FARMACOLOGIA I

Tema: Autacoides y su relación con diferentes sustancias medicamentosas.

Sumario: Aspectos más relevantes de: Serotonina, Histamina,

Prostaglandinas, Angiotensina, Kininas, Péptido natriurético auricular (PNA),
oxodo nitrico. Aspectos generales sobre la biosíntesis, sitios de almacenaje,
liberación y metabolismo. Acciones más significativas sobre los diferentes
órganos y sistemas. Antagonistas y antagonistas. Participación en diferentes
afecciones y sobre los mecanismos de acción de las drogas.

Objetivos: Que durante la conferencia y al finalizar la misma los estudiantes

sean capaces de:
 Relacionar los principales autacoides y sus antagonistas con los
mecanismos de acción de diferentes medicamentos.
 Argumentar la importancia clínica de los autacoides y sus antagonistas en
diferentes enfermedades

F.O.D.: Conferencia. (Introducción a un nuevo asunto).

Método: Expositivo.
Tiempo: 100 minutos.
Medios: Pizarra y retroproyector.

- Se realiza el pase de lista.

- Breve rememoración de la clase anterior.
Se motivará la actividad planteando que las prostaglandinas y la histamina
son autacoides al igual que la angiotensina o la serotonina y están implicadas
en diversos procesos fisiopatológicos como la alergia, inflamación, asma
hipertensión arterial entre otros, su conocimiento permite actuar de forma
racional en el tratamiento de afecciones tan frecuentes como estas y con las
que el médico general básico se encuentra en la comunidad.
Se presenta el tema y el sumario.
Se mencionan los objetivos.

Desarrollo:

El término autacoides deriva del griego autos (mismo) y akos (agente

medicinal o remedio) y constituyen un grupo de sustancias de estructura y
actividades farmacológicas muy diversas, pero que tienen en común su
existencia en el organismo.

Todos participan en diversos procesos y funciones relacionados con la salud o

la enfermedad y su conocimiento permite utilizarlos en forma racional en la
farmacoterapia mediante el uso de drogas que imitan o antagonizan su
acción o que interfieren de una u otra forma en su metabolismo. Todos estos
hechos colocan a los autacoides en una posición de interés fundamental para
los que se preocupan por las bases farmacológicas de la terapéutica.

PRINCIPALES MEDIADORES QUÍMICOS

1. Histamina.
2. Eicosanoides: prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos.
3. Serotonina.
4. Polipéptidos endógenos:
a) Vasoconstrictores:
- Angiotensina II.
- Vasopresina.
- Endotelina.
b) Vasodilatadores:
- Bradiquinina y otras quininas.
- Péptido natriurético auricular.
- Péptido intestinal vasoactivo.
- Neuropéptidos
5. Factor de activación plaquetaria
6. Citoquinas:
a) Interleukina – 1.
b) Interferones.
c) Factor de crecimiento nervioso.
7. Óxido nítrico.

HISTAMINA:

Es un constituyente natural del organismo que participa en la regulación

fisiológica de la secreción gástrica y sirve como transmisor químico del
encéfalo.
Actúa a través de los receptores H1, H2 y H3.

Acciones farmacológicas:
 Efecto vasodilatador sobre los vasos sanguíneos finos, ocasionando rubor,
menor resistencia periférica total y caída de la TA.
 Corazón: Aumento de la frecuencia cardíaca, la fuerza de contracción y el
gasto cardíaco.
 Músculo liso:
 Bronquial: Broncoconstricción (en asmáticos y otras enfermedades
pulmonares). En el hombre normal es poco el efecto.
 Intestinal: Contracción.
 Glándulas exocrinas: Copiosa secreción de jugo gástrico de gran acidez.

PARTICIPACIÓN DE LA HISTAMINA EN PROCESOS PATOLÓGICOS:

 Liberación de histamina:
 En la anafilaxia y la alergia: la liberación de histamina es propiciada por
una reacción Ag-Ac.
 Por drogas, péptidos, venenos y otros agentes (polimixina, atropina,
curare, morfina).
 Por medios físicos y químicos (energía mecánica, térmica, luz solar, etc).
También por detergentes, sales biliares, etc.
 Cefalea.
La histamina endógena está implicada en la génesis de la cefalea, el
síndrome de cefalea histamínica (de Horton).
 Proliferación de mastocitos y basófilos, en la urticaria pigmentosa se
acumulan y originan lesiones cutáneas sistémicas en forma de máculas,
pápulas o nódulos que se hacen pruriginosas al tocarlos.
 Asma bronquial.

