Está caracterizada por la rapidez, actúa en las primeras horas y días de los procesos infecciosos

intentando evitar las infecciones y, en caso de no lograrlo, contenerlas hasta que se active la respuesta
adaptativa. Tiene un componente celular, formado por los epitelios, los granulocitos, monocitos,
macrófagos, células NK, células dendríticas y mastocitos, y un componente molecular que incluye a las
citoquinas, mediadores lipídicos, proteínas de fase aguda y sistema del complemento.

Los receptores de reconocimiento de patrones están encargados de reconocer a los microorganismos, y

sus productos, es decir a los patrones moleculares asociados a patógenos (PAMPs) y a las señales de
daño celular generadas por el proceso infeccioso o patrones moleculares asociados a daño (DAMPs).

Existen 5 familias:

- TLR: receptores de membrana no endocíticos, pueden estar en la membrana plasmática y

reconocer LPS, lipoproteínas y flagelina, o en la endosomal y reconocer el genoma de los
microorganismos.
- NLR: receptores citoplasmáticos que reconocen PAMPs y DAMPs, inducen la secreción de
citoquinas y quimiocinas, y la formación del inflamasoma.
- CLR: receptores de membrana endocíticos que reconocen hidratos de carbono microbianos.
- RLR (RIG): receptores citoplasmáticos no endocíticos que reconocen ARN.
- ARL (AIM): receptores citoplasmáticos no endocíticos que reconocen ADN.

Está formado por un conjunto de proteínas, principalmente hepáticas, presentes aún en ausencia de
infecciones. Es importante en la defensa contra bacterias y hongos extracelulares. Sus componentes se
activan por proteólisis, producida por componentes que las preceden en la cascada de activación. Está
fuertemente regulado dado su fuerte potencial inflamatorio.

Lo forman 3 vías:

- Clásica: depende de la formación de complejos antígeno-anticuerpo, no suele activarse en una

primoinfección y actúa en las etapas más tardías, pero es la primera en actuar en una
reinfección.
- Alterna: es la primera en activarse y puede ser activada por la clásica, teniendo un efecto
potenciador.
- De las lectinas: se activa por la presencia de hidratos de carbono microbianos.

Todas ellas tienen como efecto final:

- Inflamación por la formación de C3a y C5a, los cuales tienen actividad anafiláctica y
quimiotáctica.
- Opsonización por la formación de C3b, permitiendo la endocitosis de patógenos.
- Formación del CAM el cual forma un poro que destruye a los microrganismos.
- Potenciación de la respuesta B por acción de los productos de degradación de C3b.
- Depuración de complejos inmunes, por acción de C3b.
- Reconocimiento de DAMPs y limpieza del tejido dañado.
Son granulocitos que se encuentran formando 2 pools, uno circulante y otro marginal adherido al
endotelio. Tienen gran capacidad microbicida y fagocítica, y para cumplir su función estas células se
extravasan hacia los tejidos, guiados por un gradiente de quimiocinas. Allí es donde terminan sufriendo
apoptosis, ya que no pueden retornar a circulación.

Van a presentar distintos RRPs y receptores para opsoninas, los cuales, al activarse, van a inducir la
fagocitosis del patógeno. Luego de esto la destrucción del mismo se da por mecanismos dependientes del
oxígeno, en el cual actúa la NADPH oxidasa, e independientes del oxígeno, mediado por enzimas
contenidas por sus gránulos. Además, liberan mediadores lipídicos de la inflamación, citoquinas y
quimiocinas. Un bajo porcentaje de ellos pueden hacer Netosis, el cual implica la producción de trampas
extracelulares formadas por cromatina y proteínas que permiten atrapar y eliminar a los
microorganismos.

Son células derivadas de los monocitos, con alta capacidad fagocítica y microbicida, que reconocen
patógenos mediante RRPS y receptores para opsoninas. Además, tienen receptores para opsoninas y
quimiocinas. Estas células pueden tener vidas medias largas y formar poblaciones estables en los
tejidos, son células presentadoras de antígenos profesionales ya que presentan CMH de clase II y,
según el microambiente, pueden desarrollar dos perfiles funcionales.

- Clásico (M1): activados por linfocitos Th1, liberan citoquinas inflamatorias (IL-1, IL-6, TNF-alfa),
tienen actividad microbicida y fagocítica, actúan como CPA profesionales.
- Alternativo (M2): producen citoquinas antinflamatorias (IL-10 y TGF-beta) y componentes de la
matriz extracelular. Se encargan, principalmente, del control de la respuesta inflamatoria.

Sistémicamente actúan a nivel hepático, estimulando la producción de proteínas de fase aguda, a nivel
hipotalámico, aumentando la temperatura corporal, y generan neutrofilia actuando a nivel de la medula
ósea y del pool marginal.

Son parte de los linfocitos circulantes y se los identifica por la expresión de CD16 y CD56, y por
carecer de CD3 y CD4. Según la densidad de las primeras dos moléculas se distinguen dos poblaciones.

- CD56dim-CD16bright: son la mayor parte de las células circulantes (90%), tienen alta expresión
de CD16 y baja de CD56, gracias a esto median apoptosis celular y de patógenos. Tienen
capacidad citotóxica, gránulos con perforinas y granzimas y presentan Fas-L almacenada en
endosomas. Entonces, van a mediar CCDA y citotoxicidad por mecanismos secretorios y no
secretorios o por contacto. Están en sangre periférica y pueden acceder a distintos tejidos.
- CD56bright-CD16dim: están principalmente en los ganglios linfáticos, ya que expresan CCR7 y L-
selectina, y secretan IFN-gamma, tienen alta expresión de CD56 y baja de CD16.

Su activación se da por contacto con células infectadas o neoplásicas, o por acción de citoquinas. En el
primer caso, ocurre un juego entre receptores activadores e inhibidores, la activación va a ocurrir
cuando aumenten los ligandos para receptores activadores y/o cuando disminuyan los de los inhibidores.
De estos receptores, el más potente, es el receptor activados CD16 o RFcγIIIa.
Son las principales productoras de IFN-I, expresan CD4 y CMH clase II, por lo que son CPA
profesionales. También expresan CCR7 y L-selectina, lo que les permite ingresar a los órganos linfáticos
secundarios. El IFN-I actúa produciendo un estado de resistencia viral, promoviendo la diferenciación
linfocitos T hacia un perfil Th1 y de los linfocitos B y aumentan la expresión de moléculas del CMH I.

Este proceso está favorecido en la inflamación por cambios en el flujo sanguíneo y en la permeabilidad,
y participan distintas moléculas de adhesión que median interacciones célula-célula y célula-matriz.
Dentro de estas tenemos a las selectinas, que son proteínas que reconocen hidratos de carbono, las
sialomucinas, a las integrinas que tienen estados de alta y baja afinidad, y se unen a moléculas de la
superfamilia de las inmunoglobulinas, y las cadherinas, que tienen interacciones homofílicas. Además,
hay quimioatractantes encargados de dirigir la migración celular, los cuales se mantienen en la cara
luminal endotelial gracias a la atracción de cargas producida con los GAGs.

La cascada va a iniciar con la activación del endotelio, en la cual aumenta la permeabilidad del mismo y
hay hemoconcentración, favoreciendo el contacto del leucocito con este. Luego sigue el rolling, el cual
está mediado por interacciones de baja afinidad entre las selectinas y sialomucinas, la célula se une y
libera del endotelio, siendo arrastrada por el flujo sanguíneo. Estas adhesiones son reemplazadas por
otras de alta afinidad, dadas por integrinas, las cuales aumentaron su afinidad al sufrir un cambio
conformacional, y moléculas de la superfamilia de las inmunoglobulinas, produciendo así una adhesión
estable. El leucocito va a liberarse de estas uniones y emitir pseudópodos que le van a permitir pasar
entre las células y atravesar su membrana basal, esta fase de diapédesis va a implicar nuevas
adhesiones. Finalmente, la célula migra por el tejido hacia el foco infeccioso.

