzled/sabor tipo 2)

La familia se divide en 2 subtipos con marcadas diferencias:

• Sabor tipo 2 o Taste 2. Receptores para sabor amargo tipo 2 (TAS2R),

se encontraron al menos 13 receptores de este tipo. Presentan un ex-
tremo amino-terminal muy corto y no se ha descrito la existencia de un
dominio de unión de ligandos en él.
• Frizzled. Receptores que regulan procesos de desarrollo. Es una familia
que consta de 10 receptores. Poseen un extremo amino-terminal de
unos 200 aminoácidos con cisteínas conservadas.

Mecanismos generales y cambios conformacionales de los GPCR

Activación de los GPCR
Los GPCR modulan una cascada de proteínas efectoras intracelulares y
segundos mensajeros químicos esenciales para la regulación de diversas
funciones fisiológicas de células y sistemas.
En estado de reposo, es decir, en ausencia de la unión del ligando al
receptor, los GPCR se unen a proteínas G heterotriméricas inactivas, que
consisten en el dímero Gα-GDP y Gβγ (Almutairi et al., 2020). En respuesta a
una variedad de estímulos extracelulares, los GPCR experimentan cambios
conformacionales que les permiten actuar como factores de intercambio
de nucleótidos de guanina (GEF); estos factores intercambian el nucleótido
GDP por GTP de la subunidad Gα (Higashijima et al., 1987). Como resultado,
la subunidad Gα ahora unida a GTP se disocia de la subunidad Gβγ con
lo que adquiere la capacidad de regular proteínas efectoras río abajo que
inician diversas vías de señalización que median las respuestas celulares
según el tipo de subunidad α (Gαs, Gαi/o, Gαq/11, Gα12/13) al que se en-
cuentre acoplado el GPCR (Sampieri-Cabrera et al., 2019)(Figura 3.1).

56
 Receptores acoplados a proteínas G

Figura 3.1. Activación de GPCR.

La unión del agonista al GPCR induce un cambio conformacional y, con ello, el intercambio
de GDP a GTP con la consecuente disociación del dímero Gβγ de la subunidad Gα.

La señalización es intrínsecamente cinética ya que la amplitud de la señal

está determinada por el equilibrio de las tasas de intercambio de GDP/GTP
(activación) y de las tasas de hidrólisis de GTP (desactivación). Por lo tanto,
este equilibrio determina la cantidad de proteína G en estado activo, unido
a GTP (Ross y Wilkie, 2000).

Desactivación de los GPCR

La respuesta celular finaliza cuando la subunidad Gα hidroliza GTP a GDP
debido a su actividad como GTPasa intrínseca; una vez hidrolizado el GTP,
Gα se vuelve a asociar con Gβγ, completando el círculo de activación de
la proteína G (Figura 3.2). Las proteínas activadoras de GTPasa (GAP) y los
reguladores de la señalización de proteínas G (RGS) interactúan con las sub-
unidades Gα activas para aumentar su tasa de hidrólisis de GTP intrínseca
hasta más de 2 000 veces, por lo que representan mecanismos sinérgicos en
la modulación de la intensidad y duración de señalización mediada por el
GPCR (Ross y Wilkie, 2000).

57
Transducción de señales: de lo molecular a lo funcional

Figura 3.2. Desactivación de GPCR.

La disociación del agonista al GPCR provoca cambios conformacionales que inducen el
intercambio de GTP a GDP. La actividad de GAP y RGS aceleran la hidrólisis de GTP y, por
tanto, la asociación de las subunidades Gα-Gβγ.

Proteínas activadoras de GTPasa (GAP)

Las proteínas GPCR también se conocen como GTPasas; sin embargo, la
reacción de hidrólisis de GTP es demasiado lenta, por lo que se requiere de
la interacción con una GAP para catalizar la reacción.
Debido a la gran variedad de isoformas de GPCR, existe gran multitud
de GAP que garantizan la especificidad de la señalización como Rho-GAP,
Ran-GAP, Rab-GAP, Ras-GAP y Rap-GAP, donde cada uno de ellos tiene un
mecanismo ligeramente distinto para estimular la hidrólisis de GTP.
Las GAP están reguladas por interacciones proteína-proteína o proteí-
na-lípido, unión de segundos mensajeros y/o modificaciones postraduccio-
nales. Estas interacciones y modificaciones inducen translocaciones al sitio
donde se encuentra la proteína G y se liberan de la autoinhibición por una
modificación alostérica de la actividad catalítica.

Reguladores de la señalización de proteína G (RGS)

Las RGS se caracterizan por la presencia de nueve hélices α y representan
una gran familia de proteínas intracelulares estructurales y multifuncionales
que regulan la actividad y la transducción de señales mediadas de los GPCR.
Además, actúan como proteínas activadoras de GTPasa (GAP,) ya que acele-
ran la hidrólisis de GTP unida a la forma activa de Gα (Gα-GTP) (Almutairi et
al., 2020). Mostrando una actividad GAP hacia los miembros de las familias
Gαi y Gαq (Ross y Wilkie, 2000).

58
 Receptores acoplados a proteínas G

A diferencia de los GAP para proteínas G pequeñas que aportan una

arginina crítica (u otro residuo) en el sitio activo para la hidrólisis de nucleóti-
dos (Vetter IR, 2001), las proteínas RGS no aportan ningún residuo que sea
directamente necesario para el mecanismo catalítico (Kimple, 2009).
En general, la regulación de la activación de la proteína G está mediada
por la actividad GTPasa de las proteínas G, así como por los reguladores de
la señalización de la proteína G (RGS) que estimulan la hidrólisis de GTP en la
subunidad Gα. Otro mecanismo de regulación de GPCR implica la fosfori-
lación de GPCR por cinasas específicas de receptores acoplados a proteínas
G (GRK) seguido de su interacción con β-arrestinas que causan la desensibili-
zación e internalización de GPCR.

Señalización
Los procesos de señalización celular dependen del ligando, del tipo de re-
ceptor, de la interacción con proteínas intracelulares y de los mecanismos
de autorregulación del receptor (p. ej. β-arrestinas que participan en la de-
sensibilización de la señalización de los GPCRs y promueven la endocitosis
dependiente de clatrina) (Sampieri-Cabrera et al., 2019).
En los GPCR, los mecanismos de señalización son mediados por proteí-
nas G (heterotriméricas) Gα-Gβγ, que, a su vez, se subdivide en 4 famili-
as según la actividad de la subunidad Gα en Gαs, Gαi, Gαq/11 y Gα12/13
(Chaudhary y Kim, 2021) (Figura 3.3 y Tabla 3.1).

Figura 3.3. Vías de señalización mediadas por proteínas G.

Subdivisión de familias Gαs, Gαi, Gαq/11 y Gα12/13.

59
Transducción de señales: de lo molecular a lo funcional

Tabla 3.1 Importancia fisiológica de la subunidad G.

AC, adenilato ciclasa; PLC, fosfolipasa C; PGP, proteínas G pequeñas; KTnR, cinasas de
tirosina no receptores; (+), estimulación; (-), inhibición. (Cossio et al., 2007; Ennis, 2011;
Sánchez-Lemus y A Arias-Montaño, 2004).

Subunidad Distribución Función Receptor asociado

Gα i Cerebro, SNC, plaquetas, AC (-), AMPc (-), M2, Receptor α2
médula espinal, páncreas K+ (+), Na+ (-) adrenérgico
y canales de troncoy Cl- (-)
encefálico.

Gαs Corazón, riñones, adipocitos, AC (-), AMPc (+). Receptor β-

músculo estriado, núcleo Canales de Na+ (+) adrenérgico
olfatorio, y corteza cerebral, Cl- (+) Receptor
núcleo cerebeloso, tronco del glucagón
encéfalo y médula espinal.

Gαq/11 Pulmón, riñón, hígado, cerebelo, PLC (+); IP3 y DAG M1, receptor α1
próstata, hipocampo y (+); CA2+; PLC (+) -adrenérgico
músculo liso.

Gα12/13 Núcleos basales, corteza PGP (+); KTnR (+) Receptor que
cerebral, cerebelo e hipocampo modula
predominantemente
la dopamina

Señalización dependiente de proteína G

Gα s, Gα i
El efector de las vías Gαs y Gαi es la enzima adenilato ciclasa (AC). Hasta
ahora se han identificado nueve isoformas de AC (AC1-AC9) ancladas a la
membrana celular (glucoproteínas de 120 kDa) y una isoforma soluble con di-
versas propiedades reguladoras. La AC es una enzima catalítica que transfor-
ma el mononucleótido lineal trifosfato ATP en mononucleótido monofosfato
cíclico AMPc. Esta actividad catalítica puede aumentar o disminuir según su
unión a Gαs o Gαi, respectivamente (Fernández et al., n.d.)
El aumento de la disponibilidad de AMPc induce la actividad de la proteína
cinasa A (PKA), heterotetrámero compuesto por dos subunidades catalíticas
unidas a un dímero regulatorio cuyo ensamble forma las isoformas PKA-I y
PKA-II (Fernández et al., n.d.). Así, al unirse el AMPc a la PKA, las subunidades
catalíticas se activan y fosforilan diversas proteínas al transferir un grupo fosfato
del ATP a residuos de serina (Ser) y treonina (Thr), modificando su actividad
y/o localización. Por lo tanto, el AMPc se considera un segundo mensajero y
PKA un efector secundario (Sampieri-Cabrera et al., 2019) (Figura 3.4).

60
 Receptores acoplados a proteínas G

La ubicación de la PKA está determinada por las subunidades regula-

torias de proteínas de anclaje de la A-cinasa, (AKAPs, por sus siglas en
inglés). La PKA-I es soluble y citoplasmática, mientras que PKA-II está confina-
da a estructuras subcelulares.
La señalización de AMPc-PKA regula numerosos procesos fisiológicos
como la proliferación y diferenciación celular, el ensamblaje de la envoltura
nuclear, la regulación del transporte intracelular en todos los tejidos y la exoci-
tosis en células epiteliales, es la principal vía de señalización de los receptores
β-adrenérgicos del sistema cardiovascular y del tejido adiposo, por lo que
también participa en patologías como la diabetes mellitus tipo 2, la diabetes
insípida, la hipertensión arterial y el asma. Está implicada en la función
reproductiva, la respuesta inmune y otros efectos provocados por hormonas
y neurotransmisores (Fernández et al., n.d.).

Figura 3.4. Mecanismo clásico de las proteínas Gαs y Gαi.

61
Transducción de señales: de lo molecular a lo funcional

Gααq/11
Existen diferentes vías de la cascada de señalización para Gαq/11; sin embargo,
la mejor conocida es la activación vía la fosfolipasa C. Esta vía actúa por un
mecanismo totalmente independiente de Gαs y Gαi (Figura 3.5).
La subfamilia de Gq se encuentra formada en los humanos por Gαq, Gα11
y Gα16; sin embargo, los más parecidos entre sí son Gαq y Gα11 (idénticos en
88%). Debido a su gran similitud, las funciones que realizan son prácticamente
iguales, resaltando como diferencia su distribución en los distintos tejidos.
La activación clásica de Gαq aumenta la actividad de la enzima fos-
folipasa Cβ que hidroliza al fosfatidilinositol 4,5-bifosfato (PIP2) anclado a la
membrana celular para producir diacilglicerol (DAG) y 1,4,5-inositoltrifosfato
(IP3). El IP3 libre tiene la capacidad de dirigirse a la membrana del retículo
endoplásmico donde se une con receptores asociados a canales de cal-
cio dependientes de ligando. La activación de estos canales tiene como
consecuencia la liberación masiva de calcio hacia el citosol, aumentando
drásticamente su concentración intracelular y así participar en diferentes vías
metabólicas y de señalización.

Figura 3.5. Regulación dual de la actividad de la adenilato ciclasa

αs y Gα
por las proteínas Gα αi.
Los GPCR interactúan con proteínas G heterotriméricas compuestas por subunidades α, β
y γ que se unen al GDP en el estado de reposo. La unión del agonista desencadena un
cambio conformacional en el receptor, que cataliza la disociación de GDP de la subunidad
α seguida de la unión de GTP a Gα y la disociación de Gα de las subunidades Gβγ. Las fami-
lias Gαs y Gαi regulan la actividad de la adenilil ciclasa. Por lo general, Gαs estimula la ade-
nilil ciclasa y aumenta los niveles de AMP cíclico (cAMP), mientras que Gαi inhibe la adenilil
ciclasa y reduce los niveles de cAMP, AKAP se adhiere a la PKA y la localiza en la membrana
plasmática. La PKA localizada en la membrana plasmática luego fosforila sus efectores.

62
 Receptores acoplados a proteínas G

Por otra parte, el DAG obtenido a partir de la hidrólisis del PIP2 se une y ac-
tiva a distintas isoformas de la proteína cinasa C (PKC) capaces de fosforilar
residuos de serina, treonina y tirosina de diversas proteínas que participan en
la cascada de señalización.
Se ha encontrado en diversos estudios que la proteína cinasa C presenta
estrategias para suprimir la estimulación de la PLC-β a través de Ca2+ y ácido
fosfatídico. Esto se explica porque al unirse Gαq y los iones de calcio, la
actividad lipasa de la PLC-β incrementa, por lo que, si se altera la regulación
de este, será inhibida dicha actividad. Lo mismo sucede con el ácido fos-
fatídico, regulador de varias proteínas, entre las que se encuentran miembros
de la familia de las PIP2-PLC.

Figura 3.6. Mecanismo clásico de las proteínas Gαq.

Una vez que GPCR es activado por su agonista, la señalización de Gαq activa la fosfolipasa
Cβ (PLCβ), lo que conduce a la hidrólisis de fosfatidilinositol 4,5-bifosfato (PIP2) y diacilglicerol
(DAG). El primero conduce a iniciar la liberación de 1,4,5-inositol tris fosfato (IP3) iniciando la
liberación de calcio, activando la proteína tirosina cinasa 2 (PYK2), que conduce al protoon-
cogén tirosina proteína cinasa (Src), activando el intercambio de nucleótidos de guanina
Ras (Ras GEF), que conduce a la activación de la señalización MAPK. La vía de señalización
de MAPK también puede estar aguas debajo de DAG que activa la proteína cinasa C
(PKC), lo que conduce a la activación de la señalización de MAPK. La señalización de Gαq
también puede ser indirecta de PLCβ mediante la activación de Rho GEF, lo que lleva a la
activación de la vía de señalización de Rho/ROCK.

63
Transducción de señales: de lo molecular a lo funcional

Gαα12/13
Los miembros de la familia G12 son Gα12 y 13. Mediante factores intercam-
biadores de nucleótidos de guanina regulan la actividad de la GTPasa Rho
para modular las respuestas celulares como cambios en el citoesqueleto,
apoptosis, respuestas oncogénicas, activación de distintas fosfolipasas, MAPK,
canales y bombas. Últimamente se ha estudiado que también son capaces
de interactuar con proteínas para regular su actividad.
Se considera que los Gα12/13 requieren de una tasa baja de intercambio
de nucleótidos e hidrólisis de GTP para llevar a cabo sus funciones fisiológicas.
Esta vía de señalización cuenta con 3 efectores principales que fungen como
RhoGEF: p115RhoGEF, LARG y PDZ-RhoGEF.

Señalización Gβγ βγ
Antiguamente, se creía que la única función de este dímero era inactivar la
subunidad Gα, permitiendo que, de esta manera, se uniera con el receptor
para así continuar con la señalización. Sin embargo, a raíz de que estas sub-
unidades fueran purificadas, se observó que podían tener más funciones.
La subunidad Gβγ es capaz de asociarse con distintos efectores para
regularlos, por ejemplo, algunos canales de potasio, canales de calcio media-
dos por voltaje, la fosfolipasa C y algunas isoformas de la proteína adenilato
ciclasa (Figura 3.7 y Figura 3.8). Este dímero y sus efectores se encuentran en
múltiples sitios intracelulares.

Figura 3.7. Señalización de proteínas G independiente de GPCRs.

64
 Receptores acoplados a proteínas G

Figura 3.8. Efectores Gβγ canónicos y no canónicos.

Las subunidades Gβγ regulan una serie de efectores en la superficie celular, incluidas las
isoformas de adenilil ciclasa, Kir3 y los canales de calcio dependientes de voltaje, las iso-
formas β de la fosfolipasa C y las isoformas PI3K, entre otras. Más recientemente, se han
identificado varias proteínas interactuantes novedosas que transducen señales dependi-
entes de G βγ en otros compartimentos subcelulares como endosomas, mitocondrias, ER
(receptores IP3), aparato de Golgi (cinasa Raf, PKD), citosol (HDAC5), núcleo [AP-1, R7BP,
AEPB1 (proteína de unión al potenciador de adipocitos), GR y posiblemente HDAC] y
citoesqueleto (tubulina, ElmoE). Si todos estos eventos intracelulares requieren GPCR o Gα.
Las subunidades quedan por determinar. Los ejemplos presentados aquí son representa-
tivos y no incluyen todos los efectores clásicos.

Activadores de la señalización de proteína G (AGS)

La señalización independiente de GPCRs plantea la idea de que es innece-
saria la disociación de las subunidades para lograr activar la vía de segundos
mensajeros, siendo suficiente un cambio conformacional en el sitio de unión
con el GTP mediado por señalización de proteínas G (AGS) a través diversos
mecanismos categorizados a continuación:

• El grupo I se compone de factores intercambiadores de nucleótidos de

guanina, que inducen la activación de la proteína G a través de la diso-
ciación de GDP.
• El grupo II (proteínas GoLoco) lleva a cabo un mecanismo muy distinto
que inhibe la disociación del GDP e induce de esta forma la señalización
a través de Gβγ.

65
Transducción de señales: de lo molecular a lo funcional

• El grupo III se une directamente a Gβγ, lo cual se cree que provoca una
disociación entre las subunidades y/o compite por la interacción con Gα.
Es necesario mencionar que aún no se conoce la función exacta de es-
tas proteínas.

Al tratarse de un área relativamente nueva y poco estudiada, se desco-

nocen varios procesos reguladores de esta señalización.

Desensibilización de los GPCRs

La desensibilización de los GPCR describe como la pérdida de respuesta del
receptor después de la repetida o prolongada administración de un ago-
nista (Hausdorff et al., 1990). Esta desensibilización puede ser homóloga o
heteróloga; la desensibilización homóloga hace alusión a la pérdida de
respuesta únicamente a los agonistas que actúan en un subtipo de GPCR;
en cambio, la desensibilización heteróloga se refiere a un efecto más
generalizado e implica la pérdida simultánea de la capacidad de respuesta
del agonista en múltiples subtipos de GPCR.
Este proceso puede ocurrir en diferentes periodos, ya sea de forma rápi-
da o corta (pérdida de respuesta en minutos) y lenta o a largo plazo (pérdida
de respuesta en horas y días) asociado a la internalización y degradación del
receptor.
Existen dos familias de proteínas involucradas en la modulación y de-
sensibilización: la familia de cinasas de receptores acoplados a proteína G
(GPCR, por sus siglas en inglés) denominadas receptores cinasa acoplados
a proteína G (GRK, por sus siglas en inglés) que fosforilan a los receptores y
las proteínas desacoplantes β arrestinas que se unen a los receptores que
han sido previamente fosforilados por GRK para impedir la transducción de la
señal de las proteínas G heterotriméricas.
La subunidad Gβγ puede reclutar GRK en la membrana y regular los
canales de potasio rectificadores internos acoplados a proteína G, canales
de calcio dependientes de voltaje, AC, fosfolipasa C, fosfoinositol 3 cinasa y
mitógeno.
Las β arrestinas son proteínas solubles que desempeñan un papel impor-
tante en la desensibilización de GPCR. Hasta el momento se han identificado
dos tipos la β-arrestina 1 y la β-arrestina 2 (Sulon y Benovic, 2021). Se cree que
las β-arrestinas apagan la señalización de los GPCRs mediante la unión de
alta afinidad entre el extremo C-terminal del GPCR previamente fosforilado
y el previamente fosforilado de un GPCR activado y extrema N-terminal de
las β arrestinas, lo que ocasiona una inhibición estérica de la proteína G en el
segundo y tercer bucle intracelular del GPCR. Este impedimento desacopla
los GPCR del proceso de transducción de señales, lo que resulta en la desen-
sibilización de las vías del segundo mensajero.
Ahora se sabe que para detener la señalización mediada por GPCR se
requiere de la actividad sinérgica de β-arr y GRK, puesto que hace algunos

66
 Receptores acoplados a proteínas G

años se descubrió que la fosforilación aislada por una GRK era insuficiente
para detener la señalización mediada por GPCR, entonces surgió la idea de
que más moléculas se encuentran involucradas en el proceso, entre ellas
β-arr (Figura 3.9).

Figura 3.9. Descripción general de la orientación de GRK a GPCR y nodos

de regulación de GRK.

Figura 3.10. Modelo de especialización funcional de los diferentes GRKs.

Tras la estimulación del agonista, GRK2 y 3 se reclutan en la membrana plasmática al in-
teractuar con las subunidades Gβγ. GRK2 y 3 tienen un papel predominante en la fosfo-
rilación del receptor, el reclutamiento de β-arrestina al receptor activado, la desensibili-
zación y la internalización. GRK5 y 6 están asociados constitutivamente con la membrana
plasmática. Ambos son necesarios para la activación de ERK dependiente de β-arrestina,
aunque el lugar de su acción podría estar en el receptor o corriente abajo. En algunos
sistemas, GRK5 y 6 también pueden mediar la desensibilización y la internalización. Flechas
de puntos verdes: activación; flechas de puntos rojos y líneas rojas: inhibición. Abreviatura:
E, enzima generadora de segundo mensajero.

67
Transducción de señales: de lo molecular a lo funcional

Ubiquitinación
La función principal de la ubiquitinación de proteínas es actuar como una
señal de orientación para inducir la degradación de las proteínas (Jeremy
2019).
La ubiquitina es una proteína de 76 aminoácidos que se une covalente-
mente a otras proteínas mediante las acciones secuenciales de las ligasas de
ubiquitina E1, E2 y E3. Los GPCR contienen tres bucles intracelulares y una cola
carboxilo terminal que están expuestos al citoplasma y son accesibles por las
ligasas de ubiquitina E3. Una vez ubiquitinados y transportados al endosoma
temprano, los GPCR pueden interactuar con la maquinaria de Sorting Com-
plexes Required for Transport (ESCRTs) que transportan los GPCR ubiquitinados
a vesículas intraluminales de cuerpos multivesiculares (MVB).
Los complejos ESCRT-0, -I y -II contienen proteínas de unión que interactúan
secuencialmente directamente con la carga ubiquitinada. Por lo tanto, el
estado de ubiquitinación del GPCR generalmente determina si está compro-
metido o no con una vía de degradación.
El tiempo y la dinámica de la ubiquitinación de GPCR están controlados
por las ligasas de ubiquitina E3, así como por las enzimas desubiquitinantes o
DUB. La asociación de GPCR con DUB tiene múltiples funciones, incluido el
rescate de GPCR ubiquitinados de la degradación lisosomal. Este mecanismo
permite que las células bajo estimulación prolongada con ligandos restablez-
can la expresión de superficie de GPCR o mantengan poblaciones de GPCR
en compartimentos endosómicos para una señalización continua.

Preguntas de integración
1. Menciona a qué familias de GPCRs pertenecen los receptores de la
hormona luteinizante y de la hormona paratiroidea.

2. ¿Qué moléculas aceleran la hidrolisis de GTP para la desactivación de

GPCR?

3. ¿Cuál es la función de ubiquitinizar proteínas?

4. ¿Qué efecto tiene la activación del receptor de Glucagón mediante

la subunidad Gαs en el AMPc?

68
 Receptores acoplados a proteínas G

Referencias
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69
Transducción de señales: de lo molecular a lo funcional

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70
 Capítulo
Receptores para factores
de crecimiento 4
Ricardo Jesús Martínez Tapia

Contenido temático
• Objetivos
• Introducción
• Receptores tirosina cinasa
• Receptores de citocinas
> Receptores de citocina clase I
> Receptores de citocina clase II
• Receptores serina/treonina cinasa
• Receptores de la familia de factor de necrosis tumoral
• Preguntas de integración
• Referencias

Objetivos
Describir la estructura, señalización y mecanismos de los receptores para fac-
tores de crecimiento y comprender su importancia en los diversos procesos
fisiológicos.

Introducción
Los factores de crecimiento (proteínas o esteroides) son moléculas producidas
por las células con el fin de modular su crecimiento, proliferación, supervivencia,
migración y diferenciación en células vecinas (señalización parácrina) o a la
misma célula (señalización autócrina); esta modulación puede ser tanto posi-
tiva como negativa y desempeña un papel esencial en el crecimiento del
organismo. De forma general, los factores de crecimiento pueden actuar
sobre receptores específicos de la superficie de la membrana celular que
Transducción de señales: de lo molecular a lo funcional

posteriormente transmiten sus señales a otros componentes intracelulares y

eventualmente da como resultado una modificación en la expresión genética
(Stone et al., 2021).
Los receptores de los factores de crecimiento son proteínas en la superficie
de la membrana celular que pueden ser activados por sus respectivos ligan-
dos (los factores de crecimiento); en ellos, las cascadas de fosforilación de
proteínas juegan un papel esencial en la transmisión de las señales de crec-
imiento; en este sentido, las enzimas con actividad cinasa o fosfatasa son im-
portantes en este proceso de señalización. Por un lado, las cinasas agregan un
grupo fosfato a residuos específicos en una proteína, mientras que las fosfata-
sas eliminan el grupo fosfato en residuos específicos de una proteína (Figura 4.1)
(Stone et al., 2021); de hecho, se ha descrito que el genoma humano codifica
cerca de 600 proteínas cinasas y 100 diferentes fosfatasas (Alberts, 2015).

En general, las células animales contienen dos tipos de proteínas cinasas:

• Las que agregan un fosfato al grupo hidroxilo terminal de los residuos

de tirosina (proteínas tirosina cinasas); de hecho, es la que presentan la
mayoría de los receptores de superficie para factores de crecimiento.
• Las que agregan un fosfato al grupo hidroxilo de los residuos de serina o
treonina (o ambos) (proteínas serina/treonina cinasas), como el recep-
tor de superficie para la familia de citocinas del factor de crecimiento
transformante beta (TGF-β).

Figura 4.1. Regulación de la actividad de las proteínas

mediante un interruptor cinasa/fosfatasa.
La fosforilación y desfosforilación cíclica de una proteína es un mecanismo celular
común para regular la actividad de las proteínas. En este ejemplo, la proteína objeti-
vo, o sustrato, está inactiva (verde claro) cuando no está fosforilada y activa (verde
oscuro) cuando está fosforilada; algunas proteínas tienen el patrón opuesto. Tanto
la proteína cinasa como la fosfatasa actúan solo sobre aminoácidos específicos en
proteínas objetivo-concretas, y sus actividades suelen estar muy reguladas. (Tomado, mo-
dificado y traducido de Lodish et al., 2016)

72
 Receptores para factores de crecimiento

Hasta la fecha se han descrito múltiples ligados de los receptores de

factores de crecimiento. Por ejemplo, algunos factores de crecimiento son
pequeños péptidos llamados citocinas, si bien todas ellas intervienen en las
vías de transducción de señales, solo aquellas que participan en las vías de
señalización de diferenciación y/o crecimiento celular son consideradas fac-
tores de crecimiento (Anaya, 2013). Un buen ejemplo de una citocina como
factor de crecimiento es el factor estimulante de colonias de granulocitos y
macrófagos (GM-CSF) debido a que promueve la producción de glóbulos
blancos por parte de las células madre (Becher et al., 2016). Por otro lado, el
factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), el factor de crecimiento
epidérmico (EGF) y el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF)
son ejemplos de factores de crecimiento de tipo proteína (Stone et al., 2021).
Por otra parte, algunos factores de crecimiento, como las hormonas
esteroideas, no tienen un receptor de superficie debido a que por su alta
solubilidad pueden atravesar directamente la membrana de las células y
unirse a un receptor intracelular o receptores nucleares y luego transmitir una
señal de crecimiento; de la misma forma, no todas las hormonas son clasifi-
cadas como factores de crecimiento, solo las que lo afectan el crecimiento
celular y la diferenciación celular como los estrógenos, andrógenos y proges-
tágenos (Migliaccio et al., 2002).
Finalmente, entender las principales vías de señalización de los factores de
crecimiento ayuda a comprender su importancia en una gran variedad
de procesos fisiológicos, como la cicatrización de heridas, en donde juegan
un papel esencial después de un traumatismo en piel o inclusive después
de una cirugía; por el contrario, también ayuda a entender su relevancia en
una gran cantidad de enfermedades como la diabetes e inclusive el cáncer,
para el cual en la actualidad existe una diversa variedad de tratamientos
que se enfocan en antagonizar los efectos de los factores de crecimiento en
las células malignizadas (Stone et al., 2021). En este capítulo nos centraremos
a describir cuatro de los principales receptores de factores de crecimiento:
1) los receptores de tirosina cinasa; 2) receptores de citocinas; 3) receptores
de serina /treonina cinasas; y 4) receptores de la familia TNF.

Receptores de tirosina cinasa

Los organismos multicelulares han desarrollado vías complejas de comuni-
cación celular, muchas de las cuales están controladas por proteínas cinasas
para permitir que las células individuales se comuniquen de maneras muy
específicas. Un ejemplo lo proporciona el grupo diverso de receptores de su-
perficie celular denominado receptor de tirosina cinasas (RTK). Los RTK están
dotados de una capacidad intrínseca para fosforilar residuos de tirosina
en las proteínas del sustrato, lo que sirve como señales importantes para el
mantenimiento de la homeostasis o cambios en la función celular (Wheeler
y Yarden, 2015a).
Los RTK son receptores de una sola cadena polipeptídica acoplados a
enzimas que presentan un dominio extracelular con monómeros RTK de varios
cientos de aminoácidos que contienen los sitios de unión al ligando (está
formado por una disposición de varios motivos estructurales y presenta un

73
Transducción de señales: de lo molecular a lo funcional

patrón distintivo de residuos de Cys, así como enlaces N y O azúcares);

un solo dominio transmembrana que consiste en un tramo de residuos hidró-
fobos seguido de varios residuos básicos; y finalmente, la parte intracelular
contiene un dominio yuxtamembrana, el dominio catalítico que presenta
aproximadamente 250 residuos de longitud excluyendo los insertos presentes
en algunos RTK y una cola C-terminal que varía desde unos pocos residuos
hasta 200 residuos (Wheeler y Yarden, 2015b). Sin embargo, a diferencia de
los receptores que están acoplados a proteínas G heterotriméricas, su dominio
citosólico tiene una actividad enzimática intrínseca, en otras palabras, su
actividad se asocia directamente con una enzima (Alberts, 2015).
Estos receptores están conservados en especies inferiores y mucho del
conocimiento acerca de sus propiedades funcionales proviene de estudios
de la Drosophila y del Caenorhabditis elegans; en el humano se han descrito
aproximadamente 58 RTK que han sido clasificados en 20 subfamilias relacio-
nadas estructuralmente (Figura 4.2).

Figura 4.2. Arquitectura de los dominios de las 20 familias de RTK humanas.

Cada RTK contiene cinco estructuras fundamentales: un dominio extracelular de unión al
ligando, una región transmembrana helicoidal corta, una región yuxtamembrana, un do-
minio citoplasmático con actividad tirosina cinasa y una región de cola C-terminal flexible.
El dominio extracelular de unión al ligando presenta una importante variabilidad entre las
familias, con notables adiciones de motivos ricos en glicina, cisteína o leucina y dominios
similares a las inmunoglobulinas, entre otros. La familia de receptores de insulina se diferen-
cia del resto por su complejo multimérico, precomplejo multimérico preensamblado (Toma-
do de Critchley et al., 2018).

74
 Receptores para factores de crecimiento

Como se mencionó previamente, todos lo RTK presentan tres componentes

esenciales: un dominio extracelular como un sitio de unión al ligando, una
única hélice alfa transmembrana hidrofóbica y un segmento citosólico que
incluye un dominio con actividad de proteína tirosina cinasa (Figura 4.3).
La mayoría de los RTK son monoméricos, y la unión del ligando al dominio
extracelular induce la formación de dímeros del receptor y, al igual que con
los receptores de citocinas, la formación de dímeros funcionales es un paso
necesario en la activación de todos los RTK (Lodish et al., 2016).

Figura 4.3. Representación esquemática de un modelo genérico de RTK.

Con un ectodominio de unión al ligando extracelular, una única hélice transmembrana,
una región JM básica y un dominio cinasa. Las regiones TM y JM se han resaltado en rojo.
(Tomado y modificado de Hedger et al., 2015)

De forma muy general, la activación de los RTK puede resumirse en los

siguientes pasos (ver Figura 4.4):

75
Transducción de señales: de lo molecular a lo funcional

1) En un estado no estimulado (sin la unión de su ligando), la actividad

cinasa intrínseca de un RTK es muy baja; sin embargo, estos recep-
tores contienen un dominio muy flexible denominado bucle de acti-
vación, el cual en el estado de reposo no se encuentra fosforilado y
adquiere una conformación que bloquea la actividad de la cinasa,
por ejemplo, en el receptor de insulina previene la unión de ATP o en
el FGF previene la unión del sustrato.

2) La unión de su respectivo ligando provoca un cambio conformacio-

nal que promueve la dimerización de los dominios extracelulares de
los RTK, lo que acerca sus segmentos transmembrana y, por lo tanto,
sus dominios citosólicos; posteriormente, la cinasa de cada subunidad
fosforila un residuo de tirosina particular en el bucle de activación de
la otra subunidad (transautofosforilación).