Usos clínicos:
Como agente diagnóstico:
Para valorar la capacidad del estómago para secretar ácido.
En pruebas cutáneas de alergia.

SINTESIS Y METABOLISMO

La síntesis ocurre en casi todos los tejidos a nivel de basófilos o mastocitos,

lugar donde también se almacenan.

Histidina

 Histidina descarboxilasa

Histamina

Antagonismo de la histamina:

A nivel de receptores H1:

(Sedantes)
Difenhidramina
Clorciclizina
Dimenhidrinato
Clorfeniramina
Meclizina
Prometazina

(No sedantes)
Astemizol Terfenadina (arritmias cardiovasculares)
Loratadina Citirizide
Fexofenadina (metabolito de la terfenadina eficaz y más seguro)

Los antagonistas H1 permiten bloquear las acciones de la histamina sobre

estos receptores, por lo que se utilizan en:
 cuadros alérgicos.
 Vómitos y mareos por movimiento.
 premedicación anestésica.
 enfermedad de parkinson.

Otras acciones de estos fármacos pudieran deberse a bloqueo de otros

receptores como los serotoninérgicos, los adrenérgicos α1 y los
muscarínicos, tanto en el sistema nervioso periférico como en el central.

A nivel de receptores H2:

Ranitidina
Cimetidina
Famotidina
Nizatidina

Los anti H2 son utilizados en el tratamiento de:

 úlcera péptica.
 Gastritis.
 Zollinger Ellinson
 Reflujo gastroesofágico
 Otras: mastositosis sistémica, leucemia basófila

EICOSANOIDES:

Están implicados en el control de varios procesos fisiológicos y son los

mediadores y moduladores más importantes de la respuesta inflamatoria.
Los principales eicosanoides son:
- prostaglandinas
- tromboxanos
- leucotrienos

BIOSINTESIS:
Fosfolípidos de las membranas

 Fosfolipasa A2

Ácido araquidónico
 
Ciclooxigenasa   lipoxigenasa
 
TX y Pg LT

La COX-1 es una enzima constitutiva, responsable de la generación de

tromboxano A2, prostaciclina y Pg E2, reguladoras de procesos fisiológicos
básicos, tales como la citoprotección gastrointestinal, la resistencia vascular
periférica, el flujo sanguíneo renal, la excreción renal de sodio y renina, y la
agregación plaquetaria

La COX-2 actúa como constitutiva en algunos pocos tejidos y como enzima

inducible en las células inflamatorias, desempeña un papel importante
también en funciones fisiológicas tales como la ovulación y el nacimiento. La
COX-2 es una enzima constitutiva del cerebro y de la médula espinal y está
relacionada con la transmisión nerviosa del dolor y de la fiebre.

Inhibidores de las prostaglandinas:

Se ha demostrado que la aspirina contrarresta las acciones o respuestas al
ácido araquidónico, y que el ASA y las drogas antiinflamatorias afines
interfieren la liberación de Pg y hasta su biosíntesis debido a que impiden la
producción de endoperóxidos de prostaglandina por inhibición de la enzima
ciclooxigenasa, y por ende, de todos los productos inferiores en la vía
metabólica.
Compuestos como el Imidazol y sus análogos inhiben la tromboxano
sintetasa.
Como las Pg están involucradas en los procesos de inflamación, dolor y
fiebre, se explica la efectividad de la aspirina y compuestos afines en estos
procesos.
La acción antiinflamatoria de los glucocorticoides se debe a la inhibición de la
inducción de la COX y la estimulación de un inhibidor (lipocortina) de la
Fosfolipasa A2.

CATABOLISMO:
El catabolismo de las Pg ocurre a diferentes niveles, los más importantes
sistemas enzimáticos encargados de esta actividad se encuentran en pulmón,
riñón, intestino y fundamentalmente en el hígado.