Esta respuesta tarda varios días en actuar, pero es más versátil y eficiente, y puede generar memoria,
por lo que ante reinfecciones se vuelve más eficaz para combatir al patógeno. Los componentes
celulares que la efectúan son los linfocitos T y B, los cuales reconocen a los patógenos mediante sus
receptores antigénicos. Estos se unen a motivos específicos de los microorganismos, los epitopes, los
cuales son propios de cada componente particular de cada patógeno.

Va a iniciar en órganos linfáticos secundarios, donde ingresan estos linfocitos por vía sanguínea. Allí se
da su encuentro con los antígenos, que llegan por vía linfática aferente siendo transportados por
células dendríticas o sueltos. En caso de reconocer a su antígeno, el linfocito se activará y expandirá.
En caso contrario, egresara por vía linfática eferente para llegar a otro órgano linfático secundario.

Son células de la inmunidad innata que ponen en marcha a la adaptativa, esto por su capacidad de
activar a los linfocitos T. Este proceso lo realizan mediante la presentación de antígenos en el contexto
de las moléculas del CMH de clase I y II, es por esto que son CPA profesionales. Son células con gran
capacidad endocítica y para reconocer PAMPs y DAMPs, con propiedades migratorias únicas y con
capacidad de secretar citoquinas que dirigen la diferenciación de los linfocitos T CD4+.

Estas células pueden encontrarse en dos estados. En su estado inmaduro son reclutadas al foco
infeccioso en las primeras 2 horas del inicio del proceso y se encargan de capturar y procesar
antígenos, y de reconocer PAMPs y DAMPs, y otras moléculas que conducen a su activación y
maduración. La endocitosis la realizan mediante dos mecanismos, uno dependiente de receptores y otro
independiente, la macropinocitosis, la cual es constitutiva y le permite tomar muestras del medio
circundante constantemente. Una vez que se activa en los tejidos periféricos, la célula disminuye la
expresión de moléculas que determinan su localización en ellos y aumenta la expresión de CCR7, por lo
que puede ingresar a los ganglios linfáticos. Además, disminuye su capacidad endocítica, aumenta la
expresión de CMH, CD80, CD86 y CD40, y produce citoquinas que dependen del antígeno que captó,
esto determinará la respuesta adaptativa. Todo esto es el proceso de maduración de la célula
dendrítica, el cual inicia en el tejido periférico y culmina en el ganglio linfático, a los cuales ingresa por
vía linfática aferente gracias a la expresión de CCR7, receptor de CCL19 y CCL21 dos citoquinas que
se producen constitutivamente en este órgano.

Una vez en el órgano linfático secundario, la célula madura se ubicará sobre los conductos
fibroblásticos reticulares, en las cercanías de las vénulas de endotelio alto. Es allí donde ocurrirá el
contacto con los linfocitos T, los cuales, luego de ingresar por estas vénulas, se unen transitoriamente a
las células dendríticas buscando un péptido afín a su TCR. En caso de no encontrarlo salen del órgano
para ir hacia otro.

El CMH de clase I y II tiene como función la presentación de péptidos antigénicos a los linfocitos T, es
por esto que la especificidad del TCR está dada, tanto por el péptido presentado como por la molécula
del CMH que lo presenta. Sus características generales son:

- El poligenismo, es decir, la existencia de varios genes y moléculas del CMH I y II.

- El polimorfismo, que implica que la secuencia de los genes difiere entre los individuos de la
población.
- La codominancia o la expresión de los genes maternos y paternos heredados del CMH.

El CMH de clase I es un dímero formado por una cadena alfa con 3 dominios y por la cadena beta2-
microglobulina, la cual va a unir pépticos derivados de proteínas presentes en el citosol y se las va a
presentar a los linfocitos T CD8+. Los dominios alfa 1 y 2 son los encargados de formar el surco de
unión para el péptido, y el dominio alfa 3 se une al correceptor CD8. El procesamiento antigénico va a
ocurrir por la vía endógena o biosintética, la cual inicia con la degradación de proteínas, propias o de
patógenos, a péptidos en el proteosoma. Estos péptidos son transportados al RER, con la participación
de TAP1 y 2, donde están las moléculas del CMH I asociadas a chaperonas. El péptido se une al CMH, la
molécula se estabiliza y el complejo se disocia del TAP y de las chaperonas. Esto es transportado al
Golgi y luego a la membrana.

El CMH de clase II es un dímero formado por una cadena alfa y otra beta, ambas presentan dos
dominios, que se encarga de unir péptidos presentes en el compartimiento vesicular para presentárselas
a los linfocitos T CD4+. Los dominios alfa 1 y beta 1 forman el surco de unión al péptido, mientras que
el beta 2 se une al correceptor CD4. El procesamiento antigénico va a ocurrir por la vía endocítica o
exógena, la cual implica la endocitosis de patógenos, macromoléculas o células apoptóticas. Se forman
vesículas que se acidifican y fusionan con lisosomas, que contienen proteasas que degradan las proteínas
a péptidos. La molécula del CMH II se sintetiza en el RER y se asocia a la cadena invariante (Li), para
luego ser transportada a los endosomas. Allí la cadena Li es degradada generando el CLIP, el cual debe
disociarse, por acción de moléculas HLA-DM y DO, y el CMH II puede unirse a los péptidos. El complejo
es transportado a la membrana.
Además, existen vías cruzadas. En una de ellas, péptidos presentes en endosomas, escapan al citosol y
pueden seguir la vía biosintética y unirse a CMH I. En la otra, implica la autofagia, con la formación de
autofagosomas que pueden unirse a endosomas y seguir la vía endocítica.

Son células que tienen como receptor antigénico al TCR, el cual es un heterodímero formado, en la
mayoría de las células, por las cadenas alfa y beta y asociado al complejo CD3, el cual se encarga de
la señalización de activación hacia el interior celular y de su ensamblaje, traslado y estabilización en
la membrana. Asociadas se encuentran las moléculas correceptoras CD4 y CD8, encargadas de
reconocer las porciones conservadas del CMH I y II respectivamente. Los linfocitos T reconocen
péptidos antigénicos presentados en el contexto de las moléculas del CMH.

ONTOGENIA

Describe el desarrollo de los linfocitos T desde el periodo embrionario hasta su muerte. El timo es el
lugar donde ocurren estos acontecimientos y van a haber células T en distintos estadios, distinguibles
por las moléculas expresadas en su membrana.

1. Estadio doble negativo: los precursores expresan CD2 y no tienen TCR ni correceptores. En este
estadio inicia la formación del TCR, la cual implica la determinación del tipo de cadenas que
tendrá, alfa y beta o gamma y delta, y la recombinación somática de la primera cadena
sintetizada. En la mayoría de los casos ocurre la síntesis de la cadena beta antes que, las de las
cadenas gamma y delta, por lo que esta es la que se recombina, por acción de las recombinasas
RAG 1 y 2. Primero esto se da en sus fragmentos D y J, y luego a estos se le une el V. Esto se
da en un cromosoma, si falla, ocurre en el otro, por lo que hablamos de exclusión alélica
genómica. A esta cadena beta recombinada se le une una cadena alfa sustituta y el complejo
CD3 y el preTCR se expresa en la membrana.
2. Estadio doble positivo: el preTCR induce la expresión de CD4 y CD8. En este estadio ocurren
varias divisiones celulares en las cuales no hay expresión de las RAG. Luego, se produce el
reordenamiento de los fragmentos V y J de la cadena alfa en ambos cromosomas, pero solo uno
se expresa, por lo que hay una exclusión alélica fenotípica. Con la cadena reordenada esta
puede unirse a la beta y al complejo CD3 para formar el TCR y expresarse en la membrana.
Además, en este estadio ocurre el proceso de tolerancia central, indispensable para evitar que
salgan a circulación linfocitos autorreactivos.
3. Estadio simple positivo: luego de la inducción de la tolerancia central, los linfocitos maduros
expresan uno solo de los correceptores y pueden salir a circulación.

