Insuficiencia Ovárica Primaria

1. Definición
Se define como la pérdida de actividad ovárica, caracterizada por una amenorrea primaria o
secundaria de al menos 6 meses de evolución por deficiencia estrogénica, en mujeres
menores de 40 años.
2. Epidemiología
El Orphanet Journal of Rare Diseases publicara una revisión de esta patología es una prueba
de su escasa prevalencia, estimada por Coulam en un 1%. Sin embargo, este porcentaje puede
alcanzar hasta el 13-30% si la IOP es de origen familiar. Para las mujeres con cariotipo
normal, su frecuencia decrece con la edad con un factor de corrección de 10, por cada década,
antes de los 40 años (1/1000 a los 30 años, de 1/10.000 a los 20 años y 1/100.000 entre las
niñas que aún no han menstruado). La IOP está presente en el 10-28% de las amenorreas
primarias, en el 4-18% de las secundarias y es tres veces más frecuente entre gemelos,
monocigóticos y dicigóticos, que en la población general (4,6% vs. 1,4%). La etnia es
también un factor a considerar en su prevalencia, el estudio de Women’s Health Across the
Nation (SWAN) encontró una prevalencia de IOP del 1.1%, observándose variaciones según
la etnia: 1% en caucásicas, 1,4% en afroamericanas, 1,4% en hispanas, 0,5% en las chinas y
0,1% en las japonesas.
Estas variaciones en la prevalencia según la etnia son acordes con los datos reportados en un
metaanálisis reciente en donde se estudiaba la prevalencia de la IOP y de la menopausia
temprana a nivel global encontrando una prevalencia más alta que en el estudio SWAN ya
que registraba una prevalencia de IOP del 3,7% (95% IC 3,1.4,3), pero siendo más alta en
los países con un índice de desarrollo medio o bajo. En otra revisión sistemática y
metaanálisis publicado también recientemente en donde se incluían 13 estudios realizados en
Suecia, Tailandia, Italia, Canadá, Irán, Estonia, USA, Corea, Brasil y Noruega se encontró
también una prevalencia global de la IOP del 3,5%, siendo la prevalencia más alta en la
región de Norteamérica 11,3% (95% IC- 9.5-13.1), seguida de Sudamérica 5,4% (95% IC-
4.0-6.8), Asia 3,3% (95% IC- 2.1-4.5) y Europa 2,3% (95% IC- 1.9-2.8). Además, cuando se
comparaban los países desarrollados con los países en vías de desarrollo, también se
detectaba mayor prevalencia en estos últimos (3,1% en los países desarrollados vs 5,3% en
los países en vías de desarrollo).
 Otro aspecto para considerar es el probable incremento en la prevalencia, asociado con una
mayor supervivencia en las enfermedades malignas diagnosticadas durante la infancia, que
en la actualidad son manejadas con tratamientos de radioterapia y quimioterapia, pero que
pueden tener un efecto gonadotóxico sobre el ovario. Fármacos con efecto gonadotóxico son
empleados también actualmente para el manejo de algunas enfermedades inmunológicas que
no llegan a ser controladas con terapias menos agresivas. En ese marco, los datos recientes
del registro sueco reportaban una prevalecía del 1,9% de IOP en la población general que
incluía más de 1 millón de mujeres, siendo el 89,3% espontánea y el 10,7% iatrogénica, pero
los datos se extrajeron principalmente de la dispensación de fármacos para el tratamiento de
síntomas climatéricos y dentro del grupo de IOP iatrogénica estaban incluidas mujeres que
habían sido sometidas a salpingooforectomía bilateral e incluso los autores reconocen que
podrían estar incluidas mujeres que fueron sometidas a histerectomía por lo que la precisión
de estos datos para valorar la prevalencia de la IOP iatrogénica es baja.
3. Clasificación
Puede ser clasificada de acuerdo a los hallazgos clínicos y niveles de FSH en suero:
 Insuficiencia ovárica primaria oculta (reserva ovárica disminuida): Infertilidad inexplicada
y un nivel de FSH sérica basal normal
 Insuficiencia ovárica primaria bioquímica: Infertilidad inexplicada y un nivel de FSH sérica
basal elevada
 Insuficiencia ovárica primaria manifiesta: ciclos menstruales irregulares y un nivel de FSH
sérica basal elevada
 Falla prematura del ovario: menstruaciones irregulares u ocasionales durante años,
posibilidad de embarazo y un nivel de FSH sérico basal elevado
 Menopausia prematura: amenorrea, esterilidad permanente y agotamiento completo de los
folículos primordiales
4. Etiopatogenía
Eje Hipotálamo-Hipófisis-Gónada
Es parte del diencéfalo, se encuentra en la parte más inferior del tálamo (por debajo del surco
hipotalámico de Monró), forma el piso y la parte anterior de las paredes del tercer ventrículo.
Se extiende desde el quiasma óptico hasta el borde caudal de los cuerpos mamilares. El
hipotálamo tiene una gran importancia funcional: conserva la constancia del medio interno
del cuerpo (homeostasia u homeostasis), regula las funciones nerviosas autónomas,
endocrinas; regula la temperatura corporal, los líquidos corporales, la sed, el hambre, las
emociones y la conducta sexual. El hipotálamo tiene la forma infundibuliforme o de cuña.
Por delante del hipotálamo se encuentra el área preóptica (que se extiende desde el quiasma
óptico hasta la lámina terminal y la comisura anterior). Por detrás, el hipotálamo se continúa
con el tegmento del mesencéfalo. Por arriba del hipotálamo se encuentra el tálamo y por
debajo y lateralmente la región subtalámica. Por abajo el hipotálamo se estrecha hacia un
pequeño cuello, el tuber cinereum; la posición más ventral de este último constituye la
eminencia media, que se funde en el tallo infundibular, que se continua con el lóbulo posterior
de la glándula hipófisis. El fórnix divide el hipotálamo en las regiones medial y lateral. La
región lateral contiene sobre todo fibras orientadas en sentido longitudinal del tracto
prosencefálico medial (que conecta el área septal, el hipotálamo y el tegmento del
mesencéfalo), entre las cuales se encuentran dispersa neuronas de núcleo hipotalámico
lateral. El hipotálamo está constituido por las siguientes estructuras (forman el rombo
optopenduncular:
1. Quiasma Óptico. Está localizado en la porción ventral del piso hipotalámico. Es un haz
aplanado; su superficie superior se relaciona con la lámina terminal, la inferior con la
hipófisis cerebral por intermedio del diafragma de la silla turca. Sus ángulos anterolaterales
se continúan con los nervios ópticos y los posterolaterales con las cintillas ópticas.
2. Tuber Cinéreo O Cinereum. Es una masa de sustancia gris; localizado, en la porción del
piso hipotalámico situado entre el quiasma óptico y los cuerpos mamilares. Se continúa hacia
abajo con el infundíbulo.
3. Eminencia Media. Es la parte elevada del tuber cinereum, a la que se fija el infundíbulo.
4. Tallo Pituitario O De La Apófisis O Infundíbulo. Es la continuación hacia delante y
hacia abajo del tuber cinereum, se continúa con el lóbulo posterior de la hipófisis.
5. Neurohipófisis. Es el conjunto formado por la eminencia media, el infundíbulo y el lóbulo
posterior de la hipófisis.
6. Cuerpos Mamilares. Son dos núcleos esféricos localizados por detrás del tuber cinereum
y superiores a la sustancia perforada posterior (área que presenta aperturas, por las que pasa
las ramas centrales de las arterias cerebrales posteriores).