3) Esta fosforilación conduce a un cambio conformacional en el bu-

cle de activación que desbloquea la actividad cinasa al reducir la
constante de disociación (Kd) para el ATP o el sustrato a fosforilar.
Finalmente, la actividad de cinasa mejorada resultante puede fosfo-
rilar residuos de tirosina adicionales en el dominio citosólico del recep-
tor, que se unen a SH2 u otros dominios de proteínas de señalización,
así como fosforilar otras proteínas diana, lo que lleva a la señalización
intracelular.

a.

76
 Receptores para factores de crecimiento

b.

Figura 4.4. (a) Mecanismo general de la activación de los RTK. (b) Tras la unión del ligando,
los receptores de tirosina cinasa (RTK) se dimerizan y se activan.
De izquierda a derecha: la unión del ligando induce la dimerización de RTK, yuxtaponien-
do así los dominios de cinasa intracelular en una orientación/proximidad adecuada, de
modo que la transfosforilación de tirosinas (que se muestran como símbolos Y) en el bucle
de activación (bucle A) y, por lo tanto, la activación de la cinasa puede ocurrir. Esto, a su
vez, desencadena transfosforilaciones secundarias (que se muestran en turquesa) en las re-
giones de inserción de cinasa, en la yuxtamembrana y en la cola C-terminal, creando sitios
de acoplamiento para el reclutamiento de distintos sustratos intracelulares (que se muestran
en una variedad de formas/colores en la parte inferior derecha). Los tonos más oscuros se
utilizan para indicar sustratos unidos y activados en la ilustración de la derecha.

Por otro lado, también se sabe que la formación de dímeros funcionales se

puede realizar de múltiples formas; por ejemplo, muchos receptores se dimeri-
zan de manera similar al receptor del factor de crecimiento de fibroblastos
(FGF), en el que cada una de las dos moléculas de FGF se une simultánea-
mente a los dominios extracelulares de dos subunidades del receptor, esta-
bilizando el dímero. También, el FGF se une fuertemente al heparán sulfato,
un componente polisacárido cargado negativamente de algunas proteínas
de la superficie celular y de la matriz extracelular; esta asociación mejora la
unión del ligando y la formación de un complejo dimérico receptor-ligando
(Lodish et al., 2016).

77
Transducción de señales: de lo molecular a lo funcional

Las moléculas de señalización que pueden activar a los RTK pueden ser
hormonas proteícas o peptídicas solubles o unidas a la membrana, incluyendo
muchas que inicialmente se habían identificado como factores de crecimien-
to para tipos específicos de células. Algunos de estos ligandos son el factor de
crecimiento nervioso (NGF), el factor de crecimiento derivado de plaquetas
(PDGF), el factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) y el factor de crecimien-
to epidérmico (EGF), que estimulan la proliferación y diferenciación de ciertos
tipos celulares específicos. Otros, como la insulina, regulan la expresión de múl-
tiples genes que controlan el metabolismo del azúcar y los lípidos en el hígado,
los músculos y las células adiposas (grasas); algunos de estos se encuentran
enlistados en la Tabla 4.1.

Tabla 4.1 Algunas proteínas de señal que actúan a través de RTK

Familia de proteínas Familia de receptor Algunas respuestas representativas
señal

Factor de crecimiento Receptores de insulina Estimula la utilización de carbohidratos

similar a la insulina (IGF1) y la síntesis de proteínas

Factor de crecimiento Receptores EGF Estimula la supervivencia, el crecimiento,

epidérmico la proliferación o la diferenciación de
(EGF) varios tipos de células; actúa como
señal inductiva en desarrollo
Factor de crecimiento IGF receptor-1 Estimula el crecimiento y la superviven-
nervioso (NGF) cia celular en muchos tipos de células

Factor de crecimiento Receptores RTK Estimula la supervivencia y el crecimien-

derivado de plaquetas to de algunas neuronas
(PDGF)

Factor estimulante de Receptores PDGF Estimula la supervivencia, el crecimien-

colonias de macrófagos to, la proliferación y la migración de
(MCSF) varios tipos de células

Factor de crecimiento Receptores MCSF Estimula la proliferación y diferenciación

de fibroblastos (FGF) de monocitos/macrófagos

Factor de crecimiento Receptores (VEGF) Estimula la proliferación de varios tipos

endotelial vascular de células; inhibe la diferenciación de
algunas células precursoras; actúa
(VEGF)
como señal inductiva en desarrollo
Efrina Receptores FGF Estimula la angiogénesis

Tomado, modificado y traducido de Alberts, 2015.

78
 Receptores para factores de crecimiento

Finalmente, otras RTK, como el receptor de insulina, forman dímeros unidos

por enlaces disulfuro incluso en ausencia de hormona; la unión del ligando
a este tipo de RTK altera su conformación de tal manera que se activa el
receptor cinasa. Este último ejemplo destaca el caso de que el simple hecho
de tener dos monómeros receptores en estrecho contacto no es suficiente
para la activación del receptor; los cambios conformacionales adecuados
deben acompañar a la dimerización del receptor para conducir a la acti-
vación de la tirosina cinasa. Una vez que un RTK se bloquea en un estado
dimérico funcional, se activa su tirosina cinasa asociada.
Varios de los receptores enlistados en la Tabla 1 comparten mecanismos
de regulación a la baja, por ejemplo, los receptores de citocinas y los RTK.
A continuación, se mencionan algunos de los mecanismos que comparten
ambos receptores.
Endocitosis mediada por receptores. La endocitosis es el principal regulador
de la señalización de los RTK, y el modelo canónico implica la internalización
rápida de un RTK activado por la unión del ligando en la superficie celu-
lar y la posterior clasificación de los complejos ligando – RTK internalizados
hacia los lisosomas para su degradación. La activación de la actividad tirosina
cinasa intrínseca de los RTK da lugar a la autofosforilación, que se acopla
mecánicamente al reclutamiento de proteínas adaptadoras y a la conju-
gación de ubiquitina a los RTK. La ubiquitinación sirve para mediar las inte-
racciones de los RTK con las maquinarias de clasificación tanto en la superfi-
cie celular como en los endosomas (Goh y Sorkin, 2013).
Degradación lisosomal. La degradación del receptor por hidrolasas liso-
somales y proteasas del proteosoma 26S está precedida por un proceso en-
zimático de tres pasos que conjuga covalentemente moléculas de ubiquitina
para atacar los RTK destinados a la destrucción completa. La clasificación
posterior de RTK marcados con ubiquitina implica rutas de tráfico intracelular
vesicular u otras vías menos caracterizadas. Por ejemplo, los receptores
ubiquitinados se clasifican para su internalización mediante la inserción en
endosomas y luego en los prelisosomas, pero la desubiquitinación mediada
por enzimas específicas permite el reciclaje de los RTK internalizados de
regreso a la membrana plasmática, donde participan en ciclos renovados
de señalización (Kreitman et al., 2018).
Fosfatasas de fosfotirosina. Las fosfatasas de fosfotirosina son enzimas
desfosforilantes que hidrolizan específicamente los enlaces de fosfotirosina
en proteínas objetivo-específicas. Un ejemplo de cómo las enzimas fosfotiro-
sina fosfatasas funcionan para suprimir la actividad de las proteínas tirosina
cinasas lo proporciona SHP1, una fosfatasa que regula negativamente la se-
ñalización de varios tipos de receptores de citocinas. SHP1 amortigua la
señalización de citocinas al unirse a un receptor de citocinas e inactivar
la proteína JAK asociada, además, SHP1 tiene dos dominios SH2. Cuando las
células están sin ser estimuladas por una citocina, uno de los dominios SH2 de
SHP1 se une físicamente al sitio catalítico del dominio fosfatasa de la enzima y

79
Transducción de señales: de lo molecular a lo funcional

lo enmascara. Sin embargo, en el estado estimulado, este dominio SH2 de blo-

queo se une a un residuo específico de fosfotirosina en el receptor activado.
El cambio conformacional que acompaña a esta unión desenmascara el
sitio catalítico de SHP1 y también lo hace adyacente al residuo de fosfotirosina
en el bucle de activación de la JAK asociado al receptor. Al eliminar este
fosfato, SHP1 inactiva la JAK, de modo que ya no puede fosforilar el receptor
ni otros sustratos (como las STAT), a menos que otras moléculas de citocinas se
unan a los receptores de la superficie celular, iniciando una nueva ronda de
señalización (Lodish et al., 2016).
Proteínas supresoras de señalización de citocinas. Estas proteínas también
llamadas SOCS, por sus siglas en inglés, han sido ampliamente estudiadas en la
regulación de la señalización de los receptores de citocinas y de la hormona
del crecimiento. Estudios han revelado un papel potencial en la regulación
de la señalización de los RTK. Al igual que los receptores de citocinas, la acti-
vación de una serie de RTK induce la expresión de ARNm de SOCS. Además,
la expresión de las proteínas SOCS puede contrarrestar la señalización de los
RTK, sin embargo, los mecanismos por los que la activación de RTK induce la
expresión de SOCS se solapan en su mayoría con la vía de inducción de cito-
cinas. Muchos RTK son capaces de promover la fosforilación de tirosina de las
proteínas STAT. La fosforilación de tirosina de las proteínas STAT conduce a la
dimerización y translocación nuclear de estas proteínas que, a su vez, activan
la transcripción de varios genes, incluido el SOCS. Cada vez está más claro
que hay otros mecanismos que contribuyen a la regulación de la expresión
de los genes SOCS, algunos de los cuales se sabe que están directa o indi-
rectamente influidos por la activación de los RTK (Kazi et al., 2014).

Receptores de citocinas
Los receptores de citocinas tienen un papel esencial en diversos procesos
celulares; por ejemplo, inician cascadas de señalización que regulan una
gran cantidad de funciones fisiológicas, como el control de la activación
de células madre neurales, metabolismo, respuestas inflamatorias, desarrollo
óseo o el desarrollo y crecimiento de células de la sangre e inmunes (hema-
topoyesis); también, participan en la reproducción, la lactancia y el creci-
miento posnatal (Brooks et al., 2018).
A diferencia de los RTK en los que la enzima tirosina cinasa es una parte
intrínseca de la cadena polipeptídica del receptor, en los receptores de
citocinas el receptor y la cinasa son polipéptidos separados, codificados por
genes diferentes, pero que se encuentran unidos estrechamente entre sí, y
en estos la cinasa citoplásmica fuertemente unida se conoce como cinasa
Janus (JAK, en referencia al dios romano de dos caras), la cual fosforila y
activa los reguladores transcripcionales llamados STAT (transductores de
señal y activadores de transcripción), los cuales se encuentran en el citosol y
se denominan reguladores de la transcripción, latente porque migran al nú-
cleo y regulan la transcripción génica solo después de que se activan (Lodish
et al., 2016).

80
 Receptores para factores de crecimiento

Figura 4.5. La vía de señalización JAK/STAT activada por citocinas.

La unión de la citocina provoca la dimerización de dos cadenas polipeptídicas receptoras
separadas o reorienta las cadenas receptoras en un dímero preformado (1). En cualquiera
de ambos casos, las JAK asociadas se juntan para poder fosforilarse mutuamente en las
tirosinas y activarse por completo (2), tras lo cual fosforilan los receptores para generar sitios
de unión para los dominios SH2 de las proteínas STAT. Las JAK también fosforilan las proteínas
STAT (3), que se disocian del receptor para formar dímeros (4) y entrar en el núcleo para
controlar la expresión génica (5).

Aunque diversas vías de señalización intracelulares se enlazan desde su

receptor de superficie celular hasta el núcleo, en donde alteran la transcrip-
ción de genes, la vía de señalización JAK/STAT es una de las más directas
(Figura 4.5). En general, los receptores de citocinas son dímeros o trímeros que
están asociados de manera estable con uno o dos de los cuatro JAK cono-
cidos (JAK1, JAK2, JAK3 y Tyk2). La unión de las citocinas altera la disposición
para acercar dos JAK de manera que se fosforilan entre sí, aumentando así la
actividad de sus dominios de tirosina cinasa. Las JAK luego fosforilan tirosinas
en las colas citoplasmáticas de los receptores de citocinas, creando sitios de
acoplamiento de fosfotirosina para STAT.
De manera sencilla, los receptores de citocinas se agrupan en dos clases
según la homología de secuencia y sus características estructurales. Por un
lado, la familia de receptores de citocinas de clase I, que comprende más de
30 miembros, incluidos los receptores para eritropoyetina (EPO), prolactina
(PRL), hormona del crecimiento (GH), trombopoyetina (TPO), leptina (LEP),
factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF), fac-
tor inhibidor de la leucemia (LIF), interleucina-3 (IL-3), IL-5, IL-7 e IL-6 (Waters
y Brooks, 2015). Cabe resaltar que solo algunos receptores de citocinas de
esta clase tienen ligandos que se consideran hormonas y están directamente
involucrados con el sistema endocrino como la GH, PRL y la LEP. El otro grupo
son denominados receptores de clase II que inicialmente incluían a los re-
ceptores de interferón y el receptor de IL-10; sin embargo, debido al descu-
brimiento de más citocinas y sus receptores, esta clase se ha expandido para
incluir otras como IL-19, IL-20, IL-22, IL-24, IL-26 e IL-29 (Renauld, 2003).

81
Transducción de señales: de lo molecular a lo funcional

Receptores de Citocinas Clase I

También conocidos como receptores de hematopoyetina, constituye una de
las familias más grandes de receptores de citocinas, están involucrados en
diversos procesos biológicos y su desregulación se ha asociado a esclerosis
múltiple, osteoporosis, cáncer, obesidad, etc. Todos los receptores de la clase I
emplean proteínas JAK (JAK 1-3 y Tyk2) unidas a una región conservada Box1
del dominio intracelular con el cual inician la señalización intracelular que
se transmite a los reguladores STAT (STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5a, STAT5b y
STAT6) y eventualmente al núcleo.
Aunque las JAK son las principales proteínas asociadas a esta familia de
receptores, además de las JAK, varios miembros de la familia se asocian
con las cinasas de la familia Src (SFK) y las activan, y, en el caso de algunos
receptores, se ha definido que esto es independiente de la interacción del re-
ceptor con las JAK y de su activación (Waters y Brooks, 2015). Además de la
vía de señalización JAK-STAT, los receptores de citocinas de clase I también
utilizan otros mecanismos de señalización como la vía de la cinasa RAS-RAF-
MAP, la cinasa PI3K y el sustrato del receptor de insulina (Figura 4.6) (Wang et
al., 2009).

Figura 4.6. Visión general de las vías de transducción de señales

desencadenadas por los receptores que activan las proteínas tirosina cinasas.
Tanto los RTK como los receptores de citocinas activan múltiples vías de transducción de
señales que, en última instancia, regulan la transcripción de genes.

Aunque el paradigma original para los complejos de receptores de ci-

tocinas se derivó del sistema hGH homodimérico como el receptor de GH
(GHR), receptor de PRL (PRLR) o el receptor de EPO (EPOR), la mayoría de
los receptores de Clase I no se homodimerizan. De hecho, la mayoría forma
heterodímeros como receptores a IL-4 o de IL-7, otros forman heterotrímeros,
como los receptores de IL-2 e IL-15, tetrámeros, como IL-6 virales/gp130,
G-CSF/G-CSFR, hexámeros como la IL-6 humana/IL-6R a /gp130 e inclusive
dodecámeros, como el GM-CSF/GM-CSRFa/βC (Wang et al., 2009). Una carac-
terística importante de estos complejos de receptores heterooligoméricos es
el uso de una subunidad de receptor común y compartida como cadena

82
 Receptores para factores de crecimiento

transductora de señales junto con una cadena específica de citocina. En este

sentido, cuando se clasifican en subgrupos por receptores compartidos, hay
tres clases principales de complejos de hetero-receptores en la familia de
Clase I: los que utilizan gp130, los que emplean βC y los que usan gC (Figura 4.7).

Figura 4.7. Receptores de Citocinas de Clase I

y sus tres principales complejos de hetero-receptores.
(Imagen creada con BioRender.com).

Glucoproteína 130: gp130

La gp130 es el miembro fundador de los receptores de citocinas altas y es
el componente común del receptor que transduce señales para la familia
IL-6 (IL-6, IL-11, IL-27, IL-30, IL-31, oncostatina-M (OSM), factor neurotrófico ciliar
(CNTF), factor inhibitorio de leucemia (LIF), cardiotrofina-1 (CT-1), citocina similar
a cardiotrofina (CLC) (Cron et al., 2016). Las funciones que desempeña la
familia de citocinas gp130 son diversas e incluyen la respuesta inmunitaria,
el crecimiento neuronal, el mantenimiento de la pluripotencia de las células
madre y las funciones cardiovasculares. De forma general, las citocinas
gp130 forman un complejo de dimerización a través de tres combinaciones
diferentes de subunidades receptoras y participan en complejos de señali-
zación oligomérica (Brooks et al., 2018):

• Homodímero gp130 + IL-6/IL-11 IL-6R a y IL-11R a

• Heterodímero gp130 + LIF LIFR. Es inducido por múltiples
citocinas como OSM, CLC, LIF, CNTF o CT-1.
• Gp130 + OSM induce combinaciones LIFR/gp130 y OSMR/
gp130

83
Transducción de señales: de lo molecular a lo funcional

De cadena beta común: βC

De entre la diversa cantidad de células que secretan citocinas βC, hay una
distinción entre GM-CSF, que es producida por múltiples tipos de células
como los macrófagos, fibroblastos y/o células epiteliales y las IL-3 e IL-5 que
son producidas específicamente por células T activadas. Esta familia de
receptores (también conocidos como de hematopoyetina) se caracteriza
por un módulo de homología extracelular de 200 aminoácidos que contiene
dos dominios de fibronectina tipo III con características de secuencia conser-
vadas. Estas características conservadas incluyen un motivo WSXWS proximal
a la membrana y residuos de cisteína emparejados distales de la membrana.
IL-3R a, IL-5R a y GM-CSFR a exhiben cada uno estas características. El dominio
externo βc se distingue de cada uno de estos dominios externos R a por ser
más largo debido a dos pares de dominios de fibronectina. IL-3R a, IL-5R a
y GM-CSFR a, existen cada uno como una molécula transmembrana, cuyo
dominio citoplasmático contiene motivos conservados necesarios para el
inicio de la señalización y, finalmente, el dominio citoplásmico βc más largo
contiene la secuencia necesaria para completar la transducción de señales
(Shearer, 2003).

• GM-CSF: El espectro de células que producen GM-CSF sugiere un papel

en varias respuestas inmunes innatas, adaptativas y en enfermedades
inflamatorias como la artritis reumatoide, esclerosis múltiple, asma o en-
fermedad pulmonar obstructiva crónica. Y mientras que se sabe que el
GM-CSF producido durante la inflamación promueve la producción de
células hematopoyéticas y la inmunidad, su papel en la hematopoyesis
fisiológica no parece ser crítico, con la excepción del macrófago alveolar
(Zhan et al., 2019).
• IL-3: El papel de la IL-3 como factor de crecimiento y supervivencia
para múltiples linajes de células hematopoyéticas normales y malignas
es bien reconocido y, a diferencia de GM-CSF y de IL-5, la IL-3 tam-
bién regula las células madre hematopoyéticas y los megacariocitos,
propiedades para la reconstitución de la médula ósea (Dougan et al.,
2019).
• IL-5: Es la citocina con actividad más específica, ya que solo estimula
la producción y la activación de los eosinófilos y basófilos. Curiosa-
mente, aunque la IL-5 es específica de estas células, las tres citocinas
βC estimulan la producción y función de eosinófilos tanto en un estado
fisiológico como en condiciones inflamatorias, como el asma (Hercus
et al., 2018).

De cadena gamma común: γC

El receptor γC es una subunidad de receptor compartida para un subcon-
junto de citocinas que incluye a IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 e IL-21 (Figura 4.8).
Este conjunto de citocinas exhibe una amplia actividad pleiotrópica en el
sistema inmunológico, incluidos el sistema innato y adaptativo, y contribuyen

84
 Receptores para factores de crecimiento

al desarrollo de células T, B, natural killer (NK) y células linfoides innatas (ILC),

promoviendo la supervivencia o muerte celular de poblaciones inmunes
dependiendo del contexto, y modulando críticamente la diferenciación de
poblaciones celulares.

Figura 4.8. La señalización de citocinas de la cadena γ común

afecta el destino funcional de las células T.
Aquí se aprecian los seis miembros de la familia de citocinas γC IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 e IL-
21 y la composición de sus receptores de citocinas únicos. La cascada de señalización de
estos receptores conduce a distintos resultados biológicos que afectan la diferenciación, la
función efectora y el desarrollo de la memoria de las células T. (Imagen tomada y traducida
de Dwyer et al., 2019).

La unión de las citocinas a los complejos del receptor γc trae como resulta-
do la activación del JAK3 asociado a gc y un miembro diferente de la familia
JAK unido a la subunidad del receptor opuesto. El γc posee un dominio cito-
plásmico relativamente corto (86 residuos de aminoácidos) en comparación
con otras subunidades de señalización de receptores de citocinas de clase I,
además carece del motivo clásico Box1 o Box2; sin embargo, conserva la
capacidad de unirse a JAK3 a través de su región proximal a la membrana.
Se sabe que es el único receptor que media la señalización dependiente de
JAK3 (Leonard et al., 2019).

Receptores de citocinas clase II

Los receptores de clase II se distinguen de la clase I por diversas características
que incluye una disposición diferente de sus cuatro residuos de cisteína con-
servados y la falta de motivos WSxWS en su dominio extracelular. Inicialmente
fueron seis receptores los que se describieron como receptores de citocinas
clase II; sin embargo, los descubrimientos de nuevas citocinas llevaron a la
adición de otros seis nuevos receptores que dan un total de 12 receptores de
citocinas de clase II descritos hasta la fecha (Brooks et al., 2018).

85
Transducción de señales: de lo molecular a lo funcional

Figura 4.9. Transducción de señales por los receptores de IFN tipo I, II y III.
La participación de los IFN tipo I y III por sus respectivos receptores, IFNAR1/IFNAR2 e
IFNLR1/IL10R2 desencadena la fosforilación de las cinasas JAK1/TYK2 que activan STAT1 y
STAT2. Los heterodímeros STAT1/STAT2 fosforilados se unen a IRF9 formando el complejo ISGF3,
que se transloca al núcleo donde induce la expresión de genes con promotores dependi-
entes de ISRE. La participación del IFN de tipo II por el receptor IFNγR1/IFNγR2 induce la fos-
forilación de las cinasas JAK1/JAK2 que activan STAT1. Los homodímeros de STAT1 fosforila-
dos se translocan al núcleo e inducen la expresión de genes con promotores dependientes
de GAS (Dussurget et al., 2014). (Imagen creada con BioRender.com).

Los interferones se descubrieron inicialmente como agentes antivirales du-

rante la interferencia de un virus. En la actualidad, los interferones se dividen
en tres grupos: tipo I, II y III (Figura 4.19) (Secombes y Zou, 2017).

• IFN tipo I: incluye a los IFN-α e IFN-β que son las citocinas mejor carac-
terizadas y expresadas con mayor amplitud. Sin embargo, otros miem-
bros como el IFN -δ (interferón-delta), IFN-ε (interferón-epsilon), IFN-κ
(interferon-kappa), IFN-ν (interferón-nu), IFN-τ (interferón-tau) e IFN-ω
(interferón-omega) no se expresan de forma ubicua, sino que son
específicos de tejidos. Los IFN de tipo I señalizan a través de complejos
de receptores heterodiméricos compuestos por IFNAR1 e IFNAR2.

86
 Receptores para factores de crecimiento

• IFN de tipo II: solo poseen el único miembro IFN-g que envía señales a
través del complejo receptor IFNGRI / IFNGR2.
• IFN de tipo III: incluyen a la IL-28A o IL-28 a (IFN-γ2), IL-28B o IL-28β (IFN-λ3)
e IL-29 (IFN-λ1) y también están relacionados con la familia de citocinas
similares a IL-10. Estas citocinas revelan una actividad antiviral similar a
los IFN de tipo I con células epiteliales como objetivos principales. Esta
familia de citocinas ensambla complejos de señalización mediante la
unión a IFN-λR1 (IL-28R) e IL-10R2.

Por otro lado, la IL-10 es un miembro destacado de la familia de citocinas

de clase II y exhibe un modo de acción diferente en comparación con los
otros miembros, ya que la IL-10 es una citocina antiinflamatoria que protege a
las células de los efectos de una respuesta inflamatoria excesiva. Otros miem-
bros de esta familia son la IL-19, IL-20, IL-22, IL-24 e IL-26, que tienen funciones
protectoras en las células epiteliales contra patógenos como bacterias u
hongos, como las levaduras (Ouyang y O’Garra, 2019).
Los complejos de receptores competentes en señalización de esta familia
incluyen una citocina, R1 o una cadena a del receptor, y R2 o una cade-
na β del receptor. Las cadenas R1 normalmente poseen dominios intracelu-
lares más cortos, mientras que las cadenas R2 tienen cadenas citoplasmáti-
cas más largas y pueden unirse a otras proteínas de transducción de señales
como las STAT. IL-10 se une exclusivamente a IL-10R1 y emite señales a través de
un complejo IL-10R1/IL-10R2 heterodimérico; el IL-10R2 es una subunidad
de señalización compartida para otras citocinas relacionadas con IL-10
como IL-22 e IL-26 donde se forman los complejos IL-22R1/IL-10R2 e IL-20R1/
IL-10R2, respectivamente. Por su parte, IL-19, IL-20 e IL-24 forman complejos
de señalización mediante la unión a IL-20R1 e IL-20R2, además, IL-20 e IL-24
forman complejos de receptores funcionales con IL-22R1 e IL-20R2 (Brooks et
al., 2018).
Finalmente, los reguladores de señales del receptor de citocinas se pueden
clasificar en tres tipos: 1) proteínas que suprimen físicamente la genera-
ción de señales, 2) proteínas fosfatasas y 3) proteínas que reclutan sistemas de
degradación o procesos como proteosomas, autofagia y endocitosis. Todas
resultan ser proteínas multidominio que se unen a los receptores y/o moléculas
de señalización a través de un dominio de homología Src 2 (SH2) u otros mo-
tivos de unión y luego suprimen la señalización a través de otros dominios.
Se puede resaltar que prácticamente los RTK y los receptores de citocinas
comparten los mismos mecanismos de regulación a la baja (Yoshimura et al.,
2018).

87
Transducción de señales: de lo molecular a lo funcional

Receptores serina/treonina cinasa

Los receptores de serina/treonina cinasa están dedicados a transmitir señales
provocadas por miembros de la familia del factor de crecimiento transfor-
mante β (TGF-β). La familia TGF-β es una de las más prominentes de primeros
mensajeros y en mamíferos se puede dividir en varias subfamilias: TGFβ, BMP,
GDF, activina, inhibina, nodal, miostatina y AMH (Kramer, 2016b). EL TGF- β es
expresado por todas las células del cuerpo humano y desempeña un papel
importante en el desarrollo normal y la homeostasis. Hay tres formas de TGF-β
(TGF-β1, 2 y 3), que son ligandos del receptor, tienen una actividad biológica
similar y son importantes en procesos como la regulación de la proliferación,
migración, diferenciación y apoptosis; también hay tres tipos de receptores
de TGF-β (TGFBR1, 2 y 3) (Vander Ark et al., 2018).
La señalización canónica de TGF-β ocurre cuando uno de los tres ligandos
se une al TGFBR2, que luego fosforila y activa al TGFBR1 y este último fosforila
cascada abajo a SMAD2 y SMAD3, cada uno en un residuo de serina en su
extremo carboxilo terminal (pSmad2/3C), que luego recluta a SMAD4 y se
transloca al núcleo donde regula la transcripción de genes diana de TGF-β.
Por otro lado, SMAD7 podría reclutarse en el complejo de TGFBR activado o
pSmad2/3C para iniciar su degradación por la ligasa E3 específica de SMAD.
Por su parte, el más abundante, el TGFBR3, también llamado β-glicano, es un
proteoglicano (un proteoglicano consiste en una proteína unida a cadenas
de glicosaminoglicanos (GAG) como heparán sulfato y condroitín sulfato) de
la superficie celular que es una proteína transmembrana que se une y con-
centra las moléculas de TGF-β cerca de la superficie celular, facilitando su
unión a los receptores TGFBR2 (Vander Ark et al., 2018).

88
 Receptores para factores de crecimiento

Figura 4.10. Señalización de TGF-β a través de vías dependientes e independientes de Smad.

A) Vía canónica. Los ligandos TGF-β activados, TGFβRI y el complejo receptor TGF-βRII, reclu-
tan y fosforilan el receptor específico Smad2/3. El complejo heterooligomérico de Smad2/3-
Smad4 se transloca al núcleo y se une a una secuencia de ADN específica e interactúa con
factores y cofactores de transcripción para regular la transcripción. La vía está regulada
negativamente por Smad6/7, que se une al TGF-βRI activado, evitando así la fosforilación
de Smad2/3, o recluta las ubiquitina ligasas E3 para inducir la degradación proteosomal de
la vía no canónica Smad2/3. B) Señalización independiente de Smad. TGF-β puede pro-
mover la actividad de varias vías de señalización además de Smad, incluidas MAPK, PI3K
cinasas, TRAF6-TAK1-p38/JNK, Rho-Rock, entre otras.

Dependiendo de las proteínas reclutadas por el complejo ligando–recep-

tor, el TGF-β que se une a sus receptores puede activar la señalización no
canónica al estimular una variedad de cinasas, como las MAPK, ERK, P38, JNK,
fosfatidilinositol 3 cinasa (PI3K) /PKB o ROCA. Estas cinasas son capaces de
fosforilar las regiones enlazadoras de SMAD2/3 (que es la región entre la ho-
mología 1 de Mad en el extremo N (MH1) y los dominios MH2 en el extremo C
de una proteína SMAD). La señalización basada en la fosforilación de la
región enlazadora se ha definido como señalización no-SMAD (o indepen-
diente de SMAD o no canónica) (Figura 4.10) (Zhang, 2017).

89
Transducción de señales: de lo molecular a lo funcional

En la membrana plasmática, los TGFBR residen tanto en los dominios de la

membrana de la balsa lipídica como en los dominios que no son de la balsa.
Se ha demostrado que los tres TGFBR presentan un recambio rápido en la
membrana celular; un posible mecanismo para esto podría estar relacionado
con la endocitosis, un evento regulador importante en la transducción de
señales. Los TGFBR se internalizan en vesículas positivas para caveolina y clatrina;
la internalización dependiente de clatrina en un endosoma positivo para
el antígeno del endosoma temprano (EEA-1) promueve la señalización
canónica aumentando la traslocación nuclear de SMAD2 y, por lo tanto, la
activación de la señalización descendente. Por el contrario, la vía de inter-
nalización de la balsa lipídica-caveolar implica al receptor unido a SMAD7
-SMURF1/2 y es necesaria para la renovación del receptor. Hasta ahora se
desconoce el mecanismo que dirige la internalización de los receptores
activados para señalizar el recambio o señalizar la activación (Chen, 2009).
De forma interesante, mediante el uso de receptores quiméricos se ha en-
contrado que los TGFBR se reciclan constantemente en ausencia de ligandos
y que la unión del ligando dirige solo los receptores heteroméricos (TGFBR1/
TGFBR2) para la degradación, mientras que los receptores homoméricos
(TGFBR1/TGFR1 o TGFR2/TGFBR2) se reciclan de nuevo a la membrana
plasmática (Dore et al., 2001). Cabe resaltar la interacción que presentan
con otros receptores, por ejemplo, tanto TGFBR1 como TGFBR2 pueden inmu-
noprecipitar con el receptor de interleucina. Este es el mecanismo para que
la IL-1β (a más de 2 nM) active la señalización SMAD y el TGF-β active NFkB, la
señal de IL-1β corriente abajo (Lu et al., 2007).
Finalmente, en la mayoría de las vías de señalización, la respuesta a un fac-
tor de crecimiento u otra molécula de señalización disminuye con el tiempo
(un fenómeno llamado desensibilización), una respuesta que es adaptable
porque evita la reacción exagerada y hace posible un control preciso de
las respuestas celulares. En este sentido, dos proteínas citosólicas llamadas
SnoN y Ski (Sloan-Kettering Cancer Institute) son inducidas por la señalización
de TGF-β en prácticamente todas las células del cuerpo y sirven para modu-
lar a la baja la vía de señalización de TGF-β / Smad. Se cree que los niveles
aumentados de estas proteínas inducidos por TGF-β amortiguan los efectos
de señalización a largo plazo debido a la exposición continua a TGF-β; este
es otro ejemplo de retroalimentación negativa, en el que un gen inducido
por la señalización de TGF, en este caso SnoN, inhibe la señalización adicional
de TGF-β. Entre otras proteínas inducidas después de la estimulación de TGF-β
se encuentran las I-Smad, especialmente Smad7, la cual bloquea la capaci-
dad de los receptores TGFBR1 activados para fosforilar las proteínas R-Smad,
y también puede dirigirse a los receptores TGF-β para su degradación.
De esta manera, Smad7, como Ski y SnoN, participan en un ciclo de retroali-
mentación negativa (Lodish et al., 2016).