TOLERANCIA CENTRAL

Implica mecanismos de control centrados en la especificidad del TCR, se da en el estado de doble

positivo de la ontogenia T. Para esto se debe dar un contacto entre el receptor T y los complejos
péptido-CMH presentados por las células del estroma tímico. En caso de que las señales generadas sean
consideradas “apropiadas”, es decir sean de baja intensidad, los timocitos seguirán su desarrollo, a esto
se lo llama selección positiva. En caso contrario, ante señales de alta intensidad, los timocitos pueden
sufrir deleción, proceso llamado selección negativa, o puede inducirse la producción de células T
reguladoras. También puede ocurrir que las células no reciban señales a través del TCR, estas sufrirán
muerte por abandono.
Para realizar todo esto, las células estromales tímicas tienen algunas características especiales. Las
corticales tienen el timoproteasoma y la catepsina L, los cuales les permiten presentar un conjunto
particular de péptidos a través del CMH I y II, respectivamente. Estas células participarán de la
selección positiva, por lo que los timocitos que tengan TCR que los reconozcan, sobrevivirán y
continuaran su desarrollo. Además, en todo el órgano, ocurre la selección negativa, la cual está dada
por la presentación de péptidos extratímicos. Esto ocurre gracias al factor de transcripción AIRE. En
este caso, los timocitos que reconozcan a los péptidos presentados, sufrirán deleción.

ACTIVACION T

Para que esto ocurra el linfocito debe encontrar un péptido afín a su TCR presentado por las células
dendríticas en el contexto de las moléculas del CMH I y II. Esto ocurre en los ganglios linfáticos
secundarios.

Los linfocitos T van a ingresar a estos por vía hemática y las células dendríticas por vía linfática
aferente. En el caso del ganglio linfático, las células dendríticas se van a ubicar en los conductos
fibroblásticos reticulares, en las cercanías de las vénulas de endotelio alto por las que ingresan los
linfocitos. Una vez que las células contactan, se producen uniones por la interaccion de LFA-1 e ICAM-
1 y 2, cuya afinidad aumenta en caso de que el TCR encuentre su péptido afín. Además, cuando esto
ocurre, la célula dendrítica aumenta sus moléculas coestimuladoras, CD80 y CD86. La unión entre las
células se estabiliza, esto facilitado también por los correceptores T, e inicia la activación T.

El linfocito T requiere de 2 señales para activarse. La primera implica el reconocimiento del péptido-
CMH por el TCR. La segunda implica el reconocimiento de CD80 y CD86 por CD28, presente en el
linfocito. Esta segunda señal va a inducir la síntesis de la cadena alfa del receptor de IL-2, así como la
producción de la citoquina, favoreciendo la expansión clonal. Si no ocurre la célula sufre anergia. Una
diferencia entre las células T CD4 y CD8 es que, las segundas requieren de mayor coestimulación. Esta
se obtiene gracias al contacto previo de la célula dendrítica con un linfocito T CD4.

La utilidad de estas 2 señales es, por un lado, evitar la activación de células T autorreactivas en
tejidos periféricos, ya que estas no tendrán las moléculas de coestimulación necesarias para activarse,
y, por el otro, controlar la activación T en el curso del proceso infeccioso.

Dependiendo del patrón de receptores que se activen en la célula dendrítica en el tejido infectado,
esta producirá un patrón particular de citoquinas que determinara el perfil funcional de la respuesta T
activada. Sin embargo, en el curso de un proceso infeccioso, se va a activar más de un perfil, pero uno
de ellos predominará sobre otro, ya que las citoquinas que estimulan un perfil, inhiben al otro.

Linfocitos Th1

La inducción de este perfil está dada por la IL-12 y su expansión por la IL-2. Junto con la IL-18, la
IL-12 estimula la producción de IFN-gamma. También participa la IL-27, la cual promueve su
diferenciación e inhibe al perfil Th17.

Su función principal es mediar una reacción infamatoria, activando a macrófagos a un perfil clásico.
Esto lo hacen, principalmente, mediante la secreción de IFN-gamma, participando así en la eliminación
de patógenos intracelulares. Esta molécula es capaz de activar también a células NK y linfocitos T
CD8+ y favorece la memoria de estos últimos. Además, secretan IL-2, la cual produce expansión clonal
T. Al activarse, comenzarán a expresar moléculas propias del tejido al que deban ingresar y dejarán de
expresar L-selectina y CCR7.
Linfocitos Th2

Su inducción está dada por la IL-4, con la colaboración de IL-33, IL-25 y TSLP. Este perfil participa
en las reacciones de hipersensibilidad de tipo I y en la eliminación de helmintos. Va a producir a las
citoquinas IL-4, que produce el cambio de isotipo hacia IgE, IL-5, encargada del reclutamiento de
eosinófilos, IL-9, la cual recluta a los mastocitos, e IL-13. También participan en procesos de
remodelación de la vía aérea y en la estimulación de las secreciones mucosas y en la hiperreactividad
bronquial.

Linfocitos Th17

IL-1 e IL-6 inducen a este perfil, con la participación de IL-21, IL-23, las cuales participan en su
expansión, y TGF-beta. Participan de la inmunidad frente a bacterias y hongos extracelulares.
Producen IL-17A y F, las cuales estimulan a la producción de citoquinas inflamatorias, la quimiotaxis de
neutrófilos y la producción de uniones estrechas en los epitelios. También producen IL-22, la cual
actúa sobre células de origen no hematopoyético, estimulando la producción de mediadores de la
inflamación.

Linfocitos Tfh

Son los encargados de mediar la colaboración T-B, su diferenciación depende de la expresión de Bcl-6 y
de la acción de IL-21. Estas células van a permanecer en los ganglios, pero van a expresar CXCR5, lo
que les permitirá dirigirse hacia los folículos linfáticos, sitio donde se encuentran los linfocitos B. van a
expresar ICOS y producir IL-21, IL-4 e IL-10, necesarios para la diferenciación y producción de la
memoria B.

Linfocitos T CD8+

Para activarse requieren de mayores tenores de coestimulación, los cuales dependen del previo contacto
de la célula dendrítica con un linfocito T CD4+ para que esta sea activada y aumente la expresión de
CD80 y CD86. También, estos van a ser necesarios para la producción de la memoria T CD8+.

Van a participar de la inmunidad antiviral y en la respuesta contra bacterias y parásitos, para esto
tienen dos mecanismos, la citotoxicidad y la producción de IFN-gamma y TNF-alfa. La citotoxicidad por
contacto que realizan estas células puede ocurrir por la liberación de granzimas y perforinas o por el
sistema Fas-FasL.

MEMORIA T

Las células T efectoras tienen una vida media de 2 a 3 semanas, luego de las cuales hay una fase de
contracción en la cual mueren el 90-95% de ellas. Las sobrevivientes se convierten a células T de
memoria. Estas responderán a la reestimulación de manera más rápida y eficaz que los linfocitos T
vírgenes, ya que estas pueden activarse en respuesta al antígeno y por la presencia de citoquinas. A
esto lo llamamos activación bystander o inespecífica.

Dentro de esta población de células hay dos grupos, las centrales y las efectoras. Las primeras
expresan L-selectina y CCR7, por lo que tienen un patrón de migración similar a los linfocitos T naive,
se encargan de patrullar los órganos linfáticos secundarios y se autorrenuevan por proliferación
homeostática. Las efectoras tienen un patrón de migración que depende de los receptores que
expresen, se encuentran en sangre y tejidos periféricos actuando como primera línea de defensa.
Son células cuyo receptor antigénico es el BCR, una inmunoglobulina de superficie asociada al
heterodímero Igα-Igβ. Esta inmunoglobulina está formada por 4 cadenas peptídicas, dos pesadas y dos
livianas, todas ellas con un dominio variable y otro constante. El reconocimiento antigénico está dado
por las porciones variables de estas cadenas y la transducción de la señal al interior la realiza el
heterodímero. Este también se encarga del transporte y expresión de la inmunoglobulina en la
superficie. La célula presenta también a los correceptores CD19/CD21/CD81 y al receptor inhibitorio
RFcγIIB. Los linfocitos B son capaces de reconocer a los antígenos en su conformación nativa y a los
haptenos, que son moléculas de bajo peso molecular las cuales no producen la activación de la célula.