Grupos Nucleares del Hipotálamo
El hipotálamo presenta un conglomerado de células nerviosas que forman núcleos, las cuales
se encuentran distribuidas en cuatro regiones, en una orientación rostrocaudal:
1. REGIÓN ANTERIOR PREÓPTICA O ANTEROSUPERIOR. Esta región presenta
los núcleos:
a. Preóptico Medial. Contiene neuronas que producen la hormona liberadora de la
gonadotropina (GnRH) que llega a la glándula hipófisis anterior a través del tracto
tuberoinfundibular. Se relaciona con la reproducción, alimentación, locomoción y excitación
sexual. Es más grande en los varones jóvenes (núcleo sexodimórfico) que, en las mujeres,
esto se debe porque en la mujer la secreción de GnRH es cíclica y en el varón es constante.
b. Preóptico Lateral. Estructura reticular cursada por fascículo prosencefálico basal que se
dirige al septum.
2. REGIÓN SUPRAQUIASMÁTICA. Situado arriba del quiasma óptico. Presenta los
siguientes núcleos:
a. Paraventricular. Se sitúa en la pared del tercer ventrículo, posterior y medial al núcleo
supraóptico. Tiene la función de secretar oxitocina que produce la contracción uterina y la
secreción láctea por contracción de las células mioepiteliales de los conductos galactóforos.
b. Supraóptico. Se encuentra sobre las porciones laterales del quiasma óptico. Tiene la
función de secretar la hormona antidiurética (ADH) o vasopresina. La lesión de éste núcleo
produce diabetes insípida (polidipsia y poliuria).
c. Anterior. Se encuentra detrás de la región preóptica, se considera que es el centro de la
sed, porque su estímulo genera un consumo exagerado de agua.
d. Núcleo Supraquiasmático. Poco desarrollado en el hombre, recubre el quiasma óptico.
Participa en la regulación la temperatura corporal, del ciclo del sueño y vigilia, y del ritmo
circadiano (ciclo día-noche).
3. REGIÓN TUBEROSA. Se extiende desde el infundíbulo en la parte anterior hasta el
cuerpo mamilar posterior
a. Núcleo Dorsomedial. Se localiza en la porción dorsomedial de la pared lateral del
ventrículo.
b. Núcleo Ventromedial. Ubicado ventral al núcleo dorsomedial. Se relaciona con la
saciedad (el apetito).
c. Núcleo Arqueado O Arcuato. Localizado en el piso del hipotálamo cerca del infundíbulo,
contiene dopamina que controla la secreción de prolactina (PRL) y hormona del crecimiento
(GH). Además, secreta beta endorfinas (β-END), ACTH e hipofisaria lipotrópica-beta (β-
LPH). Actúa en la conducta emocional y la función endocrina. Los autores clásicos le
atribuyen la secreción de la hormona liberadora de la gonadotropina (GnRH).
4. REGIÓN MAMILAR O POSTEROINFERIOR. El cuerpo o núcleo mamilar se
subdividen en dos grupos.
a. Núcleos Mamilares. Se subdivide en medial y lateral. Da origen al tracto mamilotalámico
y recibe al fórnix.
b. Núcleo Hipotalámico Posterior. Se encuentra dorsal a los núcleos mamilares y caudal al
extremo del área hipotalámica lateral. Es el principal origen de las fibras hipotalámicas que
descienden al tallo encefálico (fascículo longitudinal dorsal). Estos núcleos secretan
diferentes tipos de sustancias peptídicas con acción a nivel hipofisario. Así, tenemos:
1. GnRH. Hormona liberadora de gonadotrofinas.
2. TRH. Hormona liberadora de tirotrofina.
3. CRF. Factor liberador de corticotrofina.
4. GHRH. Hormona liberadora de somatotrofina o del crecimiento.
5. SS. Somatostatina.
6. PIF. Factor inhibidor de la secreción de prolactina.
Las hormonas son segregadas, en su mayoría, de forma rítmica o pulsátil; otras tienen
influencia circadiana, vinculadas con el ciclo sueño-vigilia y algunas presentan relación con
la ingesta de alimentos y ciclo de luz-oscuridad. Estos ritmos neuroendocrinos controlan la
función glandular cerebral, originando su alteración y anomalías en la reproducción.
Hormonas Hipotalámicas
Se distinguen dos tipos de hormonas:
1. NEUROTRANSMISORES. Son sustancias peptídicas empaquetadas por el aparato de
Golgi de las neuronas magnocelulares de los núcleos supraóptico y paraventricular, estas
luego migran a través del axón hasta la terminal nerviosa, donde se liberan por exocitosis a
la red vascular, y son:
a. Vasopresina U Hormona Antidiurética (ADH). Nonapéptido producido por el núcleo
supraóptico, evita la pérdida de agua a través del riñón.
b. Oxitocina (OXT). Neuropéptido producido por el núcleo paraventricular, tiene la función
de producir contracciones del útero grávido (gr. oxi = rápido, agudo y tóco = parto).
c. DOPAMINA (DA). Sintetizada en el núcleo arcuato y supraventricular, que inhibe la
secreción de prolactina y gonadotrofinas, mediante la modulación de la secreción del TRH y
GnRH, y su actuación directa sobre la célula hipofisaria.
d. Noradrenalina (NA). Se sintetiza en el mesencéfalo y tronco cerebral inferior, de efecto
facilitador sobre las neuronas productoras de GnRH.
e. Péptidos Cerebrales. Que pueden actuar como neurotransmisores, aunque
fundamentalmente son activos a nivel local de forma autocrina y paracrina:
 Endorfinas. Las β-endorfina producidos en los núcleos arcuato y ventromedial del
hipotálamo, a partir de sustancia precursora proopiomelanocortina (POMC). La acción
de estos opiáceos endógenos es estimuladora de la GH, PRL y ACTH e inhibidora de la
FSH, LH y de la TSH. Además de la regulación de la temperatura, el apetito, el humor y
la conducta.
 Encefalinas. Las encefalinas funcionan sobre todo en la regulación del sistema nervioso
autónomo. La proencefalina A es la precursora de las dos encefalinas de importancia
primaria: metionina-cefalina y leucina-encefalina.
 Neurotensina. Acción vasodilatadora, reduce la liberación de hormonas hipofisarias y la
temperatura corporal.
 Colecistoquinina. Regula la conducta, saciedad e ingesta líquida.
 Sustancia P. Transmisora del dolor.
 Somatostatina. Inhibe la liberación de GH, PRL y TSH hipofisaria.
2. FACTORES U HORMONAS LIBERADORAS. Son sustancias hormonales producidas
por los núcleos de la región media del hipotálamo, son vertidas al sistema porta arterial
hipotálamo-hipofisario, donde actúan sobre células específicas y son:
a. Hormona Liberadora De Gonadotrofinas (GnRH). Sintetizada en el área preóptica y
núcleo arcuato de la eminencia media. Este decapéptido, por transporte activo axonal, es
liberado en las terminaciones nerviosas (tracto tuberoinfundibular) próximas a los capilares
del sistema vascular que se dirige a la hipófisis (sistema porta arterial). Su vida media es muy
corta (3-4 minutos), por lo que para el control del ciclo reproductivo se precisa su liberación
constante, proceso interrelacionado con la liberación adecuada de otros neurotransmisores,
de las gonadotrofinas y de los esteroides gonadales. El gen que codifica la GnRH se localiza
en el brazo corto del cromosoma 8. La secreción de hormonas hipotalámicas es pulsátil, por
lo que la estimulación y secreción por parte de la adenohipófisis va ser condicionada por
dicho patrón hipotalámico. Para el proceso de liberación se requieren mecanismos de
retrocontrol (feedback) estimuladores e inhibidores (positivo y negativo), como:
 Asa Larga. El mecanismo largo se establece por el efecto inhibidor de las hormonas
gonadales (estrógeno) a nivel hipofisario-hipotalámico.
