M36- PRINCIPIOS DE FARMACODINÁMICA II
En esta magistral nos vamos a centrar en lo que sería la interacción del fármaco con su diana.
Hay 4 tipos de dianas: receptores, canales iónicos, enzimas y moléculas transportadora.
La interacción de un fármaco con las dianas puede ser→
1. Fármaco-Receptores:
Agonista
Antagonista
2. Fármaco-Canal Iónico:
Bloqueadores: bloquean la permeabilidad
Moduladores: aumento o disminución de la probabilidad de apertura
3. Fármaco-Enzimas:
Inhibidor: inhibe de la reacción normal
Falso sustrato: producción de una metabolito anómalo
Profármaco: producción de un fármaco activo
4. Fármaco-Transportadores:
Inhibidor: bloqueo del tarnsporte
Falso sustrato: acumula compuesto anómalo
1. INTERACCIÓN FÁRMACO – RECEPTOR
Empezaremos hablando de la unión de un fármaco con una diana específica como es un receptor.
El fármaco sería el ligando que se unirá al receptor, formando así el complejo fármaco – receptor.
La afinidad es la tendencia que tiene el fármaco para unirse a un receptor concreto y formar dicho
complejo.
Una vez el fármaco se ha unido al receptor y ha formado el complejo, puede ser que se active este receptor.
Eficacia: tendencia de un fármaco de activar un receptor, dicho de otra forma, es la capacidad de producir
un efecto cuando se ha unido al receptor. También se llama actividad intrínseca (α).
- Cuando el receptor es activado, se da una respuesta.
Distinguimos pues, 2 procesos importantes en la interacción fármaco-receptor:
● Unión
● Activación
1.1. Cómo medir la unión fármaco – receptor
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Se determina primero es la unión total de este fármaco marcado en esta preparación de tejido. De este
marcaje total tenemos que restar el marcaje inespecífico (unión del ligando a lugares que no sean nuestra
molécula en el tejido de referencia). Así obtendremos la unión específica de nuestro ligando con el
receptor.
Mediante la representación de esta unión específica en función a la concentración de nuestro ligando
podemos elaborar unas curvas en las que podemos determinar una serie de valores:
● B máx.: número total de lugares de unión de la preparación.
● K: constante de afinidad, indica si el fármaco tiene más o menos tendencia a unirse al receptor.
o A mayor afinidad: menor valor de K.
1.2. Estudio de la distribución de receptores
Para la medición se utilizan:
● Autoradiografía: para saber la distribución de receptores cannabinoides CB1 en el cerebro de
ratones.
● Tomografía de emisión de positrones (PET): para ver la distribución de receptores y la acción de
fármacos sobre ciertos receptores concretos.
1.3. Interacción fármaco – receptor (continuación)
CLASIFICACIÓN
1. Fármacos Agonistas: fármacos que se unen al receptor, forman el complejo fármaco-receptor que
se activará y dará lugar a una respuesta. Tipos:
- Agonista directo: lo pueden activar (α>0).
- Agonista puro (completo): capaz de producir una respuesta máxima (α=1).
- Agonista parcial: provoca una respuesta submáxima (α<1).
Este actúa ``como un antagonista ante agonistas puros´´.
- Agonista inverso: actúa sobre receptores que tienen una actividad constitutiva (α<0). Al unirse,
desplazan el equilibrio o la forma no activa del receptor, disminuyendo la respuesta.
- Ej: los receptores de: benzodiacepinas, cannabinoides, serotonina y en caso de mutaciones
2. Fármacos Antagonistas: fármacos que se unen al receptor, forman el complejo y no se activan, no
darán respuesta (α=0). Tipos:
Antagonista competitivo reversible: no afecta a la E máx. ni a la pendiente de la curva. Es decir,
podemos conseguir el efecto máximo (E máx.), , es decir, que si se aumenta la dosis de agonista se
puede conseguir E máx. pero afecta a la potencia
Este compite con el agonista por la unión al receptor. Desplaza la curva del agonista hacia la dcha.
- Antagonista no competitivo o irreversible: disminuye la E máx. y la pendiente.
Allana la curva, no puede conseguir E máx, ni aunque se aumente la dosis, tiene la eficacia afectada
Otros:
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- Antagonismo químico: dos sustancias se combinan en solución y se pierde el efecto de la sustancia
activa.
- Antagonismo farmacocinético: l el “antagonista” reduce la concentración de la sustancia activa en
su lugar de acción (afectando la absorción, el metabolismo y la excreción).