Acciones farmacológicas:

PGI2: Predomina en el endotelio vascular, actúa sobre receptores PI. Efectos

principales: Vasodilatación e inhibición de la agregación plaquetaria.
TXA2: Predomina en plaquetas, actúa en receptores PT. Efectos principales:
Agregación plaquetaria y vasoconstricción.
PGE2: Efectos principales: En receptores PE1: contracción del músculo liso
bronquial e intestinal, en receptores PE 2 relajación del músculo liso bronquial,
intestinal y vascular, en receptores PE3 inhibe secreción ácida gástrica,
aumenta secreción de mucus gástrico, contracción del músculo uterino en el
embarazo y del músculo liso intestinal, inhibición de la lipolisis y la liberación
de neurotransmisores autónomos.
PGF2: Actúa en receptores PF localizados en músculo liso y cuerpo lúteo.
Efectos principales: Contracción del útero.
PGD2: Deriva particularmente de los mastocitos, actúa en receptores PD.
Efectos principales: vasodilatación e inhibición de la agregación plaquetaria.

PROSTAGLANDINAS EN PROCESOS FISIOLOGICOS:

 Plaquetas:
Cuando se liberan el TxA2 y los endoperóxidos de Pg, se induce la agregación
plaquetaria; la aspirina antagoniza este efecto y produce un ligero defecto de
la hemostasia.
La PgI2 es un antagonista fisiológico de este sistema de las plaquetas,
sugiriéndose que sus concentraciones en la circulación inhiben la agregación
de las plaquetas normales. El dipiridamol potencia la acción de la
prostaciclina.
 Sistema endocrino y reproductor:
La alta concentración de Pg en semen facilita la concepción, por acción sobre
el cérvix, cuerpo uterino y trompas, así como por estimulación del transporte
del semen.
Contraen el útero humano y son luteolíticas (amenazas de aborto o abortos
espontáneos). En la dismenorrea se plantea que hay un excesivo aumento de
la liberación de Pg, de ahí la efectividad de la indometacina (inhibidor de la
ciclooxigenasa) en esta patología.
 Respuestas inflamatorias comunes:
Las Pg son liberadas por una multitud de injurias mecánicas, térmicas,
químicas, bacterianas, etc, contribuyendo de forma importante en la génesis
de signos y síntomas del proceso inflamatorio. Además potencian el dolor y el
edema producido por otros autacoides.
Se han implicado también en la respuesta inmune, por eso producen mejoría
en la reacción injerto-huésped.

USOS CLÍNICOS DE LAS PROSTAGLANDINAS:

 Obstetricia y ginecología:
*Para terminar un embarazo: dinoprostone (PGE 2) administrado por vía extra
amniotica. Gemeprost administrado por la vagina.
*Para inducir labor de parto: dinoprostone local y en la vagina.
*Para la hemorragia postparto: carboprost (si no hay respuesta a otros
oxitóxicos)
 Gastrointestinal:
*Para prevenir ulceras gástricas y duodenales en pacientes que toman AINES:
Misoprostol (PGE2)
 Cardiovascular:
*Tratamiento de malformaciones congénitas cardíacas del recién nacido
(conducto arterioso persistente con AINES), para mantener la permeabilidad
del conducto arterioso previo a la cirugía: alprostadil (PGE1) infusión
endovenosa.
*Inhibir agregación plaquetaria durante la hemodiálisis: epoprostenol (PGI 2).
También en hipertensión pulmonar primaria.
 Oftalmología:
*Tratamiento del glaucoma de ángulo estrecho: latanoprost (cuando otras
drogas están contraindicadas.

SEROTONINA:

Conocida como 5-hidroxitriptamina (5-HT). Posee una amplia distribución en

el mundo animal y vegetal, existiendo en moluscos, vertebrados, artrópodos,
en frutas como la ciruela, banana, nueces, etc.

Síntesis de serotonina:

Se sintetiza a partir del Triptófano


  Triptófano 5-hidroxilasa

5-hidroxi-triptófano
 Descarboxilasa de
  L-aminoácidos
 aromáticos
5-hidroxitriptamina (serotonina)

El metabolismo es hepático por la MAO.

Almacenaje:

En los mamíferos aproximadamente el 90% de la serotonina se aloja en las

células enterocromafines y similares del TGI. La restante está presente en las
plaquetas y el SNC.