 Asa Corta. El retrocontrol corto inhibe la secreción hipofisaria por la acción de las
gonadotrofinas a través de la inhibición sobre el GnRH hipotalámico.
 Asa Ultracorta. El asa de retrocontrol ultracorto permite a la GnRH inhibir su propia
síntesis.
b. Hormona Liberadora De Tirotrofina (TRH). Estimula la producción hipofisaria de
hormona tiroestimulante (TSH) e inhibe la secreción de prolactina (PRL). Mejora el estado
de ánimo.
c. Hormona Liberadora De Corticotropina (CRH). Estimula tanto la síntesis como la
secreción de hormona adrenocorticotrópica (ACTH). En las células productoras de
corticotropina de la glándula adenohipófisis. La CRH consiste en una sola cadena de 41
aminoácidos.
También es necesario anotar que los neurotransmisores Dopamina y Noradrenalina
principalmente de centros superiores del sistema nervioso central interviene en la modulación
de la secreción de GnRH, que se libera a la circulación portal hipofisaria en forma pulsátil,
debido al patrón rítmico que presenta el sistema neuronal liberador o “generador de pulsos
de GnRH”. El aumento en la frecuencia de los pulsos inhibe la secreción de FSH-LH y su
disminución inhibe la secreción de LH, pero aumenta la de FSH. La acción de la GnRH
precisa del reconocimiento molecular por los receptores específicos de membrana en las
células hipofisarias, complejo que pasa al interior celular y origina la acción, mediada en
general por mecanismos extracelulares dependientes e independientes del calcio. La
regulación fisiológica de la síntesis y secreción de FSH-LH mediante pulsos apropiados de
GnRH implica la integración de los productos esteroideos ováricos, la inhibina, activina y
folistatina, que actúan a nivel celular gonadotropo, induciendo cambios en la expresión de
los genes de las cadenas moleculares en la FSH-LH y son responsables de su secreción
diferencial
Hipófisis
La glándula hipófisis (gr. hypo = por debajo; fyo = crecimiento) o glándula pituitaria (lat.
pituita = moco), tiene la forma de un guisante que mide de 10 a 15 mm de diámetro, con un
peso aproximado de 650 mg, montada a horcajadas en la silla turca del esfenoides, está unida
al hipotálamo por un tallo denominado infundíbulo. Constituido por:
 El Lóbulo Anterior. Adenohipófisis, que es el 75%
del peso de la glándula. La adenohipófisis (anterior)
presenta cinco tipos de células secretoras:
gonadotropas, lactotropas, tirotropas, corticotropas y
somatotropas, siendo las dos primeras las de mayor
importancia en la función reproductora.
 El Lóbulo Posterior. Neurohipófisis, con el 25% de
peso de la glándula. La neurohipófisis (posterior),
prolongación directa del hipotálamo a lo largo del
tallo hipofisario, secretora de Vasopresina (ADH) y
Oxitocina, que se transportan por el tracto nervioso
que nace de los núcleos supraóptico y paraventricular
hipotalámicos, donde se sintetizan.
 El Lóbulo Intermedio (Pars Intermedia). Que se atrofia durante el desarrollo fetal y
deja de existir como lóbulo separado en los adultos.
Gonadotrofinas (FSH-LH)
Son sintetizadas y secretadas simultáneamente por las células gonadotropas de la hipófisis
anterior, encargadas de transmitir información desde el sistema nervioso central a las
gónadas. Son hormonas glucoproteicas con residuos glucosilados en la estructura proteica,
están compuestas por dos subunidades (α, β). Tiene un peso molecular de 30.000, la
subunidad α es muy similar en la FSH, LH, TSH y HCG.
 Alfa (Α). Específica para cada especie y común para las tres hormonas glucoproteicas de
la hipófisis (FSH, LH, TSH) y para la HCG placentaria.
 Beta (β). Distintiva de cada hormona y responsable de las propiedades biológicas.
Son segregadas de forma pulsátil, al responder al estímulo pulsátil de la GnRH, en un rango
de producción con frecuencia y amplitud estrecho, aunque parece que la adenohipófisis
presenta, por sí misma, un patrón pulsátil. Aunque los pulsos de marcada amplitud están
relacionados con la estimulación de GnRH, los de pequeña amplitud y alta frecuencia
representan una secreción espontánea. Así, el aumento de frecuencia origina el cese en la
secreción de gonadotrofinas, mientras que al reducir aquella disminuye la secreción LH, pero
aumenta la de FSH. La estimulación continua y excesiva de GnRH origina una menor
secreción de gonadotrofinas por la pérdida de receptores GnRH y por la desensibilización y
desacoplamiento de los mismos.
Hormona Luteinizante (LH)
La LH es una gonadotropina producida por la adenohipófisis. La liberación de LH se hace
por el hipotálamo gracias a la GnRH, antes LHRH (Luteinizing Hormone Relessing) llamada
también por otros gonadorelina. La LH es una glucoproteína compuesta de dos subunidades:
la subunidad α (αLH) de 92 aminoácidos y la subunidad β (β-LH) de 121 aminoácidos. La
subunidad β es específica de la LH. La subunidad α, por el contrario, está presente en otras
hormonas como: la hormona estimulante del folículo (FSH), la gonadotropina coriónica
humana (hCG) y la tirotropina (TSH). La LH de manera sinérgica con la FSH origina:
1. Ovulación. La LH produce la ovulación (liberación del ovocito secundario), al cambiar el
ambiente hormonal ovárico, modificar las características físico-químicas del mismo y
desbloquea la meiosis en el ovocito (acción ovulatoria).
2. Síntesis De Hormonas. Actúa como precursora de la síntesis esteroidea, en la teca y en la
granulosa del folículo ovárico (acción luteinizante). Además, estimula el tejido tecal e
intersticial del ovario para la producción de andrógenos (acción exitointersticial).
Hormona Folículo Estimulante (FSH)
La FSH es una glicoproteína compuesta por dos unidades monoméricas de proteína enlazada
a una molécula de azúcar. La proteína contiene dos unidades polipéptidicas, etiquetadas
como subunidades alfa y beta. La subunidad alfa (FSH-α) de 92 aminoácidos es similar a la:
LH, FSH, TSH y hCG y contienen 92 aminoácidos. La subunidad beta (FSH-β) tiene 118
aminoácidos que le confiere su acción biológica específica y es responsable de la interacción
con el receptor de FSH. La parte de azúcar de la hormona se compone de fucosa, galactosa,
manosa, galactosamina, glucosamina y ácido siálico, siendo éste último fundamental para su
vida media biológica. La vida media de la FSH es 3-4 horas. Su peso molecular es 30000. La
FSH es encargada de:
1. Estimulación Folicular. La FSH estimula y desarrolla los folículos del ovario,
convirtiéndolo en folículo maduro, y en su interior produce dos efectos importantes: Pone en
marcha la maduración del ovocito, detenida desde el 5to mes de la vida fetal, y provoca el
crecimiento de la membrana granulosa, estimulando en ella la producción de estradiol.
2. Estimulación De Las Células De La Granulosa. En asociación con los estrógenos y la
LH, potencia la multiplicación celular en la granulosa ovárica (mitosis).
3. Aumento De Receptores De La LH. Aumenta los receptores de LH en la granulosa,
preparando la síntesis de progesterona.