- Antagonismo fisiológico dos fármacos que tienen efectos opuestos en el organismo y que tienden a
anularse mutuamente
¿CÓMO MEDIMOS LA RESPUESTA BIOLÓGICA (RESPUESTA DE ACTIVACIÓN DEL RECEPTOR)?
Mediante curvas dosis-respuesta (in vivo) o concentración-efecto (in vitro).
Podemos ver que la forma de la curva cambia según qué parámetros se cogen de referencia:
3. Tiene forma de hipérbole si se coge el porcentaje de respuesta y la dosis.
4. Tiene forma sigmoidea si se coge el porcentaje de respuesta y el logaritmo de la dosis.
Efecto máximo (E máx.): Nos permitirá diferenciar agonistas puros de
los agonistas parciales.
5. Agonista puro (completo): capaz de producir una respuesta
máxima (α=1).
6. Agonista parcial: ocupando el 100% de los receptores provoca
una respuesta submáxima (α<1).
EC
50 o ED 50: concentración o dosis capaz de producir el 50% del E máx.
Útil para comparar potencias, cuanto más pequeño sea, más
potente será el fármaco.
Pendiente:
- pendientes pronunciadas (muy rectas) indican que pequeñas variaciones de dosis provocan grandes
cambios en el grado de respuesta
- pendientes son más aplanadas nos indican que necesitamos aumentar mucho más las dosis o las
concentraciones para ver un cambio en la respuesta.
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¿CÓMO MEDIR EL COMPORTAMIENTO DE UN ANTAGONISTA?
Los antagonistas no producen una respuesta al unirse al receptor ya que no lo activan, por lo que no
podemos medir una respuesta directamente. Lo que hacemos es ver qué provoca en la curva de
dosis-respuesta del agonista. Por lo que se deben estudiar en presencia de los agonistas.
Conceptos:
Dosis mínima: dosis en la que empieza a aparecer el efecto terapéutico.
Dosis máxima: mayor cantidad de fármaco que puede ser tolerada sin provocar efectos tóxicos.
Dosis terapéutica: dosis comprendida entre la dosis mínima y la dosis máxima.
Dosis efectiva 50 (ED50): dosis que produce el 50% del efecto máximo terapéutico del fármaco. Cuanto más
pequeño es, más potente.
E máx: nos permite diferenciar agonistas puros de parciales
a. Tolerancia y taquifilaxia
Es la disminución del efecto de un fármaco después de la administración continuada.
● Tolerancia: el efecto de disminución del efecto aparece al cabo de días/semanas.
● Taquifilaxia: el efecto de disminución del efecto aparece de manera rápida, en minutos.
Mecanismos de producción de este fenómeno:
- Alteración de los receptores
- Pérdida de receptores.
- Agotamiento de medidores. Esto ocurre en el caso de las anfetaminas
- Aumento de la degradación metabólica del fármaco.
- Adaptación fisiológica del organismo.
- Expulsión activa del fármaco del interior de la célula.
b. Margen terapéutico
El margen terapéutico se puede conocer haciendo la representación del porcentaje de pacientes que
tienen una respuesta con relación a la concentración del fármaco en el plasma.
Mediante este tipo de representaciones podemos hacer la curva del efecto deseado del fármaco y la del
efecto indeseado del fármaco sobre los pacientes.
Cuanto más cerca estén estas curvas, más pequeño será el índice terapéutico. Esto quiere decir que con
pequeñas variaciones en las concentraciones plasmáticas podemos pasar de tener efectos deseados a
efectos indeseados
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c. Especificidad
Especificidad del fármaco: capacidad del fármaco para actuar en un tejido o diana concreta.
Ejemplo de fármacos inespecíficos:
- Antiácidos (reacciones ácido-base)
- Laxantes (osmóticos, lubrificantes)
- Antiflatulantes (tensioactivos o surfactantes)
Especificidad del receptor farmacológico: capacidad del receptor para distinguir entre dos moléculas muy
similares.
d. Selectividad
Es la capacidad de un fármaco para producir preferentemente un efecto concreto.
RESUMEN DE LO VISTO HASTA AHORA
En esta tabla podemos ver ejemplos de fármacos que actúan como agonistas y como antagonistas sobre
diferentes receptores
7. INTERACCIÓN FÁRMACO – CANAL IÓNICO
Ejemplos:
8. INTERACCIÓN FÁRMACOS – ENZIMAS
Ejemplos:
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9. INTERACCIÓN FÁRMACO - TRANSPORTADORES
Ejemplos:
