UNIVERSIDAD PRIVADA DE TACNA
Escuela de Laboratorio
TOXICODINAMIA
Dr. JUAN JOSE CHANGLLIO ROAS
Especialista en Toxicología y control de alimentos
Toxicodinámica
La toxicodinámica es el estudio de los agentes químicos tóxicos
xenobióticos modificaciones bioquímicas y fisiológicas ejercen en
los organismos vivos.
Tipos de toxicidad
Según el sitio de acción
• Ocurre en el • Ocurre • Es la
Toxicidad mixta
Toxicidad local
Toxicidad sistémica
lugar de después que combinación
contacto el toxico es de los dos
absorbido y anteriores
distribuido
Según su condición de reversibilidad
reversibles
irreversibles
Dependiendo de la capacidad de regeneración del tejido u órgano afectado
REVERSIBLE:
⚫ consecuencia de un enlace débil estructura tóxica- receptor; depende
de la presencia de tóxico y desaparece al eliminarlo.
⚫ Como ejemplo pueden mencionarse los carbamatos, plaguicidas que
inhiben reversiblemente a la enzima acetilcolinestersa.
⚫ Cuando la dosis tóxica es suficientemente alta, la pérdida de la
función enzimática permite la acumulación de acetilcolina en las uniones
colinérgicas.
IRREVERSIBLE:
⚫ consecuencia de enlace covalente tóxico-receptor; produce daño
persiste aún cuando tóxico desaparece.
⚫ Como ejemplo pueden mencionarse los pesticidas organofosforados,
que también inhiben a la acetilcolinesterasa, pero, una vez que esta
unión envejece, se vuelve irreversible.
Acción a través de Enlaces Débiles
⚫ La unión con los receptores es de carácter reversible, necesita de escasa
energía de formación.
⚫ A mayor concentración del tóxicos en los fluidos orgánicos mayor capacidad
de unión, la acción desaparece cuando se reduce dicha concentración
⚫ Entonces es la fase de exposición quien marca la pauta que determina el
equilibrio con el receptor (así una dosis única puede ser tóxica mientras que la
misma dosis fraccionada no lo es).
⚫ En esto influye además la capacidad del tóxico para almacenarse.
⚫ A veces el efecto tóxico se debe a una infracción física: solventes orgánicos
liposolubles impiden la transmisión nerviosa.
⚫ Otras veces se establecen verdaderos enlaces dipolo-dipolo, de hidrogeno,
Van der Waals, etc.
Acción mediante Enlaces Covalentes
⚫ Estos enlaces formados entre los metabolitos activos del Xenobiótico y sus
receptores, requieren de alta energía de formación (60KJ/mol) y son
irreversibles.
⚫ Tales metabolitos son moléculas electrofílicas (deficientes en electrones).
⚫ Su formación puede deberse a reacciones de oxidación por Citocromo P 450,
ruptura heterolítica de enlaces C-O, N-O o reacción con compuestos
inorgánicos.
⚫ Estas estructuras enlazan fácilmente zonas nucleofílicas de grupos NH-, SH-,
etc de macromoléculas : ADN, ARN, proteínas, lípidos insaturados, etc.
Mecanismo de acción de los tóxicos
El mecanismo de acción de los tóxicos se da a nivel molecular y puede
llevarse a cabo según
Interacción Unión
toxico – toxico
iones y/o receptor
metales
Acción irritante
del toxico
La toxicodinamia es importante para:
⚫ Proponer un tratamiento adecuado en casos de intoxicación.
⚫ Estudiar el desarrollo y uso de un antídoto.
⚫ Aplicar pruebas diagnósticas.
⚫ Comprender las alteraciones producidas a nivel bioquímico.