4. Reclutamiento Folicular. Favorece el reclutamiento de los folículos terciarios.
5. Aromatización. Aumenta la capacidad de aromatización folicular, para transformar los
precursores androgénicos en estrógenos. La FSH es una molécula grande y no puede
atravesar la membrana celular de las células hipofisiarias; tiene que actuar un factor liberador
que es la activina ovárica. La liberación de FSH está sujeta también al control de los
estrógenos; cantidades bajas de estradiol plasmático, por debajo de 0.2 ng/ml, estimulan la
formación y liberación de FSH y de LH (feedback positivo). Cantidades superiores a 0.5
ng/ml frenan esta acción.
Prolactina (PRL)
La PRL es una hormona péptidica de 198 aminoácidos secretada por las células lactotropas
de la apófisis anterior, es el factor trópico primario encargado de la síntesis de la leche por la
mama, su control inhibitorio es la dopamina (PIF) hipotalámica liberada a la circulación
portal. Desde el punto de vista clínico, las concentraciones altas de prolactina
(hiperprolactinemia) se caracterizan por amenorrea y galactorrea.
Ciclo Menstrual
El ciclo menstrual normal se divide en dos segmentos: el ciclo ovárico y el ciclo uterino. A
su vez cada uno se divide en fases, como ser: el ciclo ovárico en fase folicular y lútea, y el
ciclo uterino se divide en fase proliferativa y secretora. El ciclo menstrual tiene un periodo
de duración promedio de 28 días, con un rango de 21 a 35 días, con dos a seis días de flujo
sanguíneo y un promedio de pérdida sanguínea de 20 a 60 ml (máximo hasta 100 ml). Es
necesario recordar que en los extremos de la vida reproductiva después de la menarquia y en
periodo de la perimenopausia los ciclos son irregulares y anovulatorios.
A. CICLO OVÁRICO
Es el conjunto de fenómenos que acontecen periódicamente en la mujer, encaminados a la
selección y preparación de un folículo para la ovulación.
FASE FOLICULAR
El elemento fundamental del ciclo ovárico es el folículo. La FSH promueve el desarrollo
ordenado de un sólo folículo dominante, que debe madurar a la mitad del ciclo y prepararse
para la ovulación. Esta secuencia ordenada de fenómenos dura entre 10-14 día:
1. Folículo Primordial. En la vigésima semana (5º mes) del período de vida intrauterina
existen aproximadamente 7.000.000 de ovocitos; luego se produce —por atresia de las
ovogonias— una disminución de 700.000 a 2 millones de ovocitos hasta el nacimiento. En
el momento del nacimiento, todos los oocitos primarios han comenzado la profase de la
meiosis I, pero en lugar de continuar con la metafase ellos entran en el período de diploteno,
una etapa de reposo durante la profase. Durante la pubertad el número se reducirá a 400.000
y a lo largo de la época reproductiva de la mujer se desencadenarán aproximadamente 400 a
500 ovulaciones. De 5 a 15 folículos primordiales comienzan a madurar con cada ciclo
ovárico. El oocito primario, todavía en el estado de diploteno, comienza a crecer y las células
foliculares que lo rodean cambian de forma plana a cúbica, luego proliferan formando un
epitelio estratificado de células de la granulosa. El folículo es ahora un folículo primario.
Sólo uno de los folículos es capaz de responder al estímulo de gonadotrofinas, siendo
seleccionado en los primeros días:
 1º FASE: Rescate o reclutamiento “Cohorte”, día 1º a 4º del ciclo.
 2º FASE: Selección de un folículo dominante del grupo de folículos reclutados, día 5º a 7º
del ciclo.
 3º FASE. Maduración del folículo dominante, día 8º a 12º, se iniciará de esta manera el
proceso de maduración. Es primordial el aumento de los niveles de FSH durante un período
crítico para evitar la atresia (apoptosis celular) y permitir que surja un folículo dominante
que llegue a la ovulación, este folículo dominante secretará inhibina-B que frenará la
producción de FSH y el reclutamiento y maduración de otros folículos.
Signos visibles de desarrollo folicular son el aumento de tamaño del ovocito y cambios en
la morfología celular de la granulosa (maduración). La multiplicación celular (15 células)
origina el folículo primario, apareciendo las capas teca interna y externa.
2. Folículo Preantral. Cuando comienza a madurar el folículo primordial se trasforma en
folículo preantral. Las células de la granulosa se apoyan sobre una membrana basal que las
separa de las células del estroma ovárico circundante, las cuales forman la teca folicular.
Además, las células de la granulosa y el ovocito secretan una capa de glucoproteínas que se
deposita sobre la superficie del ovocito formando la zona pelúcida. A medida que continúa
el crecimiento de los folículos, las células de la teca folicular se organizan en una capa
interna de células secretoras, la teca interna, y una capa externa de tejido conectivo que
contiene células semejantes a fibroblastos, la teca externa. Este crecimiento folicular
depende de las gonadotropinas (20 días) y coincide con el aumento en la producción de
estrógenos. Aparece la capacidad de aromatización de andrógenos a estrógenos, activada
por la FSH que inicia la esteroidogénesis, mediada por la unión a los receptores FSH en la
granulosa. En conjunto, la FSH y los estrógenos aumentan el contenido de receptores FSH
foliculares.
3. Folículo Antral. A medida que continúa el desarrollo, aparecen espacios ocupados por
líquido entre las células de la granulosa y forman un antro folicular.
a) Folículo Secundario. La coalescencia de estos espacios forma el antro y el folículo se
denomina folículo secundario. Al principio, el antro tiene forma semilunar, pero con el
tiempo aumenta mucho de volumen.
b) Cúmulo Oóforo. Las células de la granulosa que rodean al ovocito (8 a 10 capas)
permanecen intactas y forman el cúmulo oóforo (cúmulo prolígero).
c) Folículo Terciario. Alcanzada la madurez, el folículo, que puede tener un diámetro de
10 mm o más, se llama folículo terciario, vesicular o de De Graaf. Éste se halla rodeado
por la teca interna que está compuesta de células con características de secreción
esteroidea, rica en vasos sanguíneos y de la teca externa, que gradualmente se va
mezclando con el estroma ovárico.
La acción conjunta de FSH y estrógenos aumenta el líquido folicular, que se acumula
originando una cavidad. Si hay FSH los estrógenos predominan en el líquido. Cuando no es
así predominan los andrógenos, al igual que cuando predomina la LH (no detectada hasta la
mitad del ciclo normalmente). Para que el folículo continúe creciendo es imprescindible la
dominancia de FSHEstrógenos, ya que un medio androgénico detiene la proliferación de la
granulosa inducida por los estrógenos y origina degeneración en el oocito.
4. El Sistema De Dos Células-Dos Gonadotropinas. Existe subdivisión y formación de
compartimentos de la actividad síntesis de las hormonas esteroides en el folículo en
desarrollo (teoría de Falck, 1959; células de la teca y células de la granulosa).
a. Sistema FSH. La mayor parte de la actividad de la aromatasa, para la producción de
estrógenos, se produce en las células de la granulosa, gracias a la FSH que estimula la
actividad de aromatasa de receptores específicos sobre estas células. Pero, las células de la
granulosa carecen de enzimas que se producen con anterioridad en la vía esteroidógena, y
requieren de andrógenos (androstediona y testosterona) como sustrato para la aromatización.
b. Sistema LH. A su vez, los andrógenos se sintetizan primordialmente como reacción a la
estimulación por la LH, y las células de la teca poseen mayor parte de los receptores de LH
durante esta etapa. Por tanto, debe existir una reacción sinergista: la LH estimula a las células
de la teca para que produzcan andrógenos (androstendiona y testosterona) a partir de la
progesterona. Los que, a su vez, se transforma en estrógeno en las células de la granulosa
bajo la aromatización estimulada por la FSH.