ONTOGENIA B

Es el proceso de formación de los linfocitos B en la medula ósea y que depende de las células del
estroma de este órgano. Durante este proceso van a pasar por distintos estadios que se distinguen por
la expresión de distintas moléculas en su superficie.

1. Estadio pro-B: ocurre el reordenamiento de las porciones variables cadenas pesadas (H) por
acción de las recombinasas RAG1 y 2. Primero lo hacen los fragmentos D y J en ambos
cromosomas, teniendo así al estadio pro-B temprano. Luego se le une el fragmento V a estos, se
intenta en un cromosoma, si falla, se hace en el otro, a esto lo llamamos exclusión alélica.
Culminado esto tenemos al estadio de pro-B tardío.
2. Estadio pre-B: Se sintetiza la cadena H, se le une una cadena L sustituta (Ls) y el Igα-Igβ,
formando el pre-BCR, y se expresan en la membrana. En este estadio se prueba la funcionalidad
del receptor para continuar con el proceso. Si puede transducir señales sobrevive, sino sufre
apoptosis. Luego la célula prolifera, mientras que las RAG están inhibidas. Culminado esto se
reordenan los fragmentos V y J de la cadena liviana (L), la cual tiene dos locus, el kappa y el
lambda. Se reordena primero el locus kappa de un cromosoma, si esto falla se hace en el mismo
locus del otro cromosoma, si esto vuelve a fallar, se hace lo mismo con el locus lambda. La
cadena L también sufre exclusión alélica.
3. Estadio B inmaduro: Una vez reordenada, se sintetiza la cadena L y se une a la cadena H,
integrando así la IgM de superficie que forma parte del BCR de este estadio.

TOLENACIA CENTRAL

Los mecanismos de control se orientan a la especificidad del receptor. Su fin es determinar si el BCR
puede reconocer moléculas propias y los linfocitos que no reciben señales a través de su receptor son
los que emigran de la medula ósea para llegar al bazo. En caso de que reciban señales hay dos caminos
para seguir.

- Las señales de baja intensidad generan un leve entrecruzamiento del BCR, lo que lleva a la
inactivación celular. Estas células no podrán activarse y terminarán sufriendo apoptosis.
- Las señales de alta intensidad producen un entrecruzamiento extensivo que induce la apoptosis y
deleción de la célula.

Con el fin de evitar la anergia o deleción clonal, se ponen en marcha dos mecanismos que intentan
modificar el paratope. Si luego de esto, la célula sigue recibiendo señales, se induce la anergia o
deleción. Primero se realiza la edición del BCR, que implica la modificación de la porción variable de la
cadena L. También puede hacerse la modificación de la porción variable de la cadena H, en el proceso
llamado reemplazo del VH.

MADURACION PERIFERICA

Luego de que ocurre todo el proceso de ontogenia B, solo un pequeño porcentaje de las células
producidas emigran de la medula ósea y continúan su desarrollo. Solo los linfocitos que sobrevivan a la
tolerancia central allí llegarán al bazo para culminar su maduración. A estas células se las llama
linfocitos transicionales y hay de dos tipos. Los de tipo 1 se encuentran en circulación y en el bazo, van
a sufrir un proceso de selección negativa en caso de que reconozcan moléculas propias en el bazo,
asegurando así que no sobrevivan células B autorreactivas. Este es el paso final de la tolerancia
central. Los que sobrevivan esta selección, serán los de tipo 2 que requieren de señales de
supervivencia para llegar al estadio maduro. En ellos va a ocurrir un proceso de corte y empalme en las
porciones constantes de su BCR que va a permitir el cambio de isotipo hacia IgD. Es por esto que los
linfocitos B maduros van a presentar BCR IgM e IgD con igual especificidad, ya que sus porciones
variables, es decir su paratope, se mantiene sin modificaciones.

ACTIVACION B

Linfocitos B2

Representan al 95% de los linfocitos B en sangre y órganos linfáticos secundarios, y sufren todo el
proceso de ontogenia B en la medula ósea y bazo. Los linfocitos B naive ingresan por vía sanguínea y
son atraídos por la CXCL13 producida por las células dendríticas foliculares, ligando de CXCR5, hacia
los folículos linfáticos de los órganos linfáticos secundarios, allí es donde ocurre su activación. Los
antígenos capaces de activarlos llegan como moléculas solubles por vía linfática aferente y pueden,
pasar directamente hacia el interior del órgano o ser captados por macrófagos con baja capacidad
degradativa que los retienen. Para su activación estas células requieren de la colaboración T-B, en la
que participan los linfocitos Tfh, estos son linfocitos T CD4 que se activan y diferencian a este perfil,
adquiriendo CXCR5, por lo que pueden migrar hacia los folículos linfáticos.

La activación inicia con el reconocimiento del antígeno por el BCR, lo que llevará a la transducción de
señales de activación y la endocitosis del mismo, de modo tal que puede ser presentado por el CMH II.
La segunda señal va a estar dada por el linfocito Tfh específico para el péptido presentado por el
linfocito B. Este va a reconocer, mediante su TCR, al complejo péptido-CMH II, lo que va a aumentar la
expresión de CD40L, la cual se une a CD40, presente en el linfocito B. Esta interaccion, junto con la
unión ICOS-ICOSL y las citoquinas IL-21, IL-10 e IL-4, le permite al linfocito B proliferar. Ambas
células van activarse mutuamente. Algunos linfocitos B abandonan el primer foco de proliferación y se
diferencian a plasmocitos de vida media corta secretores de IgM.

Centro germinal:

La mayoría proliferan activamente formando el centro germinal. Las células B proliferantes o

centroblastos desplazan a las que están en reposo, estas van a formar la zona del manto. Dentro de
este centro germinal hay una zona oscura con centroblastos y otra clara formada por células
dendríticas foliculares, linfocitos Tfh y linfocitos B. Culminada su proliferación, pasan a llamarse
centrocitos los cuales pueden diferenciarse a plasmoblastos o a células B de memoria. Los primeros
abandonarán el órgano para llegar a la medula ósea, gracias a la expresión de CXCR4, receptor de
CXCL12, donde se diferenciarán a plasmocitos de vida media larga que ocuparán nichos. Los segundos
recircularan por los órganos linfáticos secundarios y expresaran un BCR de alta afinidad y altos niveles
de CMH II.

En esta reacción de centro germinal ocurren los procesos de hipermutación somática y cambio de
isotipo, los cuales permiten producir anticuerpos más afines y eficaces. Ambos procesos están
catalizados por la enzima AID, el primero modifica el paratope, mientras que el segundo modifica la
porción contante del BCR.

Cuando la infección comienza a resolverse, el centro germinal disminuye, ya que hay menor cantidad de
linfocitos Tfh, por lo que la proliferación disminuye y el sistema vuelve al reposo.

Hipermutación somática:

Es el mecanismo por el cual, por acción de la enzima AID, se insertan mutaciones azarosas en los genes
que codifican para las porciones variables del BCR a tasa muy elevada. Esto me puede llevar a un BCR
con menor, mayor o sin capacidad para reconocer al antígeno. Solo cuando haya mayor afinidad el
linfocito será seleccionado, en caso contrario sufrirá apoptosis, ya que los centrocitos requieren de
señales de supervivencia provenientes de los linfocitos Tfh. para esto es necesario una segunda
colaboración T-B, en la que un aumento de la afinidad del BCR le permitirá a la célula “arrancarle” a
la célula dendrítica folicular el antígeno, procesarlo y presentárselo al linfocito Tfh.

