María Gaby Ramírez.

Farmacología I
TEMA IV: DISTRIBUCIÓN DE FÁRMACOS

Solo las moléculas del fármaco que no están unidas a las proteínas plasmáticas pueden distribuirse
libremente por el tejido extravascular (fuera de los vasos sanguíneos) para alcanzar su sitio de acción.

Si un fármaco está unido a las proteínas plasmáticas, el complejo fármaco-proteína suele ser
demasiado grande para atravesar las paredes de los capilares sanguíneos hacia los tejidos.

Los factores que afectan la distribución son los mismos que ya se han descrito:

Liposolubilidad; grado de ionización; irrigación sanguínea, es decir, si un órgano tiene una alta
irrigación sanguínea el fármaco se va a distribuir en él, de preferencia.

Otros factores que afectan la distribución son, la unión a las proteínas plasmáticas y la afinidad por
los tejidos.

En el plasma y los tejidos los fármacos van acompañados de las proteínas en mayor o menor
proporción y se establece una competencia entre las proteínas del plasma y las proteínas tisulares; la
distribución del fármaco va a depender de quién gane en esa competencia: si las proteínas tisulares
atraen con mayor facilidad o avidez al fármaco, éste no va a permanecer en la sangre, sino que va
a pasar a los tejidos; si, por el contrario, la afinidad del fármaco por las proteínas de la sangre es
mayor, se quedará allí.

El fármaco que está unido a las proteínas plasmáticas y tisulares es farmacológicamente inerte, a
menos que las proteínas tisulares sean los receptores; pero si está atrapado por otra proteína
indiferente, no funciona.

Un ejemplo es la digoxina, que tiene una gran afinidad por las proteínas tisulares y se acumula en el
músculo esquelético, que es mucho más grande que el corazón; sólo una pequeña porción de la
digoxina va a llegar a las proteínas receptoras que existen en el corazón y determinan su efecto
terapéutico, el resto se distribuye en el músculo esquelético, en forma homogénea, ya que la digoxina
tampoco es inteligente, y no ejerce función alguna.

La afinidad por los tejidos determina el fenómeno de acumulación y permite explicar el parámetro
de volumen aparente de distribución.

Volumen de distribución (Vd)

Es el espacio farmacocinético en el cual, según los cálculos se distribuye un fármaco:

Vd= dosis administrada / concentración plasmática inicial aparente

Los valores de Vd que no alcanzan el volumen de un cierto compartimiento del organismo indican
que el fármaco este contenido dentro de ese compartimiento.

La distribución no siempre es uniforme debido a que hay barreras, de las cuales la principal es la
barrera hematoencefálica.

Se habla de la barrera placentaria, pero en realidad ésta no existe; si así fuera, las mujeres
embarazadas podrían tomar cualquier medicamento, en cambio sólo pueden tomar penicilina y
paracetamol, porque todo lo demás pasa al niño. Lo que sí es cierto es que la placenta tiene
actividad metabólica, por lo que puede metabolizar en cierta medida algunos fármacos, pero no lo
suficiente como para constituir una verdadera barrera, como la barrera hematoencefálica.

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Tras la absorción de un fármaco y su paso al torrente sanguíneo, este circula rápidamente por todo
el organismo. El tiempo promedio de la circulación de la sangre es de 1 minuto. A medida que la
sangre recircula, el fármaco pasa desde el torrente sanguíneo a los tejidos del cuerpo.

Una vez absorbido el fármaco, su distribución no suele ser uniforme en todo el organismo.

Los fármacos que se disuelven en agua (hidrosolubles), como el antihipertensor atenolol, tienden a
quedarse en la sangre y en el líquido que rodea las células (espacio intersticial).

Los fármacos que se disuelven en grasas (liposolubles), como el clorazepato, usado para combatir la
ansiedad, tienden a concentrarse en los tejidos grasos.

Otros fármacos se concentran en gran medida en una pequeña parte del cuerpo únicamente (por
ejemplo, el yodo se concentra sobre todo en la glándula tiroidea), debido a que los tejidos en esa
zona ejercen una especial atracción sobre el fármaco (afinidad) y tienen una especial capacidad
para retenerlo.

Los fármacos penetran en diferentes tejidos a distinta velocidad, dependiendo de su habilidad para
atravesar las membranas. Por ejemplo, el antibiótico rifampicina, un fármaco altamente liposoluble,
penetra rápidamente en el cerebro, mientras que el antibiótico penicilina, un fármaco hidrosoluble,
no lo hace.

Los fármacos liposolubles atraviesan con más rapidez las membranas de las células que los fármacos
hidrosolubles.

Para algunos fármacos, los mecanismos de transporte ayudan al movimiento dentro o fuera de los
tejidos.

Algunos fármacos abandonan el torrente sanguíneo de forma muy lenta, dado que se unen con
firmeza a las proteínas que circulan por la sangre.

Otros abandonan rápidamente la sangre y entran en los tejidos porque su unión con las proteínas
sanguíneas es menos firme.