90
 Receptores para factores de crecimiento

Receptores de la familia del factor de necrosis tumoral

Desde la identificación del factor de necrosis tumoral (TNF) en 1975 y su
aislamiento y caracterización en 1984, esta molécula se ha establecido como
una potente citocina inflamatoria con una gran diversidad de funciones en
varios tipos celulares. El TNF es producido principalmente por monocitos/
macrófagos, pero también otros tipos celulares como linfocitos T, B y NK,
mastocitos, polimorfonucleares o fibroblastos pueden secretarlo en pequeñas
cantidades. El TNF alfa (TNF- a) es el ligando prototipo y que da nombre a la
superfamilia de TNF (TNFSF), se puede expresar como una proteína transmem-
branal (mTNF) de extensión única de tipo II, y como una variante soluble (sTNF)
que se libera de la forma transmembrana por procesamiento proteolítico a
través de la acción de la metaloproteasa de matriz conocida como enzima
convertidora del TNF- a (TACE:ADAAM17), que actúa en la región del tallo y
que separa el dominio de homología de TNF (THD) característico de la trans-
membrana y el dominio intracelular. De hecho, aunque el mTNF funciona
como un ligando que transmite interacciones de célula a célula y cuando
se une a TNFR2 (su objetivo biológico principal) es capaz de inducir una
respuesta más potente que el sTNF (Holbrook et al., 2019).
Ambas formas, tanto el mTNF como el sTNF ejercen sus funciones celulares
mediante cualquiera de sus dos receptores: TNFR1, expresado prácticamente
en todas las células del cuerpo, y TNFR2, expresado tanto en células inmuni-
tarias como en neuronas, microglía, células endoteliales y oligodendrocitos.
Aunque ambos receptores tienen estructuras extracelulares similares en los
sitios de unión al mTNF y al sTNF, presentan estructuras intracelulares distintas
que se unen a una serie de proteínas adaptadoras. En este sentido, la cola
citoplasmática del TNFR1 contiene un dominio de muerte (DD), lo que le
permite reclutar el DD asociado al TNFR1 (TRADD); el TNFR2, por el contrario,
no tiene un DD intracelular y recluta en su lugar las proteínas del factor aso-
ciado al TNFR (TRAF) 1 y 2 (Figura 4.11), (Wajant y Siegmund, 2019).

91
Transducción de señales: de lo molecular a lo funcional

Figura 4.11. Descripción general del factor de necrosis tumoral (TNF):

vías de señalización del receptor 1/2 de TNF (TNFR1/2).
Cuando se activa el receptor 2 del mTNF/TNF (TNFR2) los dominios intracelulares reclutan
los complejos citoplásmicos existentes del factor 2 asociado al receptor del TNF (TRAF-2)-
cIAP1-cIAP2, lo que provoca el inicio de la activación de las vías canónicas y no canónicas
del NF-κB/Rel y de las MAPK que activan el promotor de la IL-2 y desencadenan su
expresión, las vías NF-κB también transcriben genes asociados a la supervivencia y la pro-
liferación celular. Cuando se activa el sTNFα/TNFR1, los dominios intracelulares interactúan
con TRADD, que se asocia con la proteína-1 del receptor (RIP-1) y TRAF-2 para formar el
complejo de señalización I, mismo que desencadena las cinasas reguladas por señales
extracelulares (ERK), p38, y c-Jun N-terminal cinasa (JNK). (Imagen tomada, modificada y
traducida de Yang et al., 2018).

Mientras que ambas vías de señalización del TNFR1 y 2 pueden conducir

a la activación del factor nuclear kappa B (NFκB) y a la inducción de una
respuesta de supervivencia celular, el TNFR1 también es capaz de inducir
una respuesta de muerte celular en función de las circunstancias fisiológicas
imperantes; sin embargo, la regulación de los dos TNFR depende del entorno
celular y aún no se conoce del todo (Holbrook et al., 2019).
La complejidad del sistema de señalización del TNF–TNFR1/TFR2 se vuelve
importante de analizar para algunos tipos celulares, por ejemplo, en los ma-
crófagos no solamente se coexpresa el TNFR1 y el TNFR2, sino que también
producen grandes cantidades de TNF tras la estimulación de una variedad de
receptores, incluyendo todos los tipos de receptores de reconocimiento
de patrón (PRR) y varios miembros del TNFRSF. La activación de la vía clásica
del NFκB es de vital importancia para la regulación del TNF, y, de hecho, el TNF

92
 Receptores para factores de crecimiento

producido por los macrófagos no solo interviene en las actividades proin-

flamatorias y citotóxicas de este tipo de células, sino que también regula de
forma autócrina la viabilidad y el estado de activación de los macrófagos.
De hecho, existen diversos ejemplos de muerte celular de macrófagos induci-
da por patógenos que implican de forma crucial al TNF (Wajant y Siegmund,
2019).
Por otro lado, la transición epitelio – mesénquima (EMT) es una vía fuerte-
mente mediada por el TNFR en las células endoteliales y epiteliales. La EMT
es un proceso esencial para la reparación normal de los tejidos; las células
epiteliales adoptan un fenotipo mesenquimal migratorio mediante una com-
pleja modulación de las proteínas de adhesión y los filamentos intracelulares.
Durante la cicatrización de la herida, la polarización de las células en el bor-
de anterior del tejido dañado activa las vías relacionadas con la EMT para
rellenar los huecos celulares mediante una combinación de migración y pro-
liferación y la posterior transición mesénquima a epitelio (MET) repara (reepi-
teliza) la zona dañada. Aunque ambos receptores participan en las respues-
tas inflamatorias y antiinfecciosas, el TNFR2 es fundamental para la EMT y la
proliferación celular (Gough y Myles, 2020).
Finalmente, la vía desencadenada por el TNF es autolimitada porque
el NFκB también potencia la expresión de NFKBIA (IκB), que inicia un bucle
de retroalimentación negativa que atenúa la señal del TNF. Entre los genes de
retroalimentación negativa, también encontramos el TNFAIP3 (antes A20),
una enzima editora de ubiquitina particularmente productiva en la ruptura de
las cadenas de ubiquitina K63, SOCS3, TRAF1, BCL3 y CFLAR (FLIP), regulador
de la apoptosis que inhibe el ensamblaje del complejo de la caspasa-8 y la
FADD; una mayor expresión de CFLAR evita que los complejos de señaliza-
ción formados accidentalmente entre TNFRSF1A/TRADD/RIPK1/FADD conduz-
can a la agrupación y activación de las caspasas iniciadoras y, por tanto, de
la apoptosis. Todos estos genes aseguran el retorno a la expresión basal
de las moléculas de adhesión del lecho vascular y, por tanto, la resolución de
la respuesta inflamatoria (Kramer, 2016a).

Preguntas de integración

1. ¿Qué se une a los residuos de tirosina fosforilados?

a) Ras
b) Proteínas G
c) Ligandos
d) Proteínas de señalización intracelular

2. ¿Qué molécula añaden los receptores tirosina cinasas a los residuos de

tirosina?
a) Fosfato
b) GTP
c) GDP
d) Ras

93
Transducción de señales: de lo molecular a lo funcional

3. ¿Cuál de las siguientes opciones describe mejor el mecanismo por

el que los dominios citosólicos de los RTK activan las cascadas de
señalización posteriores?

a) La unión del ligando al dominio extracelular del RTK permite que

este interactúe con otros receptores en otras células, desencade-
nando cascadas de señalización bidireccionales.
b) La unión del ligando al dominio RTK extracelular facilita la fosfo-
rilación del dominio intracelular del RTK por la proteína cinasa A,
lo que es necesario para que se activen todas las cascadas de
señalización posteriores.
c) La unión del ligando al dominio RTK extracelular desencadena una
afluencia de calcio a través de los canales de calcio, activando los
segundos mensajeros dentro de la célula.
d) La unión del ligando al dominio RTK extracelular estimula la di-
merización de las RTK, y los dominios citosólicos se fosforilan mutua-
mente para activar los dominios cinasa.
e) La unión del ligando al dominio RTK extracelular desencadena la
escisión de los dominios intracelulares, que actúan entonces como
segundos mensajeros solubles para activar las proteínas cinasas.

4. En los receptores de citocinas, ¿cómo se encuentra la tirosina cinasa?

a) Es una parte intrínseca de la cadena polipeptídica del receptor.
b) El receptor y la cinasa JAK son polipéptidos separados.
c) El receptor y la cinasa dependen de la unión mediante una proteí-
na G.
d) El receptor y la cinasa están asociados directamente a los STAT.

5. Realiza una tabla, como la que se muestra a continuación, sobre los

principales complejos de receptores de citocinas de clase I:

Tabla comparativa de receptores de citocinas de clase I

Tipo de heterorreceptor Vía de activación Moléculas Funciones
estimuladoras

94
 Receptores para factores de crecimiento

6. Realiza un mapa conceptual, como el que se muestra a continuación,

sobre los principales receptores de citocinas de clase II.

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98
 Capítulo
Canales iónicos 5
Adriana Robles Cabrera

Contenido temático
• Objetivos
> Objetivo general
> Objetivos particulares
• Introducción
• Tipos de canales iónicos
> Canales regulados por ligandos
> Canales regulados por voltaje o voltaje-dependientes
> Otros tipos de canales iónicos
• Distribución de los canales iónicos
• Vías de señalización relacionadas a los canales iónicos
• Preguntas de integración
• Referencias

Objetivos

Objetivo general
Describir de manera general las características de los canales iónicos (estruc-
tura, tipos y localización) y enumerar las vías de señalización intracelular
implicadas en su actividad.

Objetivos particulares
• Definir los canales iónicos.
• Describir las características estructurales, su clasificación y su distribu-
ción en las membranas celulares.
Transducción de señales: de lo molecular a lo funcional

• Precisar las vías de señalización relacionadas a la actividad de los

distintos tipos de canales iónicos.

Introducción
Las concentraciones iónicas a ambos lados de la membrana plasmática son
muy diferentes en los compartimientos intra y extracelular. Esta diferencia
fundamental permite que las células mantengan un potencial de membra-
na en reposo y, en caso de los tejidos excitables, un potencial de acción
como mecanismos de comunicación y actividad intercelular. Para mantener
ambos potenciales, las membranas celulares expresan una gran cantidad
de proteínas que se activan con la finalidad de mantener (canales de fuga de
K+) o cambiar el potencial de membrana (canales de Na+, Figura 5.1), per-
mitiendo el flujo de iones específicos a través de la bicapa lipídica. Estas
proteínas son integrales de la membrana y se conocen como canales iónicos
(Sansom, 1991).

Figura 5.1 Potencial de acción y apertura de los canales de Na+ voltaje-dependientes.

Estos canales son proteínas transmembranales que permiten el paso de iones a través de la
membrana nuclear.

100
 Canaless iónicos

El preámbulo del descubrimiento de los canales iónicos se remonta a

Matteucci y Du Bois-Reymond, quienes describieron la presencia de un flujo
de corriente en las membranas de tejido nervioso (Matteucci, 1840) y que
esta corriente negativa tendía a cambiar con la presencia de un estímulo
eléctrico sobre el músculo o nervio (Du Bois-Reymond, 1843) a una velocidad
aproximada de 30 m/s (Von Helmholtz, 1850).
Si bien se conocía la existencia de cambios en el potencial de membrana
en reposo de las células nerviosas y musculares, se desconocían las característi-
cas de estos cambios de potencial. Fue hasta 1871, cuando Julius Bernstein
describe las características del potencial de acción como a) un transiente,
b) que ante estímulos subumbrales los cambios en el potencial de membrana
son mínimos, pero ante estímulos umbrales se presenta un potencial de acción
y, finalmente, que c) la velocidad de su propagación es de 28.7 m/s. Para
poder realizar esta descripción, Bernstein diseñó un reotomo diferencial que
permitía mantener un estímulo eléctrico y registrar los cambios en el potencial
membranal. Gracias a estas observaciones, en 1902, Bernstein publica su
Teoría de Membrana (Bernstein, 1902), en la cual aplica las ecuaciones de
Nernst para predecir los potenciales eléctricos de la membrana en función
de los gradientes de concentraciones iónicas y aplica los conceptos de
Wilhelm Ostwald sobre los cambios en la permeabilidad selectiva de la mem-
brana al flujo iónico (Seyfarth, 2006).
Estos descubrimientos sentaron las bases de la neurofisiología y permitieron
que, en 1952, Alan Lloyd Hodgkin y Andrew Fielding Huxley describieran
durante el potencial de acción de las fibras nerviosas de los calamares, la
presencia de un cambio en las corrientes de los iones Na+ (entrada) y K+
(salida) a ambos lados de la membrana celular (Hodgkin y Huxley, 1952) y
propusieran un modelo de potencial de acción añadiendo los cambios en
las conductancias iónicas (Figura 5.2).

101
Transducción de señales: de lo molecular a lo funcional

GNa+

GK+

Figura 5.2 Se esquematiza el potencial de acción de una célula nerviosa de calamar (V).
Se muestran, además, los cambios en la conductancia iónica para el Na+ (gNa) y K+ (gK) sobre-
puestos en el registro típico del potencial de acción. Tomado de (Hodgkin y Huxley, 1952).

Con estos hallazgos, se comenzó a hipotetizar que debían existir algunos “po-
ros” o canales en la membrana celular que permitieran el flujo iónico con alta
selectividad y cambiando la permeabilidad de la membrana en respuesta a
un estímulo eléctrico.
Más de cinco décadas de investigación fueron dedicadas a describir la
presencia, actividad y estructura de estos canales iónicos, cuya trascenden-
cia científica ha sido determinante, no solo para el conocimiento de la fi-
siología celular y molecular, sino también como blancos terapéuticos ante
distintos tipos de enfermedades.
En 2003, Roderick Mackinnon obtiene el Premio Nobel de Química por sus
descubrimientos sobre la estructura y funcionamiento de los canales iónicos
(Gouaux y MacKinnon, 2005; MacKinnon, 1991) (particularmente el canal de
K+; Figura 5.3); este premio lo comparte con Peter Agre, quien, por su parte,
hizo aportaciones en el campo de las acuaporinas, aunque todavía existen
muchas preguntas que faltan por dilucidar.

102
 Canaless iónicos

Figura 5.3. Estructura tridimensional de un canal de K+ en modo abierto (izquierdo) y

cerrado (derecho). Modificado de MacKinnon, 2003.

La viabilidad de una célula depende del flujo iónico constante a ambos

lados de la membrana. Así que la actividad de los canales iónicos no se limita
a generar potenciales de acción o mantener el potencial de membrana
en reposo, sino que intervienen en una gran cantidad de funciones como
son la contracción muscular, del músculo estriado (Jurkat-Rott et al., 2006),
liso (Kraichely y Farrugia, 2007) y cardíaco (Klabunde, 2017), la transmisión
sináptica, cambios cognitivos y conductuales, sueño y vigilia (Nemecz et al.,
2016), entre otros. Estas funciones se llevan a cabo gracias a las vías de señali-
zación intracelular que se acoplan a la actividad de los canales iónicos.
Como se ha comentado a lo largo del libro, el proceso de señalización se
inicia cuando una molécula señalizadora o cambio en el voltaje de mem-
brana permite la activación de un receptor o canal iónico, estimulando la
liberación de mensajeros químicos intracelulares que inician las cascadas
de señalización con efectos múltiples, debido a la existencia de un entre-
cruzamiento entre las vías, como cambios en el metabolismo celular, expre-
sión de receptores y canales, producción de citocinas, estrés celular, produc-
ción de especies reactivas de oxígeno, autofagia, entre otros.

Tipos de canales iónicos

Para comenzar a adentrarnos en el mundo de los canales iónicos necesita-
mos conocer las nomenclaturas y clasificaciones que existen actualmente.
Aun cuando la nomenclatura de los canales es inespecífica, la selectividad
a un solo ion resulta primordial para designar los tipos de canales iónicos.

103
Transducción de señales: de lo molecular a lo funcional

Los más conocidos son los canales selectivos al paso de Na+, K+, Ca2+ o Cl-.
Aunque nombrar un canal en función de la permeabilidad parece simple,
esto se vuelve una labor compleja cuando se involucran diferentes iones o
acarrean, y responden, a otras sustancias. Además, en la nomenclatura tam-
bién se ha considerado el tipo de tejido en que abundan o el orden en que
se descubrieron. La Unión Internacional de Farmacología Básica y Clínica
(IUPHAR, por sus siglas en inglés) es un organismo que se ha encargado de
generar un repositorio de los datos existentes en cuanto a la categorización y
características de receptores celulares (incluidos canales iónicos) y fármacos
(Alexander et al., 2019), la clasificación de IUPHAR fue utilizada para la estruc-
tura de este capítulo.
Para simplificar los tipos de canales iónicos existentes, se han descrito
“familias” que comparten similitudes funcionales y estructurales, y las princi-
pales son las siguientes.

Canales regulados por ligandos

Como el resto de los canales iónicos, los canales regulados por ligandos son
proteínas integrales de membrana que contiene un poro que permite el flujo
selectivo y regulado de iones específicos a través de la membrana plasmáti-
ca. Este flujo es pasivo y depende de un gradiente iónico electroquímico.
Estos canales cambian de estado (abierto o cerrado) como respuesta a la
unión de una molécula o ligando (por ejemplo, un neurotransmisor) al sitio
alostérico (sitio de unión distante al cambio de conformación de la proteína)
(Zhang et al., 2019), con lo que se induce un cambio conformacional y fun-
cional en el canal. La mayoría de estos canales son heterodímeros (aunque
también hay algunos homodímeros) y cuentan con proteínas accesorias aso-
ciadas a múltiples respuestas intracelulares (Collingridge et al., 2009).
Se han agrupado a los canales iónicos regulados por ligandos en superfa-
milias con características generales:

1. Receptores tipo cys-loop (5-HT3, nicotínicos, receptores de GABA,

de glicina y activados por zinc).
2. Receptores de la familia P2X.
3. Familia de los receptores ionotrópicos de glutamato (AMPA, NMDA,
Kainato y “huérfanos”).
4. Superfamilia de canales de Na+ (ASIC, ENaC, FaNaC, BASIC, entre
otros).

Sin embargo, para poder describir algunas cualidades o diferencias entre

los canales más estudiados, abordaremos brevemente las propiedades de
las subfamilias que se enumeran a continuación:

104
 Canaless iónicos

I. Receptores 5-HT3: Son un subtipo de los receptores de serotonina y

están conformados por cinco subunidades dispuestas de manera
simétrica alrededor del poro que permite el flujo iónico. La porción
transmembranal es la responsable de la selectividad iónica, la rectifi-
cación del canal y la conductancia, mientras que la extramembranal
tiene el sitio de unión de ligando (Thompson y Lummis, 2006).
II. ASIC (acid-sensing ion channels, canales iónicos sensibles a la concen-
tración de protones): Forman parte de la superfamilia de canales de
Na+ (junto con ENaC), aunque también algunos subtipos permiten la
entrada de Ca2+ (como ASIC1). Su estructura puede estar conformada
por homo o heterotrímeros. El poro iónico es activado por la unión de
H+, y una característica importante es que son insensibles a los cambios
de voltaje de la membrana celular. Estos canales son base fundamen-
tal en la fisiología del dolor y los sentidos químicos (Deval y Lingueglia,
2015).
III. ENaC (epithelial sodium channel, canales de sodio epiteliales): Este
tipo de canal iónico tiene una amplia distribución, localizándose en la
membrana celular de una gran variedad de células epiteliales (como
en el colon, endotelio vascular, placenta, túbulos renales, tracto respira-
torio, tracto reproductivo, glándulas salivales y sudoríparas, entre otros)
(Hanukoglu y Hanukoglu, 2016). Estos canales permiten el transporte de
iones de Na+ por difusión facilitada, permitiendo el paso desde el es-
pacio extracelular hasta el citoplasma. Los ENaC tienen un papel pre-
dominante en la regulación del volumen extracelular y, por tanto, se
ha descrito que afectan directamente la presión arterial. Destaca que
su expresión está regulada por el sistema renina-angiotensina-aldoste-
rona y otras moléculas relacionadas con la homeostasis electrolítica
(Rossier et al., 2015).
IV. Receptores GABAA: Es un receptor de amplia distribución dentro del sis-
tema nervioso central (SNC), cuya acción es principalmente inhibitoria,
mediada por tres mecanismos principales: transmisión sináptica rápida,
inhibición tónica sostenida y algunos eventos “lentos” de propagación
intermedia (Capogna y Pearce, 2011). Este receptor es de tipo pen-
tamérico y contiene un canal aniónico selectivo (permeable al paso
de los iones Cl-). Actualmente se conocen 11 tipos de canales GABAA
(Belelli et al., 2019). De los receptores gabaérgicos, solamente el de
tipo A es ionotrópico, el resto es metabotrópico.
V. Receptores de glicina: El receptor de glicina es de tipo inhibitorio y
permeable a iones Cl-, al igual que GABAA, y resulta ser un media-
dor importante en la inhibición sináptica rápida a nivel de la médula
espinal y el tronco encefálico, juega un papel fundamental en diversas
vías de señalización de procesos cerebrales como la visión, audición y
el dolor (Breitinger y Breitinger, 2020).

105
Transducción de señales: de lo molecular a lo funcional

VI. Receptores de IP3: Los receptores del inositol 1,4,5-trifosfato (IP3) son re-
ceptores que permiten la liberación de Ca2+ de los depósitos intracelu-
lares, como el retículo endoplásmico; estos transientes de Ca2+ se ven
involucrados en una amplia variedad de funciones en múltiples linajes
celulares (Alexander et al., 2019).
VII. Receptores nicotínicos de acetilcolina: Son pentámeros, al igual que el
resto de la familia Cys-loop. Tiene un sitio ortostérico que se encuentra
conformado por residuos dentro de al menos tres dominios peptídicos
de la subunidad alfa, además, estos receptores tienen varios sitios alostéri-
cos moduladores (Gotti et al., 2019). Los agonistas de estos receptores
evocan respuestas excitatorias rápidas (activación en el orden de milise-
gundos). Estos receptores se asocian principalmente a contractilidad
muscular; sin embargo, se ha encontrado un papel importante en la
protección contra excitotoxicidad mediada por glutamato en el SNC
(Akaike e Izumi, 2018).
VIII. Receptores P2X: También conocidos como purinorreceptores, es una
familia de receptores activados por la concentración extracelular de
adenosina 5´trifosfato (ATP). Estos canales son permeables a distintos
iones, los más importantes son Na+, K+, Ca2+, y en ocasiones a Cl-.
IX. Canales activados por zinc (ZAC): La mayoría de los canales conocidos,
hasta el momento, son homopentámeros, conteniendo un canal iónico
equipermeable a Na+, K+ y Cs+, pero impermeable a Ca2+ y Mg+. Aunque
en su nombre se establece que se activa por zinc, múltiples estudios
han demostrado que este canal tiene mayor activación a otros com-
puestos, como las altas concentraciones de protones y la presencia de
cobre (Davies et al., 2019; Trattnig et al., 2016).

Canales regulados por voltaje o voltaje-dependientes

El potencial de membrana de las células excitables tiene la capacidad de
modificarse en función de diversos estímulos; estos cambios en el voltaje de la
membrana, al alcanzar el umbral, cambian la permeabilidad de la membrana
gracias a la apertura de canales iónicos que son sensibles a estos cambios de
voltaje, por lo que se designan como voltaje-dependientes. De este tipo
de canales, los más estudiados y conocidos son el de Na+, K+, Ca2+ y Cl-, por su
papel en la fisiología neuronal y cardíaco (Catterall, 1993) y suelen designarse
en subtipos de acuerdo con su sensibilidad ante compuestos agónicos y
antagónicos (De Lera Ruiz y Kraus, 2015). Estos canales tienen dos propie-
dades fundamentales: permeabilidad y función de compuerta (Armstrong y
Hille, 1998).
La estructura básica de los canales es similar entre ellos. Se conforman por
cuatro dominios transmembrana homólogos, con seis hélices alfa transmem-
brana que rodean el poro central y poseen algunas regiones que los diferen-
cian fundamentalmente:

106
 Canaless iónicos

I. Sensor de voltaje: Se encuentra en el segmento S4, y responde a cam-

bios en el potencial de membrana con la translocación acoplada
a la permeabilidad iónica en el dominio del poro central y que se
caracteriza por tener cargas positivas y residuos de arginina y lisina
(Groome y Bayless-Edwards, 2020). Este sensor permite que los canales
de Na+, K+ y Ca2+ se activen con la despolarización membranal y el de
Cl-, con la repolarización.
II. Poro o conducto por el cual transcurre el flujo de iones: Este conducto
se encarga de brindar selectividad al canal de una manera altamente
eficiente; por ejemplo, el canal de Na+ es 12 veces más selectivo para
el Na+ que, para otro ion, el de Ca2+ lo es mil veces (Catterall, 1993)
y el de K+ lo es 10 mil veces más (Doyle, 1998), aunque esto cambia con
los distintos subtipos de canales, y algunos son selectivos para más de
un ion.
III. Compuerta que se abre y cierra para permitir este flujo: Esta puede
ocurrir de tres maneras:
i. Cambios conformacionales en el entrecruzamiento de las hélices
internas.
ii. Inactivación tipo C y filtro de selectividad, en el cual las hélices in-
ternas se encuentran abiertas, pero existe un filtro que colapsa la
entrada e impide el flujo de iones.
iii. Inactivación tipo N o también conocido como “bola y cade-
na”, que consiste en la unión de un péptido autoinhibitoria a las
hélices para bloquear físicamente la entrada a la cavidad (Kim y
Nimigean, 2016).

Los canales iónicos voltaje-dependientes han sido prioritarios en describir

la excitabilidad de los tejidos y las señales de transducción eléctrica.

Otros tipos de canales iónicos

I. Acuaporinas: Se conocen alrededor de 13 tipos distintos. Son canales
que permiten el paso de agua y, por ello, se encuentran distribuidos
ampliamente en muchos tipos de tejidos. Su función primordial es fa-
cilitar el paso de agua a través de las membranas celulares, algunas
incluso transportan glicerol y agua y son conocidas como acuaglicero-
porinas (Verkman, 2012).
II. Conexinas y panexinas: Son un tipo de canales proteícos que forman
parte de la familia de las uniones comunicantes (o gap junctions), y
permiten un acoplamiento iónico y metabólico entre células contiguas,
funcionando como una vía de señalización parácrina (Scemes et al.,
2007), en el cual se intercambian segundos mensajeros (AMPc, ATP, IP3),
nutrientes, iones y otras moléculas pequeñas (como siARN) entre las
células que se encuentran en contacto (Varela-Vázquez et al., 2016).

107
Transducción de señales: de lo molecular a lo funcional

III. Piezo-canales: Este es un tipo muy específico de canal con una con-
formación diferente, son estructuras proteícas de tipo trimétrico y es-
tán conformados por más de 14 dominios transmembrana sin homolo-
gía con otros canales. Su apertura se genera en respuesta a un estímulo
mecánico que modifique la pared, como estiramiento de la membrana,
lo que permite que los cationes ingresen a la célula. Los tipos 1 y 2 son
las dos isoformas más abundantes en vertebrados. Su principal función
se encuentra en la transducción sensorial (Alexander et al., 2019).
IV. Canal de fuga de sodio no selectivo: Pertenece a la familia de canales
de Na+ pero es insensible a los cambios de voltaje y resistente a los
efectos de la tetrodotoxina (Alexander et al., 2019).
V. Canales operados por almacén (SOC, store-operated channels): Son
proteínas formadoras de poros que subyacen a los canales de calcio
activados por liberación de Ca2+ (CRAC). Cuando las concentraciones
de Ca2+ dentro del retículo endoplásmico disminuyen, dos proteínas
conocidas como Orai y STIM (stromal interaction molecule) forman un
complejo para desencadenar la entrada de Ca2+ (Alexander et al.,
2019).

Distribución de los canales iónicos

Si bien los canales iónicos son de vital importancia en los tejidos excitables
como el nervioso y muscular (cardíaco, liso y estriado), su localización no se
remite solamente a estos tipos celulares. Daremos un breve repaso sobre la
distribución tisular de algunos receptores antes mencionados.
5-HT3: Se localizan en el sistema nervioso tanto central como periférico.
Dentro del SNC se ha descrito su presencia en la corteza, el hipocampo, el
núcleo accumbens, la sustancia negra, el área tegmental ventral, en el tron
co del encéfalo y, de manera muy abundante, en el área postrema y el
nú-cleo del tracto solitario (Thompson y Lummis, 2006) relacionándose con
reflejo de vómito y control respiratorio.
ASIC: Son primordialmente expresados en neuronas asociadas a transmi-
sión sensorial a lo largo del sistema nervioso, de tal manera que se ha descrito
su expresión en nociceptores, en células receptoras del gusto, fotorreceptores
de la retina y en las células ciliadas de la cóclea; también se encuentran en
el testículo, en la glándula pituitaria, en las células del epitelio pulmonar, en el
urotelio, células adiposas, del músculo liso vascular, del sistema inmune y
el hueso (Deval y Lingueglia, 2015) con funciones menos descritas actualmente.
GABAA: El ácido gamma-aminobutírico (GABA) es el neurotransmisor
inhibitorio más ampliamente distribuido en el SNC, reduce los límites de la
excitabilidad neuronal en todas las áreas del cerebro. GABA tiene múltiples

108
 Canaless iónicos

receptores, pero solamente uno es ionotrópico (asociado a canales iónicos)

y se conoce como GABAA, y es el receptor gabaérgico predominante en
el SNC (Nutt, 2006). Se encuentra una gran densidad de este receptor en el
bulbo olfatorio, el núcleo olfatorio anterior, la comisura intrabulbar anterior, los
ganglios basales (caudado, accumbens, globo pálido), cuerpo calloso, giro
dentado, hipocampo, tálamo, núcleo amigdalino lateral, habénula medial
y lateral, colículo superior, núcleo interpeduncular, cerebelo (capas granu-
lar, molecular y sustancia blanca), tracto piramidal, tracto espinal trigeminal,
corteza frontal, corteza motora, corteza somatosensorial, corteza auditiva
temporal (Bowery et al., 1987) y prácticamente en todas las regiones del SNC.
Receptores de glicina: Aun cuando GABA es el mayor neurotransmisor
inhibitorio en el SNC; en la médula espinal y el tronco del encéfalo, la glicina
resulta ser el más importante, induciendo una corriente hiperpolarizante de
Cl-. La mayor densidad de estos receptores se ha encontrado en distintos
segmentos de la médula espinal y de los núcleos del tronco del encéfalo,
como el coclear dorsal y ventral, el núcleo motor del trigémino, las forma-
ciones reticular y vestibular; y con menor densidad en los colículos, el hipo-
tálamo y los núcleos profundos del cerebelo, y algunas regiones de la corteza
cerebral y la formación hipocampal (Béchade et al., 1994).
Receptores de IP3: El inositol 1,4,5-trifosfato (IP3) es un segundo mensajero
que se produce a partir de los lípidos de la membrana celular. El receptor
tipo 1 de IP3 es el subtipo más predominante y abunda en el cerebro, prin-
cipalmente en las células de Purkinje y la capa molecular del cerebelo, en
el tubérculo olfatorio, la corteza cerebral, la región CA1 del hipocampo, el
caudado y putamen y en los plexos coroideos. Dentro de su distribución en
tejidos extraneuronales se ha encontrado la presencia del receptor tipo 1
en el músculo liso vascular, en las plaquetas, y el tipo 2 y 3 del receptor se
distribuye en el hígado, el páncreas, el pulmón, testículos, el bazo, intestino y
los riñones (Yoshida e Imai, 1997).
Receptores nicotínicos de ACh: Existen dos tipos de receptores de acetil-
colina (ACh), los muscarínicos y los nicotínicos, solo estos últimos son de tipo
ionotrópico y es uno de los tipos de receptor más abundantes en los tejidos
de los seres humanos. Existen receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChr)
en el asta posterior de la médula espinal, sobre todo en la capa superficial,
pero también se encuentra distribución en las regiones ventral y central
medular (Khan et al., 2003). En estudios descriptivos sobre la localización
de estos receptores modelos murinos, se ha encontrado su presencia en la
corteza cerebral, y regiones subcorticales como el hipocampo, el cauda-
do, el septum, hipotálamo, rafe, formación reticular, complejo olivar superior,
núcleo coclear, colículo inferior, bulbo olfatorio, tubérculo olfatorio y cerebelo
(Morley et al., 1977).
PX2r: Este tipo de receptor se ha localizado en el músculo liso de diferentes
órganos, promoviendo la entrada de cationes y generando despolarización y
contracción de este. En el SNC, PX2r induce la liberación de neurotransmisores,

109
Transducción de señales: de lo molecular a lo funcional

inicia cascadas de señalización asociadas al gusto, en quimiorreceptores.

