Lisosomas trabajando: células funcionando
Cuando la célula eucariota evolucionó en contraste con las células
procariotas que, como las bacterias, son menos complejas en cuanto a
componentes celulares, adquirió diversos organelos que no sólo le traerían
beneficios sino también muchas complicaciones. A diferencia de las
procariotas, las células eucariotas tienen muchos más componentes u
organelos que le sirven para regular mejor sus funciones y que éstas se
realicen con mayor eficiencia. Algunos de estos componentes no suelen ser
mencionados debido a que su función no se considera tan importante. Por
ejemplo, siempre nos mencionan el núcleo y el indispensable ADN, la
membrana, las mitocondrias y en algunos casos los ribosomas, pero pocas
veces se mencionan organelos como el aparato de Golgi, el retículo
endoplásmico y rara vez se mencionan a los lisosomas. Este orgánulo está
presente en todas las células; y aunque no siempre tiene la misma forma
en todas, sí posee las mismas funciones. Los lisosomas se describen
principalmente en el caso de las células animales, y su proporción varía
dependiendo del órgano del animal, y dependiendo de qué tanto se
requiere su función en ese órgano. De manera desatinada, a los lisosomas
se les llama el basurero de la célula, debido a que su función más conocida
es la de eliminar todos los residuos que ya no sirven o que se necesita
degradar para reutilizarlos. Sin embargo, su función es más importante y
compleja y tiene una gran relevancia.
Los lisosomas y sus funciones:
Los lisosomas son vesículas intracelulares (semejantes a pequeñas
burbujas) que se caracterizan porque tienen un pH de cinco (lo que quiere
decir que en su interior el ambiente es muy ácido) y contienen una
variedad de proteínas específicas llamadas hidrolasas ácidas (HA). Estas
proteínas se encargan de degradar a otras o a componentes celulares como
lípidos o ácidos grasos (como el colesterol), ya sea porque ya no funcionan
o porque en su descomposición pueden adquirir nuevas formas reutilizables
por la célula. Las HA se clasifican dependiendo del tipo de componente que
degradan: las glicosidasas descomponen azúcares, las proteasas proteínas,
las lipasas lípidos y las nucleasas ácidos nucléicos, por dar sólo algunos
ejemplos. Por esta función de degradación los lisosomas son considerados
el basurero de la célula; sin embargo están involucrados en diversos
mecanismos celulares que forman nuevos compartimentos donde se
forman las proteínas.
La teoría de la formación de los lisosomas menciona que se originan a partir
de un proceso de intercambios vesiculares entre algunos compartimentos
de la célula: el aparato de Golgi, el retículo endoplásmico, los endosomas, y
los intermediarios entre estos compartimentos y la membrana celular que
finalmente dan origen a los lisosomas.
La relación entre estos compartimentos radica principalmente en el hecho
de que cada uno de ellos puede crear vesículas y están implicados en la
modificación o procesamiento de proteínas. En cada uno de estos
compartimentos se van procesando las proteínas para que lleguen a su
forma final; esta forma se va creando una vez que ya se tiene a la proteína
pero falta agregarle cadenas de carbohidratos. Estos carbohidratos son
aditamentos que indican a qué sitio en la célula va a ir la proteína a realizar
su función, ya que muchas de ellas no la realizan en el lugar donde se
crean. Por lo tanto, las proteínas llevan los carbohidratos como si éstos
fueran el mapa de su destino. De esta misma manera se procesan las HA
pertenecientes a los lisosomas. A éstas las transportan los endosomas que
“reconocen” sus carbohidratos y les señalan la ruta a los lisosomas. Una
vez que los lisosomas están formados y tienen sus variedades de HA, se
encargan de recibir otras proteínas de la célula o también de fuera de la
célula para degradarlas (romperlas o disgregarlas). Este proceso es
fundamental, pues se ha observado que en células donde los lisosomas no
funcionan correctamente, no se degradan todas las proteínas y se
acumulan dentro de las vesículas siendo perjudiciales para la célula. Estos
efectos negativos son de tal magnitud que se reflejan en forma de
enfermedades en la mayoría de los casos mortales.