⚫ Establecer límites reglamentarios
Mecanismos de toxicidad
Interferencia
con la acción
enzimática
Inhibición Inducción
enzimática enzimática
Productos químicos cuyo
mecanismo es la inhibición enzimática :
PRODUCTO ENZIMA FUNCIÓN
QUÍMICO INHIBIDA ALTERADA
CNH, SH2, CO Citocromo oxidasa Respiración celular
Organofosforados Acetilcolinesterasa Transmisión sináptica
Carbamatos colinérgica
Plomo Hemosintetasa Síntesis hemática
ALA-deshidrogenasa
Arsénico Piruvato Catabolismo oxidativo
deshidrogenasa
Inhibición enzimática. Utilidad práctica
Para el diagnóstico:
⚫ Cuando las alteraciones enzimáticas son muy bien
conocidas; pueden ser utilizadas como marcador biológico
en la fase subclínica.
⚫ Ej. Intoxicación por plomo
Inhibición enzimática. Utilidad práctica
Para el tratamiento:
⚫ Cuando la inhibición enzimática es altamente específica y
gran parte de los efectos tóxicos se derivan de ese tipo de
lesión molecular, es posible tratar y revertir esas alteraciones,
desapareciendo los efectos clínicos.
⚫ Ej. Intoxicación por organofosforados
Interferencias con los sistemas Enzimáticos
⚫ Las enzimas cumplen una función esencial en los procesos
bioquímicos de la célula.
⚫ Su alteración/inhibición ocasiona una grave acción nociva.
⚫ Ej. Inhibición de la acetilcolinesterasa por los organosfosforados
(el fosfato del tóxico se une covalentemente a la enzima en el sitio
donde ocurre la hidrólisis de la acetil colina.
⚫ As, Hg, Pb, bloquean con menos selectividad los grupos –SH de
cualquier enzima.
⚫ Los antimetabolitos compiten con sustratos endógenos por ciertas
enzimas: metotrexato, es antagonista del ácido fólico, inhibiendo el
sistema enzimático esencial para la síntesis de AA y derivados
purínicos y pirimidinicos.
Interferencias con las Funciones celulares
⚫ El éter, ciclopropano y halotano, anestésicos
debido a su carácter altamente lipofílico se
acumulan en las membranas celulares.
⚫ Consecuentemente afectan el transporte de
glucosa y óxígeno a través de las memebranas
afectando la función normal de las neuronas.
⚫ Otras ssutancias que actuan de este modo son el
curare, la atropina, nicotina, etc.
Otra interacción química de interés
⚫ Algunas sustancias son inductoras de las enzimas que
metabolizan los xenobióticos, La inducción puede disminuir
la toxicidad de otra substancia acelerando su destoxificación
o incrementarla acelerando la formación de metabolitos
tóxicos.
Interferencia con el
transporte de
oxigeno
Asfixia bioquímicas Asfixia física
Inhibición de los
Interferencia con el procesos
transporte de enzimáticos
oxigeno implicados en la
respiración tisular
Bloqueo del Transporte de Oxígeno por la
Hemoglobina
⚫ Xenobiótico con estructuras nitrogenadas ocasionan la
oxidación del catión ferroso a férrico en la molécula de la Hb
⚫ La Hb se transforma entonces en metaHb, incapaz de
transportar oxígeno.
⚫ Otras moléculas bloquean la función de la Hb. Ej. El CO, S
⚫ Algunos fármacos propician la formación de metaHb:
– Sulfonamidas - acetanilida
– Antipirina - ac. P-aminosalicilico
– Nitrofurantoína - Quinina, etc.
Producción de intermediarios reactivos
Radicales libres
electrófilos
Carbenos y nitrenos
Elementos con oxigeno activo
Acción por formación de Radicales libres
⚫ El daño tóxico puede deberse a estructura intermediarias
reactivas, producto del proceso de biotransformación.
⚫ Esas estructura son electrofílicas o radicales libres.
⚫ Radical libre externo un electrón desapareado.