También se ha descrito que interviene en la homeostasis del urotelio y la ac-
tividad de las células del sistema inmunológico, iniciando la liberación de
citocinas proinflamatorias (North, 2016).
Canales iónicos voltaje-dependientes: Dado que los canales iónicos
voltaje-dependientes son vitales para la excitabilidad de los tejidos, se en-
cuentran distribuidos en múltiples tipos celulares, a saber, el SNC y periférico
(se encuentran en el cuerpo celular, los procesos proximales, distales y nodos
de Ranvier) (Wang et al., 2017), el músculo liso, estriado y cardíaco (Koopmann
et al., 2006) y en la célula β-pancreática (Yang y Berggren, 2006). Además, se
ha encontrado que estos canales se encuentran involucrados en los cambios
bioeléctricos que intervienen en el ciclo celular y proliferación de los tejidos
como el endotelio vascular, los macrófagos y linfocitos, el epitelio intestinal,
los fibroblastos; incluso se han propuesto como una posible herramienta
terapéutica contra el cáncer colorrectal, de mama y melanoma, entre otros
(Blackiston et al., 2009).
Acuaporinas: Debido a su función en la homeostasis de los líquidos
corporales, tiene una distribución abundante en el riñón (Brown, 2017), tracto
gastrointestinal particularmente en las células del epitelio gástrico, glándulas
gástricas, en los enterocitos, en las células Goblet (o caliciformes) y células de
Paneth (Zhu et al., 2016). Dentro del SNC, la expresión de acuaporinas
regula la fisiología de los astrocitos que rodean a las neuronas, controlando
el volumen celular (Verkman et al., 2017). En los plexos coroideos controlan la
producción de LCR, en el nervio coclear, nervio vestibular y la retina. También
mantienen la homeostasis hídrica en órganos como el pulmón (Venero et al.,
2001) y la epidermis (Verdier-Sévrain y Bonté, 2007).
Conexinas: Las comunicaciones en hendidura forman parte crucial del
mantenimiento en los procesos de homeostasis, morfogénesis, diferenciación
celular y control del crecimiento en muchos organismos. Múltiples tejidos
expresan conexinas, pero en los que se ha encontrado una mayor partici-
pación son en el corazón (sistema de conducción), la piel, el SNC y SNP,
la cóclea, los hepatocitos, el páncreas (célula β), el riñón, el intestino, la
glándula mamaria, la placenta, glándulas secretoras acinares, endotelio
vascular, ovario, pulmón, retina, glándulas sebáceas, en fibroblastos, entre
muchos otros (Oyamada et al., 2005).
Canales de fuga de Na+ no selectivos: Se encuentran en muchos tipos
neuronales dentro del SNC, y también se ha descrito en el corazón y en el
páncreas (particularmente dentro de los islotes de Langerhans). Se propone
que estos canales son el blanco de la acción de las proteínas G (Alexander
et al., 2019).

Vías de señalización relacionadas a los canales iónicos

La señalización intracelular se conforma por una serie de reacciones químicas
en cadena, generado por un grupo de moléculas que se activan y trabajan en

110
 Canaless iónicos

conjunto en respuesta a un estímulo externo o ligando que se une a un

receptor celular y, para el caso de este capítulo, activa un canal iónico
desencadenando la vía de señalización asociada a las corrientes iónicas
producidas.
Las vías de señalización asociadas a la activación de los canales iónicos
son múltiples y dependientes del tipo del receptor o canal que se ha activado,
por lo que serán abordadas en cuanto al tipo de canal iónico que mencio-
namos con anterioridad. Es oportuno mencionar que muchas vías se activan
con el incremento de las concentraciones de Ca2+ intracelular, volviéndose
un segundo mensajero importante; también debemos recordar que muchas
vías se entrecruzan, de tal manera que un solo estímulo puede generar la
activación de más de una cascada de señalización.

5-HT3
Vía de señalización: Como el resto de los receptores de neurotransmisores,
requiere de la unión de un ligando específico (en este caso serotonina,
fenilbiguanida y quipazina como agonistas) que permite el cambio confor-
macional del canal y apertura del poro que, abriendo el paso a iones de Na+
y K+ predominantemente, aunque también el Ca2+ y otros cationes orgánicos
,pueden pasar por ellos (Thompson y Lummis, 2006).
La entrada de Na+ y K+ resulta en una despolarización rápida de la
membrana celular seguida por una desensibilización inmediata. La despo-
larización induce la liberación consecutiva del neurotransmisor almacenado
en la célula nerviosa estimulada (p. e. dopamina). Este resulta ser el mecanismo
más abundante y conocido hasta el momento y el más simple. Sin embargo,
otros estudios han encontrado que la entrada de K+ y Na+ a través de los
receptores 5-HT3 potencia la actividad de proteína cinasa C (PKC), fosfolipasa C
(PLC) y ERK1/2 (Darmani et al., 2015), lo que resulta en una gran cantidad de
actividades celulares metabólicas y proliferativas.
En cuanto a las vías asociadas a los transientes de Ca2+, se conoce que,
al ingresar desde el medio extracelular, se une a los receptores de rianodina
que se encuentran en el retículo endoplásmico de las células, promoviendo
la liberación de calcio (mecanismo donde el Ca2+ libera Ca2+). Con este
aumento en la concentración intracelular de Ca2+ se inicia el acoplamiento
de la proteína calmodulina con el receptor de 5-HT3, activando la cinasa
dependiente de Ca2+/calmodulina alfa (CaMKII a), e inicia la cascada de
señalización mediada por las cinasas reguladas por señales extracelulares
1/2 o ERK 1/2 (Zhong et al., 2014). Este mecanismo parece ser importante en
el reflejo del vómito, pero también se ha involucrado en procesos de plas-
ticidad sináptica, proliferación y diferenciación neuronal, supervivencia y
muerte neuronal, así como en procesos de aprendizaje y memoria (Sun J.
y Nan, 2017).
Funciones: La actividad de 5-HT3 se ha asociado a funciones autonómicas,
como el reflejo del vómito y sensoriales. Dentro del SNC, la actividad de

111
Transducción de señales: de lo molecular a lo funcional

estos canales iónicos se ha asociado a procesos cognitivos y emocionales

ya que existe una estrecha relación entre la activación de los canales 5-HT3
y la liberación de dopamina, colecistocinina (CCK) y GABA (Thompson y
Lummis, 2006). Además, este receptor permite transferir información a lo
largo del tracto gastrointestinal y urogenital, regulando la motilidad y peris-
talsis intestinal a través de la actividad del sistema nervioso entérico. Este
receptor parece trabajar de manera sinérgica en todos los tejidos con
los otros receptores 5-HT, pero, en estos casos, la vía de señalización es
metabotrópica mediada por proteínas G.

ASIC
Vía de señalización: Estos receptores tienen dos subunidades extramem-
branales con un asa rica en residuos de cisteína que permite la unión de H+
(y otras sustancias como 2-guanidia-4-metilquinazolina, ácido araquidónico y
lisofosfatidilcolina); la unión de protones abre el canal y evoca una corriente
de Na+ y Ca2+ (Kweon y Suh, 2013) que despolariza la membrana y permite
la activación de canales de calcio voltaje-dependientes, aumentando la
concentración de Ca2+ que se une a la cinasa de calmodulina II (CaMKII) y
promueve la respuesta de otros receptores metabotrópicos (Wemmie et al.,
2013). ASIC también interactúa con PICK1, AKAP150 y PSD-95 que son pro-
teínas importantes en los procesos de endocitosis (Bhattacharyya et al., 2009)
y expresión de otros receptores como AMPA y NMDA (Colledge et al., 2000),
se ha descubierto que la activación de NMDA conduce a la fosforilación
de ASIC por medio de CaMKII aumentando su actividad (Boscardin et al.,
2016). Un elemento importante sobre la activación de ASIC y que aún no
ha sido dilucidado es el pH de activación. Se ha estimado que para que
estos canales sean activados, el pH debe encontrarse por debajo de 7.4,
incluso algunos experimentos realizados en células aisladas encontraron que
su máxima activación ocurre a un pH menor a 7.0. Una vez activados, existe
un proceso de la desensibilización casi inmediato si las condiciones de pH ácido
se mantienen, y estos receptores pueden tardar de segundos a minutos
en recuperarse del estado inactivo; por tanto, en un pH ácido constante,
los ASIC permanecerán desensibilizados y sin respuesta (Carattino y Mon-
talbetti, 2020). Aún hay mucho por descubrir sobre las vías implicadas en la
activación de este tipo de receptor.
Funciones: ASIC participa en procesos sensoriales incluyendo mecano-
transducción, quimiocepción y nocicepción primordialmente; además, se ha
encontrado involucrado en el comportamiento de miedo, atención y habili-
dades visuoespaciales.

ENaC
Vía de señalización: La expresión de ENaC está regulada a nivel transcrip-
cional y postraduccional, por sustancias como la aldosterona, vasopresina,

112
 Canaless iónicos

angiotensina e insulina. El mecanismo de regulación ha sido mucho más

estudiado que las vías de señalización activadas por ENaC; a la fecha se
conoce que ENaC permite la reabsorción de Na+ y consecuentemente
de agua desde el lumen intestinal al intersticio y en los túbulos renales; lo
que aumenta el volumen vascular y la presión arterial. Además, dentro de
los vasos sanguíneos, se ha encontrado que ENaC se asocia estrechamente
a los filamentos de actina (Mazzochi et al., 2006) aumentando la rigidez de
la pared vascular. Por otro lado, ENaC puede asociarse al factor de transcrip-
ción pCREB para activar COX2/ PGE2 y producir IL-6, IL-8 e TNF-a (Sun X. et al.,
2018) en momentos específicos de la vida, como en el parto.
Funciones: ENaC contribuye a la homeostasis de Na+ a nivel renal y el
balance iónico (de Na+ y K+ primordialmente) en la fisiología general; además,
regula el volumen de líquido en la superficie de las vías aéreas, el tracto
gastrointestinal y dentro del sistema nervioso. Aunque también existen algu-
nas funciones no clásicas de estos receptores involucrándose en la diferen-
ciación epidérmica, la lipogénesis, la migración de queratinocitos en la piel
(Charles et al., 2008), en la percepción de lo salado (Chandrashekar et al.,
2010) y a nivel vascular promueve la rigidez de la pared, la disminución de la
liberación de óxido nítrico (Jeggle et al., 2013) y el aumento en la liberación
de sustancias proinflamatorias (Sun X. et al., 2018).

GABAA
Vía de señalización: GABA, las benzodiacepinas, los barbitúricos, etanol y los
neuroesteroides tienen la capacidad de unirse al receptor GABAA, permitiendo
el paso de Cl- creando un incremento de corto plazo de la conductancia
aniónica, lo que conlleva a hiperpolarizar la membrana y reducir los poten-
ciales de acción en las células nerviosas. Esta inhibición puede ser rápida,
intermedia o lenta. A los eventos rápidos se les conoce como inhibición
fásica y a los lentos, como tónica.
Aunque la hiperpolarización es el evento más destacable de estos re-
ceptores, en años recientes se ha encontrado la actividad de una familia
de proteínas conocidas como proteínas asociadas al receptor GABAA
(GABARAP), localizadas en el aparato de Golgi, y que juegan un papel
importante en el transporte del receptor GABAA dentro de la célula. Este GAB-
ARAP interactúa con el factor sensible a N-etilmaleimida (NSF) y con la gefir-
ina (GPHN) para mantener GABAA anclada al citoesqueleto disponible para
su expresión. Además de contribuir a la expresión de GABAA, GABARAP forma
complejos multiproteicos al asociarse con la proteína relacionada a los mi-
crotúbulos de cadena ligera 3 alfa (PLC3a), importantes durante el proceso
de autofagia (Schaaf et al., 2016).
Funciones: La activación de los receptores GABAA se ha asociado a
disminución de la actividad de la corteza cerebral, sedación, con procesos de
consolidación de la memoria espacial y temporal, tiene efectos ansiolíticos y

113
Transducción de señales: de lo molecular a lo funcional

regula los cambios cerebelosos para mantener el control sobre el movimiento.

También se ha reconocido una función destacada en los procesos de
autofagia en múltiples líneas celulares (Sigel y Steinmann, 2012), mantiene un
papel en la eritropoyesis, regula el funcionamiento circadiano de los hepa-
tocitos, el ciclo celular, entre otros (Schaaf et al., 2016).

Receptores de glicina
Vía de señalización: Al igual que GABAA, la unión de glicina a su receptor
inicia la hiperpolarización postsináptica de la membrana inducida por el flujo
de Cl-, disminuyendo la actividad celular en tejidos excitables. En algunos
tipos celulares, como la microglía, las células renales, los hepatocitos y el
endotelio vascular, los receptores de glicina permiten la salida de Cl-, despo-
larizando la célula. Esta despolarización activa canales de calcio voltaje
-dependientes, permitiendo el incremento de Ca2+ intracelular y, con ello, una
serie de eventos diversos (Van den Eynden, 2009). También se ha propuesto
que la glicina puede intervenir en la producción de sustancias proinflamatorias
(p. e. TNF-a) y factores anti-apoptóticos (Stachlewitz et al., 1999).
Funciones: Glicina es el neurotransmisor inhibitorio más importante en la
médula espinal y el tronco encefálico; sin embargo, también se involucra en
las vías de dolor e inflamatorias en el asta dorsal, en procesos del desarrollo
neural en células madre y progenitoras (Nguyen et al., 2001); también
intervienen en la proliferación, migración y diferenciación celular (Van den
Eynden, 2009) y en algunos tejidos previene la apoptosis mediada por factores
endotóxicos (Stachlewitz et al., 1999).

Receptores de IP3
Vía de señalización: IP3 se forma a partir de la unión de un ligando con un
receptor acoplado a una proteína G excitatoria que induce la activación
de la enzima fosfolipasa C que produce fosfatidilinositol-bifosfato (PIP2), para
posteriormente dar lugar a diacilglicerol (DAG) e IP3. El receptor de IP3 es un
canal iónico que se encuentra en la membrana del retículo endoplásmico y
libera iones de Ca2+ al citosol. IP3 también se asocia a una proteína conocida
como IRBIT (IP3 receptor binding protein released with IP3), la cual se une a un
cotransportador de Na+/HCO3- y a un intercambiador de Na+/H+ interviniendo
en la regulación del pH. Existen estudios que relacionan a IRBIT con el factor
específico de unión y poliadenilación (CPSF), mismo que regula la adición de
poliA y, por tanto, la síntesis de RNA mensajero.
Funciones: Los receptores de IP3 generan oscilaciones de Ca2+ importantes
para una gran cantidad de funciones como la fertilización del óvulo, la plastici-
dad neuronal, la remodelación del músculo cardíaco, liso y estriado, percep-
ción del gusto, ciclo de crecimiento del cabello, formación de osteoclastos,
secreción de saliva, jugo pancreático, lágrimas y en el endotelio vascular
promueve la liberación de sustancias vasoactivas (Mikoshiba, 2015).

114
 Canaless iónicos

Receptores nicotínicos de ACh

Vía de señalización: De manera regular, la activación de los canales nicotínicos
por la ACh permite el paso de Na+, K+ y Ca2+ generando despolarización de la
membrana plasmática y un potencial excitatorio que se propaga a lo largo
de la membrana y genera la liberación de neurotransmisores, hormonas y
otras sustancias. Al activarse estos canales, se inician múltiples cascadas de
señalización, como Wnt, regulando la función de las células madre en el
intestino (Takahashi, 2020), osteopontina que aumenta los niveles de VEGF y
MMP9, inhibe enzimas como GAD65 y 67 responsables de la síntesis de GABA,
promoviendo la proliferación celular. Estos receptores también activan la
cascada de señalización de las proteínas Src, AKT (vía PI3k-Akt), ERK 1/2 y CREB,
así como los factores de transcripción STAT1, STAT3, E2F1 y ID1 promoviendo
los procesos de diferenciación y migración celular, así como la traducción
de múltiples proteínas (Schaal et al., 2015). A nivel del SNC, nAChr induce
la activación de la vía Jak2-STAT3 que inhibe la producción de NF-kB y reduce la
producción de citocinas proinflamatorias, a esto se le conoce como cascada
antiinflamatoria colinérgica. Múltiples vías de señalización que convergen
con la función de los nAChr están siendo estudiadas para poder dilucidar el
entrecruzamiento entre ellas.
Funciones: Se ha descrito que los canales nAChr son los principales regula-
dores en la contracción muscular, regulan la función motora a nivel cortical,
del control de la coordinación de movimientos en el cerebelo (Welch et al.,
2013); también presentan múltiples efectos extraneuronales, a nivel vascular
promueven la angiogénesis (Egleton et al., 2009), modifica el perfil endotelial
aumentando la vasorreactividad, induce remodelación vascular mediante la
proliferación, migración y producción de matriz extracelular en el endotelio
y el músculo liso vascular (Whitehead et al., 2021, e incluso se ha descrito un
efecto antiinflamatorio mediado por el sistema inmunológico (Piovesana et al.,
2021). Además, inducen la liberación de dopamina, serotonina, noradrena-
lina y glutamato en tejidos excitables extraneuronales. A nivel del aparato
respiratorio, estos receptores se involucran en el ritmo y la frecuencia respira-
toria y la respuesta ante la hipoxia (Sardón et al., 2007).

Canales iónicos voltaje-dependientes

Vía de señalización: La acción clásica de los canales iónicos voltaje-depen-
dientes es generar potenciales de acción a lo largo de la membrana gracias
a los transientes de cationes que pasan a través de ellos (Na+, K+, Ca2+); sin
embargo, durante los últimos años se ha descrito una variedad de moléculas
señalizadoras asociadas a estos canales (sobre todo con el flujo de Ca2+),
incluyendo el ensamble que generan entre canales iónicos y receptores
unidos a proteínas G, regulando la actividad de la compuerta; por ejemplo,
los canales de calcio tipo N se asocian a proteínas G de tipo inhibitorio, las
cuales inducen la actividad del receptor similar a los opioides (ORL1) y generan
un efecto contra-nociceptivo. Otros canales de este tipo que se asocian a
los receptores acoplados a proteínas G son los canales MaxiK (canales de
larga conductancia de K+ activados por Ca2+) y son regulados por las con-

115
Transducción de señales: de lo molecular a lo funcional

centraciones de tromboxano A2 de manera inversa. NALCN (canal de sodio

no selectivo) se activa por los receptores muscarínicos de acetilcolina (M3R)
independiente de proteínas G, generando un complejo proteíco (descrito
en las células β-pancreáticas, en las neuronas piramidales de la corteza y en
los miocitos cardíacos). GIRK (canales rectificadores de la corriente entrante
de K regulados por proteínas G) son canales de K+ activados por proteínas
G, que al activarse inician la señalización que induce el plegamiento de
algunas proteínas, como las del citoesqueleto, enzimas como las cinasas
(GRK, PKA) y fosfatasas (PP1 y PP2a) (Altier, 2012). También se conoce que los
transientes iónicos pueden activar la vía Ras/ERK/CREB, activando factores
de transcripción como c-Fos, iniciando la señalización en el núcleo celular
(Servili et al., 2018).
Funciones: Son esenciales en funciones fisiológicas como la comunicación
entre las células nerviosas, la contracción muscular, la actividad cardíaca, la
liberación de hormonas y neurotransmisores principalmente de tipo excitatorio;
además regulan procesos sensitivos como la iniciación y mantenimiento del
dolor e intervienen en condiciones cognitivas diversas (Altier, 2012).

Acuaporinas
Vía de señalización: Se ha descrito que la vasopresina modula la reabsorción
de agua a nivel renal y parte importante de este proceso se encuentra en la
expresión de acuaporinas en diferentes regiones de la nefrona. El mecanismo
involucrado inicia cuando la vasopresina se une a su receptor V2R, incre-
mentando las concentraciones de AMPc, resultando en la activación de la
proteína cinasa A (PKA), encargada de fosforilar otras proteínas y canales
como las acuaporinas, promoviendo su translocación a la membrana.
De manera clásica, las acuaporinas permiten el paso de agua y glicerol,
aunque algunos subtipos son permeables a otras sustancias como H2O2
(peroxiporinas), amonio (amonioporinas) y facilita el paso de algunos gases
como CO2, NO y O2, lo que indica que intervienen en el estrés oxidativo a
nivel celular.
El óxido nítrico (NO) interviene en la relajación del músculo liso vascular, y
es producido por el endotelio vascular; las acuaporinas, particularmente la 1,
permite el paso de NO desde el endotelio al músculo; además, se relaciona
con la expresión del factor de transcripción en respuesta al flujo tipo Krüppel
(KLF2), el cual tiene funciones anticoagulantes, antiinflamatorias, manteniendo
un perfil preventivo para evitar la presencia de placas ateroscleróticas en el
árbol vascular.
Por otro lado, las peroxiporinas permiten el paso de H2O2, una importante
especie reactiva de oxígeno (ROS) que a niveles fisiológicos interviene en
múltiples procesos inflamatorios, de apoptosis y senescencia celular y a con-
centraciones altas resulta ser perjudicial para las células, ya que oxida al-
gunos aminoácidos fundamentales en múltiples cascadas de señalización
intracelular, como la activación proteínas tirosina cinasa (TK), aumentando

116
 Canaless iónicos

el tiempo de acción y la actividad de las vías asociadas. Por tanto, la regu-

lación de la apertura y cierre de estas acuaporinas tendrá un efecto sobre la
concentración intracelular de ROS y, por tanto, en la actividad de las casca-
das asociadas a tirosina cinasa (Medraño-Fernandez y Sitia, 2020).
Funciones: Las acuaporinas se involucran en la producción de múltiples
fluidos, como la orina, el líquido cefalorraquídeo, el humor acuoso, el sudor, la
saliva, las lágrimas, el líquido biliar, el líquido seminal y los jugos gastrointestinales.
De igual manera, intervienen en procesos inflamatorios e inmunológicos,
como la sobrevida de los linfocitos T y la maduración de las células dendríti-
cas; también ejercen un papel en vías metabólicas, como en la gluconeo-
génesis, la síntesis de ácidos grasos y la ureagénesis. A nivel del SN, regula
procesos de apoptosis, estrés oxidativo, migración celular, volumen celu-
lar, angiogénesis (Tamma et al., 2018) y también en la amortiguación de las
concentraciones de K+, la fisiología de los osmorreceptores, migración celular
y señalización de Ca2+ (Nagelhus y Ottersen, 2013).

Conexinas y panexinas
Vía de señalización: Estos canales permiten el paso de una enorme cantidad
de solutos, iones (Na+, K+), metabolitos y segundos mensajeros (como Ca2+)
entre las células, nucleótidos (como AMPc y ATP) e inositol fosfatos (por ejem-
plo, IP3); lo que activa una gran cantidad de señales intracelulares en función
del mensajero involucrado (Brink et al., 2020).
Funciones: La respuesta más estudiada de la actividad de las conexinas
está en brindar al miocardio la característica de funcionar como un sincitio
y permitir la contracción sincrónica de las células miocárdicas; además, se ha
encontrado que las conexinas tienen una función valiosa en la regulación del
metabolismo mitocondrial (Boengler y Schulz, 2017) y la actividad del sistema
de conducción cardíaco (Raimann et al., 2019). En otros tejidos, las conexinas
intervienen en la división y la diferenciación celular, también generan
transientes de Ca2+ al permitir el paso de IP3 y su consecuente unión al receptor,
con esto se influye en la coordinación de acciones metabólicas, procesos
adaptativos o de apoptosis ante estímulos de estrés microambientales y
promueve la activación de células del sistema inmunológico, como los
linfocitos T (Tittarelli et al., 2020).
Como hemos abordado a lo largo de este capítulo, los canales iónicos
no solamente permiten el paso de Na+, K+, Ca2+ y Cl- generando cambios en
el potencial de acción, sino que también permite el tránsito de segundos
mensajeros como AMPc e IP3, gases, agua, glicerol y especies reactivas
de oxígeno, cada una de estas moléculas se encuentra relacionada con
diferentes vías de señalización que conducen a múltiples eventos intracelu-
lares. A lo largo de este texto, brindamos una perspectiva general de algunas
vías de señalización involucradas en la activación de los canales iónicos, sin
embargo, este campo de investigación es muy amplio y diariamente hay

117
Transducción de señales: de lo molecular a lo funcional

descubrimientos novedosos que permiten ampliar nuestra perspectiva, por lo

que recomendamos al lector consulte las referencias aquí utilizadas y algu-
nas adicionales.

Preguntas de integración
1. Mapa mental
Realiza un mapa mental sobre los tipos de canales iónicos abordados en
este capítulo (a continuación, se muestra un ejemplo):

118
 Canaless iónicos

2. Cuadro de resumen
Realiza un cuadro sinóptico sobre las características de los canales iónicos
que cumpla con los siguientes campos:

Familia Receptor Vía de Funciones Observaciones

señalización
Receptores tipo 5-HT3
cys-loop

Receptores tipo Nicotínicos

cys-loop de ACh
… …

3. Rellenar las frases del 1 - 10 con las respuestas a - j

Respuestas
a. ASIC
b. Receptores de GABAA
c. Peroxiporinas
d. Receptores acoplados a canales iónicos voltaje-dependientes
e. Receptores nicotínicos de ACh
f. ENaC
g. Receptores de la familia cys-loop
h. Piezo-canales
i. IRBIT
j. ZAC

Preguntas
1. Son ________: 5-HT3, nicotínicos y receptores de GABA.
2. Los ________ son necesarios para la contracción del músculo estriado.
3. Permiten el paso de especies reactivas de oxígeno: ___________.
4. Es el receptor inhibitorio más abundante en el SNC: ____________.
5. Los receptores de la familia _____ contribuyen a mantener la homeos-
tasis de Na+.
6. Los ________ son canales que generan ensambles con los receptores
acoplados a proteínas G.
7. Son receptores involucrados en procesos de mecanotransducción,
quimiorrecepción y nocicepción.
8. Son activados por altas concentraciones de protones y cobre: ________.
9. Los ________ responden ante estímulos mecánicos.
10. ______ se une a un cotransportador de Na+/HCO3- y a intercambiados
de NA+/H+ interviniendo en la regulación del pH.

119
Transducción de señales: de lo molecular a lo funcional

4. Relaciona cada característica o definición de la Columna A con la

respuesta de la Columna B, como corresponda:

Columna A Columna B
Piezo-canales Genera inhibición a nivel medular.
Receptores nicotínicos de ACh Genera tres tipos de inhibición: rápida, lenta
e intermedia.
Receptores de glicina Son regulados por el sistema renina-angiotensina-
aldosterona.
Receptores de GABAA Su activación involucra a STIM-Orai
ASIC Permiten el paso de distintos iones, predominante-
mente Na+ y no dependen de voltaje ni ligando.
ENaC Su activación impide la producción de GABA.
5-HT3 Son activados por nucleótidos y permeables a Na+,
K+, Ca2+ y Cl-.
SOC Canal de tipo trimérico.
Canales de fuga de Na+ no Son permeables al Na+ e insensibles al voltaje.
selectivos Se localizan con una gran densidad en el área
Receptores P2X postrema.

5. Dibujo de la activación de un canal 5-HT3 y la vía de señalización que se

activa.

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129
 Capítulo
GTPasas de bajo peso 6
María del Carmen Silva Lucero, Ana Elvira Zacapala Gómez,
Miguel Ángel Mendoza Catalán, Oscar Alberto López Canales

Contenido temático
• Objetivo
• Introducción
• Superfamilia Ras
> Estructura de las GTPasas de la superfamilia Ras
• Subfamilias
> Ras
> Rho
> Rab
> Arf
> Ran
• Regulación mediante GAPs, GEFs y GDIs
• Preguntas de integración
• Referencias

Objetivo
Explicar la estructura y la función de las GTPasas de bajo peso molecular, el
proceso de la transducción de señales de estas moléculas y sus implicaciones
fisiológicas.

Introducción
Las GTPasas pequeñas prototipo se identificaron como proteínas codificadas
por los oncogenes retrovirales causantes de sarcoma en ratas (Ras). En 1982,
fue identificada la expresión de proteínas similares a Ras en varios tipos de
cáncer, inicialmente se consideró que era la enzima Ras GTPasa mutada;
posteriormente, se identificó que presentan una estructura 3D similar a Ras,
por lo que se agruparon en una familia. Actualmente, la familia tiene más
Transducción de señales: de lo molecular a lo funcional

de 150 miembros, lo que la convierte en una superfamilia, compuesta de

cinco subfamilias, Ras, Rho, Rab, Arf/Sar y Ran según su secuencia, estructura
y función.
Las proteínas G monoméricas o GTPasa pequeñas (20 – 25 kDa) son estruc-
turalmente análogas a la subunidad a de las proteínas G heterotriméricas.
Las GTPasas pequeñas pueden estar libres en el citosol, en el nucleoplasma o
ancladas a membrana en células eucariotas, tienen la capacidad de unirse
a GTP y convertir GTP a GDP (forma activa e inactiva), actuando como
interruptores moleculares en las células para regular el crecimiento celular,
la diferenciación, el movimiento celular, el tráfico de vesículas lipídicas, etc.
De manera específica, la subfamilia Ras regula la expresión génica; la sub-
familia Rho regula la reorganización del citoesqueleto, la síntesis de la pared
celular, la progresión del ciclo celular y la transducción de señales de MAP
cinasa; la subfamilia Rab y la subfamilia Sar / Arf regulan el tráfico de vesículas
y la formación de clatrina; la subfamilia Ran regula el transporte de carioplasma,
la formación de microtúbulos, la formación del aparato de espín mitótico
y el ensamblaje de la carioteca después de la división celular.

Superfamilia Ras
La reconstrucción filogenética más reciente de la superfamilia Ras, con base
en secuencias completas del genoma humano, confirmó la organización
general conocida. La superfamilia Ras está compuesta por más de 150
miembros, que se divide en familias y subfamilias en relación con su estructu-
ra, secuencia y función. Las cinco familias principales de GTPasas pequeñas
son Ras, Rho, Ran, Rab y Arf, la familia Ras es la raíz de la superfamilia (Figura
6.1). La familia Ras se divide en seis subfamilias (Ras, Ral, Rap, Rad, Rheb y Rit).
La superfamilia Ras (secuencias ortólogas) contiene 167 proteínas humanas:
39 proteínas en la familia Ras, 30 proteínas de la familia Arf, 22 proteínas de la
familia Rho, 65 proteínas de la familia Rab y una proteína de la familia Ran, se
incluyen 10 secuencias sin clasificar, cinco de estas secuencias solo presentan
evidencia de que existen a nivel transcripcional (Tabla 6.1).

Tabla 6.1. Miembros de la superfamilia de Ras.

Familia Subfamilia Miembros de la subfamilia
Ras Ras E-Ras, N-Ras, H-Ras, K-Ras, M-Ras, R-Ras, R-Ras2, Di-Ras1, Di-
Ras2, Di-Ras3, NKIRas1, NKIRas2, RasD1, RasD2, RasL10A,
RasL10B, RasL11A, RasL11B, RasL12, Rerg, FLJ22655
Ra1 RalA, RalB
Rap Rap1A, Rap1B, Rap2A, Rap2B, Rap2C
Rad Rad, Gem, Kir, Rem1, Rem2
Rheb Rheb, RhebL1
Rit Rit1, Rit2, Rin, Ric
Rho RhoA, RhoB, RhoBTB1, RhoBTB2, RhoBTB3, RhoC, RhoD, RhoF,
RhoG, RhoH, RhoJ, RhoQ, RhoU, RhoV, Rnd1, Rnd2, Rnd3,
Rac1, Rac2, Rac3, Cdc42, Rac1_isorma_b

132
 GTPasas de bajo peso

Rab RAB1A, RAB1B, RAB2, RAB3A, RAB3B, RAB3C, RAB3D, RAB4A,

RAB4B, RAB5A, RAB5B, RAB5C, RAB6A, RAB6B, RAB6C, RAB7A,
RAB7B, RAB7L1, RAB8A, RAB8B, RAB9, RAB9B, RABL2A, RABL2B,
RABL4, RAB10, RAB11A, RAB11B, RAB12, RAB13, RAB14, RAB15,
RAB17, RAB18, RAB19, RAB20, RAB21, RAB22A, RAB23, RAB24,
RAB25, RAB26, RAB27A, RAB27B, RAB28, RAB2B, RAB30, RAB31,
RAB32, RAB33A, RAB33B, RAB34, RAB35, RAB36, RAB37, RAB38,
RAB39, RAB39B, RAB40A, RAB40AL, RAB40B, RAB40C, RAB41,
RAB42, RAB43, RAB20
Arf ARF1, ARF3, ARF4, ARF5, ARF6, ARL1, ARL2, ARL3, ARL4, ARL5,
ARL5C, ARL6, ARL7, ARL8, ARL9, ARL10A, ARL10B, ARL10C,
ARL11, ARL13A, ARL13B, ARL14, ARL15, ARL16, ARL17, TRIM23,
ARL4D, ARFRP1, ARL13B, ARD1
Ran RAN

Las proteínas de la familia Ras son componentes casi universales de seña-

lización, se expresan en organismos eucariotas, incluidos vertebrados, inver-
tebrados y levaduras, donde desempeñan funciones críticas en el desarrollo,
la proliferación, la diferenciación y la supervivencia (Figura 6.1). H-, K- y N-Ras
son las principales isoformas de Ras, son altamente conservadas, pero pre-
sentan diferentes funciones biológicas.

Figura 6.1. Clasificación y función de las familias de GTPasas pequeñas

de la superfamilia Ras.
10 GTPasas pequeñas aún no se han clasificado.

133
Transducción de señales: de lo molecular a lo funcional

Estructura de las GTPasas de la superfamilia Ras

Las proteínas de la superfamilia Ras tienen una estructura en común, núcleo de
unión a GTP conservado y un interruptor conformacional universal. Presentan
motivos conservados en el extremo N-terminal, denominados cajas G (G1
a G5), el extremo C-terminal es hipervariable, puede modificarse postra-
duccionalmente agregando grupos prenilo o palmitoilo y/o por cargas posi-
tivas para lograr la unión a la membrana del dominio G. En las proteínas Arf,
el extremo N-terminal puede ser miristoilado (Figura 6.2a).
El dominio G contiene nucleótidos hidrolasas, es crucial para permitir la
unión de nucleótidos de alta afinidad. La caja G1 (aaaaGxxxxGKS / T, donde
a = L, I, V o M y x = cualquier aminoácido), también conocido como P-loop
(bucle de unión a fosfato), es una Forma de unión a nucleótidos de purina;
la caja G2 (T), se reorientan en función de la unión de GTP y proporcionan
componentes principales de unión efector superficie; la caja G3 (blbbDxx-
GQ / H / T, donde l = hidrofílico y b = hidrofóbico) participa en la unión de
un nucleótido asociado ion Mg2+; la caja G4 (bbbbN / TK / QxD) une el
puente de hidrógeno con el anillo de guanina y proporciona interacciones
estabilizadoras con residuos de caja G1; la caja G5 (bbEC/S/T/ASA/K/L)
se asocia indirectamente con el nucleótido de guanina (Figura 6.2b).