Cambio de isotipo:

Luego del contacto con el antígeno, la enzima AID va a actuar recombinando la porción variable del
BCR con otra porción constante, permitiendo el cambio de isotipo hacia IgG, IgA e IgE.

Linfocitos B1

Son producidas en el hígado fetal y predominan en las cavidades pleural y peritoneal. Pueden
autorrenovarse y, en el adulto, pueden generarse en la medula ósea. Expresan altos niveles de IgM
polirreactivas, es decir que reconocen epitopes antigénicos compartidos por varias moléculas, a los que
se unen con baja afinidad. Su función principal es producir IgM contra antígenos polisacáridos y no
precisan de la colaboración T-B para activarse, sino de señales provenientes de otras células inmunes,
mediadas por CD40-CD40L, citoquinas y ligandos Toll. Su respuesta se hace efectiva a los 2 años de
edad, ya que antes presentan baja expresión de CD21.

Linfocitos BZM

Se ubican en el bazo y producen grandes cantidades de IgM contra antígenos polisacáridos. No

requieren de la colaboración T-B para activarse, pero el complemento junto con sus receptores, CD21,
son importantes en su activación, ya que potencian su respuesta. Su respuesta se hace efectiva a los 2
años de edad, ya que antes presentan baja expresión de CD21.

MEMORIA B

Los linfocitos B de memoria expresan CD27, BCR de alta afinidad y altos niveles de CMH II, y su
reexposición al antígeno induce una rápida y masiva expansión clonal. La memoria B solo se desarrolla
contra antígenos proteicos, ya que es necesaria la colaboración T-B y la formación del centro germinal.

La persistencia de los elevados niveles de anticuerpos depende de los plasmocitos de vida media larga
presentes en la médula ósea y la generación de plasmocitos a partir de las células B de memoria tanto
activados por antígenos como por los receptores Toll y de citoquinas.
Las inmunoglobulinas son producidas por los plasmocitos luego de que haya ocurrido el contacto de los
linfocitos B con un antígeno, es por esto que van a ser especificas contra el antígeno que generó su
producción. Dependiendo del isotipo van a tener distintas funciones que van a permitir impedir el
proceso infeccioso o promover su eliminación. La interaccion de los anticuerpos con los antígenos
conduce a la formación de los complejos inmunes.

IgM

Tiene estructura pentámerica, está en el compartimiento vascular principalmente, donde representa al

10% de los anticuerpos y tiene gran capacidad para activar al complemento. Es el primer anticuerpo
producido y tiene gran capacidad neutralizante de toxinas y receptores de superficie.

IgG

Inmunoglobulina monómerica presente en los compartimientos intra y extravascular. Actúa como

anticuerpo neutralizante, activa el complemento y puede inducir respuestas mediante sus receptores,
como CCDA, fagocitosis y síntesis de citoquinas. Es la única capaz de atravesar placenta, gracias al
FcRn, el cual también alarga su vida media.

IgA

Es el isotipo más producido por el organismo, se encuentra de forma monómerica en el intravascular y

dimérica en las mucosas. Tiene actividad neutralizante y opsonizante de patógenos. Para ingresar a las
mucosas interactúa con el receptor poli-Ig, el cual la trasloca desde la cara basal de los epitelios
hacia su cara apical. Al liberarse, se mantiene unida la región extracelular del receptor, el componente
secretorio, el cual parece protegerla de la acción de las proteasas de las secreciones mucosas.

IgE

Es la que se encuentra en menor concentración plasmática, está en forma monómerica y no puede

activar el complemento. Participa en las reacciones de hipersensibilidad de tipo I y en la inmunidad
contra parásitos helmintos. Al interactuar con su receptor de alta afinidad, el RFcεI, presente en los
mastocitos queda unida a estos, pero no hay respuesta ya que requiere de un antígeno para que se
entrecrucen los receptores. En presencia de antígenos, se produce la desgranulación del mastocito. Por
medio de sus receptores de baja afinidad, los RFcεII, media CCDA en eosinófilos, monocitos y plaquetas.

IgD

Es monómerica y representa a menos del 1% del total. Se encuentra actuando como receptor
antigénico en linfocitos B maduros y vírgenes.

Una vez que el patógeno (bacteria u hongo) logre traspasar las barreras, se va a encontrar en el tejido
con distintos tipos celulares, los cuales van a reconocerlos mediante RRPs y en respuesta van a liberar
citoquinas y quimiocinas. Se va a liberar C5a, IL-8 y péptidos formilados bacterianos, los cuales van a
guiar la afluencia de neutrófilos. Las células TME van a mediar una respuesta rápida y efectiva contra
el patógeno.

Como primer mecanismo humoral, se va a activar el complemento, el cual como objetivo final va a tener
generar inflamación y opsonizar a los patógenos. A su vez, los neutrófilos reclutados y los macrófagos
presentes se van a encargar de la fagocitosis y eliminación de los patógenos opsonizadas por
complemento e inmunoglobulinas.

Las células dendríticas convencionales van a reconocer al patógeno, procesarlo e iniciar su maduración
mientras viajan al ganglio linfático. Allí van a activar a los linfocitos T CD4+ mediante la presentación
de péptidos a través de CMH II, los cuales se van a activar a un perfil Th17 y Tfh.

- Linfocitos Th17: van a liberar citoquinas inflamatorias y quimiocinas, como IL-17A, IL-17F e IL-
8, y van a promover la afluencia de neutrófilos al tejido infectado.
- Linfocitos Tfh: van a participar de la activación de los linfocitos B, mediante la colaboración T-
B, para que estas células puedan producir anticuerpos.

Una vez que el patógeno (virus, bacteria, parásito) logre traspasar las barreras, se va a encontrar en
el tejido con distintos tipos celulares, los cuales van a liberar citoquinas y quimiocinas. Las TME van a
mediar una respuesta rápida y efectiva contra el patógeno.

VIRUS

El ingreso del virus va a activar distintos RRPS.

- NOD: el NLR3 conforma el inflamasoma, el cual activa las IL-1β e IL-18. Ambas citoquinas
inducidas por IFN-1. También activan a los macrófagos en un perfil M1.
- CLR: producen la endocitosis de los patógenos en células dendríticas y macrófagos.
- TLR3: reconocen ADN viral. En las células dendríticas estimulan la síntesis de IFN-1, su
maduración y la presentación antigénica cruzada.
- TLR7 (ARN) y TLR9 (ADN): estimulan la producción de IFN-1 en células dendríticas. El TLR9
también activa a los macrófagos en un perfil M1.

Los macrófagos activados en un perfil clásico (M1) van a encargarse de la fagocitosis y eliminación de
los virus, así como de la secreción de citoquinas inflamatorias, IL-1, IL-6, TNF-α, IL-12, IL-18.

Las células NK son las primeras en extravasarse y son activadas por:

- IFN-1, IL-12, IL-15 e IL-18, citoquinas inflamatorias producidas por células dendríticas y
macrófagos.
- Contacto con células infectadas, inducido por un equilibrio entre receptores activadores e
inhibidores.

Estas células van a cumplir dos funciones, la apoptosis de las células infectadas y la producción de
citoquinas inflamatorias, IFN-γ y TNF-α.

Las células dendríticas plasmacitoides son las principales productoras de IFN-1.

IFN-1:

- Produce un estado antiviral en las células infectadas y no infectadas.

- Activa a las células NK y T CD8+, induce la diferenciación de las T CD4+ en un perfil Th1 y la
memoria T.
- Estimula al CMH I y II.
Las células dendríticas convencionales, luego de su maduración, inducen la activación de los linfocitos T
en los ganglios linfáticos, mediante la presentación de péptidos antigénicos por CMH I y II. Los
patógenos pueden inducir su maduración mediante su infección, RRPs y por la inducción de la síntesis de
citoquinas (IFN-1 o TNF-α).

Linfocitos T CD8+

Van a inducir citotoxicidad por contacto de células infectadas, mediante la secreción de granzimas y
perforinas, y por el sistema Fas-FasL. Además, liberan IFN-γ y TNF-α, citoquinas inflamatorias, las
cuales estimulan a las células NK, macrófagos, linfocitos y la presentación antigénica mediante CMH.

Linfocitos T CD4+

El perfil Th1 secreta IFN-γ, TNF-α, IL-2 e IL-10, y tiene como función principal la activación de los
macrófagos en el tejido infectado, así como células NK y linfocitos T CD8+. Los linfocitos Tfh participan
en la colaboración T-B.

Linfocitos B

Para su activación en los folículos es necesaria la colaboración T-B, y se van a encargar de la

producción de anticuerpos, una parte minoritaria son neutralizantes, y la mayor parte van a cumplir
otras funciones.

- Activación del complemento.

- Inducción de la inflamación mediante la activación de macrófagos.
- CCDA en células NK, macrófagos y neutrófilos.

BACTERIAS

Los macrófagos y células dendríticas van a fagocitar a las bacterias, mediado por receptores. Con el
correr del tiempo, se reclutan monocitos, por acción de quimiocinas inflamatorias, liberadas por
macrófagos, células dendríticas y células del parénquima. También llegan neutrófilos, células NK,
células NKT y células Tγδ.

Las células dendríticas van a madurar y migrar al ganglio, donde activan a los linfocitos T vírgenes en
un perfil Th1 y a los T CD8+. Los TLR y los Th1, gracias a la producción de IFN-γ y TNF-α, activan al
macrófago en un perfil clásico, los cuales liberan citoquinas y quimiocinas y tienen máxima capacidad
microbicida. Además, se activan los perfiles Th2 y Treg, los cuales ejercen un papel fundamental en el
control de la reacción inflamatoria, por la acción de IL-10 y TGF-β.

Granulomas: son estructuras organizadas formadas por una zona central que contienen macrófagos. En
su periferia hay una capa fibrosa de colágeno, linfocitos Th1 (que activan a los macrófagos), T CD8+,
fibroblastos y otros tipos celulares. Su función es contener la infección.

PARASITOS

Los macrófagos van a reconocerlos mediante receptores del complemento y TLR, y se van a encargar de
la fagocitosis y destrucción del parásito. Las células dendríticas van a madurar y migrar al ganglio,
donde activan a los linfocitos T vírgenes en un perfil Th1 y a los T CD8+. Los TLR y los Th1, gracias a
la producción de IFN-γ y TNF-α, activan al macrófago en un perfil clásico, los cuales liberan citoquinas
y quimiocinas y tienen máxima capacidad microbicida. Las células T CD8+ citotóxicas, también van a
liberar IFN-γ y TNF-α.
Una vez que el parásito logre traspasar las barreras, se va a encontrar en el tejido con distintos tipos
celulares las cuales van a reconocerlos mediante RRPs y en respuesta van a liberar citoquinas y
quimiocinas. En este caso, se van a liberar IL-5 e IL-9, los cuales van a guiar la afluencia de
eosinófilos y mastocitos. Las TME van a mediar una respuesta rápida y efectiva contra el patógeno.

Los eosinófilos van a mediar la destrucción de los parásitos opsonizados por inmunoglobulinas y los
mastocitos, al desgranularse, van a liberar distintos agentes que van a aumentar el flujo local y
promover la extravasación.

Las células dendríticas van a reconocer al patógeno, procesarlo e iniciar su maduración mientras viajan
al ganglio. Allí van a activar a los linfocitos T CD4+ mediante la presentación de péptidos a través de
CMH II, los cuales se van a activar a un perfil Th2 y Tfh. Estos últimos van a participar de la
colaboración T-B.

Linfocitos Th2

Van a modular la fisiología gastrointestinal con el fin de eliminar el parásito, aumento del peristaltismo,
de las secreciones y de la permeabilidad. Producen:

- IL-4 que induce el cambio de isotipo hacia IgE.

- IL-5 e IL-9 que recluta eosinófilos y mastocitos al tracto gastrointestinal.

Linfocitos B:

Luego de su activación, van a liberar anticuerpos IgE los cuales van a actuar sobre dos tipos celulares.

- Mastocitos: producen su desgranulación vía RFcεI.

- Eosinófilos: producen CCDA vía RFcεII.

Toda respuesta inmune puede producir daño, generalmente causado por la inflamación. Es por esto que
debe haber una fina regulación de todos sus componentes.

INMUNIDAD INNATA

El sistema del complemento se regula mediante distintas moléculas que pueden impedir su activación, ya
sea impidiendo la asociación de los distintos componentes de las convertasas o disociándolas cuando
estas se ensamblan.

Los neutrófilos, luego de cumplir su función, sufren apoptosis. En este proceso su membrana no se daña,
por lo que no se genera inflamación. Uno de los pasos fundamentales de esto es el flipflop de
membrana, en el que se exponen moléculas del interior celular hacia el exterior. Una de ellas, la
fosfatidilserina, constituye una señal para que estas células sean fagocitadas por macrófagos.

Los macrófagos al fagocitar células apoptóticas adquieren un perfil alternativo, lo que implica que
secreten citoquinas antiinflamatorias como IL-10 y TFG-beta, inhiban el reclutamiento de leucocitos e
inicien la reparación del tejido. Otros estímulos para la inducción de este perfil son las citoquinas IL-4,
IL-13 e IL-10, las PgE2, los glucocorticoides y medidores liberados por helmintos o células tumorales.
INMUNIDAD ADAPTATIVA

La regulación de la activación T y B está dada por la ignorancia clonal, la cual implica la ausencia de la
señal 1, y la anergia clonal, en la cual las células reciben la señal 1 pero no la señal 2. La diferencia
entre estas es que en la ultima las células van a sufrir apoptosis, por lo que es útil para eliminar
clones autorreactivos. Además, los linfocitos B tienen al receptor inhibidor RFcγIIB, el cual ante una
coagregación del BCR y de este receptor por antígenos opsonizados por IgG, envía una señal inhibitoria
que impide la activación celular.

El control de la expansión clonal se regula mediante distintas moléculas que actúan luego de la
activación celular. Las células B son reguladas por la disminución de los linfocitos Tfh, lo que genera la
disminución del centro germinal. Estos aumentan la expresión de CTLA-4 y PD-1 y disminuyen la de
ICOS, impidiendo su colaboración con los linfocitos B. En el caso de los linfocitos T hay 3 interacciones
de importancia.

- CTLA-4: es una molécula que tiene mayor afinidad por CD80 y CD86 y que produce su
internalización.
- PD1-PDL1: la primera está en las células T y la segunda en las dendríticas. La interacción
inhibe la señalización por el TCR y CD28, la proliferación, producción de citoquinas y sobrevida
de los linfocitos T.
- Fas-FasL: ambas están en la misma célula, Fas es constitutiva y FasL aparece luego de la
activación, pudiendo inducir la apoptosis de la propia célula o de células vecinas.

Linfocitos Treg

Se caracterizan por la expresión de Foxp3 y se las divide en naturales, las cuales se diferencian, por la
presencia de TSLP y de señales intermedias a las de la selección negativa y positiva para los linfocitos
T convencionales, durante la ontogenia T en el timo y expresan CD4 y CD25, e inducibles, las cuales se
diferencian en los órganos linfáticos secundarios. Estas últimas pueden producir IL-10, TFG-beta o ser
Foxp3+. Van a expresar L-selectina, CCR7 y otros receptores, por lo que pueden ingresar tanto a
órganos linfáticos secundarios como a los tejidos periféricos.

Su activación se da por reconocimiento antigénico y por reconocimiento de ligandos Toll. Van a actuar
mediante la interaccion de CTLA-4 con CD80 y CD86, induciendo la expresión de IDO, y la producción
de granzimas y perforinas, todos estos llevan a la apoptosis de la célula dendrítica. Además, consumen
IL-2, puesto que expresan CD25, y producen citoquinas inhibitorias, IL-10 y TFG-beta.