5. Folículo Preovulatorio. En cada ciclo ovárico comienzan a desarrollarse varios folículos,
pero por lo general sólo uno alcanza la madurez completa. Los otros degeneran y se tornan
atrésicos. Tan pronto como el folículo madura, el ovocito primario reanuda la meiosis I,
llevando a la formación de dos células hijas que difieren en tamaño, cada una con 23
cromosomas de estructura doble. Una de las células, el ovocito secundario, recibe la mayor
parte del citoplasma mientras que la otra, el primer cuerpo polar, casi nada. El primer cuerpo
polar se ubica entre la zona pelúcida y la membrana celular del ovocito secundario en el
espacio perivitelino. La primera división meiótica se reanuda poco antes de la ovulación. En
este período los folículos preovulatorios se caracterizan por un antro lleno de líquido que está
compuesto por plasma con secreciones de las células granulosas. La producción estrogénica
es suficiente para mantener concentraciones periféricas decisivas de estradiol para inhibir a
la FSH (feed-back negativa) y necesarias para desencadenar el pico de LH. Esta hormona
comienza el proceso de luteinización y producción de progesterona en la granulosa mediante
la unión a receptores específicos. El aumento preovulatorio de la progesterona facilita la
acción de feed-back positiva de los estrógenos y es posible que sea necesario para inducir el
pico FSH de la mitad del ciclo, produciendo en este período un aumento local y periférico de
andrógenos tecal.
6. Inhibina Y Activina. La inhibina (glucoproteína) es secretada por la granulosa en
respuesta a FSH, que suprime directamente la secreción hipofisaria de FSH, sin modificar la
de LH e inhibe la liberación GnRH. Existen dos subunidades alfa y beta de inhibina. La
subunidad beta tiene dos porciones βA y βB. La activina, secretada en la hipófisis y la
granulosa, que estimula la secreción y actividad de la FSH y participa en la regulación del
ciclo menstrual.
7. Folistatina. Es sintetizada en la hipófisis, tiene acción supresora de la secreción de FSH y
como también tiene una gran capacidad de unión a la activina, se neutraliza la acción
estimuladora de la hormona FSH que tiene la activina, por lo que modula la acción de esta.
En el ovario, la activina inhibe la producción de progesterona y retrasa la luteinización,
mientras que la folistatina, inhibe la aromatización en el folículo e incrementa la secreción
de progesterona. Por lo que la activina, retrasa la luteinización y mantiene al folículo en
crecimiento, como respuesta a la FSH, mientras que la folistatina promueve la luteinización.
La activina al final, limita su acción local, estimulando en la granulosa la síntesis de
folistatina e inhibina, por lo que se favorece la luteinización del folículo dominante.
Ovulación
En los días inmediatamente anteriores a la ovulación, por la acción de las hormonas FSH y
LH, el folículo de De Graaf crece rápidamente hasta un diámetro mayor de 15 mm (16-24
mm). En coincidencia con el desarrollo final del folículo de De Graaf el ovocito primario,
que hasta entonces permanecía en el período de diploteno, reanuda y completa su primera
división meiótica. Terminada la meiosis I y antes de que el núcleo del oocito secundario
retorne a su estado de latencia, la célula entra en meiosis II. En el momento en que el ovocito
secundario presenta un huso formado con cromosomas alineados sobre la placa de la
metafase se produce la ovulación y el oocito es expulsado del ovario. La meiosis II llega a su
término sólo si el ovocito es fecundado; de lo contrario, la célula degenera en 24 horas
después de la ovulación, aproximadamente.10 Por lo tanto, el fenómeno central del ciclo
ovárico es la ovulación, así como el fenómeno central del ciclo uterino es la menstruación.
La ovulación es proceso complejo, de gobierno neuroendocrino, en las que participan, aparte
de las gonadotropinas, las prostaglandinas, el sistema renina-angiotensina y los factores del
crecimiento. En consecuencia, los factores son:
 Pico de la LH. Aumento súbito de la LH, determina la ruptura del folículo.
 Prostaglandinas (PGF2α). Estimula la contracción de los músculos lisos de la teca
externa, la cual determina el estallido del folículo.
 Sistema Renina-Angiotensina. Últimos estudios han determinado que el folículo
ovárico sintetiza renina, al igual que el riñón, la cual determina la formación del cuerpo
lúteo.
 Tensión En El Antro Folicular. Por aumento del líquido folicular.
 Enzimas Proteolíticas. Enzimas intrafoliculares.
 Estrógenos. Alza estrogénica.
La producción de estradiol por el folículo preovulatorio representa su principal estímulo para
la ovulación. Se estima que ésta ocurre 10-12 horas después del pico de LH y 24-36 horas
después del pico de estradiol. El indicador más fiable de la ovulación inminente es el inicio
del pico de LH, 34-36 horas antes de la rotura del folículo. La concentración adecuada de LH
se debe mantener al menos 14-27 horas para conseguir la maduración total del oocito. El pico
de LH estimula la reanudación de la meiosis en el oocito, la luteinización de la granulosa y
la síntesis de progesterona y prostaglandinas en el folículo, que son responsables del aumento
de actividad de las enzimas proteolíticas encargadas de la rotura de la pared folicular. El
aumento de la FSH en la mitad del ciclo, controlado por la progesterona preovulatoria,
provoca la liberación del oocito mediante la conversión de plasminógeno en la enzima
proteolítica plasmina y determina el número suficiente de receptores LH para una fase lútea
adecuada. Para que la ovulación se lleve a cabo tienen que estar garantizados los mecanismos
de maduración folicular que respondan a los estímulos de las gonadotrofinas. En los ciclos
normales, la liberación FSH-LH y la maduración final del folículo están coordinadas y
coinciden en el tiempo, porque el momento del pico hormonal es controlado por los niveles
de estradiol, que a su vez es una función del correcto crecimiento y maduración folicular.
FASE LÚTEA
La LH determina la formación del cuerpo lúteo que secreta progesterona en la segunda mitad
del ciclo menstrual.
1. Luteinización. Después de la ovulación, las células de la granulosa que quedan en la pared
del folículo que se ha abierto, junto con las células de la teca interna, son vascularizadas por
los vasos vecinos y se tornan poliédricas. Por influencias de la LH las células adquieren un
pigmento amarillo (luteína) y secretan progesterona.
2. Regresión Del Cuerpo Lúteo. Los cambios hormonales de la fase lútea producen
regresión del cuerpo lúteo si no se produce el embarazo. Los esteroides del cuerpo lúteo-
estradiol y progesterona- producen retroalimentación central negativa lo mismo que la
disminución de las secreciones de FSH y la LH. La secreción sostenida de ambos esteroides
-estradiol y progesterona-disminuirá los estímulos para el reclutamiento folicular
subsecuente. La secreción lútea de inhibina potencia también la supresión de FSH. En el
ovario la producción local de progesterona es inhibitoria del desarrollo y el reclutamiento
ulterior de folículos adicionales.
3. Función Sostenida Del Cuerpo Lúteo. La función sostenida del cuerpo lúteo depende de
la producción sostenida de LH. En ausencia de esta estimulación el cuerpo lúteo involuciona
debido a la acción luteolítica de su propia producción de estrógenos, influenciada por las
alteraciones en los niveles de prostaglandinas y endotelina locales. En caso de gestación, la
hormona gonadotropina coriónica (HCG) permite la no involución del cuerpo lúteo,
manteniendo su función hasta que la placenta se ocupa de la esteroidogénesis.