⚫ Síntesis letal
Ocurre cuando la molécula del toxico es muy similar a la de algún
sustrato de una metabólica y la reemplaza dando síntesis de un
producto anormal
⚫ Secuestro de metales esenciales para la acción enzimática
En muchas reacciones participan metales como cofactores
⚫ Alteración de la composición y fluidez de las membranas
Alteraciones a nivel de
metabolitos
Provocando un
déficit
Sustituyendo
algunos metabolitos
Acción Acción
citostatica inmunosupresora
Interferencia con el
funcionamiento del
sistema ADN/ARN
Acción Acción
mutagenica carcinogénica
Interferencias con el Sistema ADN-ARN
⚫ Algunas sustancias interfieren con el proceso de
duplicación del ADN afectando la división celular.
⚫ Lo hacen fijándose a las cadenas de ADN (acridina)
intercalándose en su espiral (antibióticos del grupo de la
actomicina) o formando puentes entre ambas cadenas,
impidiendo así su separación (agentes alquilantes).
⚫ Otras (Rifampicina) actuan inhibiendo a la polimerasa del
ARN, de manera que intrfieren con la transcripción.
⚫ Este tipo de sustancias pueden causar un efecto
mutagénico.
⚫ Producción de reacciones de hipersensibilidad
⚫ Interferencia de las funciones generales de la célula
⚫ Acción depresora del SNC
⚫ Interferencia del SNC
⚫ Interferencia en el proceso de inmunomodulacion
⚫ Interacción con receptores específicos
⚫ Bloqueo de canales iónicos
Daño por Reacciones de Sensibilización
⚫ Se debe a la formación de anticuerpos específicos :
antígeno (haptenos)
⚫ En la práctica se denominan alérgenos, sustancias con gran
reactividad frente a proteínas y que ocasionan reacciones
alérgicas
⚫ Dan lugar a reacciones fotoinducidas, fototóxicas, etc.
Irritación química de los tejidos
Acción Acción
corrosiva irritante
Estudios de toxicidad
⚫ Estudios de toxicidad aguda
⚫ Estudios de toxicidad sub aguda
⚫ Estudios de toxicidad sub crónica
⚫ Estudios de toxicidad crónica
Factores que influyen en la toxicidad
⚫ Dosis
⚫ Estado de salud
⚫ Especie
⚫ Raza
⚫ Edad
⚫ Peso y área corporal
⚫ Gestación
⚫ Alimentación
⚫ Clima frio
⚫ altitud
⚫ Tolerancia
⚫ Taquifilaxia
⚫ Adaptación
⚫ Sensibilización
⚫ intolerancia hipersensibilidad
⚫ Idiosincracia
⚫ Alergia medicamentosa
Factores que modifican la toxicidad.
⚫ Factores que dependen del medio ambiente.
⚫ Condiciones climáticas y meteorológicas.
⚫ - Temperatura
⚫ A altas temperaturas la velocidad de Rx aumenta, además
modifica la vasodilatación superficial (para favorecer o reducir las
pérdidas de calor) con lo cual altera el volumen de sangre
circulante y, en consecuencia, la cantidad de tóxico que llega a
los receptores. Ej. saturnismo
Factores que modifican la toxicidad.
⚫ Presión
⚫ Ley de Le Chatelier (la velocidad de las rxs químicas es
proporcional a la presión).
Factores propios del individuo.
⚫ Raza
⚫ Especie
⚫ Sexo
⚫ Edad
⚫ Estado de salud
⚫ Dieta
⚫ Idiosincrasia
FACTORES QUE DEPENDEN
DEL INDIVIDUO
ESTADO DE SALUD
Insuficiencia hepática
(por reducción de la
capacidad metabolizante general)
Insuficiencia renal
+
Insuficiencia hepática
Aumentan la vida media del tóxico
al prolongar el tiempo de
permanencia en el organismo
EDAD Y MADUREZ:
Características de las edades que influyen
en la toxicidad:
Niños
Absorción:
Vaciamiento gástrico lento y aumento de
la absorción intestinal por mayor
permeabilidad
La absorción dérmica está aumentada
EDAD Y MADUREZ (cont.)
Metabolismo:
Los procesos metabólicos no están
desarrollados.
El sistema enzimático no está
suficientemente estimulado para
metabolizar xenobióticos,
por lo que la toxicidad es mayor.