Figura 6.2. Estructura de proteínas de la superfamilia Ras.

a) Dominios presentes en la estructura de proteínas de la superfamilia Ras. DAV: dominio
altamente variable, DM: dominio de membrana. b) Estructura 3D de proteínas de la super-
familia Ras. Mg2+, ion magnesio.

134
 GTPasas de bajo peso

Subfamilias
Ras
Las proteínas de la familia Ras tienen un papel esencial en la modulación
de una amplia gama de procesos celulares, varias enfermedades humanas
son causadas por la desregulación de su señalización, debido a que las
interacciones entre proteínas celulares y GTPasas pequeñas son importantes
para regular vías de señalización celular, mutaciones y diferencias en sus
dominios alteran la dinámica de interacción y, por lo tanto, la regulación en
su intercambio entre la forma activa e inactiva. Las patologías asociadas son
cáncer, trastornos del desarrollo, alteraciones neurocognitivas y neurodegene-
rativas, así como trastornos metabólicos y enfermedades cardiovasculares;
sin embargo, el cáncer es la patología más relacionada con alteraciones en
la GTPasa pequeña Ras, seguida de neurocognitivos y neurodegenerativos.
En relación con trastornos neurocognitivos y neurodegenerativos, Rit1
es capaz de activar a B-Raf/ERK, cascada MAP cinasa p38, complejo de
señalización MK2 (Rit GTPase-p38-MK2-AKT 9) y p38-MK2-HSP27-Akt, lo que está
asociada al desarrollo y regeneración neural, porque regula la sobrevida
celular y promoción del crecimiento; Rit2 incrementa la actividad de la vía
Ras/MAPK, AKT/mTOR, Rac, y Stat3 lo que provoca Alzheimer, Huntington,
epilepsia, microcefalia, retardo mental, neuropatía tipo V, autismo y síndrome
Noonan; Rheb regula la vía mTORc1, interacción con GAPDH, depleción del
incremento de los niveles de BACE1, unión con CAD, fosforilación de eIF2a e
interacción con PERK asociado con ciclo celular, inhibición de la autofagia,
formación del complejo en la membrana lisosomal, que se relacionan con
enfermedad de Alzheimer y defectos cognitivos.
En cáncer, las proteínas Ras regulan varias capacidades celulares, como
proliferación, invasión, apoptosis, metástasis, organización del citoesqueleto
y degradación de la matriz extracelular, a través de diversos mediadores
de la transducción, incluido el fibrosarcoma rápidamente acelerado (RAF),
proteína cinasa activada por mitógenos (MAPK), transductor de señal y
activador de la transcripción (STAT), fosfoinosítido 3-cinasa (PI3K), proteína
cinasa C (PKC) y estimulador de la disociación de nucleótidos de guanina Ral
(RalGDS). Cada tipo celular tiene una dependencia distintiva de los efectores
KRAS (por ejemplo, RAF/MEK/ERK, PI3K/AKT o efector RAL vías).
Las proteínas Ras son pequeñas GTPasas unidas a la membrana plasmática
que ciclan entre los estados de unión a GDP y GTP como consecuencia de la
estimulación de ciertos receptores de la superficie celular, como el receptor
del factor de crecimiento epitelial (EGFR). Posterior a la unión del sustrato
con el receptor, Ras cambia a una conformación en la que puede unirse y
activar proteínas efectoras, favoreciendo diferentes vías de señalización en
la membrana de las células, conectando señales extracelulares con eventos
intracelulares, la lista de efectores Ras es grande, pero Raf/MAPK y PI3K/AKT
son los dos efectores descendentes mejor caracterizados de la señalización
Ras (Figura 6.3).

135
Transducción de señales: de lo molecular a lo funcional

Figura 6.3. Vías de señalización reguladas por la activación de Ras en cáncer.

Elaborada en BioRender.

En las últimas décadas se han desarrollado estrategias terapéuticas re-

lacionadas con las proteínas Ras oncogénicas, las estrategias se relacionan
con la fijación y conversión de GDP / GTP, mejora de la hidrólisis / inactivación
de GTP, inhibición de las modificaciones postraduccionales de RAS (es decir,
farnesilación) y el bloqueo directo de RAS, mediante RAF, MAPK, PI3K y RalGDS.
Sin embargo, estas estrategias terapéuticas no han tenido éxito por muchas
razones; por ejemplo, aún es un desafío la creación de pequeñas moléculas
con blancos selectivos, la generación de la activación de RAS y sus modi-
ficaciones postraduccionales, la activación de oncogenes compensatorios
en respuesta al bloqueo de RAS, entre otros. Los tumores que portan muta-
ciones RAS se consideran los más difíciles de tratar y, a menudo, se excluyen
del tratamiento con terapias dirigidas. Para superar este problema, estudios
recientes han informado que el bloqueo de la unión a la proteína efectora
RAS mediante el desarrollo de pan-RAS o la alteración de la dimerización de
KRAS puede representar estrategias terapéuticas eficientes, aunque aún no
probadas en ensayos clínicos de cáncer. Además, las vacunas de proteína y
ADN KRAS han surgido como una nueva estrategia inmunoterapéutica para
tratar algunos tipos de cáncer o como opciones de tratamiento adyuvante
en la clínica. La administración de tales vacunas mejora la respuesta mediada
por linfocitos T citotóxicos, lo que resulta en efectos antitumorales contra KRAS.

136
 GTPasas de bajo peso

Rho
La familia de las Rho GTPasas es parte de la superfamilia Ras. Las Rho GTPasas
(Ras homologous) son altamente conservadas y se encuentran en casi todas
las células eucariotas. La familia Rho GTPasas en humanos está formada por
20 proteínas que se dividen en ocho subfamilias, que se clasifican en típicas
o atípicas según su modo de regulación. Las Rho GTPasas son interruptores
moleculares que adoptan diferentes estados conformacionales en respuesta
a la unión de GDP o GTP. Las subfamilias Rac, Rho, Cdc42 y RhoF /RhoD se
consideran típicas porque actúan como interruptores moleculares, ciclando
entre una forma activa unida a GTP y una forma inactiva unida a GDP. Las
Rho GTPasas atípicas están predominantemente unidas a GTP, y hasta ahora
no hay evidencia de que estén reguladas por GEF o GAP. Sin embargo, al
igual que varias proteínas típicas, existe buena evidencia de que las proteínas
atípicas están reguladas por otros mecanismos, incluida la expresión y las
modificaciones postraduccionales, y que su función involucra dominios
adicionales que no se encuentran en las proteínas Rho típicas.
Las Rho GTPasas participan en varios procesos celulares, los cuales incluyen
la organización del citoesqueleto de actina y los microtúbulos, la regulación
en la expresión de genes, el tráfico vesicular, la progresión en el ciclo celular,
morfogénesis celular, polaridad celular y migración.
La migración celular es esencial para el desarrollo y la fisiología animal, y
también está asociada con procesos fisiopatológicos, como la inflamación
crónica y la metástasis del cáncer. La migración y/o la invasión eficiente requie-
ren la dinámica coordinada de los componentes celulares (lamelopodios,
filopodios, adherencias célula-célula, adherencias célula-matriz extracelular,
ampollas de membrana y/o invadopodios) y, por lo tanto, estas estructuras
están estrechamente reguladas por múltiples mecanismos de señalización.
En particular, se ha demostrado que los miembros de la familia Rho de
pequeñas GTPasas desempeñan funciones esenciales en la migración e
invasión celular, por lo que desempeñan un papel importante en procesos
patológicos como la progresión del cáncer, inflamación y fisiológicos, como
la reparación de heridas.

Rab
Las Rab GTPasas desempeñan un papel importante en vías específicas de
transporte de vesículas y fusión de membranas intracelulares en células
eucariotas. Existen numerosas isoformas de Rab en las membranas de
diferentes compartimentos celulares. Se han reportado al menos 20 Rabs
prototipo que forman seis grupos, los cuales incluyen en el grupo I, Rab1/Ypt1
y Rab8/Sec4, grupo II, Rab5/Ypt51, Rab7/Ypt7 y Rab9/Ypt9, en el grupo III,
Rab11/Ypt31, y Rab4/Ypt4 en el grupo IV, Rab6/Ypt6 en el grupo V y Rab28 en
el grupo VI. La mayoría de las Rab GTPasas son conservadas; sin embargo,
en algunas especies se pierde esta característica.

137
Transducción de señales: de lo molecular a lo funcional

En el humano se han descrito al menos 66 genes para las Rab y esta

expresión tan significativa se debe a la gran complejidad de los sistemas de
tráfico intracelular. Históricamente, las Rab GTPasas se han caracterizado
mejor en la levadura Saccharomyces cerevisiae y en algunas células de
mamíferos.
Como bien se ha mencionado, la principal función de las Rab GTPasas es
su participación en el transporte vesicular. Estas moléculas una vez activadas
y unidas a GTP pueden interactuar temporal y espacialmente con múltiples
efectores para facilitar la selección de cargas en las vesículas, el movimiento
de vesículas en los filamentos de actina y microtúbulos, y la unión de vesículas
al compartimento objetivo para la fusión de membranas. Las Rab GTPasas
pueden interactuar con los dominios citoplasmáticos de receptores transmem-
branales para facilitar su empaquetamiento en vesículas de transporte. En la
vía endocítica temprana, Rab5 y Rab21 se unen directamente a la subunidad
a de las integrinas β1 y promueven su endocitosis y reciclaje para remodelar
la superficie celular para la migración y la citocinesis. Además, Rab5 también
interactúa directamente con el receptor de angiotensina II tipo 1A (AT1AR)
para facilitar su tráfico endocítico. En la vía exocítica, se ha reportado que
Rab3B se une directamente al receptor polimérico de IgA (pIgR) para modular
su transcitosis en células epiteliales polarizadas. Además, algunas Rab están
involucradas en el empaquetamiento de proteínas de carga en vesículas de
transporte a través de interacciones con proteínas adaptadoras.
La función fundamental de las Rab GTPasas y el tráfico de membranas en
la fisiología celular se refleja en diversas enfermedades debidas a mutaciones
o expresión alterada de genes Rab. Se sabe que las mutaciones en cinco de
los 66 genes Rab humanos (Rab7, Rab23, Rab27, Rab38 y Rab39b) causan
trastornos genéticos.
Por ejemplo, las mutaciones en Rab23 están relacionadas con el síndrome
de Carpenter, que es un trastorno neurológico de craneosinostosis y mal-
formación de las extremidades. Las mutaciones en Rab27 están relaciona-
das con el síndrome de Griscelli, un trastorno inmunológico con activación
excesiva de linfocitos T y macrófagos llamado síndrome hemofagocítico, así
como defectos en la pigmentación de la piel. La inactivación de Rab27 por
mutaciones bloquea el transporte y la función de los gránulos secretores y los
melanosomas y contribuye al síndrome hemofagocítico y albinismo parcial
en pacientes de Griscelli. Rab38 es uno de los múltiples genes relacionados
con el síndrome de Hermansky-Pudlak causado por melanocitos y plaquetas
defectuosos y las mutaciones en Rab39b están asociadas con una forma de
retraso mental ligado al cromosoma X.

Arf
Los factores de ribosilación de ADP (Arf) son proteínas de unión a nucleótidos
de guanina que regulan el tráfico de membrana y el citoesqueleto. Las Arf
GTPasas actúan como interruptores moleculares al alternar entre sus confor-

138
 GTPasas de bajo peso

maciones activas unidas a GTP e inactivas unidas a GDP. La función de Arf

depende del cambio entre Arf GDP inactivo y Arf GTP activo. Se logra un
ciclo entre las dos formas intercambiando GTP por GDP para formar Arf GTP
y luego hidrolizar GTP para volver a Arf GDP. Arf, sin embargo, tienen un inter-
cambio intrínseco bajo y una actividad GTPasa no detectable. Por lo tanto,
la función de Arf depende de los factores de intercambio de nucleótidos de
guanina (Arf GEF) y las proteínas activadoras de Arf GTPasa (Arf GAP), que
impulsan el ciclo de unión e hidrólisis de GTP.
Los seres humanos tienen cinco isoformas, divididas en tres clases: Arf1 y 3
(clase 1), Arf4 y 5 (clase 2) y Arf6 (clase 3). Mientras que los Arf de clase I y
II se localizan principalmente en y alrededor del aparato de Golgi, Arf6 se
encuentra predominantemente en la membrana plasmática y en un subcon-
junto de endosomas que alteran el microambiente de la membrana.
Las Arf GTPasas son capaces de modular directamente la síntesis de
fosfoinosítidos locales, lo que tiene un impacto en varias proteínas regula-
doras de actina. Los Arf también se han implicado en la activación indirecta
de Rho GTPasas. Arf6 puede modular la actividad de Rac al controlar la
disponibilidad de los componentes de las balsas lipídicas, debido a su papel
en el reciclaje endosomal, que ha demostrado ser fundamental en la unión y
propagación de células dependientes de la edad de anclaje.
Además, se ha demostrado que la inhibición de la actividad de Arf tiene
un impacto directo en la alteración de la membrana dependiente de Rac,
la fagocitosis y la migración de células de cáncer de mama. También se ha
demostrado que las proteínas Arf regulan a la baja actividad de Rho GTPasas.
En las membranas de Golgi, Arf1 regula negativamente la actividad de
Cdc42 al reclutar ARH-GAP21, cdc42 GAP. Otro aspecto interesante, que
refuerza aún más la noción de que las Arf GTPasas coordinan la regulación
del citoesqueleto de actina, es la interacción entre Arf GAP y Rho GEF. El
ejemplo más conocido de este modo único de remodelación de actina es la
interacción entre Arf GAP GITI y β-Pix a Rac GEF.

Ran
La Ran GTPasa (proteína nuclear relacionada con Ras) forma parte de la
superfamilia Ras. Como todas las GTPasas, Ran alterna entre un estado activo
asociado a GTP e inactivo unido a GDP. Sin embargo, Ran carece del motivo
CAAX en su C-terminal, una característica de otras GTPasas pequeñas que
asegura una localización en la membrana plasmática y, en gran medida,
circula entre el núcleo y el citoplasma. Los eucariotas generalmente codifican
un solo ortólogo de Ran.
Ran es una pequeña GTPasa que controla el intercambio nucleocito-
plasmático de macromoléculas a través de la envoltura nuclear y controla
la progresión del ciclo celular mediante la regulación de la polimerización
de microtúbulos y la formación del huso mitótico. La función clásica de Ran
es regular el ciclo de importación y exportación nuclear. Los GEF y GAP esta-

139
Transducción de señales: de lo molecular a lo funcional

blecen un gradiente de Ran activado, tras la ruptura de la envoltura nuclear

que acompaña a la división celular, un gradiente Ran GTP, impulsado por una
alta proximidad RCC1/Ran GEF a los cromosomas, promueve y mantiene el
ensamblaje del huso.
Ran también se ha identificado como una proteína esencial en la for-
mación de la envoltura nuclear en eucariotas. Este mecanismo depende de
la importina-β, que regula el ensamblaje de otros complejos importantes en
este proceso, como Nup107-Nup160. En el transporte nucleocitoplasmático,
Ran se desplaza a través de la envoltura nuclear mediante los poros nucleares.
Se concentra en el núcleo por un mecanismo de importación activo donde
genera una alta concentración de Ran GTP por intercambio de nucleótidos.
Controla el ensamblaje y desensamblaje de una variedad de complejos que
se forman entre las proteínas de unión a Ran y la carga celular para mantener
un transporte nuclear rápido.
Ran se ha relacionado con el cáncer a diferentes niveles, desde el inicio
de la enfermedad hasta la metástasis; actualmente Ran es considerada como
una proteína clave en la progresión metastásica. Ran se sobreexpresa en una
gran variedad de tumores, como el de mama y el renal, en los cuales se
asocia con invasión local, metástasis y supervivencia reducida del paciente.
Investigaciones recientes destacan la relación significativa entre la expresión
de Ran y la aparición y progresión del cáncer, por lo que el desarrollo de un
compuesto que disminuya los niveles endógenos de Ran en la célula tendría
efectos antimitóticos y podría conducir al desarrollo de nuevos tipos de
terapias contra el cáncer.

Regulación mediante GAPs, GEFs y GDIs

La mayoría de las proteínas G en general, tanto las monoméricas como las
heterotriméricas, funcionan como interruptores moleculares que pueden
encontrarse en dos formas en la célula: en forma activa cuando están unidas
a GTP (nucleótidos de guanosina trifosfato), o en forma inactiva cuando se
unen a GDP (guanosina difosfato). Los reguladores canónicos de este ciclo
de activación/inactivación de las proteínas G son tres familias de proteínas
accesorias conocidas como factores de intercambio de nucleótidos de
guanina (GEF, por sus siglas en inglés) que llevan la proteína G a un estado activo,
las proteínas activadoras de GTPasa (GAP), que estimulan la inactivación
de la proteína G, y los inhibidores de la disociación de nucleótidos de guanina
(GDI), que mantienen a las proteínas G en un estado inactivo (Figura 6.4).
Debido a la capacidad intrínseca para hidrolizar el GTP, un mecanismo
que evita la actividad constitutiva, las proteínas G también son conocidas
como GTPasas; sin embargo, esta capacidad de hidrólisis de GTP es lenta,
por lo que debe ser catalizada por la interacción con proteínas GAP específi-
cas, las cuales aceleran la hidrólisis del GTP, conduciendo la proteína G a un
estado inactivo. Se han descrito varias familias de GAP específicas para dis-
tintas subfamilias de proteínas G. El mecanismo de interacción entre las GT-

140
 GTPasas de bajo peso

Pasas y GAP puede ser distinto en función de cada subfamilia; por ejemplo,
en las familias de GAP para las GTPasas Ras, Rho y Arf, se sabe que un anillo
de arginina y glutamina sobre la estructura de las GAP es necesario para
regular el ataque nucleofílico a la molécula de GTP, induciendo la hidrólisis;
probablemente este mecanismo de acción es también utilizado por otras
subfamilias de GAP.
Por otra parte, las proteínas GEF interactúan con la GTPasa unida a GDP
formando un complejo de baja afinidad, estimulan la disociación del GDP,
lo que genera un complejo de alta afinidad GEF/GTPasa libre de nucleótido,
permitiendo la unión de GTP disponible en el citosol, que normalmente se en-
cuentra en concentraciones relativamente elevadas, lo que estimula la acti-
vación de la GTPasa; esta unión de GTP produce nuevamente un complejo
de baja afinidad, por lo que eventualmente el GEF será liberado, generando
la forma activa de la GTPasa, la cual adopta una conformación estructural
que permite la interacción con proteínas efectoras, incluyendo proteínas
adaptadoras, cinasas, proteínas de unión a actina, entre otras, lo que conduce
a diversas respuestas celulares, como cambios en la proliferación celular,
homeostasis o reorganización del citoesqueleto, dependiendo del estímulo y
el tipo célula. De forma similar a las GAP, cada subfamilia de GTPasas tiene
sus propios GEF específicos.
Los GDI solo han sido encontrados para las subfamilias de GTPasas Rho
y Rab. Estas proteínas inhiben la liberación del GDP unido a la proteína G,
manteniéndolas en citosol en un estado inactivo, además de prevenir su
localización en la membrana plasmática. Se han identificado tres mecanis-
mos de acción para los GDI (Figura 6.4):

a) Se unen a la forma inactiva de la GTPasa y evitan el intercambio de

nucleótidos.
b) Se unen a la GTPasa activa y evitan la hidrólisis intrínseca del GTP, por
lo que mantienen la GTPasa en su forma activa.
c) Se unen al sitio de unión de la GTPasa a la membrana plasmática, por
lo que la mantienen a la proteína en el citosol.

En las GTPasas Rho, se ha observado que los GDI se unen inicialmente al

dominio N-terminal, en el dominio switch 1 de la GTPasa, inhibiendo el inter-
cambio de GDP por GTP; posteriormente, el GDI promueve la disociación de
la GTPasa de la membrana plasmática.
Además del importante papel de GAP, GEF y GDI en la regulación de la
actividad de las proteínas G, las modificaciones postraduccionales son funda-
mentales para el funcionamiento de las GTPasas, incluso algunas proteínas G
consideradas como GTPasas atípicas no dependen del intercambio GTP/
GDP, ya que las proteínas se mantienen constitutivamente unidas a GTP,
por lo que su regulación no depende de GEF y GAP, sino de modificaciones
postraduccionales como fosforilación, ubiquitinación o adiciones lipídicas
(farnesilación geranilación, palmitoilación). Por ejemplo, en las GTPasas Rho
se ha demostrado que la adición de lípidos es fundamental para la loca-

141
Transducción de señales: de lo molecular a lo funcional

lización subcelular de la proteína (membrana plasmática), mientras que la

fosforilación afecta tanto la actividad como la localización subcelular de
la GTPasa, la sumoilación regula la actividad y la ubiquitinación modula la
concentración de la proteína en la célula.
Las modificaciones postraduccionales también regulan la función de
GEF, GAP y GDI. La actividad y niveles proteícos de GEF y GAP son regulados
frecuentemente por fosforilación y ubiquitinación, respectivamente. La
fosforilación puede tener un efecto positivo o negativo sobre la actividad
de la proteína, dependiendo del tipo de GTPasa. Del mismo modo, la
actividad de GDI también puede ser regulada por fosforilación, que general-
mente disminuye su afinidad por la GTPasa, lo que permite su disociación y
la subsecuente activación de la proteína G; sin embargo, en otros casos la
fosforilación puede estabilizar el complejo GTPasa/GDI, un efecto también
inducido por la sumoilación, lo que inhibe la señalización de la GTPasa. Por lo
mencionado anteriormente, los mecanismos de regulación de la actividad
de las GTPasas dependen del contexto celular, del tipo de GTPasa, de los
reguladores GEF, GAP y GDI, así como de las modificaciones postraduccio-
nales y, seguramente, de la comunicación cruzada entre rutas de señales
estimuladas por las GTPasas y sus reguladores, lo que explica su importante y
amplia participación en múltiples procesos celulares.

Figura 6.4. Regulación de las GTPasas.

Los reguladores canónicos del intercambio de nucleótidos GTP/GDP son los GEF, GAP y
GDI. Los GEF promueven el intercambio de GDP por GTP, llevando a la GTPasa a un estado
activo. Las GAP aceleran la hidrólisis de GTP, dejando a la GTPasa en un estado inactivo
unidas a GDP. Los GDI inhiben la actividad de las GTPasas mediante tres mecanismos: a)
inducen la liberación de la GTPasa de la membrana plasmática; b) se unen a la GTPasa
inactiva y evitan el intercambio de nucleótidos; c) se unen a la GTPasa activa y evitan la
hidrólisis del GTP. La actividad de las GTPasas, así como de sus reguladores GEF, GAP y GDI,
puede ser regulada positiva o negativamente por modificaciones postraduccionales como
fosforilación (P), ubiquitinación (Ub) y sumoilación.

142
 GTPasas de bajo peso

Preguntas de integración
1. ¿Cuál es la estructura común de las proteínas Ras?

2. ¿Cuáles son las patologías relacionadas con las proteínas Ras?

3. ¿Cuál es el compartimento subcelular en el que se expresan las GTPa-

sas de bajo peso molecular?

4. Explique por qué las GTPasas de bajo peso molecular juegan un papel
fundamental en el desarrollo de enfermedades como el cáncer.

5. Mencione cuál es el mecanismo de activación e inactivación de las

GTPasas de bajo peso molecular.

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145
 Capítulo
Receptores nucleares 7
Oscar Alberto López Canales, María Cristina Paredes Carbajal,
María del Carmen Silva Lucero

Contenido temático
• Objetivos
• Introducción
> Mecanismo de acción general de los receptores nucleares
> Clasificación
> Nomenclatura NC-IUPHAR
> Características generales de las subfamilias
• Estructura de los receptores nucleares
> Región A/B o dominio N-terminal (NTD)
> Dominio de unión al ADN (DBD)
> Dominio de bisagra
> Dominio de unión al ligando (LDB)
> Región F
• Relación estructura función
> Formación de monómeros, homodímeros y heterodímeros
> Formación de complejos receptor-correguladores
• Transducción de señales de los receptores nucleares
> Unión del ligando
> Activación de los receptores nucleares
> Transporte a través de los poros nucleares
> Unión a los elementos de respuesta
> Interacción con los correguladores
• Regulación
> Modificadores postraduccionales
> Fosforilación
> Sumoilación
Transducción de señales: de lo molecular a lo funcional

> Acetilación
> Ubiquitinación
> O-glucosaminilación
> Degradación
• Papel fisiológico
> Fibratos
> Tiazolidinedionas
> Corticoesteroides
> Moduladores selectivos de receptores de estrógenos
• Preguntas de integración
• Referencias

Objetivos
Explicar las relaciones existentes entre la estructura y la función de los recep-
tores nucleares que determinan la transducción de una señal externa para
regular la expresión genética de las proteínas diana.

Introducción
La familia de los receptores nucleares (RN) está compuesta por un grupo
particular de factores de transcripción (FT) que, a diferencia del resto, pueden
unirse y ser modulados por una variedad de ligandos lipofílicos, desempeñan-
do un papel esencial en el desarrollo embrionario, la reproducción, el manteni
miento de fenotipos celulares, el metabolismo, la inflamación y la muerte celu-
lar, de tal manera que la desregulación en su expresión se asocia a diversas
patologías como el cáncer, la inflamación crónica, la diabetes y las enferme-
dades cardiovasculares. La descripción del primer receptor de esta familia se
llevó a cabo en 1985 con técnicas de clonación; a partir de ese momento,
el repertorio de receptores se ha ampliado hasta incluir 48 miembros en
los seres humanos. La mayoría de los RN están regulados endógenamente
por ligandos lipofílicos, tales como las hormonas esteroideas, los retinoides
y los fosfolípidos; sin embargo, esta familia de receptores también contiene
miembros huérfanos para los que aún no se ha reconocido un ligando.

Mecanismo de acción general de los receptores nucleares

De manera breve, la vía de transducción de señales de estos receptores
empieza con la unión del ligando que atraviesa la membrana por difusión
simple, lo cual induce cambios conformacionales en el receptor, esto, a su
vez, provoca la translocación del receptor hacia el núcleo para poder unirse
a secuencias específicas de ADN en todo el genoma, conocidas como
elementos de respuesta (ER). Una vez que el receptor activado se une al ER,
las proteínas correguladoras de la cromatina y la maquinaria transcripcional
son reclutadas hacia el ADN para activar o reprimir la expresión del gen diana.
Existen miles de genes controlados por estos receptores, lo que hace que su
regulación juegue un papel fundamental en su función. Durante los últimos
años, nuestro conocimiento de la familia de los RN se ha ampliado significa-
tivamente, gracias a los avances en las metodologías estructurales de los

148
 Receptores nucleares

dominios de los receptores y de los complejos que forman, así como a la

identificación de nuevas proteínas correguladoras que modulan la actividad
de estos receptores. Estos avances han permitido el desarrollo de sustancias
que permiten regular la función de estos receptores; sin embargo, debido a
la gran cantidad de genes que regulan y el hecho de que muchos fármacos
no son altamente específicos para un solo tipo de receptor, los fármacos
dirigidos a los RN tienden a tener efectos adversos. Aún queda un largo camino
para comprender todos los mecanismos que guían la regulación de los RN.
Comprender de manera más detallada cada una de las etapas involucradas
en la vía de transducción de señal de estos receptores permitirá allanar el
camino para la implementación de terapias más seguras.

Clasificación
A la fecha, se ha intentado clasificar a los RN de diferentes maneras. Algunos
criterios toman en consideración el ligando que activa cada receptor;
sin embargo, esta tarea se dificulta cuando se considera la formación de
heterodímeros conformados por monómeros de diferentes receptores, tam-
bién se ha propuesto la clasificación por su unión a la proteína chaperona
Hsp90, siendo el grupo 1 en el que se une y el grupo 2 el que no tiene esta
proteína; si bien esta clasificación funcional es importante para evidenciar
un nivel de regulación, nuevamente nos enfrentamos a un problema, ya que
no son considerados varios miembros al no conocerse su ligando y, por lo
tanto, su unión a dicha proteína. De manera muy general a nivel funcional,
los RN se pueden dividir en dos subfamilias principales: los identificados
como receptores de hormonas esteroideas y los receptores de hormonas no
esteroideas. Los receptores de hormonas esteroideas funcionan normalmente
como dímeros y se encuentran comúnmente en el citoplasma en estado basal
en un complejo con proteínas chaperonas, que se liberan al unirse el ligando.
La migración al núcleo y la interacción con otros reguladores de la transcrip-
ción permiten regular la expresión genética. Por otro lado, los receptores de
hormonas no esteroideas suelen encontrarse normalmente en el núcleo en un
estado no ligado e interactúan con otros receptores nucleares para formar
heterodímeros, así como con otros reguladores de la transcripción, lo que
provoca cambios en la expresión tras la unión del agonista.

Nomenclatura NC-IUPHAR
Dada esta complejidad de la familia de RN, ha resultado útil desarrollar una
clasificación basada en las secuencias de los receptores nucleares, utilizando
la sistemática molecular. La filogenia de la familia de receptores nucleares de-
fine siete subfamilias, cada una de las cuales agrupa varios genes parálogos.
Este sistema también es útil para el establecimiento de una nomenclatura
que pueda evitar el uso de numerosos nombres para el mismo receptor.
En este nuevo sistema de clasificación, cada receptor nuclear se describe
con las letras NR, por sus siglas en inglés, y un identificador de tres dígitos, este
denota la subfamilia a la que pertenece un determinado receptor (indicado
por el primer dígito, un número arábigo), el grupo (letras mayúsculas) y el gen

149
Transducción de señales: de lo molecular a lo funcional

individual (números arábigos). Por ejemplo, el receptor humano de la hormona

tiroidea alfa, que pertenece a la subfamilia I grupo A y que es el primer
gen descrito de ese grupo, se denomina NR1A1. En la Tabla 7.1. se muestra
esta clasificación de forma más detallada. Este sistema es lo bastante fle-
xible como para integrar receptores nucleares de otras especies, así como
secuencias generadas a partir de proyectos genómicos para los que aún
no se dispone de datos experimentales. Esta nomenclatura, propuesta en
1999, ha sido aprobada por los principales grupos del sector y por el Comi-
té de Nomenclatura de Receptores y Clasificación de Medicamentos de la
Unión Internacional de Farmacología Básica y Clínica (NC-IUPHAR).