Periodo Lúteo-Folicular
El inicio de la menstruación determina el intervalo desde la disminución de estradiol y
progesterona en la fase lútea hasta la selección del folículo dominante. La regresión del
cuerpo lúteo se asocia a niveles mínimos de estradiol, progesterona e inhibina, eliminando
ésta última, la acción supresora sobre la secreción hipofisaria de FSH. Además, la
disminución de estradiol y progesterona va a permitir el aumento progresivo y rápido de la
frecuencia de secreción pulsátil de GnRH, finalizando con ello el feedback negativo sobre la
hipófisis. La eliminación de la inhibina A, estradiol y el progresivo aumento de GnRH, se
combinan para conseguir una mayor secreción FSH que LH, con un incremento en la
secreción pulsátil. Este aumento de FSH permite rescatar de la atresia a un grupo de folículos
preparados de 60 días de desarrollo, consiguiendo que destaque de este pool el folículo
dominante.
Variaciones Hormonales
1. Al inicio de cada ciclo menstrual las concentraciones de
estrógenos ováricos son bajas.
2. Con la atresia del cuerpo lúteo se incrementa las
concentraciones de FSH y se recluta una serie de folículos
en crecimiento. Estos folículos secretan cantidades
mayores de estrógenos.
3. Las concentraciones altas de estrógeno producen
retroalimentación negativa (feed-back) sobre la secreción
hipofisaria de FSH, que empieza a disminuir hacia el
punto medio de la fase folicular. Por el contrario, la
producción de LH se estimula al principio por la secreción
de estrógenos durante toda la fase folicular.
4. Al final de la fase folicular -antes de la ovulación-se
encuentran receptores de LH inducidos por la FSH en las
células de la granulosa y al recibir la estimulación de la
Figura 2. Inicio del Ciclo menstrual
LH, modulan la secreción de progesterona.
5. Después de la estimulación estrogénica se desencadena la fase
rápida de la secreción de LH por la hipófisis, que es la causa más directa de la ovulación
que se producen 24 a 36 horas más tarde. La ovulación señala la transición de la fase
lútea a la secretoria.
6. Disminuye la concentración de estrógenos durante el principio de la fase lútea como
continuación de un proceso que se inicia justo antes de la ovulación, y prosigue hasta la
parte media de la fase lútea, momento en el cual empieza a incrementarse dicha
concentración de nuevo como resultado de secreción por el cuerpo lúteo.
7. Las concentraciones de progesterona aumentan de manera precipitada después de la
ovulación, y se pueden emplear como posible signo de que ésta ha ocurrido.
8. Las concentraciones tanto de estrógenos como de progesterona se conservan elevadas
durante toda la vida del cuerpo lúteo, y a continuación se desvanece cuando se pierde este
último, y, por lo tanto, establecen la etapa para el siguiente ciclo.
B. CICLO UTERINO
Los cambios uterinos presentan dos fases: 1) proliferativa y 2) secretoria, estas fases están
dominadas por los influjos hormonales como el estrógeno y la progesterona. El primer día de
la hemorragia vaginal se denomina primer día del ciclo menstrual. El endometrio uterino
presenta dos partes funcionales: 1) el estroma y 2) las glándulas endometriales. El endometrio
presenta:
Decidua Funcional. Está compuesta por una zona intermedia denomina capa esponjosa y
una zona compacta superficial denominada capa compacta.
Decidua Basal. Es la región más profunda del endometrio y no experimenta proliferación
mensual y se constituye como la capa regeneradora del endometrio después de cada
menstruación.
1. Fase Proliferativa. La fase proliferativa está asociada al crecimiento folicular ovárico y
al incremento de la secreción de estrógenos. Esta fase se extiende desde el final de la
menstruación (días 3-5 del ciclo) hasta la ovulación (días 13-15 del ciclo). Después de la
menstruación, el endometrio queda reducido a una delgada capa de menos de medio
milímetro de espesor, que no se descama, la decidua basal está compuesta por glándulas
primordiales y estroma denso escaso en su localización adyacente al miometrio. La
proliferación se debe a la mitosis de las células de la decidua funcional, que se prepara para
recibir al blastocisto. La proliferación del endometrio alcanza el grosor de uno a dos
milímetros. Las glándulas endometriales al principio son rectas, estrechas y cortas para
convertirse, luego, en largos y tortuosos. El estroma es una capa compacta densa durante todo
este tiempo. El epitelio, tanto de la superficie como el glandular, están formados por
columnas monoestratificadas, cuyos núcleos se colocan a diferente altura, que dan la
impresión de que se trata de un epitelio poliestratificado. Es decir, fenómeno de
pseudopoliestratificación.
2. Fase Secretoria. Después de la ovulación, en día 14, a las 48 a 72 horas, el inicio de la
secreción de progesterona produce un cambio en aspecto del endometrio. Esta fase secretoria
se denomina así por la presencia de productos ricos en proteína y glucógeno en la luz
glandular. Tardíamente el estroma endometrial se edematisa y las arterias espirales son
tortuosas y visibles. La infiltración leucocitaria anuncia el colapso del estroma endometrial
y la iniciación de la menstruación.
[Link]ía
El tamaño del pool folicular determina la concentración de los marcadores endocrinos. La
disfunción folicular y la depleción folicular son los mecanismos de acción más frecuentes de
la insuficiencia ovárica prematura. La disfunción se refiere a que los folículos permanecen
en los ovarios, pero un proceso patológico impide su normal funcionamiento (p. ej., una
mutación en el receptor de la hormona foliculoestimulante). En cambio, la depleción folicular
indica que no quedan folículos primordiales en los ovarios. Esta condición puede deberse a
una inadecuada cantidad de folículos primordiales inicial determinada intraútero, a un gasto
acelerado de los folículos o a una destrucción folicular debido a tóxicos o enfermedades
autoinmunes. Sin embargo, en la mayoría de los casos de insuficiencia ovárica prematura, la
fisiopatología permanece desconocida.
Deficiencia inicial del número de folículos
Atresia folicular acelerada
Este proceso se observa en algunas anomalías cromosómicas. La muerte celular programada
tiene un rol fundamental en el proceso de atresia folicular. Existen factores que la inhiben y
otros que la estimulan y, ambos, actúan sobre la expresión del gen BCL-2 que parecería ser
una de las claves reguladoras de la muerte celular programada.
Anomalías cromosómicas: La observación de casos familiares de IOP confirma la
existencia de un origen genético que afectaría tanto al cromosoma X como a los autosomas.
El predominio del sexo femenino entre los hermanos de estas familias con IOP idiopática, ha
sugerido que el defecto reside principalmente en el cromosoma X. Cuando la herencia está
ligada al cromosoma X y la trasmisión es paterna, el riesgo de que otras hermanas hereden
IOP es del 100%, pero si la IOP es esporádica, no familiar, este riesgo baja sustancialmente
y se hace similar al de población general, alrededor del 1%.
Síndrome de Turner: Es la monosomía del cromosoma X (45,X). Su incidencia es de 1 en
2500 nacidas vivas. En el 60% de los casos junto con la línea celular 45,X se encuentran otra
líneas celulares, que en circunstancias puede tener un cromosoma Y en su composición,
conformando mosaicos. Clínicamente se presenta con fenotipo femenino, como una
amenorrea primaria con talla baja, cuello en esfinge, cúbito valgo e infantilismo sexual. Las
gónadas son disgenéticas y la falla ovárica se debe a una aceleración en la atresia folicular.