En el caso de los lisosomas, primero se describieron ciertas enfermedades
mortales asociadas a ellos, se analizaron y se dieron cuenta de que la
principal característica de estas enfermedades era la presencia de vesículas
muy grandes en distintos tejidos de los pacientes. Estas enfermedades se
llamaron desórdenes de almacenaje lisosomal (Lysosomal Storage
Disorders), un término acuñado en 1965 por Henri G. Hers. Este científico
belga se dedicó a investigar la acumulación celular de glucógeno conocida
como enfermedad de Pompe, la cual atribuyó a la ausencia de la proteína α-
glucosidasa ácida, una de las tantas HA de los lisosomas. Al igual que para
el caso de la enfermedad de Pompe, posteriormente se describieron nuevos
desórdenes de almacenaje correspondientes a la ausencia de diferentes
proteínas, los cuales en muchos de los casos implicaban la acumulación de
distintos tipos de ácidos grasos en la célula. Todos estos desórdenes
lisosomales son consecuencia de defectos congénitos, lo que significa que
todas las células de la persona que padece alguna de estas enfermedades,
carecen de un tipo de HA debido a que son incapaces de producirla. En
determinados órganos del cuerpo la carencia es más grave porque existe
una mayor demanda de la función de la proteína faltante. Esta carencia de
HA en los lisosomas se debe a que durante los procesos de adición de
sacáridos, las personas con estas enfermedades no son capaces de
añadirlas, por lo que nunca llegan a su destino final que son los lisosomas.
Este defecto ha sido observado en 60 diferentes tipos de desórdenes, entre
los que podemos mencionar la enfermedad de Niemann-Pick tipo C, la
Mucolipidosis IV, la enfermedad de Danon, la Lipofuscinosis neuronal que
repercuten principalmente en el cerebro, además de afectar el hígado, el
bazo, los huesos y el cartílago. Estas repercusiones dan lugar a serias
deficiencias en el aprendizaje, a retraso mental, a deformidades, a retraso
en el desarrollo, y en muchos de los casos a la muerte a los pocos años de
vida. Afortunadamente, en los últimos veinte años se han podido desarrollar
terapias de reemplazo de enzimas para algunas de estas enfermedades, en
donde se ha podido combatir muchos de los daños a partir de dotar a los
pacientes de medicamentos que permitan sintetizar las proteínas ausentes
Los lisosomas fueron descubiertos por casualidad en los años ‘50 por
Christian De Duve y colaboradores, quienes aplicando técnicas de
fraccionamiento celular para ubicar la distribución de diversas enzimas,
encontraron que la fosfatasa ácida se encontraba en un grupo especial de
partículas membranosas de tamaño intermedio entre las mitocondrias y los
microsomas. Desde entonces hasta ahora se han identificado dentro de los
lisosomas unas 50 enzimas diferentes que
degradan una amplia gama de compuestos biológicos en un ambiente ácido
(pH 4.6). Las funciones de estos organelos repletos de enzimas y limitados
por membrana, pueden resumirse en:
(a) digestión de materiales incorporados por endocitosis (fagocitosis,
pinocitosis y endocitosis mediada por receptor).
(b) digestión de compuestos de la propia célula (autofagia).
(c) digestión de materiales extracelulares mediante liberación de enzimas
al medio circundante (caso del osteoclasto, en el tejido óseo).
Todas las células eucarióticas poseen lisosomas, tanto en animales como
en vegetales. Las bacterias (procarionte) carecen de lisosomas, pero el
llamado espacio periplasmático (entre la membrana plasmática y la pared
celular) actúa
como un espacio lisosómico.
Clasificación: Morfológicamente, los lisosomas presentan un amplio
polimorfismo, sin embargo, pueden reconocerse dos tipos fundamentales
de
lisosomas:
(a) lisosomas primarios, son las vesículas de almacenamiento de enzimas
recién sintetizadas, liberadas desde el retículo trans del Golgi, de unos 0.4
μm de diámetro limitados por una membrana.
(b) lisosomas secundarios, son las vesículas resultantes de la fusión de
los lisosomas primarios con vacuolas que contienen material fagocitado.
Estos lisosomas secundarios pueden a su vez clasificarse en:
(b-1) heterofagosomas o vacuolas digestivas que se producen por fusión
de lisosomas primarios con vacuolas de fagocitosis o pinocitosis, las cuales
contienen material extracelular incorporado por endocitosis inespecífica.
(b-2) cuerpos residuales, vacuolas conteniendo material no digerido, el
cual puede ser eliminado fuera de la célula o permanecer en el interior
como inclusión (caso de lipofucsina en las neuronas).