Tabla 7.1. Clasificación de la familia de receptores nucleares humanos

Subfamilia Grupo Nombre común Abreviatura NC- Nombre Ligando

común IUPHAR del Gen
0 B Región crítica con- DAX1 NR0B1 NR0B1 Huérfano
génita de hipoplasia
suprarrenal sensible a
la dosis en el cromo-
soma X, Gen 1
Asociado hetero- SHP NR0B2 NR0B2 Huérfano
dimérico corto
1 A Receptor de la hor- TRα NR1A1 THRA Hormona
mona tiroidea-α tiroidea
Receptor de la hor- TRβ NR1A2 THRB Hormona
mona tiroidea-β tiroidea
B Receptor de ácido RARα NR1B1 RARA Ácido retinoico
retinoico-α
Receptor de ácido RARβ NR1B2 RARB Ácido retinoico
retinoico-β
Receptor de ácido RARγ NR1B3 RARG Ácido retinoico
retinoico-γ
C Receptor activado PPARα NR1C1 PPARA Ácidos grasos,
por el proliferador de fibratos.
peroxisomas-α
Receptor activado PPARβ NR1C1 PPARD Ácidos grasos
por el proliferador de
peroxisomas-β
Receptor activado PPARγ NR1C1 PPARG Ácidos grasos,
por el proliferador de prostaglandina
peroxisomas-γ J2
D Erb-α reverso REV-ERBα NR1D1 NR1D1 Grupo hemo
Erb-β reverso REV-ERBβ NR1D2 NR1D2 Grupo hemo
F Receptor huérfano RORα NR1F1 RORA Colesterol, co-
relacionado con el lesterol sulfato
ácido retinoico α
Receptor huérfano RORβ NR1F2 RORB Ácido retinoico
relacionado con el
ácido retinoico β
Receptor huérfano RORγ NR1F3 RORC Ácido retinoico
relacionado con el
ácido retinoico γ

150
 Receptores nucleares

H Receptor X FXRα NR1H4 NR1H4 Ácidos biliares

farnesinoide-α
Receptor X FXRβ NR1H5 NR1H5P Lanosterol
farnesinoide-β
Receptor X LXRα NR1H3 NR1H3 Oxisteroles
hepático-α
Receptor X LXRβ NR1H2 NR1H2 Oxisteroles
hepático-β
I Receptor de la VDR NR1I1 VDR 1α,25-Dihidroxi-
vitamina D vitamina D3
Receptor X de PXR NR1I2 NR1I2 Xenobióticos
pregnancia
Receptor de an- CAR NR1I3 NR1I3 Xenobióticos
dróstano constitutivo
2 A Factor nuclear de los HNF4α NR2A1 HNF4A Ácidos grasos
hepatocitos-4-α
Factor nuclear de los HNF4γ NR2A2 HNF4G Ácidos grasos
hepatocitos-4-γ
B Receptor de RXRα NR2B1 RXRA Á. 9-Cis
retinoides X--α retinoico
Receptor de RXRβ NR2B2 RXRB Á. 9-Cis
retinoides X-β retinoico
Receptor de RXRγ NR2B3 RXRG Á. 9-Cis
retinoides X-γ retinoico
C Receptor testicular 2 TR2 NR2C1 NR2C1 Huérfano
Receptor testicular 4 TR4 NR2C2 NR2C2 Huérfano
E Receptor huérfano TLX NR3E1 NR3E1 Huérfano
homólogo sin cola
Receptor nuclear es- PNR NR2E3 NR2E3 Huérfano
pecífico de las células
fotorreceptoras
F Factor de transcrip- COUP-TFα NR2F1 NR2F1 Huérfano
ción del promotor río
arriba de la ovoal-
búmina de pollo α
Factor de transcrip- COUP-TF β NR2F1 NR2F1 Huérfano
ción del promotor río
arriba de la ovoal-
búmina de pollo β
Factor de transcrip- COUP-TF γ NR2F1 NR2F1 Huérfano
ción del promotor río
arriba de la ovoal-
búmina de pollo γ
3 A Receptor de ERα NR3A1 ESR1 Estrógenos
estrógenos α
Receptor de ERβ NR3A2 ESR2 Estrógenos
estrógenos β
B Receptor relacionado ERRα NR3B1 ESRRA Huérfano
con estrógeno α
Receptor relacionado ERRβ NR3B2 ESRRB Dietilestilbestrol,
con estrógeno β Tamoxifeno
Receptor relacionado ERRγ NR3B3 ESRRG Dietilestilbestrol,
con estrógeno γ Tamoxifeno
C Receptor de GR NR3C1 NR3C1 Glucocorti-
glucocorticoides coides
Receptor de MR NR3C2 NR3C2 Mineralocorti-
mineralocorticoides coides y gluco-
corticoides

151
Transducción de señales: de lo molecular a lo funcional

Receptor de PR NR3C3 PGR Progesterona

progesterona
Receptor de AR NR3C4 AR Andrógenos
andrógenos
4 A Factor de crecimien- NGF1-B NR4A1 NR4A1 Huérfano
to nervioso 1B
Factor Nurr 1 NURR1 NR4A2 NR4A2 Ácidos grasos
insaturados
Receptor huérfano NOR-1 NR4A3 NR4A3 Huérfano
derivado de
neuronas 1
5 A Factor SF-1 NR5A1 NR5A1 Fosfolípidos
esteroidogénico 1
Receptor homologo LRH-1 NR5A2 NR5A2 Fosfolípidos
hepático 1
6 A Factor nuclear de GCNF NR6A1 NR6A1 Huérfano
células germinales

Características generales de las subfamilias

Las características más destacadas de cada subfamilia son las siguientes:
Subfamilia 0: Los miembros de este grupo son únicos entre los RN ya que
en sus estructuras solo tienen el dominio de unión al ligando (LBD, ver más
adelante en el capítulo), que se pliega de manera similar como el resto de
los RN. Sus LBD también contienen motivos que se ven comúnmente en los
coactivadores de RN para regular la actividad.
Subfamilia 1: Estos receptores están regulados por una serie de moléculas
de señalización lipofílicas, como la hormona tiroidea, los ácidos grasos, los
ácidos biliares y los esteroles, lo que los hace reguladores importantes del
metabolismo.
Subfamilia 2: Se ha demostrado mediante estudios estructurales que to-
dos estos receptores se unen a los ácidos grasos. Sin embargo, no está claro
si estos ligandos desempeñan un papel en la regulación funcional impulsada
por el ligando, como se observa en otras clases de RN. El RXR reviste especial
importancia, ya que forma complejos heterodiméricos con muchos otros RN
y es el único receptor del grupo con una función conocida de regulación.
Subfamilia 3: Este grupo comprende los RE, que son reguladores clave de
una serie de procesos metabólicos, reproductivos y de desarrollo. Las hor-
monas derivadas del colesterol, como el cortisol y el estrógeno, regulan los RE
a través de la unión directa.
Subfamilia 4: Los miembros de este grupo son indispensables para el desa-
rrollo y el mantenimiento de las neuronas.
Subfamilia 5: Aunque por lo general en la bibliografía previa todavía se cla-
sifican como receptores huérfanos, la evidencia sugiere que estas proteínas
están reguladas por fosfolípidos. LRH-1 y SF-1 son vitales para el desarrollo y el
metabolismo.

152
 Receptores nucleares

Subfamilia 6: Este grupo contiene solo un receptor que permanece en

su propia categoría debido a una diferencia crítica en su LBD; no contiene
una función activadora HR (AF-H) y se sabe que impulsa el silenciamiento
de genes.

Estructura de los receptores nucleares

A pesar de la diversidad en el tamaño, la forma y las cargas de los ligandos
activadores, casi todos los miembros de la familia de receptores nucleares
comparten una estructura común. A excepción de los receptores atípicos SHP
y DAX, la estructura general está formada por cinco dominios: A, B, C, D y E
(Figura 7.1). Cada uno de estos subdominios desempeña un papel específico
en la función del receptor, partiendo del extremo N–terminal al C–terminal.
La región A/B comprende el primer dominio de activación transcripcional
(AF–1), más adelante se encuentra la región C donde se ubica el dominio
de unión al ADN (DBD). La región D contiene una secuencia de localización
nuclear llamada NLS, además de actuar como bisagra entre la región C y
E, para favorecer los cambios conformacionales de los RN. Más cercana al
C-terminal se ubica la región E, que contiene el dominio de unión al ligando
(LBD) y un segundo dominio de función de activación transcripcional (AF–2).
Por último, algunos RN presentan una región F relacionada con la modu-
lación de su actividad. El tamaño de los RN puede variar, pero en general se
encuentran entre los 66 y los 100 kDa. A continuación, se describen con más
detalle cada una de las regiones.

Figura 7.1. Estructura general de los receptores nucleares.

Región A/B o NTD funciona como región reguladora, permitiendo la especificidad de las
isoformas; Región C o DBD permite la unión del receptor al elemento de respuesta dentro
del ADN; Región D o bisagra brinda la capacidad de adaptarse a un espacio físico y darle
movimiento al receptor; Región E o LBD es el sitio donde se une el ligando; Región F pre-
sente en algunos receptores y permite regular su función. AD (dominio de activación); AF1
(función de activación 1); NLS (secuencia de señalización nuclear).

153
Transducción de señales: de lo molecular a lo funcional

Región A/B o dominio N-terminal (NTD)

El NTD es el dominio que ha sido más difícil de analizar, ya que es altamente
desordenado, por lo que es poco susceptible para realizarle un análisis
estructural de cristalografía. Además, es el dominio más variado dentro de
los RN debido a que hay una gran disparidad en el tamaño de este dominio,
pudiendo ocupar casi la mitad de la secuencia de aminoácidos en el recep-
tor de mineralocorticoides (MR), o solo unos pocos aminoácidos, como en el
receptor de la vitamina D (VDR) (Figura 7.2).
La región A/B contiene la secuencia de aminoácidos para la función
activadora 1 (AF1), que tiene como función interactuar con una variedad de
proteínas correguladoras de forma específica para cada célula y promotor.
En todos los NR, la mayor parte del dominio está desordenado; sin embargo,
el NTD del receptor de glucocorticoides (GR) puede adoptar una estructura
de alfa-hélice cuando los correguladores están unidos. Esta región también
da lugar a múltiples isoformas a través de corte y empalme alternativo, como
se ha descrito en el receptor de hormona tiroidea (TR) y el GR. Por último,
esta región es el objetivo de varias modificaciones postraduccionales, como
la sumoilación, la acetilación y la fosforilación, de las cuales se hablará más
adelante en este capítulo. Estas modificaciones tienen efectos diversos,
tanto para activar como para reprimir la transcripción.

A)

B)

Figura 7.2. Comparación del dominio NTD en diferentes receptores nucleares.

En el inciso A se muestra la estructura típica de un receptor nuclear genérico. En el inciso B
se observa la diferencia en los diferentes dominios, especialmente en el dominio A/B que
permite la regulación y diferencia entre isoformas del mismo receptor.

154
 Receptores nucleares

Dominio de unión al ADN (DBD)

Esta región es la más conservada entre todos los receptores nucleares. Estruc-
turalmente el DBD tiene dos subdominios, cada uno con cuatro residuos
de cisteína que coordinan iones de zinc para crear el motivo canónico de
dedo de zinc de unión al ADN. Cada dedo de zinc va seguido de una hélice
anfipática y un bucle peptídico. El primer subdominio contiene la hélice lec-
tora de ADN, que interactúa con el surco principal para realizar interacciones
base-específicas con el ADN. La hélice del segundo subdominio realiza con-
tactos inespecíficos con el esqueleto del ADN. El bucle peptídico de este
subdominio contiene la caja distal (caja D), que contiene residuos para la
dimerización del receptor. Algunos RN, como el LRH-1 y el GCNF, contienen
una extensión C-terminal del DBD (CTE) que hace contactos adicionales
específicos de base dentro del surco menor del ADN (Figura 7.3).

Figura 7.3. Secuencias y estructura del dominio de unión al ADN.

En el inciso A se muestran las secuencias consenso del DBD de cuatro receptores nucleares,
se observan las cisteínas involucradas en la unión con los iones de zinc para su unión al ADN.
En los incisos B y C se aprecia la estructura tridimensional de la interacción del receptor con
su respectiva secuencia de ADN.

Dominio de bisagra
La región bisagra permite la unión flexible entre el DBD y el LBD. Esta región
es la que tiene menos similitud de secuencia y tamaño entre los RN. Al igual
que el NTD, esta región también es un lugar para las proteínas reguladoras.
La bisagra también puede contener una señal de localización nuclear (NLS).

155
Transducción de señales: de lo molecular a lo funcional

Dominio de unión al ligando (LDB)

El LBD es un complejo dominio de señalización alostérica que no solo se une
a los ligandos, sino que también interactúa directamente con las proteínas
correguladoras. Este dominio estructuralmente conservado suele contener 11
α-hélices y cuatro β-plegadas que se pliegan en tres capas paralelas para
formar un tipo sándwich alfa-helicoidal. Este plegamiento crea un bolsillo o
espacio hidrofóbico de unión al ligando (LBP) en la base del receptor. La su-
perposición de las estructuras del LBD de los RN revela que la parte superior
del receptor es más conservado entre los diferentes RN, mientras que la base,
que contiene el LBP es más variable. Esta variabilidad entre los RN en la región
de unión al ligando les permite reconocer diferentes tipos de ligandos. El LBD
contiene otra secuencia de función de activación llamada AF-2, que está
compuesta por las hélices 3, 4 y 12. Se ha demostrado que la hélice 12 o la
hélice de función de activación (AF-H) es conformacionalmente dinámica
tras la unión del ligando, alterando la orientación de la AF-2 para facilitar la
interacción con diferentes proteínas correguladoras (Figura 7.4).

Figura 7.4. Estructura del LBD.

En el inciso A se observa la estructura del LBD unido a un grupo hemo. En los incisos B y C se
muestra el LBD sin ligando.

Región F
Por último, en cuanto a la estructura general de estos receptores, se destaca
la región F, ya que no todos los RN poseen esta secuencia, de tal manera que
es el dominio del que menos se conoce su estructura y función. Sin embargo,
en los receptores que sí la presentan, como el HNF4α, se ha demostrado
que pueden reprimir la activación del receptor al bloquear el AF-2 que se
encuentra dentro del LBD, impidiendo de esta manera la entrada de los
respectivos coactivadores.

156
 Receptores nucleares

Relación estructura función

Una vez revisado con detalle la estructura de los RN, no es de sorprender
lo importante que es mantener estos dominios estructuralmente estables, ya
que de ello depende la función de todos los receptores. Es importante men-
cionar que estos dominios trabajan en conjunto para realizar la transducción
de una señal externa a la célula hasta el núcleo de esta, para poder regular
la expresión de diferentes genes diana. Para lograr esto, es indispensable que
el ligando sea capaz de unirse al receptor que, a diferencia del resto de las
otras familias de receptores revisadas en esta obra, no se encuentran en la
membrana celular sino en el citoplasma o en el núcleo, esto se traduce en
una diferencia importante en el tipo de aminoácidos que componen a estos
receptores, ya que no requieren de regiones lipofílicas para mantenerse es-
tables, pero sí para interaccionar con el ligando. En la sección anterior de
este capítulo se mencionaron las regiones que constituyen a los RN, dejando
ver la función general de estos dominios. Además que el nombre es bastante
claro al respecto, de tal manera que en esta sección se pretende relacionar
la estructura completa del receptor y sus interacciones con otros receptores.

Formación de monómeros, homodímeros y heterodímeros

Hasta el momento, solo se ha abordado a los RN como monómeros y si bien
generalmente se encuentran así en solución, esto cambia cuando se activan
y se unen al ADN, ya que normalmente forman complejos de orden superior,
tanto con otros receptores como con moléculas correguladoras. Los RN
pueden ser monoméricos en el ADN, por ejemplo, el factor esteroidogénico 1
(SF-1), pero es más frecuente encontrarlos como homodímeros, como sucede
con el ER o en complejos heterodiméricos con el RXR y el THR o el VDR. Esto
aumenta el tamaño y la complejidad general de los RN, lo que permite
acceder a nuevas superficies para las modificaciones postraduccionales o la
unión de correguladores. El LRH-1, el NGF1-B y el SF-1 se encuentran entre los
pocos RN que se unen al ADN como monómeros. Estos receptores utilizan el
CTE dentro de sus DBD para facilitar contactos adicionales con el ADN dentro
del surco menor, ampliando su interacción con el ADN. Los miembros de la
subfamilia SR suelen formar homodímeros. La estructura del LBD del ER muestra
que H8, H9, H10 y los bucles 8 y 9 de cada monómero interactúan para
formar un homodímero. Esto contrasta con el dímero del GR, que muestra
una interfaz de dímero única que no se ve en otros RN. Por último, el resto de
la superfamilia de RN suele formar heterodímeros con el RXR. De forma similar
a la estructura del ER, la interfaz de dímero se forma entre H7, H9, H10, H11 y
los bucles 8 y 9.

Formación de complejos receptor-correguladores

Investigaciones recientes han ayudado a entender de manera más detallada
el funcionamiento de estos RN, dejando claro que existe una gran cantidad
de factores, generalmente componentes de complejos transcripcionales
multiproteícos, que median la función de los RN. Entre ellos, se encuentra la
familia de proteínas del factor intermediario de la transcripción/coactivador

157
Transducción de señales: de lo molecular a lo funcional

de receptores nucleares/coactivador de receptores de esteroides (TIF/NCoA/

SRC) p160; la arginina metiltransferasa-1 asociada al coactivador (CARM1);
la proteína de unión a E1A 300 (EP300, también conocida como p300/CBP);
el factor asociado a p300/CBP (PCAF) y las histonas acetil-transferasas (HAT).
Algunas de ellas pueden formar complejos estables en promotores afines,
pero no necesariamente en solución; las proteínas remodeladoras de la cro-
matina dependientes de ATP, como el factor Switch (SWI-SNF) y la holoenzima
de la ARN polimerasa, que comprende el factor de transcripción D asociado
a la polimerasa II (TFIID) y los complejos mediadores. Además, se ha descrito
que otras numerosas proteínas individuales regulan la función de los recep-
tores nucleares. En consecuencia, los modelos de regulación transcripcional
se han vuelto cada vez más complejos y específicos para cada tejido y re-
ceptor. Esto queda claro en el del promotor pS2 regulado por estrógenos,
que tiene un patrón sorprendente de asociación ciclo-temporal de una mul-
titud de factores de transcripción (Figura 7.5). Más adelante en este capítulo,
se retomará de forma más detallada la participación de los correguladores
en la vía de transducción de señales de los RN.

Figura 7.5. Complejos coactivadores y correpresores

formados por la unión del receptor nuclear.
La unión de los receptores nucleares permite el reclutamiento de moléculas activadoras y
represoras que depende de la activación de las histonas acetiltransferasas y deacetilasas,
respectivamente.

158
 Receptores nucleares

Transducción de señales de los receptores nucleares

La vía de transducción de señal de los RN se ha enfocado en la regulación
que ejercen estos sobre la expresión de los genes blanco, mediada por la
activación del receptor al unirse a su ligando correspondiente, conocida
como la vía genómica o clásica. Sin embargo, la visión actual es un poco
más compleja, ya que se ha demostrado que estos receptores pueden tener
efectos sobre la expresión de los genes de manera independiente de ligando,
mientras que la respuesta mediada por la unión del ligando puede resultar en
activación, represión, depresión o transrepresión, además de presentar efectos
no genómicos al localizarse en la membrana y desencadenar cascadas de
señalización al igual que lo hacen los GPCR, activando segundos mensajeros
y la consecuente activación de cinasas o vías que dependen del calcio
intracelular (Figura 7.6). A continuación, se describen de manera detallada
los pasos que se encuentran involucrados en la vía clásica de los RN.

Figura 7.6. Efectos de la activación de los receptores nucleares.

La activación de los receptores nucleares puede desencadenar efectos no genómicos me-
diados probablemente por segundos mensajeros. Los efectos genómicos dependen de la
unión del ligando y pueden provocar activación, depresión, represión o transrepresión de
los genes blanco dependiendo de las moléculas correguladoras que se recluten.

159
Transducción de señales: de lo molecular a lo funcional

Unión del ligando

El primer paso para iniciar la vía genómica de los RN es la unión directa del
ligando al receptor que se encuentra dentro de la célula, los cuales son una
variedad de pequeñas moléculas lipofílicas, como los esteroides, la hormona
tiroidea, los retinoides y los lípidos, que tienen características diferentes a los
ligandos de otros receptores, al tener la necesidad de atravesar la membrana
de forma independiente al receptor por medio de difusión simple en la ma-
yoría de los casos (Figura 7.7). Este fenómeno tiene implicaciones importantes
en la especificidad de la señal, ya que en teoría todas las células de nuestro
organismo serían susceptibles a la entrada de estos ligandos, lo que podría
explicar la falta de especificidad en los tratamientos que manipulan estos re-
ceptores. Más adelante en este capítulo, se plantearán ejemplos de su manipu-
lación terapéutica y de las posibles soluciones para su utilización más segura.

Figura 7.7. Estructura de los principales ligandos y su interacción con el LBD.

En los incisos del A al D se muestran los ligandos de origen lipídico que se unen a los
aminoácidos hidrofóbicos del LBD. En el inciso E se muestra la interacción del ligando en tres
tipos de receptores nucleares.

160
 Receptores nucleares

De los 48 RN descritos en el humano, la mitad tiene ligandos conocidos y

la otra mitad está clasificada como ligandos huérfanos o ligandos huérfanos
adoptados, lo que significa que se ha identificado un probable ligando (ver
Tabla 7.1). En ausencia de ligando, los RN tienden a ser inestables, la unión del
ligando aumenta, en gran medida, la estabilidad del LBD. Esta estabilización,
entre otros factores, facilita la unión de los correguladores. Los ligandos se
unen al receptor dentro del LBP en la base del LBD. Esta secuencia está com-
puesta por un aproximado de 75% de residuos hidrofóbicos, pero también
contiene residuos polares críticos que realizan interacciones clave de enlace
de hidrógeno con el ligando. Estos enlaces de hidrógeno ayudan a posicio-
nar el ligando en la orientación correcta (Figura 7.7).
A manera de ejemplo, los ligandos endógenos de los SR están compues-
tos por un andamiaje rígido de cuatro anillos fusionados, que posiciona varios
donantes y aceptores de enlaces de hidrógeno para interactuar con el
receptor. Los SR utilizan una glutamina conservada en H3 y una arginina en
H5 para bloquear el anillo A del ligando en su lugar. Un ejemplo sorprenden-
te de la importancia de estas redes de enlaces de hidrógeno en la LBP se
observa en los ligandos FXR y LXR; aunque son similares, estos ligandos
se unen en orientaciones completamente opuestas debido a la red de en-
laces de hidrógeno disponible dentro de la LBP. Estas diferencias aseguran
que los ligandos naturales se unan al receptor correcto. La selección del
ligando se consigue, además, gracias a la gran diferencia en el tamaño
de los bolsillos de unión del ligando entre los RN. Por ejemplo, los volúmenes de
los bolsillos LBP de los SR tienden a ser de 400-600 Å y de 700-850 Å para los FXR
y LXR, y de casi 1300 Å para los PPAR. El volumen del bolsillo suele corresponder
al tamaño del ligando, lo que sugiere que un componente significativo de la
selección del ligando proviene del impedimento estérico.

Activación de los receptores nucleares

Es importante recordar que los RN suelen encontrarse en forma inactiva en
el citoplasma, unidos a moléculas chaperonas que los mantienen estables
y con alta afinidad por el ligando, esto se debe a que después de su síntesis,
los RN deben pasar por un proceso de maduración asistido por la proteína
de choque térmico antes de ser receptivos para la unión del ligando. Durante
la maduración, los RN se unen primero a la Hsp70 para después ser transferi-
dos a la Hsp90 a través de la proteína organizadora de la Hsp (Hop), que se
une a ambas chaperonas a través de dos dominios separados de repetición
de tetratricopéptidos (TPR). Los dominios TPR son estructuras solenoides a-
helicoidales que consisten en tres o más repeticiones de tetratricopéptidos
en tándem, cada una de las cuales contiene una secuencia altamente
degenerada de 34 aminoácidos. El complejo RN-Hsp90 se estabiliza aún más
en su forma unida al ATP por p23. La presencia de ATP debilita la afinidad
de Hsp90 por Hop, permitiendo así el reclutamiento de otras proteínas que
son conocidas como inmunofilinas. Finalmente, este proceso de ensamblaje
y maduración produce un complejo inactivo NR-Hsp90 grande y oligomérico
con alta afinidad de unión a los ligandos.

161
Transducción de señales: de lo molecular a lo funcional

La unión del ligando regula la asociación y disociación de Hsp90 con

el RN, alterando la estructura de este y afectando así las propiedades su-
perficiales del receptor y activándolo para su internalización al núcleo. Esta
teoría de inactivación fue comprobada en modelos en que esta asociación
impedía la unión al ADN; además, esta teoría fue apoyada por la noción de
que la deleción del dominio de unión al ligando (LBD) genera receptores
constitutivamente activos que no forman complejos oligoméricos estables
con Hsp90 in vitro, lo que sugiere que la interacción con Hsp90 es responsable
de la función represora de los LBD no ligados.

Transporte a través de los poros nucleares

Tras la activación de los RN por la unión del ligando, estos adquieren la
conformación necesaria para ser transportados hacia el núcleo a través de
los poros nucleares embebidos en la membrana nuclear. Estos poros están
constituidos por más de 100 proteínas llamadas de forma genérica nucleo-
porinas (NUPS), siendo las más importantes para el transporte de los RN las
que tienen repetidos de fenilalanina-glicina (FG). Este proceso de entrada del
RN al núcleo se conoce como importación nuclear y requiere de proteínas
específicas llamadas importinas α y β que reconocen, dentro del receptor,
a las llamadas secuencias de localización nuclear (NLS), lo que provoca un
aumento de la cantidad de factores de transcripción dentro del núcleo y,
por lo tanto, regulación en la expresión de los diferentes genes blanco. Por
otro lado, la salida hacia el citoplasma es un proceso llamado exportación
nuclear, que requiere la participación de proteínas llamadas exportinas, las
más importantes son la exportina CRM-1 y la calreticulina (CRT), que recono-
cen a las secuencias de exportación nuclear (NES) (Figura 7.8).

162
 Receptores nucleares

Figura 7.8. Estructura del poro nuclear por el cual

son transportados los receptores nucleares.
El poro nuclear está constituido por filamentos nucleares y citoplasmáticos, además de nu-
cleoporinas ricas en repetidos de fenilalanina y glicina (NUPS FG). En el inciso B se muestra la
formación del complejo trimétrico entre la exportina, el receptor nuclear y la proteína Ran-
GTP, necesario para la salida del receptor del núcleo y la subsecuente hidrólisis de Ran-GTP
para liberar el receptor al citoplasma.

Unión a los elementos de respuesta

Ya dentro del núcleo, los RN deben unirse al ADN mediante el DBD para modular
la expresión de los genes diana, al permitir el reclutamiento de los diferentes
correguladores. Esta unión es altamente específica gracias a los elementos
de respuesta (ER), que son secuencias consenso dentro de la región promo-
tora de los genes diana (Figura 7.9).
Los DBD de los receptores nucleares se unen a una variedad de ER, cuyas
secuencias de nucleótidos pueden adoptar la forma de un palíndromo,
una repetición directa o sitios monoméricos extendidos. Estos palíndromos
contienen dos repeticiones AGGACA que pueden estar separadas por una

163
Transducción de señales: de lo molecular a lo funcional

región espaciadora que varía en longitud. Se ha demostrado que la longitud

de este espaciador modula alostéricamente a los receptores estrogénicos,
dando lugar a diferentes resultados transcripcionales. Sin embargo, la longi-
tud del espaciador más común es de solo 3 pb. Los receptores que se unen
a las repeticiones directas incluyen el heterodímero RXR-RAR, el GCNF y el
VDR. Estas secuencias están compuestas por dos sitios AGGTCA separados
por una secuencia espaciadora de 0 a 5 pb de longitud. Por último, LRH-1
y SF-1 son ejemplos de receptores que se unen a secuencias monoméricas
extendidas. Estos ER contienen un sitio AGGTCA, así como una secuencia rica
en A/T directamente río arriba.

Figura 7.9. Representación esquemática de los elementos de respuesta.

La disposición de los elementos de respuesta puede cambiar dependiendo del tipo de
receptor al cual se unan. En el inciso A se muestran los repetidos palindrómicos a los que
se une el receptor de estrógenos y glucocorticoides. En el inciso B del receptor de vitamina
D se muestran repetidos directos en el ADN. En el inciso C se muestra un solo elemento de
respuesta extendido como el que utiliza el receptor del factor esteroidogénico 1.

164
 Receptores nucleares

Interacción con los correguladores

Por último, como se había mencionado anteriormente, la respuesta genómi-
ca final de los RN sobre la expresión puede ser de activación, represión, de-
presión o transrepresión. Esta variación en la respuesta se debe a los dife-
rentes correguladores que son reclutados y dependen directamente de la
estirpe celular y el RN que esté llevando la señal. Además, se ha visto que
existen cambios temporales dentro de la misma célula, lo que dificulta prede-
cir el efecto en todo el organismo.
Actualmente se han descrito más de 200 moléculas que pueden fun-
cionar como correguladores, que se dividen en dos categorías principales:
coactivadores y correpresores. Estos interactúan directamente con los NR en
las secuencias AF-1 y AF-2. Dado que el AF-1 se encuentra dentro del NTD no
estructurado, no se tiene actualmente información estructural sobre estas in-
teracciones. Sin embargo, casi todas las estructuras de los LBD de los RN están
cristalizadas con fragmentos de dominios de interacción de los RN y con los
correguladores en la superficie AF-2 (Figura 7.10). Las proteínas coactivador-
as interactúan con los RN a través de una hélice alfa, que contiene un motivo
corto LXXLL (L- leucina, X- cualquier aminoácido). Este motivo interactúa con
la superficie AF-2 del RN. Los residuos de leucina del corregulador se encuen-
tran dentro del surco hidrofóbico de la superficie AF-2 y los extremos del pép-
tido helicoidal se mantienen generalmente en su lugar por una abrazadera
de carga, formada por una lisina en el H3 del RN y un glutamato en el H12
que tapan el dipolo de la hélice. Los correpresores contienen motivos conser-
vados (L/I)XX(I/V)I o LXXX(I/L)XXX(I/L) (denominados cajas CoRNR) (L- leucina,
I- isoleucina, X- cualquier aminoácido).
La discriminación entre la unión del coactivador o del correpresor se ha
relacionado con la flexibilidad conformacional de H12. El modelo propuesto
actualmente para el reclutamiento de estos correguladores es el modelo de
estabilización dinámica que sugiere que H12 no está en una posición fija,
sino que es dinámico. La unión del ligando estabiliza la hélice en una con-
formación más fija. En la Figura 7.10 se representa el cambio que sufren estos
correpresores bajo el estímulo de un ligando y ubiquitinación.

165
Transducción de señales: de lo molecular a lo funcional

Figura 7.10. Reclutamiento de correguladores.

Las moléculas del complejo correpresor que mantiene apagada la transcripción genéti-
ca pueden ser reemplazadas por un complejo coactivador por la presencia del ligando,
el cual inicia la señal para la degradación del complejo correpresor por vía del proteo-
soma 26S.

Regulación
La regulación en la función de estos receptores es indispensable para el
correcto funcionamiento fisiológico. Debido a esto, los RN están someti-
dos a una amplia variedad de mecanismos regulatorios, como pueden ser
las modificaciones postraduccionales, la degradación, la estabilidad y el
bloqueo de la dimerización, así como por la propia exportación nuclear.
Es tan amplia la variedad de RN, que en esta sección se tomarán como
referencia los datos que se han reportado para la regulación de los PPAR,
en particular los PPARγ, ya que son los más estudiados, asumiendo que la
mayoría de los mecanismos aplican a otros tipos de RN.

166
 Receptores nucleares

Modificaciones postraduccionales
Las modificaciones postraduccionales comprenden todos los cambios que
sufren las proteínas después de ser sintetizadas y sirven normalmente para
regular la función de dichas proteínas. Estas modificaciones suelen ser rever-
sibles y regulables por estímulos homólogos (provenientes de la misma vía de
señalización) o heterólogos (provenientes de otras vías de señalización).

Fosforilación
Numerosos reportes han demostrado que PPARγ se fosforila tras la estimu-
lación de la vía activada por la MAPK. Una variedad de estímulos como los
factores de crecimiento epidérmico (EGF), el factor de crecimiento derivado
de las plaquetas (PDGF), el factor de crecimiento transformante β (TGFβ), la
insulina, la prostaglandina F2a (PGF2 a) o el estrés celular, desencadenan
la fosforilación de PPARγ, a través de la activación de las cinasas reguladas
por señales extracelulares (ERK) 1/2 o p38/c-Jun N-terminal cinasa (JNK). El
sitio de fosforilación se encuentra en la serina 112 de PPARγ2 situado en la
región AF-1 dentro de un sitio de consenso para MAPK. El papel funcional de
la serina 112 fosforilada (S112ph) es evidente por la disminución de la acti-
vidad transcripcional de PPARγ. El evento de fosforilación no afecta la es-
tabilidad de la proteína PPARγ ni reduce su actividad de unión al ADN.
En su lugar, S112ph inhibe la función de transactivación de PPARγ mediante el
reclutamiento de correpresores o la liberación de coactivadores.
En 2010 se describió un nuevo sitio de fosforilación de PPARγ (S273ph), se
descubrió que la serina 273 se encuentra dentro del motivo consenso de la
CDK5 y se fosforila fácilmente por la forma activada de esta cinasa. Al igual
que en el caso de S112, la pérdida de fosforilación en S273 tuvo efectos
activadores en PPARγ, pero las consecuencias biológicas exactas fueron
muy distintas: no aumentó la actividad adipogénica global de PPARγ, sino
que aumentó un subconjunto específico de genes diana que promueven
la sensibilidad a la insulina. Está claro que S112 y S273 no son los únicos resi-
duos fosforilados en PPARγ, ya que se han identificado otros sitios fosforilados
(S133 y T296). Además, recientemente se describió que la fosforilación de Y78,
regulada por el protooncogén SRC, tirosina cinasa no receptora (c-SRC) y la
proteína-tirosina fosfatasa 1B (PTP-1B) es importante para la regulación de
los genes implicados en la expresión de citocinas y quimiocinas (Figura 7.11).

Sumoilación
La sumoilación de PPARγ con SUMO1, que se describió por primera vez en
2004 fue el residuo de lisina K107 en PPARγ2, situado dentro de un motivo de
consenso de sumoilación. Mediante el análisis de las células que expresan el
mutante K107R, se descubrió que la falta de sumoilación de K107 en PPARγγ
se correlacionaba con la activación transcripcional de los genes diana de
PPARγ, y con una mayor adipogénesis. Estos estudios definieron claramente
la sumoilación de K107 como una marca represiva para PPARγ, aunque el
mecanismo exacto aún está por dilucidarse.

167
Transducción de señales: de lo molecular a lo funcional

Una publicación más reciente demostró que PPARγ también puede ser el
objetivo de la modificación por SUMO2 e identificó K63, K94, K98 y K107 en
PPARγ2 como sitio blanco, de los cuales, los tres primeros sitios se encuentran
dentro de un motivo de consenso de sumoilación invertido. La sumoilación
en cualquiera de las dos posiciones es perjudicial para la transactivación de
PPARγ. La maquinaria enzimática que interviene en la sumoilación y desumoi-
lación de PPARγ consiste en la enzima conjugadora de ubiquitina 9 (UBC9,
E2 ligasa), el inhibidor proteíco de STAT activado (PIAS1/PIASxβ, E3 ligasa) y la
proteasa específica de SUMO 2 (SENP2, proteasa) (Figura 7.11).