Portadores de premutaciones del Síndrome de X Frágil: existe una fuerte relación entre
la edad de la menopausia, incluido el IOP, y las premutaciones para el síndrome de X Frágil,
el gen de la ribonucleoproteína 1 mensajera (FMR1) del X Frágil. Las mujeres portadoras
de la premutación (55-200 repeticiones) no tienen un mayor riesgo de discapacidad
intelectual, pero tienen un mayor riesgo del 13 al 26 % de desarrollar IOP. El riesgo de
desarrollar IOP no aumenta en mujeres con la mutación completa o repeticiones CGG de
tamaño intermedio (45–54 repeticiones). Se desconoce el mecanismo por el cual una
premutación causa insuficiencia ovárica. Los sujetos con premutaciones parecen tener una
mayor expresión de ARNm de FMR1 y una disminución, pero no ausencia, de la proteína
FMR1 (26,27). En comparación, las mutaciones completas en sujetos con discapacidad
intelectual se asocian con la metilación del gen FMR1 y la falta de transcripción y producción
de proteínas. No existe asociación entre IOP y mutaciones completas en FMR1. Por lo tanto,
dado que los portadores de premutaciones tienen una cantidad normal de proteínas, se postula
que serían los niveles elevados de ARNm causan un efecto tóxico.
Desórdenes metabólicos: La galactosemia es una enfermedad hereditaria causada por el
déficit de la galactosa 1-fosfato uridil transferasa (GALT). La galactosemia clásica conduce
a diversos niveles de disfunción ovárica. Si bien la morfología de los ovarios al momento del
nacimiento era normal, al examinar los ovarios en mujeres jóvenes con galactosemia, se ha
observado una disminución del número de folículos primordiales. Se ha hipotetizado como
mecanismo de acción que la acumulación de galactosa sería tóxica y provocaría un daño
directo sobre los ovarios. La deficiencia de 17_-hidroxilasa también se ha postulado como
causa de insuficiencia ovárica prematura.
Autoinmunidad: La acción de la autoinmunidad puede determinar bien una reducción del
número de folículos, así como una destrucción acelerada de la funcionalidad ovárica. Es
conocida la presencia de anticuerpos antiovario, contra los receptores de las gonadotropinas,
contra los esteroides y la zona pelúcida. Se puede asociar IOP a patologías autoinmunes como
son la enfermedad de Addison, la tiroiditis de Hashimoto, el hipoparatiroidismo, la
enfermedad de Graves, la diabetes juvenil, la miastenia, la enfermedad de Crohn, el vitiligo,
el lupus eritematoso sistémico (LES) y la artritis reumatoide, el síndrome de Sjögren, la
anemia hemolítica autoinmune y la púrpura trombocitopénica idiopática. Estos casos se
caracterizan por una activación de los linfocitos T, que, a nivel ovárico, se manifiesta con
una importante infiltración de la teca, en modo particular de aquella de los folículos maduros,
lo cual sugiere, la implicación de las gonadotropinas como lo es la FSH en la reactividad
antigénica
Agentes virales: Varios casos de de ooforitis, posteriores a una infección por el virus de las
paperas, se han reportado como causantes de insuficiencia ovárica prematura (3). También
se han reportado casos de insuficiencia ovárica prematura en pacientes HIV positivas. Los
estudios indican que la infección o el tratamiento con los retrovirales causan empeoramiento
de la función ovárica, de la fertilidad y, finalmente, insuficiencia ovárica prematura.
Deficiencia de enzimas
Entre las causas de IOP por déficit de enzimas de la esteroidogénesis las más frecuentes son
los debidas a la colesterol-desmolasa, la 17∝-hidroxilasa, la 17-20-desmolasa, y algunas
aromatasas. Todos se traducen en una alteración en la regulación de la síntesis de estrógenos.
Los individuos de sexo femenino que resultan afectados presentan infatilismo de las
estructuras müllerianas y la ausencia de desarrollo puberal representa la condición de exordio
de la enfermedad con elevados niveles de gonadotropinas, aunque haya una, aparente, normal
existencia de folículos primordiales
Defectos específicos de las gonadotropinas o de sus receptores o proteína G defectuosa
Aquellas alteraciones de la estructura de las gonadotropinas o bien de sus receptores o de la
proteína "G" pueden producir IOP. Alteraciones del gen del receptor del FSH (R-FSH) han
permitido comprender mejor su rol en el proceso de maduración folicular. Corresponde a la
escuela finlandesa describir por primera vez la existencia de una doble mutación
homocigótica (Ala 189 Val) del gen del receptor del FSH ubicado en el hombre en el
cromosoma 2. Estudios sucesivos hechos por Touraine identifican dos nuevas mutaciones de
dicho gen siendo ambas pacientes heterocigóticas, la primera de ellas tiene la mutación Ile
160Thr y Arg 573 Cys; la otra paciente presenta la mutación Asp 224 Val y Leu 160 Thr.
Estudios clínicos realizados en pacientes con enfermedades ginecológicas, demuestran que
las que son portadoras de una variante de la LH con mutación de la subunidad beta (Trp8-
Arg8 y Ile15) poseen desórdenes reproductivos, incluyendo IOP, con mayor frecuencia de
las que poseen un LH normal. Las gonadotropinas hipofisarias circulan en diferentes formas
moleculares, con actividad biológica diferente y la proporción de cada variedad se relaciona
con la concentración de estrógenos circulantes. En los casos de insuficiencia ovárica de larga
duración como ocurre en la menopausia precoz predominan formas moleculares grandes que
poseen menor actividad biológica y hay una gran alteración en el perfil de la LH.
Iatrogenia: La quimioterapia y la radioterapia, terapias de diferentes enfermedades
neoplásicas, son la causa de buena parte de las insuficiencias ováricas prematuras. Los
efectos de la quimioterapia y la radioterapia dependen del tipo de droga, la dosis y el lugar
de irradiación. La ciclofosfamida es un agente alquilante no célula-específico que provoca
un riesgo del 40% de sufrir una insuficiencia ovárica prematura. Se ha reportado que los
agentes alquilantes son tóxicos de alto riesgo para las gónadas, mientras la vinca alcaloides,
antraciclina y antimetabolitos son de bajo riesgo. El estudio histológico de los ovarios
después del tratamiento con agentes alquilantes, antimetabolitos, antraciclina, vinca
alcaloides o prednisona muestra fibrosis cortical, daño de los vasos sanguíneos y una
reducción del número de folículos. Las drogas antineoplásicas interrumpen los procesos
celulares, frenan la proliferación celular y, por lo tanto, causan daño folicular y del estroma
ovárico. Durante la quimioterapia, el uso de análogos de la hormona liberadora de
gonadotrofinas parece prevenir el daño ovárico, ayuda a mejorar la función ovárica y a
aumentar las chances de embarazo luego del tratamiento. El 26% de las pacientes que reciben
radioterapia en el abdomen sufre insuficiencia ovárica prematura. A pesar de los esfuerzos
que se realizan para proteger los ovarios durante el tratamiento radiante, es muy difícil
conservar su funcionamiento. Incluso la irradiación craneal puede afectar la ovulación y la
fertilidad por la alteración del eje hipotálamo-hipófiso-gonadal. Cirugías como la
histerectomía pueden también causar insuficiencia ovárica prematura por afectación de la
circulación ovárica o por inflamación.