Como mecanismos de tolerancia central están la eliminación de células B autorreactivas, edición del
BCR, la selección T negativa y la producción de células T regulatorias naturales. Los periféricos
incluyen la ignorancia clonal y la ausencia de señal coestimuladora en el compartimiento B, y la anergia
clonal y las células T regulatorias inducibles en el compartimiento T.

Además, existen sitios inmunológicamente privilegiados que permiten la activación linfocitaria o la

acción de células efectoras para evitar su daño inmunológico.

REACCIÓN ANTÍGENO-ANTICUERPO

- Interacción primaria, no visualizable, y otra secundaria, visualizable.

Interacción secundaria

Reacciones de precipitación: antígeno soluble.

- Inmuno Difusión Radial (IDR): IgG, IgM e IgA o antígenos solubles.

- Inmunoelectroforesis (IEF): componentes proteicos.

Reacciones de aglutinación: antígeno particulado.

- Activa o directa: se emplea una partícula aglutinante como antígeno.

- Pasiva o indirecta: se emplea una partícula aglutinante inerte a la que se le ha unido un
antígeno.
- Pasiva o indirecta reversa: es posible inmovilizar al anticuerpo específico en la superficie de la
partícula inerte, lo que es útil para detectar antígenos en muestras biológicas.
- Titulo: la inversa de la máxima dilución de suero que produce aglutinación visible.
- Detección de IgG e IgG+IgM: reacción de aglutinación corresponde a IgG o a la suma de IgG e
IgM.

Interaccion primaria

Necesario “marcar” al antígeno o al anticuerpo. Pueden usarse enzimas o fluorocromos.

Inmunomarcación:

- Directa: se usa un anticuerpo marcado específico para el antígeno.

- Indirecta: se une un anticuerpo primario sin marcar que reconoce al antígeno y luego, se une un
otro secundario marcado que reconoce al primario.

Citometría de flujo: es un procedimiento altamente eficiente para caracterizar poblaciones celulares

que se encuentren en suspensión.

Radioinmunoanálisis (RIA):

Permite cuantificar la presencia de pequeñas cantidades de un determinado antígeno o anticuerpo en

una muestra biológica. Se basa en la inhibición competitiva de la unión de un antígeno marcado
radioactivamente con su anticuerpo específico, por parte de antígenos idénticos no marcados presentes
en la muestra.

Técnicas radioinmunométricas:

Permiten la detección de un antígeno presente en una muestra mediante el uso de anticuerpos

conjugados a un isotopo radioactivo.

- Técnica de PRIST: Se usa para medir los niveles de IgE en sueros.

- Técnica de RAST: Se usa para dosar los niveles de IgE específica para un alérgeno en
particular.

ELISA:

Usa anticuerpos marcados con una enzima para poder visualizar la reacción antígeno-anticuerpo, se
puede utilizar para determinar ambos.
 - Determinación de antígenos: ELISA “Sándwich” directo. El anticuerpo específico para el antígeno
de interés se encuentra adsorbido en un soporte solido (placa de Petri) sobre el que se añadirá
la muestra.
- Determinación de anticuerpos: ELISA indirecto se usa para determinar anticuerpos específicos
para un antígeno de interés, el cual se encuentra adsorbido en la placa de ELISA.

PROTEINOGRAMA ELECTROFORETICO

Permite separar en 5 fracciones a las proteínas presentes en un fluido biológico, albúmina, α-1
globulinas, α-2 globulinas, β-globulinas y γ-globulinas.

WESTERN BLOT

Permite identificar antígenos y anticuerpos. Se basa en la separación electroforética de proteínas en

geles de poliacrilamida, su transferencia (blotting) a un soporte sólido (membrana de nitrocelulosa o
nylon) y la posterior detección de bandas identificadas por anticuerpos específicos.

HISTOCOMPATIBILIDAD

Microlinfocitotoxicidad en placas de Terasaki

Se basa en el uso de anticuerpos específicos contra diferentes alelos del HLA. Cuando estos reconocen
su antígeno específico, y en presencia del complemento, se produce la lisis celular.

PCR: SSP, SSOP y SBT.

Cross match

Determinar la presencia de anticuerpos específicos contra alelos del HLA en suero de pacientes en lista
de espera para trasplante de órganos sólidos vascularizados.

- Cross-match final contra dador: Tiene como fin analizar la presencia de anticuerpos séricos
dirigidos específicamente contra los alelos del HLA de un posible donante.
- Cross-match contra panel: Su fin es analizar la presencia de anticuerpos séricos dirigidos contra
diferentes alelos del HLA.

FAGOCITOS

Ensayo de reducción del nitroblue tetrazolium

Evalúa la capacidad microbicida de determinadas células del sistema inmune a través de la conversión
un compuesto químico incoloro, el NBT, en un compuesto intensamente coloreado.

Ensayo microbicida

Evalúa la función fagocítica de las células del sistema inmune. Requiere que estas células sean capaces
de fagocitar y de hacer el estallido respiratorio, dependiente de la enzima NADPH oxidasa.

El sistema inmune asociado a mucosas está formado por gran cantidad de células que deben enfrentarse
a microorganismos y discriminar entre patógenos y flora comensal y antígenos dietarios. Se encarga de
dar una respuesta protectora frente a patógenos que ingresan por la superficie mucosa y de controlar
los mecanismos desencadenados por antígenos dietarios y la flora comensal.
La primera línea de defensa está constituida por el epitelio, el cual mantiene su continuidad gracias a
uniones estrechas. Estas pueden modificarse, volviéndolo más o menos permeable. Las citoquinas
inflamatorias aumentan la permeabilidad, mientras que las antiinflamatorias la disminuyen. Las células
que lo conforman secretan mucinas, péptidos antimicrobianos, enzimas y péptidos que actúan, junto con
la IgA, para impedir el acceso de patógenos.

La flora comensal tiene un rol fundamental para el desarrollo del sistema inmune adaptativo. Es
adquirida luego del nacimiento y se va a encargar de competir con patógenos, producir factores
antimicrobianos, fortificar la barrera, promover la producción de IgA y controlar la proliferación y
diferenciación epitelial, entre otras.

MALT

Dentro del tejido linfoide asociado a mucosas, es decir el conjunto de estructuras y linfocitos presentes
en las mucosas, vamos a encontrar 2 sitios. Los sitios inductivos son aquellos donde ocurre la activación
linfocitaria y, en el tubo digestivo, hay 3, las placas de Peyer, los ganglios mesentéricos y los folículos
aislados de la lámina propia. Los sitios efectores son los epitelios y la lamina propia, y es donde se
encuentran las células efectoras.

En las regiones donde se encuentran los folículos de la lámina propia o las placas de Peyer, el epitelio
asociado toma una disposición particular y en él se encuentran las células M. Estas se especializan en
la translocación de antígenos desde la luz, por lo que tienen gran capacidad endocítica, pero baja
actividad degradativa, escaso glucocaliz y no presentan receptores para IgA, por lo que esta se
encuentra en menor concentración allí.

Los antígenos van a poder ingresar por diversas vías, siendo captados por células M o células
dendríticas inmaduras que emiten prolongaciones a través del epitelio, por transporte transcelular o
paracelular a través del epitelio. Una vez que ingresaron pueden ingresar como antígenos solubles e ir
directamente a los folículos o a los ganglios para activar linfocitos B o ser captados por células
dendríticas para ser presentados a linfocitos T, ya sea en las áreas T de las placas o en los ganglios
drenantes.