Algunas o prácticamente todas las moléculas de un fármaco que se encuentran en el torrente

sanguíneo pueden unirse a las proteínas sanguíneas. La parte que se une a las proteínas es
generalmente inactiva.

Mientras la parte no unida se distribuye por los tejidos y disminuye su concentración en el torrente
sanguíneo, las proteínas sanguíneas liberarán gradualmente el fármaco fijado en ellas. De ese modo,
el fármaco unido actúa como un depósito del medicamento localizado en el torrente sanguíneo.

Algunos medicamentos se acumulan en ciertos tejidos (por ejemplo, la digoxina se acumula en el

corazón y en los músculos esqueléticos), los cuales también pueden actuar como depósitos de
fármaco adicional. Estos tejidos liberan con lentitud el fármaco en la sangre, evitando una disminución
rápida de sus niveles hemáticos y prolongando de este modo su efecto. Algunos fármacos, como los
que se acumulan en los tejidos grasos, abandonan los tejidos tan lentamente que circulan por el
torrente sanguíneo durante varios días después de haberlos dejado de tomar.

La distribución de un determinado fármaco también puede variar de una persona a otra. Por ejemplo,
las personas obesas pueden almacenar gran cantidad de fármacos liposolubles, a diferencia de las
personas muy delgadas, que tienen menor capacidad para acumularlos. Las personas mayores,
incluso cuando están delgadas, pueden almacenar gran cantidad de fármacos liposolubles porque
la proporción de grasa corporal se incrementa al envejecer.

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Dependiendo de la solubilidad del fármaco en agua o en lípidos, tendrá afinidad por algún tejido o
líquido en particular.

El medicamento se distribuye rápidamente en aquellos órganos y tejidos más irrigados como corazón,
hígado, pulmones, cerebro; y más lento en los huesos, piel y tejido graso.

El medicamento que se encuentra libre actúa farmacológicamente si está unido a proteínas

plasmáticas como la albúmina no produce acción farmacológica. (Potter y Lilley)

MODELOS DE DISTRIBUCION

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Notas: (leer)

La distribución estudia los procesos de transporte del fármaco dentro del compartimiento sanguíneo
y su posterior penetración a tejidos, diluido en el agua intersticial y celular.

Factores de los que dependen los fármacos para su distribución.

 Propiedades Físico-Químicas (liposolubilidad, velocidad y PH).

 Peso molecular.
 Proporción de agua por Kg de peso (permeabilidad capilar).
 Unión a proteínas plasmáticas.
 Unión a los tejidos.
 Flujo Sanguíneo.
 Volumen tisular.
 Características de la membrana celular que tienen que atravesar (barreras especiales)

La distribución en tejidos depende de la partición del fármaco entre la sangre y el tejido particular.

El factor determinante de mayor cuantía en la partición sangre/tejido es la unión relativa del

medicamento a las proteínas plasmáticas y macromoléculas tisulares.

Únicamente el fármaco NO unido a las proteínas puede distribuirse.

Transporte en la sangre y unión a proteínas plasmáticas

El transporte pasivo esta influenciado por la unión a las pp, fármacos ácidos débiles se unen a la
albumina en su sitio I o II con enlaces iónicos y ocasionalmente covalentes. Fármacos bases débiles
se unen a la albumina y a las glucoproteínas.

La cantidad de Fármaco unido a P-P depende de:

 Concentración del Fármaco libre.

 Constante (K1-K2)
 Números de sitios de unión
 Concentración de proteínas.

Distribución en los tejidos

Distribución Regional: órgano en si

-La difusión en el compartimiento intersticial es rápida

-Los Fármacos No-liposolubles que penetran poco da lugar a una poca distribución → llegan en
volumen insuficiente a su sitio de acción.

- El Fármaco disuelto en sangre pasa a los tejidos a favor del gradiente de concentración (depende
de los factores que determinan el Vd).

Difusión de los Fármacos teniendo en cuenta su unión a las proteínas plasmáticas.

 Fármacos liposolubles entran con facilidad a los Tejidos más irrigados

 Fármacos no-liposolubles entran con Facilidad a los tejidos cuyos capilares tengan hendiduras
intercelulares. Pero no SNC.
 La inflamación da lugar a la Vasodilatación, esto ↑ la permeabilidad capilar y ↑ la concentración
plasmática alcanzada en algunos tejidos.
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 Los edemas aumentan el VD de los fármacos hidrosolubles y reducen el de los liposolubles.

¿Cómo podemos encontrar un fármaco?

 Disuelto
 Liquido intersticial
 Liquido intracelular
 En los Tejidos (deposito)
 Unido P-P o Lípidos.

Distribución a áreas especiales

•SNC, Ojos, secreciones exocrinas

Se debe a:

 Células endoteliales de los capilares encefálicos no tienen poros intracelulares ni vesículas.