EDAD GERIÁTRICA
Deterioro de la función hepática y renal.
Incremento del pH del jugo gástrico.
Disminución de la motilidad intestinal
y atrofia de la mucosa.
Menor proporción de albúmina plasmática
y otras proteínas transportadoras.
Aumento del tejido adiposo y disminución
de la masa muscular y el agua total.
ESTADO NUTRICIONAL Y FACTORES
DIETÉTICOS
Dietas bajas en proteínas pueden producir:
⚫ Disminución de los niveles plasmáticos de
⚫ albúmina, lo que implica un aumento de la
⚫ fracción libre de tóxico no ligado a proteínas
⚫ y por consiguiente una toxicidad aumentada.
Disminución del nivel de enzimas
microsomales hepáticas y una consiguiente
alteración en el metabolismo de los tóxicos.
ESTADO NUTRICIONALY
FACTORES DIETÉTICOS
Ciertos alimentos pueden significativamente
incrementar o disminuir la absorción de
drogas
Por ejemplo:
El calcio puede unirse a la tetraciclina y
reducir su absorción.
El alimento rico en grasa, aumenta la
absorción de la griseofulvina; también de ciertos
plaguicidas.
SEXO
Mayor vulnerabilidad de la mujer a los
efectos agudos y crónicos del alcohol
Factores que modifican la toxicidad.
⚫ Factores derivados de las condiciones de
administración o absorción del tóxico.
✓ Vía de absorción.
✓ Concentración del tóxico.
✓ Composición
✓ Rapidez de administración.
✓ Coincidencia con otras drogas.
Dosis y concentración
⚫ Cualquier sustancia puede ser tóxica en dependencia de
la dosis a la que se administra.
⚫ Es uno de los factores que mas influye en la toxicidad
potencial de un químico.
Composición
⚫ Es frecuente el criterio de considerar el tóxico como
sustancia única, y no como formulación.
⚫ Ejemplos
⚫ Plaguicidas que tienen como vehículo un hidrocarburo.
⚫ Adición a plaguicidas tipo piretroides de otros
compuestos para aumentar el potencial tóxico.
Daño por Irritación química sobre Tejidos
⚫ Ciertas sustancias producen irritación química de la piel o
las mucosas dermatitis.
⚫ Gases irritantes:
– Cloro - Fosfogeno
– lacrimógenos (bromoacetona, bromuro,
cloruro de acetofenona, acroleína, etc)
⚫ Tal como se mencionó anteriormente, los efectos de dos
tóxicos administrados simultáneamente pueden producir
una simple respuesta aditiva, la cual es la suma de las dos
respuestas individuales. Por ejemplo, dos insecticidas
organofosforados producen una inhibición aditiva de la
colinesterasa.
⚫ Respuesta Aditiva 1+1= 2
La respuesta puede ser sinérgica cuando es
mayor que la esperada por la adición de las
respuestas individuales. Por ejemplo, el
tetracloruro de carbono y el etanol son
hepatotóxicos que producen una lesión
hepática mucho mayor cuando son
administrados juntos que la suma de las
respuestas que cada uno produce cuando se
administran por separado.
Respuesta sinérgica 1+1= 5
⚫ Una respuesta se potencia cuando una substancia que no
es tóxica en un determinado órgano blanco, pero que cuando
se agrega a otra hace que ésta se vuelva mucho más tóxica.
Por ejemplo, el isopropanol no es tóxico para el hígado pero
cuando se administra junto con tetracloruro de carbono,
incrementa la actividad hepatotóxica de este último
compuesto.
⚫ Potenciación 0+1= 4
⚫ La respuesta es antagónica cuando dos substancias
administradas simultáneamente se interfieren mutuamente
en sus acciones o una interfiere con la acción de la otra. Las
respuestas antagónicas son la base de muchos antídotos.
⚫ Respuesta antagónica 1+ 1= 0
El antagonismo puede ser funcional,
químico, disposicional o receptivo.