Acetilación
En 2010, se observó por primera vez que PPARγ puede ser una diana de ace-
tilación de lisina, pero fue hasta el 2012 que otro informe ofreció una visión
más detallada de su función biológica. Se identificaron cinco residuos de li-
sina acetilados en la posición K98, K107, K218, K268 y K293, de los cuales,
dos (K268ac y K293ac) podían bloquearse mediante la administración de
rosiglitazona o mediante la activación de la desacetilasa dependiente de NAD
sirtuina-1 (SIRT1). La desacetilación de ambos residuos, tal y como se observa
en los modelos de ganancia de función de SIRT1, tiene efectos metabólicos
beneficiosos, lo que conduce al oscurecimiento del tejido adiposo blanco y
a la sensibilización a la insulina. Mecánicamente, esto se logró mediante la
modulación del reclutamiento de cofactores. En concreto, la desacetilación
de K293 favorece la unión del activador adipogénico PRDM16, mientras
que la acetilación de K268 y K293 potencia la interacción con el correpresor
NCoR. Otro enfoque de espectrometría de masas condujo a la identificación
de un total de nueve sitios putativos de acetilación en PPARγ1 (incluidos los
residuos de lisina correspondientes a K218 y K268 en PPARγ2), de los cuales
K154 y K155 (K184 y K185 en PPARγ2) fueron caracterizados con más detalle.
Los mutantes K154/K155A y K154/K155Q mostraron un potencial lipogénico
muy reducido en comparación con la proteína silvestre (Figura 7.11).

Ubiquitinación
Recientemente, se han identificado a SIAH2 y MKRN1 como ligasas E3 de
PPARγ, dirigidas a la degradación vía proteosoma de PPARγ. La actividad de
MKRN1 se dirigió principalmente hacia K184 y K185. Se reportó una función
inusual de la ubiquitinación de PPARγ en otras dos publicaciones: en ellas se
demuestra que las ligasas E3 que contienen el motivo tripartito 23 (TRIM23)
y la célula precursora neural regulada por el desarrollo 4 (NEDD4) confieren
una poliubiquitinación atípica a PPARγ (formación de cadenas de poliubi-
quitina no mediada por K48), lo que conduce a una menor degradación vía
proteosoma y a la estabilización de PPARγ (Figura 7.11).

O-glucosaminilación
Se ha propuesto que el azúcar N-acetilglucosamina se une por un enlace
betaglicosídico a la serina y treonina y actúa como un sensor de nutrien-

168
 Receptores nucleares

tes, vinculando la transducción de señales y la expresión génica al es-

tado metabólico. Por lo tanto, es interesante que se haya descrito que
PPARγ1 puede modificarse en T54 (correspondiente a T84 de PPARγ2), lo
que provoca una disminución de su función transactivadora (Figura 7.11).

Figura 7.11. Modificaciones postraduccionales de los PPAR.

Se muestra el resumen de los posibles sitios de regulación de los receptores PPARγ.

Degradación
La degradación de proteínas endógenas está marcada por la ubiquitinación
y subsecuente procesamiento en el proteosoma. Los RN pueden ser someti-
dos a estos procesos; sin embargo, es importante hacer notar que es un
proceso más costoso energéticamente para la célula, ya que requiere
sintetizar nuevos receptores a diferencia de la regulación postraduccional
descrita anteriormente. No obstante, se ha comprobado que es habitual
que los RN activados por ligando sean marcados para degradación y no solo
eso, también los correpresores, los coactivadores de la familia SRC, el CBP y
el E6-AP también son ubiquitinados. Es posible que la vía del proteosoma sea
necesaria para intercambiar los complejos coactivadores entre la iniciación
y la elongación de la transcripción.
La hipótesis mencionada anteriormente sobre la degradación del recep-
tor-coactivador sugiere que el recambio del complejo receptor-coactivador
es frecuente y continuo, requiriendo cada nuevo complejo concentraciones
suficientes de ligando hormonal para ocupar el receptor, un suministro ade-
cuado de receptor (o de receptor recién sintetizado) y una concentración

169
Transducción de señales: de lo molecular a lo funcional

suficiente de coactivador, para mantener una expresión adecuada del gen

diana ante los niveles hormonales apropiados. La regulación descendente (a
la baja) o desensibilización es el sello distintivo del sistema endocrino y sirve
como un mecanismo importante para evitar la sobreestimulación celular por
parte de las hormonas.

Papel fisiológico
La variedad de funciones que conocemos de los ligandos que se unen a
estos RN deja en evidencia la relevancia de estos, ya que participan en
casi todos los aspectos de la fisiología humana, además del papel de estos
receptores en la etiología de muchas enfermedades cuando no funcionan
de forma adecuada. Es claro que una comprensión detallada de estos
sistemas tiene implicaciones importantes, no solo para entender los aspectos
fisiológicos, sino también para la comprensión y el desarrollo de nuevos
tratamientos farmacológicos. Actualmente estos tratamientos se ocupan de
forma limitada debido a los efectos adversos que han llegado a presentar,
sobre todo por la falta de especificidad del tejido. A continuación, se descri-
ben algunos ejemplos de estrategias terapéuticas que manipulan la función
normal de estos RN.

Fibratos
Los fibratos, tales como el fenofibrato, el clofibrato, el bezafibrato, el ciprofi-
brato y el gemfibrozilo son un grupo de fármacos que se han utilizado por
mucho tiempo para el tratamiento de dislipidemias aterogénicas y que
recientemente se han propuesto como una alternativa para el tratamiento
de pacientes con diabetes tipo II y con síndrome metabólico, debido a que
han demostrado tener efectos cardioprotectores. Los fibratos pertenecen a
una clase de fármacos que ejercen sus efectos mediante la activación de
RN, específicamente el receptor activado por el proliferador de peroxiso-
mas-α (PPARα) y, en menor medida, los subtipos PPARβ y PPARγ.
La unión de los fibratos a los PPARα provoca que estos factores de trans-
cripción se activen y puedan unirse a sus respectivos elementos de respuesta
para regular la expresión de diferentes genes diana, los cuales se relacionan
directamente con proteínas y enzimas clave en el metabolismo energético,
especialmente en el catabolismo de los ácidos grasos. Esta expresión estimu-
la la oxidación de los ácidos grasos libres en el hígado, reduciendo así la
síntesis hepática de lipoproteínas ricas en triglicéridos. Por otro lado, además
de reducir la síntesis de triglicéridos, la activación de PPARα favorece el ca-
tabolismo de estos al aumentar la expresión del gen de la lipoproteína li-
pasa (LPL), enzima responsable de hidrolizar los triglicéridos y los fosfolípidos
de las lipoproteínas ricas en triglicéridos en el plasma. Un efecto adicional de
los fibratos que activan PPARα es la inhibición de la síntesis de apolipoproteí-
na C-III (ApoC-III). Dado que la ApoC-III retrasa el catabolismo de las lipo-
proteínas ricas en triglicéridos, su inhibición constituye otro mecanismo por
el cual los activadores de PPARα reducen la concentración de triglicéridos
en plasma.

170
 Receptores nucleares

Los fibratos regulan los niveles de colesterol de las lipoproteínas de alta

densidad (HDL-C), aunque se desconocen los mecanismos precisos, se ha
propuesto que estos fármacos aumentan la expresión de las dos principales
apolipoproteínas de las HDL, la ApoA-I y la ApoA-II. En general, el aumento
de la ApoA-II en plasma es mayor que el de la ApoA-I. Esto da lugar a un
aumento de la concentración de partículas de HDL que contienen tanto
ApoA-I como ApoA-II, pero una disminución de las que contienen solo ApoA-I.
Otra hipótesis sobre el aumento de HDL-C, incluye un incremento del flujo de
colesterol celular, secundario a una inducción de la expresión de ABCA1. Los
fibratos también reducen los niveles de LDL-C, sobre todo en personas con
niveles elevados de LDL-C, sin embargo, tienen poca actividad reductora
del LDL-C cuando los niveles de triglicéridos plasmáticos son elevados. Los
fibratos también aumentan el tamaño de las partículas de LDL y disminuyen la
concentración de restos de lipoproteínas ricas en triglicéridos, finalmente, se
ha reportado una disminución directa en la inflamación de la pared arterial.
Estos últimos efectos son potencialmente antiaterogénicos y parecen estar
mediados por todos los fibratos por igual, lo que los convierte en excelentes
alternativas para el tratamiento cardioprotector que requieren los pacientes
con síndrome metabólico y diabetes. En la Figura 7.12 se muestra un resumen
de los efectos mediados por este grupo de fármacos.

Figura 7.12. Efectos cardioprotectores de los fibratos.

Se muestran los posibles mecanismos por los cuales los fibratos han demostrado tener efec-
tos antiaterogénicos.

Tiazolidinedionas
Durante los últimos años, la diabetes mellitus tipo II (DM-II) se ha mantenido
como una enfermedad altamente prevalente, que requiere tratamiento
tanto farmacológico como no farmacológico. Actualmente los tratamientos
farmacológicos convencionales más utilizados incluyen la insulina y los antidia-
béticos orales, tales como las sulfonilureas, las biguanidas, las tiazolidinedionas

171
Transducción de señales: de lo molecular a lo funcional

(TZD) y los inhibidores de la c-glucosidasa. Dentro de estos grupos destacan

las TZD al ser uno de los grupos más recientes con efectos sensibilizadores a la
insulina, y que actúan a través de la estimulación de los receptores nucleares
PPARγ.
La unión de las TZD a los PPARγ puede producir tanto una transactivación
como una transrepresión de los genes diana. En el proceso de transactivación,
la unión de estos compuestos produce la heterodimerización de PPARγ con
el receptor de retinoides X (RXR) y, por lo tanto, el reconocimiento de los
elementos de respuesta al proliferador de peroxisomas (PPRE) en la región
promotora de los genes diana. Además, los cambios conformacionales de
los PPARγ dan lugar al reclutamiento de cofactores y coactivadores. Estos co-
activadores interactúan con los receptores nucleares de forma dependiente
del ligando e influyen en el conjunto de genes transcritos, como son FABP4,
PLIN2, LPL, ADIPOQ y CEBPA. Los PPARγ pueden reprimir la expresión del gen
diana, mediante una retroalimentación negativa sobre otras vías de trans-
ducción de señales, como el factor nuclear kappa-B (NF-kB), de manera in-
dependiente de la unión al ADN. Las acciones de sensibilización a la insulina
mediadas por las TZD se han descrito como un modo de acción directo o
indirecto sobre las células, mediante el aumento en el almacenamiento de
lípidos y la diferenciación de adipocitos (Figura 7.13).

Figura 7.13. Mecanismo de acción de las tiazolidinedionas.

Las tiazolidinedionas se unen principalmente a los receptores PPARγ, los cuales al ser ac-
tivados se transportan al núcleo uniéndose a los elementos de respuesta de PPAR (PPRE),
provocando la activación de los genes blanco, implicados en los efectos antidiabéticos.

172
 Receptores nucleares

Las TZD se habían colocado como una buena alternativa para el trat-
amiento de DM-II, debido a su capacidad de estimular a los PPARγ. Como
resultado de esto, reducen la síntesis hepática de glucosa, aumentan la
utilización periférica de la glucosa y mejoran el metabolismo de los lípidos. Las
TZD aumentan predominantemente la eliminación de glucosa estimulada
por insulina en el músculo esquelético. Los efectos antidiabéticos de las TZD se
atribuyen unánimemente a su acción agonista sobre el receptor activado por
el proliferador de peroxisomas PPARγ, que se expresa predominantemente
en las células grasas. A través de la activación de este receptor nuclear,
las TZD modulan la expresión génica, desencadenan la diferenciación de los
adipocitos e inducen la remodelación del tejido adiposo, que se asocia con
cambios en la salida de señales de los adipocitos. Se cree que las señales
derivadas del tejido adiposo, incluidos los ácidos grasos libres y las hormonas
peptídicas (adiponectina, resistina, leptina y factor de necrosis tumoral-α)
median en la mejora de la eliminación de glucosa del músculo esquelético
inducida por TZD.
Consecuentemente, se mejora el efecto de la insulina endógena para
mantener los niveles normales de glucosa en sangre. Lamentablemente, las
TZD utilizadas en la clínica, como la troglitazona, la pioglitazona y la rosiglita-
zona generan efectos colaterales graves, como hepatotoxicidad, retención
de líquidos e incremento del peso corporal. Debido a estos inconvenientes,
la troglitazona y la rosiglitazona fueron prohibidas por la FDA y la pioglitazona
fue retirada más adelante por el riesgo de provocar cáncer de vejiga.

Corticosteroides
Los corticosteroides son una clase de hormonas esteroides liberadas por la
corteza suprarrenal, que incluye a los glucocorticoides y los mineralocorti-
coides; sin embargo, el término corticosteroides suele referirse a los gluco-
corticoides tanto naturales como sintéticos, con potentes efectos inmuno-
supresores. Estos fármacos se han convertido en un referente clínico para el
tratamiento de numerosas enfermedades inflamatorias y autoinmunes, entre
otras, el asma, el shock séptico, la artritis reumatoide, la enfermedad infla
matoria intestinal y la esclerosis múltiple. Desafortunadamente, los beneficios
terapéuticos de los glucocorticoides se ven limitados debido a los efectos ad-
versos que se asocian a las dosis altas o al uso crónico. Estos efectos adversos
pueden incluir osteoporosis, atrofia cutánea, diabetes, obesidad abdominal,
glaucoma, cataratas, retraso del crecimiento e hipertensión y el Síndrome de
Cushing.
El efecto de los corticosteroides se ha descrito tanto por mecanismos
genómicos como no genómicos, en este capítulo nos centraremos en los
primeros. Los efectos genómicos de los glucocorticoides están mediados
por el receptor de glucocorticoides (GR). En ausencia del ligando, el GR se
encuentra predominantemente en el citoplasma formando un complejo
multiproteíco que incluye proteínas chaperonas como Hsp90, Hsp70 y P23 e

173
Transducción de señales: de lo molecular a lo funcional

inmunofilinas como FKBP51 y FKBP52. Este complejo mantiene el GR en una

conformación de alta afinidad que favorece la unión del ligando. Al unirse
al ligando, el GR experimenta un cambio conformacional que provoca la
disociación de las proteínas chaperonas. Esto conduce a una reorganización
estructural del GR exponiendo las dos señales de localización nuclear, y el
GR unido al ligando se transloca rápidamente al núcleo a través de los poros
nucleares. Una vez dentro del núcleo, el GR se une directamente a los
elementos de respuesta a los glucocorticoides (GRE) y estimula la expresión
de los genes diana (Figura 7.14). El GR se une al GRE como un dímero y cada
secuencia está ocupada por un receptor, la unión del GR con el GRE induce
cambios conformacionales en el GR que conducen al reclutamiento coordi-
nado de los complejos correguladores que influyen en la actividad de la ARN
polimerasa II, provocando la activación de la transcripción o la represión de
los genes como los que codifican para la anexina 1, proteína cremallera
de leucina inducida por glucocorticoides (GILZ) y proteína cinasa activada
por mitógenos fosfatasa 1 (MKP-1).

174
 Receptores nucleares

Figura 7.14. Mecanismo de acción de los glucocorticoides.

Los glucocorticoides difunden libremente por la membrana celular para unirse a su recep-
tor, el cual está unido a la proteína Hsp90 y a TPR, la unión del ligando provoca su activación
y translocación hacia el núcleo donde se unen a su elemento de respuesta (GRE), provo-
cando la expresión de la anexina, la cual tiene efectos antiinflamatorios.

La regulación transcripcional del GR, al igual que la mayoría de los RN,

también es modulada por el reclutamiento de coactivadores, que provocan
las modificaciones postraduccionales de histonas. Esta propiedad ayuda a
alterar la estructura de la cromatina y el reclutamiento de otros cofactores,
lo que hace que la cromatina sea más accesible para los factores generales
de transcripción y el complejo de la ARN polimerasa en el promotor del gen
objetivo. La identidad de los correguladores que contribuyen a la transacti-
vación del GR se ha incrementado en los últimos años hasta alcanzar cientos
de ellos. Algunos de los correguladores del GR bien estudiados son las
proteínas de la familia SRC, los complejos SWI/SNF, NCoR1 y SMRT.

Moduladores selectivos de receptores de estrógenos

La señalización celular de los estrógenos está mediada por dos receptores
de estrógenos (RE), el REα (NR3A1) y el REβ (NR3A2), ambos pertenecientes a
la familia de los RN. La identificación del segundo RE ha planteado una com-
pleja vía de señalización de los estrógenos y ha ayudado a explicar la acción

175
Transducción de señales: de lo molecular a lo funcional

de los estrógenos en los tejidos que no expresan el NR3A1. Además, se han

descrito diversas variantes de corte y empalme para ambos subtipos de re-
ceptores expresados en diferentes tejidos, lo que dificulta aún más predecir el
efecto de los estrógenos naturales, impidiendo su uso terapéutico específico.
Con la intención de tener efectos más selectivos y favorables en los
tejidos, actualmente se ha desarrollado una variedad de antagonistas sintéti-
cos de los estrógenos, algunos de ellos se utilizan clínicamente para revertir
los efectos promotores del crecimiento de los estrógenos en el cáncer de
mama. El término modulador selectivo del receptor de estrógeno (SERM ,por
sus siglas en inglés) describe los ligandos sintéticos del RE que muestran una
farmacología selectiva de los tejidos, ya que pueden funcionar como antago-
nistas, oponiéndose a la acción de los estrógenos en determinados tejidos o
pueden hacerlo como agonistas en otros órganos (Tabla 7.2).

Tabla 7.2. Efectos selectivos de los SERM en diferentes tejidos

Compuesto Cerebro Mama Vasculatura Hueso Útero

Estrógenos + + + + +
Tamoxifeno + - + + +
Raloxifeno ND - + + -
Droloxifeno ND - + + -
Toremifeno ND - + + +
Fitoestrógenos + ND + ND +

Brevemente, la capacidad de estos SERM de modular de forma diferencial

la respuesta a los estrógenos se debe a la capacidad que tienen de reclu-
tar diferentes correguladores al ser activos los RE por sus ligandos y llevados
a su respectivo elemento de respuesta a estrógenos (ERE), dentro de los
promotores de los genes diana o pueden interactuar con otros complejos de
factores de transcripción, como Fos/Jun (elementos de respuesta a AP-1) o
SP-1 (motivos SP-1 ricos en GC) e influir en la transcripción de genes, cuyos
promotores no albergan ERE. La activación dependiente del ligando
desencadena el reclutamiento de una variedad de correguladores al recep-
tor en un complejo que altera la estructura de la cromatina y facilita el re-
clutamiento de la maquinaria transcripcional de la ARN polimerasa II (Pol II).
Curiosamente, en determinados contextos de tipos celulares y promotores, el
4-hidroxitamoxifeno y el raloxifeno, que funcionan como antagonistas en los
ERE, pueden comportarse como agonistas a través de estas vías indirectas.
REβ, pero no REα, en presencia de 17-β estradiol puede oponerse a las
acciones de 4-hidroxitamoxifeno y raloxifeno en un ensayo de gen reportero.
Es importante mencionar que la diferencia en el efecto final de los
estrógenos depende, en gran medida, de los correguladores que sean

176
 Receptores nucleares

reclutados al ERE. En general, se dividen en coactivadores, como la familia

SRC (P160) y correpresores, como los de la clase I CoRNR-box. Sin embargo,
también participan muchas otras proteínas en la señalización de los RE. Se ha
demostrado que existen coactivadores y correpresores en complejos proteí-
cos multifuncionales y aunque se han identificado los componentes de varios
complejos, se sabe poco sobre los procesos que controlan el reclutamiento
de los factores de transcripción. Un modelo sugiere que están presentes
distintos complejos coactivadores y correpresores en un estado preformado y
son reclutados al sitio de transcripción dependiendo del estado del receptor
nuclear.

Preguntas de integración
En 1999 se estableció la propuesta de la NC-IUPHAR para la nomenclatura
de los receptores nucleares. Mencione cuántas subfamilias existen.
¿Qué representa cada término en el nombre NR3A2 y a qué receptor
se refiere?

Esquematice en orden de N-terminal a C-terminal los dominios que com-

ponen de forma general a la mayoría de los receptores nucleares.
Además, mencione brevemente la función de cada uno de ellos.

En el laboratorio se desarrolló un receptor (una variante del receptor an-

drogénico), que tenía una mutación dentro de la región LBP, espe-
cíficamente en la región AF-H, que provocaba un plegamiento erró-
neo de esta región. ¿Qué implicaciones tendría esta mutación en la
respuesta celular al ser comparada con la del receptor silvestre?

Explique la forma en que son reclutados los correguladores y qué determina

si es coactivador o correpresor el que debe unirse.

Mencione cuál es el fundamento de por qué es útil el tratamiento de

tamoxifeno en el cáncer de mama y cómo se han logrado reducir los
efectos adversos de estos compuestos. Es importante mencionar cuál
es el efecto de los estrógenos endógenos en el cáncer de mama y qué
diferencia hay con estos SERM.

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Transducción de señales: de lo molecular a lo funcional

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178
 Capítulo
Entrecruzamiento
de vías de señalización 8
Ricardo Alberto Santana Martínez, Raúl Sampieri Cabrera, Aline Ruíz López

Contenido temático
• Objetivo
• Introducción
• Receptores acoplados a proteínas G y receptores tirosina cinasa (RTK)
> Activación de los RTK mediante la activación de los GPCR
> Activación de los receptores GPCR mediante la activación de los
RTK
• Receptores acoplados a proteínas G y receptores tipo canales iónicos
• Receptores tirosina cinasa (RTK) y receptores iónicos
• Receptores nucleares y receptores de tirosina cinasa (RTK)
• Preguntas de integración
• Referencias

Objetivos
Este capítulo tiene como objetivo brindar un panorama general sobre el
entrecruzamiento de las diferentes vías de señalización comentadas en los
capítulos anteriores, ya sea en condiciones fisiológicas o patológicas, hacien-
do énfasis en las moléculas efectoras de regulación en dicho cruce.

Introducción
Las células son expuestas simultáneamente a varias señales extracelulares.
El correcto mantenimiento de la fidelidad del sistema de transducción
intracelular resulta en la adecuada amplificación de respuestas biológicas
Transducción de señales: de lo molecular a lo funcional

específicas. La exacta selección de moléculas efectoras ante un estímulo

es crucial y conducirá a una apropiada respuesta fisiológica. Sin embargo,
las moléculas efectoras río abajo en el sistema de transducción intracelular
están sujetas a una regulación compleja, dictada por la activación e inacti-
vación de una o varias vías de señalización.
El término Crosstalk hace referencia al entrecruzamiento entre dos o más
vías de señalización derivadas de la activación de un receptor, ya sea por la
unión específica de su ligando o por su activación derivada de algún evento
secundario. Una vía de señalización puede entrecruzarse con otra vía de
señalización en condiciones fisiológicas, sin embargo, a menudo ocurre bajo
condiciones patológicas y en su mayoría es un evento célula-tejido específico.
En este capítulo se revisan algunos ejemplos sobre el entrecruzamiento de
algunas vías de señalización.

Receptores acoplados a proteínas G y

receptores tirosina cinasa (RTK)
Existe un entrecruzamiento de vías de señalización entre los receptores aco-
plados a proteínas G (G-protein-coupled receptor, GPCR) en la superficie
celular y los receptores de tirosina cinasa (RTK), que actúa como mecanismo
ubicuo de amplificación de las respuestas de señalización iniciadas. Debido a
que este cruce de vías puede ocurrir después de la activación de cualquiera
de los dos receptores, se ha denominado transactivación bidireccional (Pyne
& Pyne, 2011).

Activación de los RTK mediante la activación de los GPCR

Este mecanismo de transactivación provee una explicación para las propie-
dades mitogénicas de varios ligandos de los GPCR como neurotransmisores
y hormonas. La transactivación depende del tipo celular y del tipo de GPCR
que haya sido activado, produciéndose así una amplia variedad de posibles
combinaciones para activar los RTK. La transactivación de los RTK se puede
llevar a cabo por mecanismos dependientes e independientes del ligando.

Mecanismo dependiente de ligando

Algunos ligandos de receptores acoplados a proteínas G, tales como el ácido
lisofosfatídico, angiotensina II, trombina, bradicinina y la endotelina tienen
efecto estimulatorio del receptor del factor de crecimiento epidérmico
(EGFR). Esta activación del EGFR dependiente de GPCR involucra la estimu-
lación de metaloproteinasas unidas a la membrana, las cuales a través de la
escisión proteolítica extracelular del pro-HB-EGF (forma latente que atraviesa
la membrana de este factor de crecimiento) inducen la liberación extracelular
de un ligando análogo, el EGF unido a heparina (HB-EGF). Producto de la
unión entre HB-EGF y EGFR se produce la respuesta mitogénica característica
de los receptores tirosina cinasa mediada por la vía Raf/MEK/ERK1/2 (Pierce
et al., 2001).

180
 Entrecruzamiento de vías de señalización

Figura 8.1. Mecanismo dependiente de ligando en el entrecruzamiento

entre los receptores GPCR y RTK.
La unión del ligando a su receptor causa la acción efectora de la subunidad α de la proteí-
na G asociada al receptor, la cual enciende río abajo la señalización Raf/MEK/ERK. Una
vez activada, ERK se transloca al núcleo y activa factores de transcripción diana como son
c-Jun, c-Myc y c-Fos, relacionados con la proliferación y desarrollo celular. Moduladores
celulares derivados de esta actividad transcripcional en conjunto con las cinasas Src y Pyk2
estimulan la escisión proteolítica extracelular del pro-HB-EGF por acción de la metalopro-
teinasa. El proHB-EGF liberado extracelularmente puede actuar como ligando y unirse al
receptor EGFR para inducir su respuesta mitogénica dependiente de ERK.

Como se ha mencionado anteriormente, la unión del ligando a los GPCRs

produce la separación de sus subunidades α, β y γ, las cuales son capaces de
actuar sobre otras moléculas efectoras. La subunidad α de la proteína G (G α)
unida al GTP puede activar el efector terciario de la vía de señalización de las
MAPK, MAP3K, también conocida como Raf. La proteína Raf activa el efector
secundario MAP2K, MEK que, a su vez, activa a ERK1/2, una de las princi-
pales MAPK. Cabe mencionar que en levaduras la activación de las MAPK es
mediante el dímero Gbg (Dohlman & Slessareva, 2006). Una vez activada
ERK1/2 se traslada al núcleo donde fosforila y regula sus proteínas blanco
(factores de transcripción c-Myc, c-Jun, c-Fos y Elk-1) relacionados con la
proliferación, diferenciación y desarrollo. La activación de MAPK derivada
de la unión del ligando con las GPRC involucra otros mediadores, tales como
Src y Pyk2, los cuales también son los responsables de la estimulación de las

181
Transducción de señales: de lo molecular a lo funcional

metaloproteinasas encargadas de la activación de los RTK dependiente de

ligando mediante la activación del factor de transcripción AP-1 (Yang et al.,
2017) (Figura 8.1).
La mayoría de las investigaciones realizadas sobre la transactivación en
dirección a la activación de los RTK son principalmente hechas en fibroblastos
y cardiomiocitos, lo cual sugiere que podría tener un papel fundamental en
enfermedades como la hipertrofia cardíaca y el cáncer (Asakura et al., 2002;
Gschwind et al., 2002; Pai et al., 2002.)

Mecanismo independiente de ligando

La transactivación del EGFR a través de la activación de GPCR indepen-
diente de ligando no involucra la participación de las metaloprotei-
nasas y ocurre con la participación directa de las cinasas Src y Pyk2, las
cuales son activadas en la señalización río abajo por la activación de los
GPCR. Experimentos en fibroblastos embrionarios revelan que Pyk2 for-
ma un complejo con Src, el cual fosforila directamente el EGFR en res-
puesta a la activación de GPCR (Andreev et al., 2001). Particularmente,
la activación del receptor GPCR β-2 adrenérgico modula la función
del EGFR mediante la fosforilación directa por Src en los residuos Tyr845
y Tyr1101. (Biscardi et al., 1999; Drube et al., 2006). Además del efecto
co-activador de Pyk2 al unirse al EGFR y promover la migración celular, se ha
observado que, en respuesta a la activación del receptor de trombina (PAR1),
se favorece la regulación transcripcional de la metaloproteinasa-9 median-
te la activación de la vía EGFR/PI3K/Akt/ERK1/2/AP-1 (Yang et al., 2017). Estos
datos revelan que la función de las proteínas Src y Pyk2 en respuesta a la
activación de los GPCR tiene una relevante regulación sobre el efecto
mitogénico de los EGFR (Figura 8.2).

182
 Entrecruzamiento de vías de señalización

Figura 8.2. Mecanismo independiente de ligando

en el entrecruzamiento entre los receptores GPCR y RTK.
La activación de los receptores GPCR por la unión de su ligando activa las cinasas Src y
Pyk2 por acción de la subunidad α de la proteína G asociada al receptor. Las cinasas Src
y Pyk2 modulan la función del receptor al formar un complejo y fosforilar los residuos Tyr845
y Tyr1101 del dominio intracelular del receptor EGFR.

El entrecruzamiento de vías de señalización entre los GPCR y los RTK no

se limita únicamente a la activación de los EGFR, puede ocurrir transacti-
vación de los receptores Trk en respuesta a la activación de GPCR. La
activación de los receptores TrkA y TrkB se ha observado en células PC12 y en
neuronas de hipocampo, respectivamente, en respuesta al tratamiento con
adenosina (Lee & Chao, 2001). La adenosina actúa como neuromodulador
sobre los receptores de adenosina 2A (A2A) que pertenece a la familia de los
GPCR. Dicha transactivación de los receptores Trk es mediada por la cinasa
Src, promoviendo el efecto neurotrófico a la adenosina con la subsecuente
activación de las MAPK (Figura 8.3).

183
Transducción de señales: de lo molecular a lo funcional

Figura 8.3. Mecanismo independiente de ligando

en el entrecruzamiento entre los receptores GPCR y TrkA/B.
La adenosina activa la subunidad α de la proteína G asociada al receptor de adenosina-2A
(R2A), lo que causa la activación de la cinasa Src que fosforila directamente a los receptores
TrkA en células PC12 y a los receptores TrkB en neuronas de hipocampo. La activación de los
receptores TrkA/B se lleva a cabo sin la unión de su ligando, y causa la respuesta mitogénica
en respuesta a la activación de los receptores GPCR mediante la activación de ERK.

Mecanismo alternativo
Por otra parte, se ha propuesto una interacción entre ambos receptores,
formando un complejo en la membrana plasmática llamado signalosoma,
en el cual la proximidad entre ambos receptores tiene influencia sobre la
señalización del otro receptor. Dentro de este tipo de interacción entre
receptores encontramos, por ejemplo, el entrecruzamiento de señalización
entre el receptor de tirotropina (TSHR), que es un GPCR, y el receptor del
factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF1R), que es un RTK (Krieger et
al., 2019, 2020). Krieger et al. (2019, 2020) mediante cultivos de fibroblastos/
preadipocitos orbitarios de pacientes con la enfermedad de Graves y de
tirocitos humanos obtenidos del lóbulo contralateral de pacientes en cirugía
por cáncer de tiroides, reportaron que los receptores TSHR y IGF1R co-localizan
40 μm uno del otro, de una manera independiente de ligando. Señalaron
que el complejo preformado tiene un incremento en la secreción de ácido
hialurónico (HA) en células tratadas simultáneamente con TSH y IGF1, respecto
a las tratadas por un solo ligando. A su vez, observaron un aumento en la
fosforilación de ERK1/2 y que la actividad del complejo es dependiente de
la estabilización de la proteína β-arrestina (Figura 8.4)

184
 Entrecruzamiento de vías de señalización

Figura 8.4. Mecanismo alternativo en el entrecruzamiento entre los receptores GPCR y TRK.
El receptor TSHR (GPCR) y el receptor IGFR1 (TRK) forman un complejo llamado signaloso-
ma (guardando una distancia de 40 μm entre ellos), necesario para un incremento en la
secreción de ácido hialurónico, en un mecanismo que requiere la activación de ERK y la
participación de la proteína β-arrestina.

Este tipo de entrecruzamiento puede significar un hallazgo para el diseño

de una terapia combinada para el hipertiroidismo y oftalmopatía observada
en la enfermedad de Graves en lugar de una terapia única dirigida a IGF1R
o de una terapia única dirigida a TSHR.

Activación de los receptores GPCR mediante la activación de los RTK

Como ya mencionamos anteriormente, la transactivación es un fenómeno
bidireccional, por lo que también ocurre la activación de los GPCR en
respuesta a la activación de los RTK.
La síntesis y acumulación extracelular de sus ligandos es necesaria para la
transactivación de los GPCR mediante la estimulación de los RTK, para ello
está involucrada i) la regulación transcripcional y ii) la activación enzimática
dictada por los RTK. Un ejemplo de mecanismo dependiente de la regu-
lación transcripcional es la que ocurre entre el receptor 5 de quimiocina
(CCR5) y el receptor del factor de crecimiento similar a la insulina tipo-1 (IG-
F1R) (Mira et al., 2001). Adicionalmente, el CCR5 es un objetivo traslacion-
al para la recuperación neuronal en accidentes cerebrovasculares (ECV) y
daño cerebral traumático, siendo el gen de CCR5 el primero asociado a la
recuperación del ECV en humanos (Joy et al., 2019).
En células de carcinoma de mama de humano, la activación de IGF1R
conduce a la estabilización y al incremento de la transcripción del mRNA
de RANTES, también conocida como ligando de quimiocina-5 (CCL5). En lin-
focitos-T, la regulación transcripcional de RANTES es mediante el factor de

185
Transducción de señales: de lo molecular a lo funcional

transcripción RFLAT-1 (Nikolcheva et al., 2002). Una vez sintetizado, RANTES

es secretado al espacio extracelular donde actúa como ligando de CCR5 y
mediante la señalización de la subunidad Gi se promueve la migración celu-
lar (Mira et al., 2001) (Figura 8.5).