Acciones farmacológicas:
Las mismas se producen a través de la interacción con diferentes receptores:
5HT1(A,B,D) 5HT2 (A,B,C) 5HT3, 5HT4 5HT5 5HT6 5HT7
En la sangre, la 5-HT está presente en altas concentraciones en las
plaquetas, donde se acumula por un sistema de transporte activo y de
donde es liberada cuando se produce la agregación plaquetaria en sitios de
daño hístico.

En el SNC existe como neurotransmisor y se encuentra en altas

concentraciones en el tallo cerebral, donde se localizan los cuerpos de las
neuronas serotoninérgicas que la sintetizan, almacenan y liberan como
neurotransmisor (Fig 10.5).

En periferia, la serotonina participa en la peristalsis, el vómito, la agregación

plaquetaria; es un mediador de la inflamación, sensibiliza los nociceptores y
participa en el control microvascular. En el SNC interviene en el control del
apetito, el sueño, el estado de ánimo, la temperatura corporal, las
alucinaciones, el comportamiento estereotipado, la percepción del dolor y el
vómito.

¿Qué condiciones clínicas están relacionadas con disturbios de la serotonina y

cómo podemos intervenir?

Las condiciones clínicas que se asocian con trastornos de la serotonina

incluyen la migraña, el síndrome carcinoide, la depresión, la ansiedad y el
síndrome serotonínico.

Sumatirptan (agonista 5HT1A) Tratamiento de la migraña

Ondasetrón (antagonista 5HT3) Antiemético
Dihidroergotamina (antagonista 5HT2) Profilaxis migraña
Metisergida
Ciproheptadina (antagonista 5HT2) Síndrome carcinoide
Metoclopramida (agonista 5HT4) Proquinético
Cisaprida
Buspirona (agonista 5HT1A) Tratamiento de la ansiedad
Fluoxetina (ISRS) Antidepresivo
Trazodona (ISRS, antagonista 5HT2)Antidepresivo

ANTAGONISTAS DE LA 5-HT:
 Alcaloiodes del cornezuelo del centeno y compuestos afines en el músculo
liso.
a) Dietilamina (LSD).
b) 2 bromo LSD.
c) Metisergida.

 Bloqueadores H1 de la histamina:
a) Antazolina.
b) Ciproheptadina.

 Fenotiacinas: Cloropromacina.
 POB y drogas bloqueadoras adrenérgicas.

Se realizará un resumen de lo abordado hasta el momento. Se formularán

preguntas de comprobación:
* Mencione algunos antagonistas de la serotonina que usted conozca y diga
su aplicación clínica.
* Señale las acciones farmacológicas de la histamina.

ANGIOTENSINA:

Síntesis:

Angiotensinógeno (alfaglobulina)
 renina

Angiotensina I (actividad limitada) Bradiquininas
 (activas)
 enzima conversora  
 De angiotensina 
 Bradiquininas
Angiotensina II (farmacológicamente activa). (inactivas)

 aminopeptidasa

Angiotensina III (farmacológicamente activa).


CATABOLISMO
 ANGIOTENSINASAS

Péptidos inactivos.

Propiedades farmacológicas:
APARATO CARDIOVASCULAR:
 Vasoconstricción: Arteriolas precapilares y vénulas postcapilares. Por
acción directa sobre músculo liso e indirecta a través del SNC. Produce
aumento de la RVP y aumento de la TA.
 Corazón: Estimula la contracción. Tiende a aumentar la frecuencia cardíaca
por estímulo de la actividad simpática, pero la actividad presora y la
descarga barorreceptora pueden estimular la actividad vagal y disminuir la
frecuencia cardíaca.
 Presión Arterial: Es el agente presor más potente que se conoce.
SISTEMA NERVIOSO CENTRAL:
 Produce estimulación simpática que contribuye al aumento de la TA.
 Estimula la ingestión de agua (el acto de beber).
 Estimula la secreción de hormona ADH.
SNA:
 Estimula células ganglionares simpáticas y favorece la transmisión
simpática.
 Aumenta la liberación de noradrenalina en terminaciones nerviosas
simpáticas (mayor respuesta del órgano efector).
MEDULA SUPRARRENAL:
 Estimula la liberación de catecolaminas por despolarización directa de las
células cromafines.
CORTEZA SUPRARRENAL Y SECRECION DE ALDOSTERONA:
 Estimula la secreción de aldosterona, causando retención de sodio y
excreción de potasio e hidrógeno.