Pinocitóticas
 La filtración a través de hendiduras intracelulares es limitada
 Transporte pasivo o activo,

Barrera Hemato-Encefálica (BHE)

Las células endoteliales están muy adosadas, entre las células hay Zonas Ocludens, además la
membrana basal forma un revestimiento continuo del endotelio, los Astrocitos Forman un mosaico
que cubre el 85% del capilar. El transporte es: difusión pasiva, transporte activo o transcitosis.

La difusión va a depender de la liposolubilidad y grado de ionización, que puede alterar el pH del

plasma y el espacio extracelular. Hay partes del SNC que carecen de BHE (Núcleos Cerebrales,
Eminencia Media, Area Postrema, Órgano Subfornical, Glándula Pineal y Órgano Subcomisural).

Los Fármacos que llegan al LCR sólo se separan del SNC por la PIA aracnoides. La concentración
cerebral de los Fármacos no Siempre es igual a la se alcanza en el LCR.

La salida de Fármacos se da por transporte activo, también hay proteínas transporte (Glucoproteina
P) que bombean el fármaco hacia la sangre y existe la Proteína MRP (Multidrug Resistance asociated
Protein) que impide la entrada.

Barrera placentaria

El fármaco sale de los capilares maternos, luego atraviesa células trofoblásticas y mesenquimatosas
para llegar a los capilares fetales.

Transporte activo, dif. Pasiva y facilitada, pinocitosis. La velocidad depende del grado de
concentración, liposolubilidad, grado de ionización y pH. El paso del fármaco depende del flujo de
sangre placentario. La placenta tiene enzimas metabolizadoras. Es risa en glucoproteína P.

Compartimientos farmacocinéticos

Compartimiento central: Formado por el agua plasmática, intersticial e intracelular. Todos aquellos
órganos y tejidos bien irrigados.

Compartimiento periférico superficial: Formado por el agua intracelular. Los tejidos menos irrigados.

Compartimiento periférico profundo: Formado por los depósitos tisulares, el fármaco se libera con
mayor lentitud: huesos mucosa gástrica, tejido graso.

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Acumulación

 Riñones: Metales Pb-Hg

 Ojos: Clorpromazina
 Grasa: Tiopemtal-diazepam
 Pulmón: Anfetamina-Imipramida, clorpromazina
 Hueso: Tetraciclina
 Hígado: Cloroquina

Modelos generales de distribución de los fármacos

Cinética de distribución

 Modelo Monocompartimental: El fármaco se distribuye de forma rápida y uniformemente por todo

el organismo, como si este estuviera formado por un único compartimiento central. Hay
paralelismo entre las concentraciones plasmáticas de las drogas y sus efectos.
 Modelo Bicompartimental: Los fármacos que se administran por vía IV, se difunden con rapidez al
compartimiento central y con más lentitud al compartimiento periférico.
 Modelo Tricompartimental: Los fármacos se unen a determinados tejidos y son liberados
lentamente. (Rápida al C. Central, luego va al C. periférico superficial, pasa al profundo, se
deposita y se libera lentamente, cuando el efecto tiene lugar en el periférico profundo, el efecto
máximo tardara en aparecer).

Redistribución: Ocurre cuando el fármaco se administra de manera rápida y brusca, el fármaco que
está en un tejido pasa al plasma y luego a otro tejido, va de un lugar de mayor concentración a uno
de menor.

Factores alteran la distribución

Factores que alteran el volumen real

 Fisiológicos
− Peso: la variación del peso influye el VD Total, pero no altera el volumen de distribución por Kg
(VD/Kg).
− Edad, Sexo y la superficie corporal.
 Patológicos
− Edema -Aumenta el VD de los
− Derrame pleural Fármacos hidrosolubles
− Ascitis -Reducen los liposolubles

− Obesidad: Reduce el VD de los Fármacos hidrosolubles y aumenta el VD de los liposolubles.

− ICC: Reduce el Fármaco que llega a los tejidos por lo tanto el VD es bajo

− Acidosis: aumenta el acceso al SNC y al interior de las células de los Ac. débiles lo que aumenta
el VD y disminuye el de Bases débiles.

Factores alteran la Unión a las Proteínas plasmáticas

 Factores fisiológicos: -RN Y Ancianos (las pp están disminuidas).

 Factores Patológicos: Uremia (albumina baja, pero las glucoproteínas están elevadas), también
casos de desnutrición, quemados y el factor de competencia (donde un fármaco compite por el
mismo sitio de unión de las PP -Ej: valproato desplaza a la fenitoína en el sitio I de la albumina)-.
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VD: Volumen en el que se disolverá un fármaco si el organismo se comportara como un
compartimiento único). No es real, es aparente

Enlaces de unión droga-receptor:

 Enlace Iónico: dipolo: anestésico locales, colinérgicos ,analgésicos opiodes.

 Puente de Hidrogeno: enlace débil, si se asocian dan estabilidad. ADN. (ac. Desoxirribonucleico).
 Fuerzas de van der waals: enlace débil *
 Enlace Hidrofobico: zona no-polar droga, moléculas activas son apolares.
 Enlace Covalente: enlace fuerte