⚫ En el antagonismo funcional cada substancia produce
efectos contrarios sobre la misma función fisiológica
contrabalanceándose mutuamente. Por ejemplo, la
administración de norepinefrina (vasodepresor) para bajar el
alta presión producida por las intoxicaciones severas con
barbitúricos.
⚫ El antagonismo químico, que también se le llama
inactivación, es simplemente una reacción química entre los
dos compuestos que da lugar a un producto menos tóxico.
Por ejemplo, la quelación del dimercaptol con iones
metálicos.
⚫ El antagonismo disposicional es la alteración de ya sea la
absorción, distribución, metabolismo o excreción de un
compuesto para disminuir su concentración o duración en el
sitio blanco. Por ejemplo, la absorción de un tóxico con
carbón.
⚫ Finalmente el antagonismo por recepción está basado en
el bloqueo de una substancia por otra, en el mismo receptor
produciendo un efecto menor que cuando se administran
por separado. Por ejemplo, el bloqueo del receptor de la
colinesterasa con atropina en el envenenamiento con
plaguicidas organofosforados.
Todos los procesos profundos de
acción tóxica pueden resumirse en
dos grupos principales:
1 Afectación de la integridad de la
estructura celular (Acción inespecífica)
2 Alteración de la función celular
(Acción específica).
Afectación de la integridad
de la estructura celular
(Acción inespecífica)
Destrucción celular total
Alteración de la membrana
Alteración de los órganos
subcelulares
Alteración de la función
celular (Acción específica)
Modificación de la actividad
enzimática
Interacción con receptores
endógenos
Reducción de complejos
protectores
Alteración de la función
celular (Acción específica)
Desacoplamiento de proteínas
transportadoras
Trastornos de los procesos
regulatorios de membrana
Modificaciones de la
reproducción celular
Características
⚫ El Xenobiótico se encuentra en sangre bajo formas activas
adecuadas para su disponibilidad biológica.
⚫ Ácidos nucleícos, proteínas estructurales, enzimas , lípidos, etc.
Son moléculas endógenas con las que interaccionará la estructura
activa del Xenobiótico.
⚫ Consecuencia:
– Lesión (a nivel biomolecular, subcelular o celular, que puede
causar muerte de la célula o
– fenomenos muy lesivos (carcinógenesis, mutagénesis, etc)
⚫ Si las células de un órgano se ven afectadas, entonces este falla
produciéndose síntomas clínicos, en otros casos no se evidencian
debido a mecanismos compensadores.
Características
⚫ Razones por las que los efectos tóxicos son especificos de un
órgano determinado.
a) Por reacción especifica del tóxico con receptores presentes en
dicho órgano.
– Hepatotóxicos: tetracloruro de carbono.
– Nefrotóxicos: cloruro de mercurio.
– Neurotóxicos: ciclohexano, insecticidas organofosforados.
b) Por distribución desigual en el organismo, el paraquat se
acumula en pulmón.
c) Debido a que el metabolito tóxico se forma en ese organo. Ej.
Paracetamol.
d) Existen sustancias capaces de afectar varios organos: Plomo
(riñones, SN, médula ósea), Cadmio (riñones, higado,
testiculos, placenta, huesos)
Características
⚫ Como consecuencia de la interacción del xenobiótico con
un ser vivo, puede darse en resumen tres posibilidades:
– Que el tóxico se elimine con rapidez, sin afectar las
funciones orgánicas.
– Que se fije y acumule en un tejido, por lo que no
produce efectos sobre las funciones del organismo.
– Que produzca un efecto nocivo, por su propia
naturaleza o como consecuencia de su
biotransformación.
⚫ El efecto se producirá por el contacto con el receptor, que
podrá ser reversible o tratarse de una asociación
irreversible.
Características
⚫ La interacción xenobiotico-receptor es
de importancia vital.
⚫ Para que un componente celular sea
considerado como receptor de yb
xenobiotico tiene que:
– Reconocer de modo especifico al
agente químico.
– Responder con un efecto bioquímico o
biofísico, a la acción de ese agente.