(b-3) autolisosomas, se llaman también vacuolas autofágicas o
citolisosomas, pues son vacuolas que contienen restos de organelos
celulares (RE, mitocondrias, etc.)
Biogénesis de las enzimas lisosomales: Se considera que los lisosomas
primarios son productos de secreción igual que otras secreciones, con la
diferencia que no abandonan la célula. Entonces, las proteínas integrantes
de ambos sistemas que fueron sintetizadas en el RER y pasaron al Golgi
para su segregación final, deben tener en algún punto un tratamiento
especial que les
permitan seguir una vía en particular. Al llegar al lisosoma, se encuentran
en un lumen con pH ácido (cerca de 5.0), ambiente en el cual la enzima se
disocia de su receptor, quedando así lista para actuar y el receptor Una
proteína destinada a los
lisosomas, sintetizada en los ribosomas es secretada a la luz del RER donde
es glucosilada. Pasa al aparato de Golgi, en cuya cisterna cis existe una
enzima llamada NAcGlc-fosfotransferasa que tiene doble función: (a)
reconoce la secuencia proteica de una enzima lisosomal (parche señal), y
(b) añade un residuo de manosa-6- fosfato (Man-6-P). Estas proteínas
lisosomales marcadas con PO4 en sus manosas son movilizadas a través de
las cisternas cis, medial y trans del Golgi sin sufrir modificaciones en su
estructura. Al llegar al retículo trans se encuentran con receptores de
membrana que reconocen las M–6–P, son los receptores M–6–P. Las
enzimas lisosomales unidas a su receptor son movilizadas hacia los
lisosomas a través de vesículas cubiertas con clatrina. La existencia de
algunos receptores de M–6–P en la membrana plasmática, permiten
recuperar, mediante endocitosis, cualquier enzima lisosómica que haya
equivocado su destino normal.
Bomba protónica: Experimentos fisiológicos sugieren que un sistema de
transporte de protones dependiente de ATP esté presente en la membrana
de los lisosomas para mantener ácido el interior de este organelo (pH 4.5).
Esta ATPasa de H+ está integrada por varias cadenas polipeptídicas.
La autofagia es importante en el desarrollo prenatal y postnatal. Durante
el desarrollo embrionario y fetal existen muchas estructuras que debe
desaparecer para dejar paso a otras que serán definitivas. Por ejemplo, en
un embrión de sexo masculino los conductos paramesonéfricos propios del
sexo femenino deben desaparecer.
La importancia de los lisosomas en la degradación de constituyentes de la
membrana celular se demuestra por la existencia de mutaciones en ciertas
hidrolasas lisosomales. Se ha caracterizados unas 30 diferentes
enfermedades genéticas humanas, denominadas en conjunto
enfermedades de almacenamiento El nombre se debe a que un cierto
material, que debía ser degradado, se acumula dentro de los lisosomas por
carencia de la enzima encargada de su degradación. Una de estas
enfermedades es la llamada enfermedad de Tay-Sachs que se hereda
como un gen recesivo, caracterizándose por un retardo mental, deterioro
del sistema nervioso central y muerte. En personas normales, un
constituyente de la membrana plasmática de las células nerviosas es el
gangliósido GM2, el cual está continuamente sintetizándose y
degradándose por acción de una enzima lisosomal: la hidrolasa β-N-
hexosaminidasa A. Los pacientes con esta enfermedad acumulan grandes
cantidades del gangliósido GM2 debido a la ausencia hereditaria de la
enzima y es la acumulación de este gangliósido el responsable de toda la
sintomatología de la enfermedad.
Los diversos organelos no tienen en la célula un orden jerárquico de
funcionamiento donde los lisosomas estén al final en orden de importancia.
Más bien, en el funcionamiento de la célula los organelos y sus funciones
son todas igual de importantes y el mal funcionamiento de uno de ellos
repercute en todo el sistema. Los lisosomas no sólo ayudan a que la célula
no se vuelva un caos por la acumulación de componentes inservibles, sino
que también ayudan a recuperar componentes, a procesar otros y están
involucrados en muchos otros procesos de igual importancia. Tal vez sea
imposible prevenir que este tipo de desórdenes celulares sean heredados,
sin embargo el estudio y el realce de las funciones e importancia de los
lisosomas han permitido que se puedan combatir estas enfermedades que
pueden llegar a ser mortales.