Figura 8.5. Entrecruzamiento entre los receptores RTK

y los GPCR dependiente de la regulación transcripcional.
La unión de IGF1 al receptor IGFR1 induce un incremento en la síntesis de RNAm de RANTES
en un proceso que involucra un factor de transcripción desconocido (FT). Posterior a la tra-
ducción ribosomal, la proteína RANTES es secretada al espacio extracelular para unirse al
receptor CCR5 y favorecer la migración celular mediante activación de la señalización río
abajo dirigida por la subunidad αi de la proteína G.

El entrecruzamiento entre las vías de señalización de los GPCR y RTK

ocurre también por activación enzimática. El receptor de esfingosina-1 fos-
fato (S1P1R) puede señalizar río abajo en respuesta de la activación de los
receptores PDGFR, RTKA e IGF-1R (Toman et al., 2004). La esfingosina-1 fos-
fato (SP1) es un producto metabólico de los esfingolípidos en la membrana
celular y su acción de ligando con S1P1R regula procesos fisiológicos esen-
ciales, tales como el tráfico de células inmunitarias adaptativas, el desarrollo
vascular y la homeostasis (Cartier y Hla, 2019).
En condiciones basales la concentración de SP1 se mantiene en un
balance entre su estado fosforilado (estado activo) por acción de la esfingo-
sina cinasa-1 (SphK1) y su degradación/desactivación por acción catalítica
de la S1P liasa y S1P fosfatasa, respectivamente. Sin embargo, la unión del
factor de crecimiento derivado de plaqueta (PDGF) a su receptor (PDGFR)
estimula la translocación a la membrana celular y la activación de la SphK1,

186
 Entrecruzamiento de vías de señalización

incrementando los niveles intracelulares de SP1 para su próxima secreción

extracelular (Hobson et al., 2001). Una vez secretada, SP1 se une a su receptor
blanco (S1P1R) para activar la señalización río abajo mediada por la Gi que
incluye la inhibición de adenilato ciclasa (AC) y la activación de las vías PI3K/
Akt y ERK1/2. Una transactivación similar se observó en las líneas celulares
HEK293 y PC12 por la activación de los receptores IGF1R y RTKA, respectiva-
mente (Toman et al., 2004) (Figura 8.6).

Figura 8.6. Entrecruzamiento entre los receptores RTK

y los GPCR dependientes de actividad enzimática.
La unión de los ligandos PDGF, NGF e IGF-1 a sus receptores RTK correspondientes (PDGFR,
RTKA y IGF1R, respetivamente) estimula la translocación de la enzima esfingosina cinasa-1
(SphK1) hacia la membrana celular, incrementando los niveles intracelulares de la esfingo-
sina-1 fosfato (SP1P, forma activa). Una vez secretada, la SP1P se une a su receptor blanco
SIP1R para iniciar la señalización dirigida por la subunidad ai de la proteína G, inhibiendola
adenilato ciclasa (AD) y activando las vías de ERK y AKT para favorecer la migración celular.

187
Transducción de señales: de lo molecular a lo funcional

Receptores acoplados a proteínas G

y receptores tipo canales iónicos
Cerca de 40% de los fármacos aprobados por la FDA tienen como blanco
terapéutico a los GPCR o a los receptores con función de canal iónico
(Overington et al., 2006). Este dato sugiere que la activación de ambos
receptores tiene una repercusión fisiológica crucial en el correcto manteni-
miento y funcionalidad de las células. Estos dos blancos terapéuticos guardan
una regulación mutua, ya sea por interacción física o por entrecruza-
miento de sus vías de señalización río abajo tras su activación. A continua-
ción, se mencionarán algunos puntos de regulación de los receptores con
función de canal iónico en respuesta a la activación de algunos GPCR.

SNC
El glutamato es el principal neurotransmisor excitatorio en el SNC y actúa
como ligando tanto de un grupo de GPCR (receptores metabotrópicos,
mGluR), así como de receptores de tipo canal iónico (iGluR). Debido a que
ambos tipos de receptores se co-expresan a un mismo nivel subcelular, un
entrecruzamiento entre las señalizaciones derivadas de su activación es
un escenario probable, desencadenando una cooperatividad, sumación o
supresión de señales, así como cambios sutiles en el patrón de señalización
espacio/temporal.
En neuronas corticales, la activación de los mGlu1 (GaqPCR) puede
potenciar la respuesta de los receptores NMDA (iGluR) al incrementar la
fosforilación de sus subunidades GluN2A y GluN2B mediante la inducción
de la activación dependiente de Ca2+- calmodulina de las cinasas Pyk2 y
Src (Heidinger et al., 2002). Un efecto similar se observó en neuronas de la
región CA3 del hipocampo al estimular los mGlu5 (GaqPCR) involucrando
la participación de la proteína cinasa C (PKC) y Src (Benquet et al., 2002).
Estos datos sugieren que la activación de los mGluR acoplados a la Gaq
tienen un efecto potenciador sobre los receptores NMDA (Figura 8.7a). Sin
embargo, la activación de los mGluR también puede inhibir la actividad de
los receptores NMDA. En neuronas de la corteza prefrontal, la activación
de mGluR7 (Gi/oPCR) inhibe las corrientes de Ca2+ en los receptores NMDA me-
diante la participación de la b-arrestina y ERK1/2. La activación del mGluR7
(Gi/oPCR) ocasiona la activación de β-arrestina, la cual recluta las proteínas
efectoras de la vía de señalización de ERK1/2. Posteriormente, mediante la
participación de las proteínas Ras (Nebl et al., 2004), se induce la activación
de la proteína cofilina (un factor de despolarización de actina) mediante
su desfosforilación en el residuo Ser3 y así generar la desestabilización en los
filamentos de actina. La perturbación de los procesos dinámicos de actina

188
 Entrecruzamiento de vías de señalización

en la zona postsináptica causan la disociación de la proteína PSD-95 con la

subunidad NR1 del receptor NMDA, interrumpiendo así la entrada de Ca2+ a
la célula (Gu et al., 2012) (Figura 8.7b).
Un efecto similar es observado con la activación del receptor de seroto-
nina 5HT1A que al igual que los mGluR7 son Gi/oPCR (Yuen et al., 2005). Debido
a que la ablación de mGluR7 conduce a una variedad de síntomas con-
ductuales relacionados con la anomalía de la corteza prefrontal, tales como
deterioro de la memoria de trabajo y reducción de la ansiedad y la depresión,
la comprensión de las vías de señalización derivadas de su activación repre-
senta un avance en el desarrollo terapéutico de algunos trastornos mentales.

Figura 8.7. Entrecruzamiento de los GPCR y los receptores tipo canal iónico (NMDA).
En A, la unión del ligando a los receptores mGlu1 conduce la activación de IP3 mediante
la subunidad aq del receptor, que, a su vez, activa las proteínas Pyk2 y Src mediante un in-
cremento en los niveles de Ca2+- dependientes de calmodulina. Las cinasas Pyk2 y Src son
capaces de fosforilar los receptores NMDA favoreciendo un incremento en las corrientes de
entrada de Ca2+. En B, la activación de los receptores mGLuR7 (que contienen la subunidad
ai/0) induce un incremento en la activación de ERK dependiente de la proteína β-arrestina.
Posteriormente en un proceso que involucra la participación de la proteínaRas, se induce
la activación de la proteína cofilina mediante una desfosforilación de su residuo Ser3. La
despolimerización de los filamentos de actina causa una disociación entre la proteína PSD-
95 en la densidad postsináptica y los receptores NMDA, lo cual interrumpe la entrada de
Ca2+ a la célula.

Otra manera por la cual los mGluR regulan a los receptores NMDA es me-
diante el reclutamiento de proteínas que interaccionan con el receptor en la
densidad postsináptica. Por ejemplo, la activación del receptor muscarínico
M1 o del receptor mGlunR5 conduce a la activación de PKC, que activa a
Pyk2 que, a su vez, activa la cinasa Src, la cual se dirige a un motivo fosfotiro-
sina cerca del C-terminal de la subunidad GluN2B del receptor NMDA. Esta
unión potencia la actividad del receptor NMDA al aumentar el tráfico del
receptor hacia la superficie de la membrana (MacDonald et al., 2007).

189
Transducción de señales: de lo molecular a lo funcional

La fosforilación de los receptores NMDA por las diferentes cinasas ac-

tivadas en respuesta a la activación de los mGluR conduce a tres resulta-
dos funcionales dependiendo de la subunidad NMDAR y de qué residuos son
fosforilados: i) facilitación de las corrientes iónicas dependientes de NMDA;
ii) supresión de las corrientes iónicas dependientes de NMDA y iii) cambios en
la expresión del receptor NMDA. En la Tabla 1 se resumen las modificaciones
que ocurren en los receptores NMDA y el efecto que tienen en la función del
receptor.

Tabla 1. Modificaciones de los receptores NMDA causadas por la activación de los GPCR
Receptor Proteína G Efector Subunidad Modificación Función Referencia
(es) De
d NMDA (fosforilación)

PAC1R G• •s PKA/Fyn GluN2B Tyr1474 Potenciar actividad (Yaka et al

al., 2003)

G
(K. Yang et al
PAC1R G•s •s Src GluN2A Tyr416 Potenciar actividad al., 2012)

D1R G
G•s •s Fyn GluN2B Tyr420 Potenciar actividad (K. Yang et
et al
al., 2012)

mGlu1 G
G•q •q PKCγ
PKC•• GluN1 Ser890 Interrupción en la
agrupación
(Sánchez-Pérez y &
Felipo, 2005)

mGluRI/II G
G•q/i•q/i PKC GluN2A Ser1416 Unión a la proteína (Gardoni et
et al
al., 2001)
CaMKII• •

mGluR5 G
G•q •q CamKII• • GluN2B Ser1303 Potenciar actividad (Jin et al
al., 2013)

Receptores tirosina cinasa (RTK) y receptores iónicos

Como se ha mencionado anteriormente, los receptores NMDA son alta-
mente distribuidos en el SNC y su participación en el desarrollo neuronal y la
plasticidad sináptica depende del tipo de subunidades que los componen
y de las modificaciones postraduccionales que ocurren en sus dominios in-
tracelulares. En la sección anterior mencionamos que la activación de los
GPCR (mGluR) causa fosforilaciones en algunas subunidades de los NMDAR,
regulando su función de canal iónico. Esta capacidad de modificar la función
de los NMDAR se ha reportado por la activación de algunos RTK. En células
granulares de cerebelo, la función de los NMDAR es crítica para su desarrollo,
y la presencia de factores de crecimiento es esencial para su supervivencia
en los periodos de apoptosis a los cuales están sometidos durante su desarro-
llo (Contestabile, 2002). Además, la activación de los IGF1R regula la función
de los NMDAR en el cerebelo. Demostraron que la proteína cinasa-B (PKB) fos-
forila, directamente la subunidad GluNR2C en el residuo Ser1096, en respues-
ta a la activación de los IGF1R, y que dicha fosforilación es requerida para la
unión de la proteína 14-3-3ε. La familia de las proteínas 14-3-3ε es altamente
expresada en cerebro y actúan como módulos de unión a fosfoproteínas
regulando una amplia gama de actividades celulares, incluida la localización
subcelular de proteínas diana (Shikano et al., 2006). En este caso, su asociación
con los NMDAR resultó en una mayor expresión del receptor en la superficie
celular (Figura 8.8).

190
 Entrecruzamiento de vías de señalización

Figura 8.8. Entrecruzamiento entre los RTK y NMDA.

La activación de los receptores IGF1R induce un incremento en la fosforilación del residuo
Ser1096 de la subunidad NRC2 de los receptores NMDA mediada por la activación de la
PKB. La fosforilación en la subunidad NRC2 favorece la interacción con la proteína 14-3-3ε
que actúa como adaptador para señales intracelulares que promoverán el tráfico hacia
la superficie celular de receptores NMDA que contienen la conformación NR1/NR2C y que
estén ensamblados correctamente.

Receptores nucleares y receptores de tirosina cinasa (RTK)

Los receptores para esteroides son comúnmente clasificados como factores
de transcripción activados por ligando y aunque los mecanismos por los
cuales se unen al ligando dimerizan y reclutan moléculas co-regulatorias que
están bien establecidas, su respuesta fisiológica vinculada a la activación de
otras vías de señalización sigue en intensa investigación.
En tejidos de proliferación celular asociados a la reproducción, como útero
y mama, moléculas mitógenas, como son el estrógeno, el factor de crecimien-
to insulínico tipo 1 (IGF-1) y el factor de crecimiento epidérmico (EGF), de-
sempeñan un papel crucial en el crecimiento de tumores. Derivado de esta
relación mitogénica, existe evidencia que demuestra interacciones funcio-
nales entre la señalización del receptor del factor de crecimiento similar a la
insulina tipo 1 (IGF-1R) y los receptores de estrógenos α (ERα).
Se ha descrito la translocación nuclear y actividad transcripcional del ERα
en ausencia de ligando al estimular la activación del EGFR en células de
cáncer de mama de humano (Bunone et al., 1996). Dicha activación del ERα
ocurre por la fosforilación en el residuo Ser118 en el dominio AF1 del ERα como
blanco de las MAPK activadas rio abajo en respuesta a la activación del
EGFR (Figura 8.9). Un efecto similar se observó en el residuo Ser60 de los ERβ
tras la activación de la vía Ras/Raf/MEK/ERK dependiente del EGFR (Tremblay
et al., 1997). Otro mecanismo de regulación transcripcional específica de los
ERα se produce por la fosforilación en el residuo Ser 167 en el dominio AF1 por

191
Transducción de señales: de lo molecular a lo funcional

la proteína Rsk2 (otro efector terciario de las MAPK), producto de la estimu-

lación con EGF, que además involucra una interacción alostérica entre Rsk2
y el dominio de unión a la hormona (ligand-binding domain, LBD) del recep-
tor ERα (Clark et al., 2001) (Figura 8.9). Por su parte, el IGF1R participa en la
regulación transcripcional del ERα a través de la vía de señalización Akt/PI3K,
la cual fosforila los residuos Ser104, 106, 118 y 167 del dominio AF1 del ERα en
células de cáncer de mama de humano (Martin et al., 2000).

Figura 8.9. Entrecruzamiento de los RTK y los receptores nucleares.

La activación de los receptores EGFR activa la señalización Raf/MEK/ERK que fosforila el
residuo Ser118 del dominio AF1 del receptor de estrógenos-α (ERα). Adicionalmente, la ac-
tivación de los EGFR induce la fosforilación del residuo Ser167 del mismo dominio mediante
la actividad de la proteína cinasa Rsk, la cual se une alostéricamente al dominio C-terminal
de unión al ligando (LBD) de los ERα. Por su parte, la activación del receptor IGF1R enciende
la vía de señalización de PI3K/AKt que fosforila los residuos Ser104- 106- 118- 167 del dominio
AF1 de los ERα. En ambos casos, en respuesta a la activación de los EGFR e IGF1R, los ER a
se translocan al núcleo para unirse a su sitio promotor e inducir la transcripción de genes
relacionados con la síntesis de ADN y proliferación celular.

192
 Entrecruzamiento de vías de señalización

Como se ha mencionado anteriormente, debido a que varias cinasas

activadas (en respuesta a la activación de RTK) translocan el núcleo, modi-
ficando y activando factores de transcripción, incluidos los ER, la activación
de estas cinasas puede regular la expresión de ciertos genes relacionados
a la proliferación celular y a la regulación del ciclo celular, tales como
c-fos, c-myc y ciclina-D1 y así participar activamente en la progresión de la
proliferación celular descontrolada.
Una proteína que desempeña un papel fundamental para la integración
en el entrecruzamiento de ambas vías de señalización es c-Src. Como hemos
mencionado con anterioridad, la actividad mitogénica de los RTK está en
función de su correcta activación a través de la fosforilación de sus residuos
intracelulares mediada por cinasas, tales como c-Src. Varios estudios sugieren
una interacción física entre la proteína c-Src y los ERα y ERβ.
En células de cáncer de mama de humano, se ha descrito la formación
de un complejo entre el ERα, la proteína c-Src, la subunidad p85 de la cinasa
PI3K y la proteína de citoesqueleto p130Cas en respuesta al tratamiento con
17β-estradiol (E2) (Cabodi et al., 2004). Esta respuesta mitogénica de los ER
ocurre en tiempos cortos de tratamiento con E2 e incrementa la acti-
vidad enzimática de c-Src y ERK1/2, y está asociada con el incremen-
to en la expresión del gen ciclia-D1, sugiriendo un estado de progresión
del ciclo celular dependiente de estrógenos (Cabodi et al., 2004). Se
ha confirmado que la formación de este complejo, en este tipo de célu-
las sujetas al tratamiento con E2, se une y activa al IGF1R, sugiriendo
así la translocación del complejo proteíco a la membrana plasmáti-
ca. Debido a que el ERα no tiene dominio intrínseco transmembranal,
se ha propuesto que la proteína Shc funge como un translocador del com-
plejo proteíco hacia la membrana, favoreciendo su unión al IGF1R (Song et
al., 2004).
Como se ha mencionado en capítulos anteriores, los motivos de fosfo-
tirosina producto de la activación de los RTK actúan como lugares de unión
de alta afinidad para proteínas citoplasmáticas que contienen el dominio
Src homólogo 2 (SH2). La formación de este complejo comprende algunas
proteínas que contienen el dominio SH2, tales como la cinasa Src, la subuni-
dad p85 de la PI3K y la proteína 2 unida al receptor del factor de crecimiento
(GRB2). Otra proteína con dominio SH2 es GRB2, la cual se asocia con el factor
de intercambio de nucleótidos de guanina (son of sevenless, SOS) y que
reconoce los residuos fosfotirosina cuando se activa el RTK, causando
que SOS active la proteína Ras catalizando la sustitución de GDP por GTP y
ejecute la señalización río abajo por activación de RTK.
La demostración de que los esteroides activan vías de señalización en
periodos de tiempo cortos y de que los receptores unidos a sus ligandos for-
men complejos de señalización multiproteícos sugiere que la comunicación
entre las vías de señalización de los RTK y los receptores nucleares para es-
teroides ocurre, es funcional y que toma lugar tanto en el citoplasma como

193
Transducción de señales: de lo molecular a lo funcional

en el núcleo. Estas intersecciones guardan una gran relevancia en la mani-

pulación y en el diseño de estrategias terapéuticas para cánceres depen-
dientes o independientes de esteroides que surgen en estas células.

Preguntas de integración
1. Realiza un esquema que ilustre el posible entrecruzamiento de seña-
lización en un cultivo celular de cardiomiocitos tratados con endote-
lina-1 y EGF.

2. ¿La activación de los receptores RTK en respuesta a la activación de

los GPCR es un mecanismo dependiente o independiente de ligando?

3. ¿Cuál es la diferencia entre la activación por actividad enzimática del

receptor S1P1R y la activación del receptor EGFR?

4. Sugiere los ligandos que tendrías que adicionar a una línea celular de
fibroblastos para estudiar la activación de JNK y p38 (proteínas que
pertenecen a la familia de las MAPK).

Referencias
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198
 Entrecruzamiento de vías de señalización

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199
 Acerca de los
autores
Dr. Oscar Alberto López Canales es Doctor en Ciencias con Especialidad en
Biomedicina Molecular. Actualmente es Profesor de Carrera Asociado “C” de
tiempo completo adscrito al Departamento de Fisiología de la Facultad de
Medicina de la Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM) y miem-
bro del Sistema Nacional de Investigadores Nivel I. Su línea de investigación es
en el área Biomédica con especialidad en Fisiología Cardiovascular. Cuenta
con diversos artículos científicos publicados en revistas internacionales, así
como de divulgación científica. Ha impartido las asignaturas de Fisiología,
Farmacología, Microbiología y Bioquímica a estudiantes de la licenciatura
de Médico Cirujano.

Dra. María Cristina Paredes Carbajal es Doctora en Ciencias Biomédicas

(Fisiología) por la Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM). Es Pro-
fesora Titular “A” de tiempo completo adscrita al Departamento de Fisiología
de la Facultad de Medicina de la UNAM. Su línea de investigación está rela-
cionada con la participación del endotelio en la modulación del tono vascu-
lar. Es titular del Laboratorio de Fisiología Cardiovascular. Cuenta con diversos
artículos científicos publicados en revistas indexadas y de circulación interna-
cional, así como de divulgación científica.

Dra. María del Carmen Silva Lucero es Profesora de Asignatura e Investigado-

ra Posdoctoral Conahcyt en el Departamento de Fisiología de la Facultad de
Medicina de la Universidad Nacional Autónoma de México. Miembro del Siste-
ma Nacional de Investigadores Nivel I. Actualmente, cuenta con 11 artículos
científicos publicados en revistas internacionales indizadas, un capítulo de li-
bro y 10 direcciones de tesis de licenciatura. Ha impartido cursos de Fisiología,
Biología Molecular, Biología Celular, Microbiología y Química de la Célula.
Participa como Profesora Invitada en la Especialidad en Microbiología y en la
Maestría en Ciencias Biomédicas de la Facultad de Ciencias Químico Biológi-
cas de la Universidad Autónoma de Guerrero.
Transducción de señales: de lo molecular a lo funcional

Dra. en C. Ana Elvira Zacapala Gómez es Profesora e Investigadora de tiempo

completo en la Facultad de Ciencias Químico Biológicas de la Universidad
Autónoma de Guerrero. Es profesora a nivel licenciatura en los programas
educativos de Biología, Químico Biólogo Parasitólogo y, Biotecnología. Es Pro-
fesora Invitada en la Maestría en Biociencias y en la Maestría en Biomédicas.
Cuenta con 17 artículos publicados del 2015 al 2023 en revistas indexadas
internacionales. Ha dirigido más de 10 tesis, pertenece al Sistema Nacional
de Investigadores Nivel 1 y cuenta con reconocimiento de perfil deseable
por la SEP-PRODEP.

Dr. Miguel Ángel Mendoza Catalán es Profesor e Investigador en la Facultad

de Ciencias Químico Biológicas de la Universidad Autónoma de Guerrero.
Es miembro del Sistema Nacional de Investigadores Nivel 1 y profesor con
reconocimiento de perfil deseable por la SEP-PRODEP. Actualmente, cuenta
con 31 artículos científicos publicados en revistas internacionales indexadas,
10 artículos científicos en revistas de divulgación y dos capítulos de libro.
Imparte cursos sobre Biología Celular, Bioquímica, Biología Molecular, Cultivo
de células y Biología Molecular del Cáncer.

Dra. Adriana Robles Cabrera es Médica Cirujana y Partera por la Benemérita

Universidad Autónoma de Puebla. Se destaca como joven académica
en el campo de las Ciencias Biomédicas, específicamente en el área de la
Fisiología Médica. Actualmente se desempeña como Coordinadora de
Enseñanza y Profesora de Asignatura en el Departamento de Fisiología de la
Facultad de Medicina de la UNAM. Con más de una década de experiencia
en educación y capacitación, ha impartido cursos en diversas instituciones,
incluyendo la Universidad Anáhuac y la Universidad del Valle de México. Ha
participado en diversos proyectos de investigación y publicaciones científi-
cas. Además, ha sido miembro activo de varias asociaciones profesionales
y ha contribuido significativamente a la difusión de la ciencia a través de su
participación en seminarios y presentaciones.

Dr. Raúl Sampieri Cabrera es Profesor de Carrera Titular “A” de tiempo com-
pleto en el Departamento de Fisiología de la Facultad de Medicina de la
UNAM. Sus líneas de estudio abarcan la investigación educativa en Ciencias
del Aprendizaje en Estudiantes Universitarios y la Fisiología Médica enfoca-
da en la salud cardiovascular. Cuenta con 23 publicaciones arbitradas y en-
tre sus logros se encuentran la dirección de tesis de licenciatura y maestría,
demostrando su compromiso con la formación de recursos humanos en el
ámbito académico. Actualmente ocupa la Cátedra Especial “Doctor Anice-
to Orantes Suárez”.

202
 Comunicación celular

Dr. Ricardo Jesús Martínez Tapia es Médico Cirujano y Doctor en Ciencias

Biomédicas por la Facultad de Medicina de la UNAM. Su campo de investi-
gación es principalmente en las Neurociencias. Actualmente es eliminar Co-
ordinador de Investigación y Profesor de Asignatura, de las materias Fisiología
y Medicina y, Fisiología Aeroespacial, en el Departamento de Fisiología de
la Facultad de Medicina de la UNAM. También, es Profesor de Asignatura
de el Taller de Fisiopatología Cerebral y Neuroprotección de la Licenciatura de
Biología en la Facultad de Ciencias de la UNAM. Ha producido 15 artículos en
revistas científicas como autor y coautor y 6 capítulos de libro. Es miembro de la
Society for Neuroscience (SfN) y de la American Physiological Society (APS)
de Estados Unidos y de la Sociedad Mexicana de Ciencias Fisiológicas. Desde
2023 pertenece al Sistema Nacional de Investigadores Nivel I.

Dr. Gerard López García es Médico Cirujano por la UNAM, ganador del X
Concurso Nacional de Fisiología, organizado por la Sociedad Mexicana de
Ciencias Fisiológicas en 2019, y coautor del artículo de revisión “Molecular
and cellular mechanisms linking air pollution and bone damage”, publica-
do en Environmental Research en 2020. Es tutor académico del Programa
Institucional de Tutoría Integral (PIT) y Profesor de Fisiología en la Facultad de
Medicina de la UNAM desde 2020.

Dr. César Martínez Peña es Médico Cirujano con amplio sentido de responsa
bilidad, disciplina y empatía con enfoque de trabajo en objetivos. Ca-
pacidad analítica y autoaprendizaje dirigido. Ha sido becario en el grupo
AFINES-FACMED con participación en proyectos de investigación en el
Hospital de Oncología del CMN Siglo XXI del IMSS. Se ha desempeñado como
Ayudante de Profesor en el Departamento de Fisiología de la Facultad de
Medicina de la UNAM, con experiencia en docencia y enseñanza de la Fi-
siología. Actualmente es Residente de Anestesiología en el Hospital Central
Sur de Alta Especialidad de Petróleos Mexicanos, en dónde, además, ha
sido ponente en el Curso Interinstitucional de Residentes en Anestesiología y
en el 1e.r Congreso Comexane de Residentes del Colegio Mexicano de
Anestesiología.

Dr. Gustavo López Toledo es Licenciado en Bioquímica Diagnóstica por la

UNAM. Realizó su maestría y doctorado en el Departamento de Fisiología,
Biofísica y Neurociencias del Centro de Investigación y de Estudios Avanza-
dos del IPN (Cinvestav). Es Profesor de Asignatura y actual Coordinador de
Evaluación del Departamento de Fisiología de la Facultad de Medicina
de la UNAM.

203
Transducción de señales: de lo molecular a lo funcional

Dr. Ernesto Calderón Martínez es Médico Cirujano por la Facultad de Medici-

na de la UNAM. Ha participado en proyectos de Investigación e Innovación
Educativa, así como en publicaciones relacionadas con el campo de la
Educación Médica.

Dr. Ricardo Alberto Santana Martínez es Doctor en Ciencias Biomédicas por

la UNAM, realizó un posdoctorado sobre los Mecanismos Intrínsecos de Su-
pervivencia Neuronal en el Infarto Cerebral en el Instituto de Fisiología Celular
de la UNAM y actualmente realiza una estancia posdoctoral en el Departa-
mento de Ingeniería Biomédica en la Universidad de California, Irvine, CA,
Estados Unidos, donde explora los cambios metabólicos relacionados con
el envejecimiento en la Enfermedad de Alzheimer. Ha publicado más de
15 artículos de investigación en revistas internacionales y es coautor de un
capítulo de libro sobre la Isquemia Cerebral. Pertenece al Sistema Nacion-
al de Investigadores Nivel I. Es Profesor de Asignatura en el Departamento
de Fisiología de la Facultad de Medicina de la UNAM.

Jorge Luis Calderón García es estudiante de la Facultad de Medicina de la

Universidad Nacional Autónoma de México, inscrito en el Plan de Estudios
Combinados en Medicina (PECEM), que le permite realizar, al mismo tiem-
po que la licenciatura, proyectos de investigación (tanto clínica, básica y
análisis estadístico) y un doctorado en Medicina. Actualmente, en el Insti-
tuto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán (INCMNSZ)
realiza su práctica clínica, de investigación y los estudios propios de la licen-
ciatura. Además, en el Laboratorio de Reprogramación Celular del Instituto
Nacional de Neurología y Neurocirugía realiza investigación básica sobre la
“Evaluación de la toxicidad del tetrahidrocannabinol (THC) durante la for-
mación de organoides cerebrales derivados de células troncales pluripo-
tentes inducidas (CTPi) de individuos mexicanos”.

Danae Camacho Rivero es estudiante de la Licenciatura de la Facultad de

Medicina de la UNAM, donde forma parte del Programa de Alta Exigencia
Académica (PAEA); realiza su práctica clínica en el INCMNSZ. Ha participado
en diversas investigaciones y actualmente forma parte de un proyecto en
el Instituto Nacional de Medicina Genómica (INMEGEN) relacionado con los
trastornos de conducta alimentaria y el maltrato infantil, donde se encuentra
como Ayudante del SNI por parte del Conahcyt. Es Técnico Auxiliar Nutriólo-
go por la UNAM.

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 Comunicación celular

Zara Michelle Garrido Santos es estudiante de la Licenciatura de Médico

Cirujano de la Facultad de Medicina de la Universidad Nacional Autónoma
de México. Forma parte de la undécima primera generación del Plan de
Estudios Combinados en Medicina (PECEM). Hatrabajado en líneas de inves-
tigación de microbiota (HGM), genómica poblacional (INMEGEN), cáncer
gástrico (INMEGEN-INCMNSZ), y actualmente realiza investigación en rabdo-
miosarcoma en pacientes pediátricos en el Instituto Nacional de Pediatría.
Hoy en día, se encuentra realizando rotaciones clínicas en el Instituto Nacion-
al de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán, donde en paralelo, está
desarrollando un protocolo de condiciones socioeconómicas en pacientes
con enfermedades reumatológicas, recientemente aprobado por el Comité
de Bioética de dicha institución.

Pamela Martínez Almonaci actualmente cursa la Licenciatura de Médico

Cirujano en la Facultad de Medicina de la UNAM. Es integrante activa del
Programa de Alta Exigencia Académica (PAEA) y del Programa de Apoyo y
Fomento a la Investigación Estudiantil (AFINES). Ha participado en proyectos
de investigación en la Facultad de Medicina de la UNAM, en el Instituto Na-
cional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán (INCMNSZ) y en el
Instituto Nacional de Pediatría (INP).

Padme Nailea Méndez Labra es estudiante de la Licenciatura de Médico

Cirujano en la Facultad de Medicina de la UNAM y es parte de la undéci-
ma generación del Plan de Estudios Combinados en Medicina (PECEM). Ha
realizado diversas estancias de investigación, participando activamente en
proyectos sobre biobancos en cáncer, desarrollo de biomarcadores, medici-
na regenerativa y fisiología de la nutrición.

Aline Ruíz López es estudiante de la Licenciatura en Farmacia en la Facultad

de Estudios Superiores Cuautitlán, actualmente se desempeña en el área de
la farmacología clínica y la farmacia hospitalaria, principalmente en la far-
macia oncológica.

Wilber Montejo López es Doctor en Ciencias con Especialidad en Neurobio-

logía Celular y Molecular por el CINVESTAV, su línea de investigación está rela
cionada con el modelado farmacológico y las vías de señalización de recep-
tores 5HT. Su participación en esta obra fue en el marco del programa de
cátedras COMECYT, gracias a la beca que le fue otorgada.

Agradecimientos:
A las Licenciadas:
1. Lidia Patricia Martínez 2. Lourdes Sosa
3. Itzel Ángeles 4. Ana Luisa Arredondo

Por su apoyo en la búsqueda y síntesis de información científica.

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Transducción de señales: de lo molecular a lo funcional,
se terminó de editar el 31 de mayo de 2024
por la Facultad de Medicina de la UNAM.
En su composición se utilizó la familia tipográfica
Century Gothic.
El cuidado de la edición estuvo a cargo de
Raúl Sampieri Cabrera y Érika Maya Vargas.
La biología celular y la señalización molecular son áreas cruciales para
comprender los procesos fisiológicos. Este libro nos sumerge en la intrincada
comunicación intracelular que las células utilizan para coordinar sus fun-
ciones esenciales. Comenzando con una exploración en el capítulo 1 sobre
los fundamentos de la comunicación celular, se explican los diferentes tipos
de señales y receptores, estableciendo una base sólida.
Los siguientes capítulos se centran en las proteínas clave involucradas en
la transducción de señales, como las proteínas de andamio y las cinasas, y
luego se adentran en detalles sobre los receptores acoplados a proteínas
G, los receptores de factores de crecimiento, canales iónicos y GTPasas de
bajo peso. Además, se explora cómo los receptores nucleares regulan la
expresión génica y su participación en diversos procesos.
El libro culmina con un capítulo sobre el entrecruzamiento de las vías
de señalización, mostrando cómo estas interactúan en un sistema comple-
jo. Ofrece recursos adicionales, casos clínicos y preguntas que enriquecen
la comprensión. Esta obra promete ser una guía valiosa para estudiantes
y profesionales de biología y fisiología celular, inspirándolos a explorar los
misterios de la comunicación celular en la búsqueda de respuestas en las
ciencias biomédicas.