6. Diagnostico
Clínica
a) Anamnesis: Debe recoger información sobre:
 Antecedentes familiares: historia familiar de consanguinidad, edad menstrual de la
madre y hermanas, problemas de fertilidad, menopausia precoz, trastornos de
diferenciación sexual, trastornos autoinmunes. Datos pre y perinatales tales como edad
gestacional al parto, existencia de CIR, bajo peso o patología gestacional asociada.
 Antecedentes personales: hábitos de estilo de vida (ejercicio extremo, pobre ingesta de
calorías, tóxicos). Patologías asociadas, como trastornos autoinmunes (hipotiroidismo,
diabetes, enfermedad de Addison, vitíligo, lupus sistémico, anemia perniciosa, artritis
reumatoide, miastenia gravis, enfermedad celíaca), discapacidad intelectual o motora,
parotiditis, alteraciones oculares, quimio/radioterapia.
 Antecedentes ginecológicos/obstétricos: edad a la menarquia, ritmo menstrual, estudios
y/o diagnósticos previos de anovulación, uso de anticonceptivos, antecedentes
obstétricos, iatrogenia (quimioterapia, radioterapia, cirugía sobre anejos) y signos de
hipoestronismo (síntomas vasomotores, sequedad vaginal, dispareunia, incontinencia
urinaria)
 Examen físico: Debe centrarse en el hábito corporal, estado de los caracteres sexuales
secundarios, descartar dismorfias y sindromes malformativos (síndrome de
blefarofimosis-ptosis-epicanto inverso (BPES), ataxia cerebelosa, sordera en el síndrome
de Perrault), evaluación de tensión arterial (T.A.) para descartar patología suprarrenal, y
examen general para descartar signos de patología autoinmune (vitíligo, exoftalmos,
bocio, signos de hipotiroidismo, etc.).
b) Laboratorial
En mujeres de < 40 años con ≥ 3 meses consecutivos de amenorrea, excluidos el embarazo y
antecedentes familiares de IOP:
Hemograma: Se destaca la velocidad de eritrosedimentación (VHS) que se encuentra
elevada.
Estudio Hormonal:
 Hacer determinaciones de: AMH, FSH, LH, E2, PRL, TSH, anticuerpos antiperoxidasa.
 Si la AMH estuviese por debajo del rango (valor inferior 1,0 ng/ml), el estradiol sérico
fuera < 50 ng/mL y la FSH > 40 mUI/mL dichas determinaciones deben repetirse al cabo
de 1-3 meses. Si tras ese tiempo persistiesen anormales, podemos afirmar el diagnóstico
de IOP y en este caso solicitar otros tests adicionales que incluyan: cariotipo periférico,
FMR1 para despistaje de X frágil, calcio sérico, anticuerpos antiadrenales, anticuerpos
anticélulas esteroideas (St-C-Abs) y Cortisol a las 8:00 am.
 Prueba inmunológica de embarazo (Sangre u orina).
 Determinar nivel de prolactina (PRL) y evaluar función tiroidea (TSH y T4 libre)

Estudios genéticos:
 Las pruebas genéticas recomendadas son el cariotipo y la detección de las premutaciones
del gen FMR1 (X frágil) en sangre periférica.
 El resto del cribado genético dependerá de la patología asociada pudiéndose incluir
mutaciones que impliquen al BMP-15, GDF-9; GALT, AIRE, FOXL-2.
Estudio inmunológico
 Anticuerpos anti peroxidasa tiroidea
 Anticuerpos anti 21-hidroxilasa suprarrenal
 Anticuerpos anti-ovario
B) En mujeres sin amenorrea con antecedentes familiares de IOP: La determinación de
FMR1 para despistaje de X frágil debe ser sistemática. Si en este contexto de riesgo familiar,
la mujer tiene PCO ecográfico y un valor elevado de AMH, el hallazgo de FMR1 con baja
repetición de alelos (< 26 CGG) supone un elevado riesgo de autoinmunidad y una depleción
folicular acelerada.
Prueba Inespecifica:
 Biopsia ovárica: No se considera indicada ya que no aporta información adicional útil.
La existencia de ooforitis en la I FOP aislado es inferior al 3%.
C) Gabinete:
 Ecografía trasvaginal: La ausencia o número bajo de folículos antrales de cualquier
tamaño en ambos ovarios, junto con endometrios finos o lineales es el signo que pudiera
sugerir el diagnóstico de la IOP.
 Densitometría ósea (en pacientes con diagnóstico de larga evolución)
Recomendables:
 HbA1c basal o estudio de resistencia a la insulina
 Perfil lipídico
 DEXA basal
 Toma de tensión arterial
7. Tratamiento
a) Farmacológico
 La terapia hormonal ha mostrado ser el tratamiento más efectivo en estados
hipoestrogénicos, principalmente en el control de síntomas vasomotores, atrofia genital,
prevención de osteoporosis. El objetivo de la terapia hormonal en la mujer con
insuficiencia ovárica primaria es sustituir la función ovárica perdida a través de la
prescripción de estradiol. El promedio del estradiol sérico durante el ciclo menstrual es
de 100 pg/ml. Con el remplazo transdérmico o transvaginal 100 mg/día de estradiol, se
alcanza niveles séricos fisiológicos que clínicamente alivian la sintomatología y muestran
menor riesgo de tromboembolismo vascular que la vía oral.
 Una vez tomada la decisión de la vía de administración del estrógeno, se debe iniciar
progesterona cíclica (acetato de medroxi progesterona en dosis de 10 mg/día o
progesterona natural 100-200 mg/día) por 10 a 14 días de cada mes en mujeres con útero
 intacto para prevenir el riesgo potencial de cáncer endometrial. Las vías de presentación
son orales, transdérmico o uterino.
 Algunas pacientes reportan disminución de la libido o disfunción sexual a pesar de estar
recibiendo una adecuada dosis de estrogenoterapia. En estos casos se podría considerar
la administración de andrógenos.
 El uso de antirresortivos, como los bifosfonatos, calcio y vitamina D, se recomienda en
aquellas pacientes con osteoporosis
b) Quirurgico: La extracción quirúrgica de tejido ovárico solo se realice cuando la indicación
principal sea la restauración de la fertilidad, y el reemplazo para el beneficio endocrino solo se debe
realizar cuando la fertilidad ya no sea relevante para esa paciente. Es importante destacar que el
procedimiento requiere una laparoscopia para extraer el tejido y una cirugía adicional para
reemplazarlo, y esto no está exento de riesgos
8. Pronostico
Las mujeres con IOP espontáneo y quirúrgica y la menopausia precoz tienen un riesgo
significativamente mayor de enfermedades cardiovasculares, óseas, cognitivas y otras
enfermedades crónicas que las mujeres que atraviesan la menopausia a la edad promedio de
51 años. Tampoco debe olvidarse que hay una 37 cohorte cada vez mayor de niños y mujeres
jóvenes que sobreviven después de tratamientos contra el cáncer y que vivirán toda su vida
con IOP iatrogénico180. Dados todos estos graves problemas de salud, la IOP debe ser una
prioridad de salud pública para que las mujeres con IOP reciban apoyo e información, y los
profesionales de la salud reciban la educación y los recursos adecuados para identificar, tratar
e investigar a las mujeres en riesgo de IOP en las etapas más tempranas posibles, idealmente
desde la infancia, o incluso desde el nacimiento. Las medidas preventivas como la
optimización del estilo de vida, la dieta y el ejercicio y el asesoramiento sobre el reemplazo
hormonal a largo plazo para este trastorno de deficiencia endocrina, al menos hasta la edad
de la menopausia natural, tendrán el mayor impacto si se instituyen en la etapa más temprana
posible.