Sistema renina-angiotensina:

El sistema renina angiotensina (SRA) es uno de los principales reguladores

de la presión sanguínea y de la homeostasia hidroelectrolítica. En la
actualidad está totalmente demostrada la existencia del SRA en diversos
tejidos (corazón, cerebro, pulmón) y se le atribuye una importante función
en el control cardiovascular. La sobreactividad de este sistema puede
resultar en hipertensión arterial, insuficiencia cardiaca y trastornos de la
homeostasis hidroelectrolítica

Antagonistas del sistema renina-angiotensina:

 Inhibidotes de renina: Enalkiren, Remilkiren.
 Inhibidores de enzima conversora de angiotensina.
El captopril es un inhibidor de esa enzima, y además potencia la acción de la
bradiquinina, el más potente de los vasodilatadores: Su eficacia terapéutica
se ha demostrado en el tratamiento de la hipertensión arterial y de la
insuficiencia cardíaca, en el posinfarto agudo del miocardio, en la hipertrofia
cardíaca y para detener la progresión de la insuficiencia renal crónica
 Antagonistas de los receptores para la angiotensina II (ARA II):
El losartán es antagonista de losa receptores AT1 para la angiotensina de
utiliad en el tratamiento de la hipertensión arterial y la insuficiencia cardíaca.
No produce la tos característica de los IECA.

KININAS PLASMATICAS:

 Calidina.
 Bradiquinina.

Síntesis y catabolismo:
Ambos son péptidos producidos por clivajes de los precursores: Kininógenos
en la fracción alfa 2 globulina del plasma. La división la realizan las enzimas
denominadas kininogenasas, entre las cuales son importantes:
 Kalicreína
 Tripsina
 Plasmina, etc.
La Kalicreína plasmática forma la bradiquinina a partir del Kininógeno de alto
peso molecular. Las Kalicreínas glandulares y tisulares forman la Kalidina a
partir de un Kininógeno de bajo peso molecular.
El catabolismo se realiza a través de kininasas (I y II), dando péptidos
prácticamente inactivos.

Propiedades farmacológicas:
(Acción sobre órganos, sistemas y en procesos patológicos).

 ACV:
 Vasos sanguíneos: Son los vasodilatadores(por generación de oxido nítrico
y activación de la fosfolipasa A2 con la liberación de PGI2) más potentes de
los mamíferos (10 veces más potentes que la histamina), producen
descenso de la TA diastólica y rubor en el área de inyección intramuscular
y conjuntiva.
 Corazón: No actúan directamente sobre el corazón, pero la disminución de
la RPT y la TA por vasodilatación produce un aumento de la FC y del gasto
cardíaco.
 Permeabilidad vascular y formación de edemas: Aumenta la permeabilidad
de la microcirculación (más sobre las vénulas que sobre los capilares).
Además, hay aumento del transporte vesicular por el endotelio. Todo esto,
más el aumento del gradiente de presión hidrostática produce edema.

 Músculos lisos extravasculares:

 Utero de rata (muy sensible): Se contrae con bajas dosis.
 Ileon de cobayo (poco sensible): Se contrae lentamente. De ahí su nombre:
bradiquinina.
 Duodeno de rata: Se relaja.
 En el hombre si se inhalan quininas: distress respiratorio.

 Poderosos agentes algésicos pues estimulan las terminaciones nerviosas y

producen dolor.
 Estimulan células ganglionares y producen descarga de catecolaminas de
médula suprarrenal.
 Estimula el transporte de iones y la secreción de líquidos en vías aéreas y
tracto gastrointestinal.

Consideraciones terapéuticas. Antagonistas.

Existen dos subtipos de receptores B1 y B2, la mayoría de los efectos en el

hombre son mediados por receptores B2.
La falta de antagonistas específicos es una frustración actual, pero en ciertos
casos donde se han empleado las quininas (estados inflamatorios), algunos
de los efectos beneficiosos de la aspirina y otros agentes antiinflamatorios no
esteroideos, pueden reflejar la supresión de la síntesis de prostaglandinas
iniciada por las quininas.
Un inhibidor de la calicreína: la aprotinina (Trasylol) se ha usado con éxito en
el tratamiento de la pancreatitis aguda, el síndrome carcinoide y otros
estados con exceso en la formación de quininas.
Existen antagonistas selectivos para ambos receptores aunque los más
conocidos son los antagonistas B2 como el icatiban. Tales agentes pueden ser
probados no solo en la investigación sino también en la terapéutica de varias
enfermedades Ej: alergicas síndrome carcinoide, algunos trastornos
gastrointestinales y posiblemente la pancreatitis aguda (en la cual la
liberación de kininas contribuye al dolor severo y la exudación de líquido en
la cavidad peritoneal).