Características
⚫ Las acciones de los xenobióticos pueden afectar las funciones
celulares, de la siguiente manera:
– Afectando a la estructura celular, alteración de órganos
subcelulares : RE, mitocondrias, ribosomas, etc. Alteración de
membranas, etc.
– Afectando la función celular: modificación de la actividad
enzimática, alteración de la permeabilidad, cambios en
reproducción , etc.
– Ambas pueden repercutir entre sí, la lesión celular puede
llevar a una trastorno funcional o viceversa.
– Ej. La hemolisis llevará a un cuadro de anemia en el paciente,
la inhibición de la glucosa-6P deshidrogenasa, llevará a la
oxidación de la celula y por tanto su lisis.
Características
⚫ El mecanismo por el que se desarrolla el efecto tóxico es muy variado
y a su vez complejo
⚫ Son tres los de mayor importancia:
– El Xenobiotico produce un efecto local, los cáusticos pp a las
proteínas y destruyen masivamente a los tejidos.
– La sola presencia del tóxico en una determinada zona del
organismo, causa toxicidad; las sulfonamidas precipitan en los
túbulos renales, bloqueando la formación de orina.
– Otro mecanismo deriva de la interacción Xenobiótico-receptor, se
altera entonces la estructura o la función celular y se produce el
efecto tóxico (estructura primaria del Xenobiótico, metabolito
primario o compuesto intermediario reactivo).
Características
⚫ La célula pone en juego sus mecanismos de reparación a fin de
revertir los efectos nocivos.
Efecto nocivo Reparación
Efecto Nocivo Toxicidad
Estudio de la Fase Toxicodinámica
⚫ Esta fase conduce a la aparición del efecto
tóxico.
⚫ Existen dos criterios para estudiar la
interrelación entre el Xenobiótico y su receptor.
a) Por el tipo de reacción implicada en el
proceso tóxico.
b) Por el tipo de daño funcional que provoca
Clases de reacciones involucradas en los
Efectos Tóxicos de los Xenobióticos
-Efectos tóxicos debidos a la
Se ** Acción basada
forma activa de la estructura
agrupan primaria en la formación de
de la un enlace débil
siguiente -Efectos tóxicos debidos a (reversible)
manera: metabolitos activados del ** Acción basada
Xenobiótico en la formación de
un enlace
covalente
-Efectos tóxicos debidos a (irreversible)
compuestos intermediarios
reactivos
Acción por formación de Radicales libres
⚫ Son tres las causas por las que una molécula se
transforma en un radical libre.
– Ganancia de un electrón: paraquat, doxorrubicina,
nitrofurantoina, que aceptan electrones a partir de
enzimas redutasa. El electrón adicional lo transfieren al
oxigeno molecular convirtiéndolo en radical
superoxido , renovándose así la molécula original (ciclo
redox).
– Perdida de electrones: ocurre en reacciones catalizadas
por peroxidasa en las que las moléculas nucleofílicas
pierden un electrón y forman un radical libre (fenoles,
hidroquinonas, aminofenoles, etc).
– Fisión homolitica de un enlace covalente gracias a un
estimulo energético se produce dicha ruptura.
Acción por formación de Radicales libres
⚫ Los radicales libres (anión superoxido, radical hidroxilo,
etc) son altamente reactivos, provocan daño celular,
lipoperoxidación.
⚫ Actúan en tres fases :
– Iniciación (formación del radical)
– Propagación (reacción en cadena)
– Finalización (neutralización o bloqueo de
los radicales).
⚫ Ej. Hidrocarburos halogenados, el Cit P 450 genera el
radical triclorometil que daña las membranas celulares
Tipos de Daño Provocados por
Xenobióticos sobre funciones celulares
⚫ El daño resultante de la interacción del Xenobiótico con
su diana puede ser clasificado como sigue:
– Por interferencia con el funcionamiento
de sistemas enzimáticos.
– Por interferencia con las funciones
generales de la célula.
– Por interferencia con el funcionamiento
del sistema ADN-ARN sintetizador de
proteínas.
– Por bloqueo de la capacidad