Péptido natriurético auricular (PNA)

Las células auriculares tienen una función endocrina relacionada con el
sistema cardiovascular. Contienen granulos secretores que almacenan y
liberan un péptido de 28 aminoácidos (PNA) que tiene poderosos efectos en
el riñón y el sistema vascular.

La liberación del PNA ocurre en respuesta a la contracción auricular por el

aumento de la PVC en señal de exceso de volumen en la circulación. Una
infusión de solución salina es suficiente para evocar la liberación de PNA. Dos
péptidos natriuréticos auriculares también se han conocido (B y C
encontrados en músculo ventricular y endotelio vascular respectivamente)

Los efectos principales de los péptidos natriuréticos son:

*Aumenta la excreción renal de sodio y agua ya que reducen su reabsorción
en el tubulo proximal.
*Relaja músculo liso vascular (excepto arteriolas eferentes glomerulares que
las contrae)
*Aumenta la permeabilidad vascular e inhibe la liberación/acción de varias
hormonas y mediadores incluida aldosterona, angiotensina II, endotelin y
ADH.

Ejercen sus efectos por la combinación con receptores de membrana (que

existen al menos dos subtipos A y B). El receptor PNA-A y B están
relacionados con la guanilato ciclasa, la unión del PNA al receptor promueve
la generación de GMPc celular. Esta respuesta es similar a la producida por
nitratos orgánicos y oxido nítrico derivado del endotelio.

Las arteriolas glomerulares aferentes son dilatadas por el PNA pero las
arteriolas eferentes son contraidas lo que incrementa la presión de filtración
y permite aumentar la filtración glomerular.

PNA causa vasodilatación especialmente en los vasos de capacitancia, al

igual que los nitratos y causan caída de la tensión arterial.

Los péptidos natriuréticos están involucrados en la regulación de la excreción

de sodio en el nefrón distal, el PNA es liberado cuando la tensión arterial es
alta, causa diuresis de agua y soluto, lo que disminuye el volumen sanguíneo
que conduce a la reducción de la presión auricular. Este péptido también
inhibe la biosíntesis de renina, aldosterona y ADH.

Interferones (IFN)
Son un grupo de citoquinas inducibles, sintetizadas en respuesta a
estímulos virales y de otro tipo. Hay 3 clases de interferones: INF α, INF β e
INFγ. Todos tienen actividad antiviral, todos pueden inducir fiebre y todos
poseen efectos antitumorales in vitro.
Usos clínicos. Los interferones se han usado en la terapia del cáncer y en
el tratamiento de las infecciones virales. El INFγ está siendo probado para el
tratamiento de la hepatitis, la leishmaniasis y la lepra, y el INF β se está
probando en el tratamiento de la remitencia-recurrencia de la esclerosis
múltiple.

Oxido Nitrico. Se orienta de estudio independiente.

Conclusiones:

Se realizará un resumen de los aspectos más importantes tratados durante la

conferencia. Se realizarán preguntas de comprobación:
 Mencione las acciones farmacológicas de las prostaglandinas.
 ¿Cómo controla el Captopril la tensión arterial en un paciente hipertenso?

Bibliografía:

Farmacología general Morón-Levis cap. 10

Se motivará la próxima clase.

 ORIENTACIONES METODOLÓGICAS

Aspectos más relevantes de: Serotonina, Histamina, Prostaglandinas,

Angiotensina, Aspectos generales sobre la biosíntesis, sitios de almacenaje,
liberación y metabolismo. Acciones más significativas sobre los diferentes
órganos y sistemas. Antagonistas y antagonistas. Participación en diferentes
afecciones y sobre los mecanismos de acción de las drogas. (Kininas, Péptido
natriurético auricular (PNA), oxodo nitrico) mencionar aspectos relevantes.