ACTIVACIÓN Y ASENTAMIENTO LINFOCITARIO

La activación de los linfocitos T y B en el GALT les va a imponer un patrón particular de migración que
les permitirá a los linfocitos efectores y a los plasmoblastos ingresar a los sitios efectores. Esto va a
estar determinado por la presencia del ácido retinoico, el cual inducirá la expresión de α4β7 y CCR9 en
estas células, lo cual les permitirá ingresar por vía sanguínea luego al GALT nuevamente. En el caso de
los linfocitos T CD8+, estos expresaran también αEβ7 la cual se une a la E-cadherina de los
enterocitos, esto permite que formen la población de linfocitos intraepiteliales. Estos se encargan de
actuar como primera línea de defensa, eliminan células epiteliales dañadas, participan en la reparación
epitelial, secretan citoquinas y mantienen la homeostasis. Además, tienen la capacidad de trasladarse
por el epitelio, manteniéndose unidos a la membrana basal del mismo.

En el caso de los linfocitos B, también se induce el cambio de isotipo hacia IgA por acción
principalmente de TGF-beta, en el caso de los B2, y también de APRIL, BAFF e IL-6, en el de los B1. La
IgA producida se encuentra de forma dimérica asociada al péptido J, y requiere del receptor poli-Ig
para llegar a la luz intestinal. Este le proporcionara, al disociarse, el componente secretorio, el cual
impide que sea degradada por proteasas.
EPITELIO

Su interaccion con la flora comensal y ligandos Toll, en individuos sanos, no genera una reacción
inflamatoria, puesto que los enterocitos producen sustancias, como la TSLP, que condicionan el
funcionamiento de otros tipos celulares. La TSLP inhibe la producción de IL-12 e IL-23 e induce la de
IL-10, TGF-beta e IDO, y la expansión de células T reg naturales.

- Las células dendríticas se diferencian a un perfil tolerogénico y secretan TSLP, TGF-beta, ácido
retinoico e IL-10.
- Los linfocitos T que reaccionan contra la flora comensal y antígenos dietarios se diferencian a
un perfil regulatorio inducible, gracias a las células dendríticas tolerogénicas.
- Los plasmocitos secretan IgA.
- Los macrófagos se diferencian a un perfil alternativo que secreta TGF-beta e IL-10 y fagocitan
células apoptóticas.
- Las células linfoides innatas de tipo 3 secretan IL-17 e IL-22, manteniendo la integridad
epitelial y limitando a la flora comensal.

La flora comensal no puede desencadenar una respuesta inflamatoria en condiciones normales puesto
que, en ausencia de inflamación, hay baja expresión de TLR. Además, estos están principalmente en la
cara basolateral de las células.

Las vacunas se obtienen a partir de los agentes infecciosos contra los cuales está dirigida o mediante la
producción de alguno de sus componentes. Están compuestas por un líquido se suspensión en el que se
disuelven todos los componentes, excipientes que estabilizan al antígeno y permiten preservarlas,
adyuvantes, los cuales aumentan al inmunogenicidad o modifican el tipo de respuesta que se desarrolla,
y el antígeno.

Características

- Seguridad.
- Estabilidad: capacidad de las vacunas de mantener sus propiedades inmunogénicas, resistiendo la
degradación física.
- Relación costo-beneficio favorable.
- Eficacia: medida cuantitativa de su capacidad para generar protección en una población en
comparación con la población no vacunada.
- Debe prevenir la infección o en su defecto la enfermedad.
- Debe proveer protección duradera con bajo número de inmunizaciones.
- Debe prevenir la transmisión de la enfermedad.

TIPOS

Atenuadas

Producidas con el microorganismo vivo modificado, se conserva la capacidad para imitar la infección sin
causar la enfermedad. Son más inmunogénicas e inducen una respuesta celular y humoral. Una
desventaja es la posibilidad de que muten su genoma y reviertan hacia formas virulentas, es por esto
que no suelen darse a inmunocomprometidos.
Inactivadas

Compuestos por microorganismos muertos o inactivados, los cuales pueden estar enteros o ser partes de
ellos. Son más seguras, pero menos inmunogénicas, por lo que suelen requerir varias dosis o refuerzos.

Enteras: tienen gran cantidad de antígenos, muchos de los cuales no participan en la respuesta
protectora, por lo que pueden interferir o generar reacciones de hipersensibilidad.

Fraccionadas: se usa el antígeno identificado como principal determinante inmunogénico.

- Vacunas de subunidades: usa solo una porción del patógeno para provocar una respuesta inmune.
- Vacunas con toxoides: no suelen ser muy inmunogénicas.
- Polisacáridas: hay de 2 tipos, se usan contra patógenos capsulados.
- Puras: tienen epitopes repetitivos que activan a los linfocitos B generando el
entrecruzamiento del BCR. Actúan generando la respuesta de linfocitos B1 y BZM, la cual
no genera memoria pro ser T-independiente. No se dan a menores de 2 años, por presentar
inmadurez de estas células.
- Conjugadas: formadas por polisacáridos asociados a proteínas, por lo que generan memoria y
aumento de la afinidad de los anticuerpos, ya que logran activar a los linfocitos B2 y
producir una reacción de centro germinal. Pueden darse a niños menores de 2 años e
inmunocomprometidos.

VIAS DE ADMINISTRACION

- Oral: son vacunas a microorganismo atenuado. La respuesta va a producir mayor proporción de

IgA y homing en el tubo digestivo. Además, produce inmunización del entorno con efecto rebaño,
por esto hay que tener cuidado si hay personas inmunocomprometidas en el círculo cercano.
- Nasal: se inmuniza el sitio de entrada del virus.
- Intradérmica, subcutánea.
- Intramuscular: predomina la producción del IgG, se usan adyuvantes.

Las inmunodeficiencias primarias son un grupo heterogéneo de enfermedades genéticas de presentación

infrecuente, en las que se presentan defectos en uno o más componentes del sistema inmunitario. Los
defectos pueden ser cuantitativos o funcionales e implican una perdida en la defensa frente a
agresiones externas. Hay distintas técnicas de laboratorio que permiten diagnosticarlas.

AGAMMAGLOBULINEMIA LIGADA AL X

- Mutaciones en el gen BTK, BTK es una proteína con actividad enzimática.

- Activación de vías de señalización -> activación de factores de transcripción -> supervivencia
celular y la progresión del ciclo celular.
- Bloqueo pro-B a pre-B.
- Acumulación de células pro-B en la medula ósea.
- Manifestaciones clínicas: en varones ocurre a los 9-12 meses de vida, susceptibilidad a
infecciones por enterovirus, depleción de los folículos linfoides, refractarios a las infecciones por
el virus de Epstein-Barr.

Otras agammaglobulinemias

- Formas autosómicas recesivas.

 - Mutaciones en la cadena pesada µ, en la Igα, Igβ, en la cadena liviana sustituta o en BLNK.
- Se afecta el paso al pre-B o la diferenciación al linfocito B.

INMUNODEFICIENCIA COMUN VARIABLE

- Más frecuente en edades no pediátricas

- Infecciones bacterianas, hipertrofia del tejido linfoide e hipogammaglobulinemia de al menos dos
isotipos.
- ICOS: Media la producción de citoquinas.
- TACI: supervivencia, desarrollo y producción de anticuerpos.
- CD19: correceptor de las células B.
- BAFF-R: factor activador de células B.

INMUNODEFICIENCIAS COMBINADAS

- Conjunto de síndromes de transmisión genética autosómica recesiva o ligada al sexo de no ser

tratadas, llevan a la muerte del paciente.
- Mutaciones de la cadena gamma común (γc), es parte de los receptores de citoquinas, y
mutaciones en Jak3 mismo fenotipo.
- Linfocitos T: por el déficit de IL-7, timo con escaso o nulo desarrollo.
- Células NK: por el déficit de IL-15.
- Linfocitos B: funcionalmente anormales.
- Están ligadas al cromosoma X (T-, NK- y B+).
- Deficiencia de la expresión de CMH II: valores de linfocitos T normales, con CD4+ bajos, falla la
selección positiva.
- IDCS T (-) y B (-): ADA (adenosina deaminasa), Artemis, RAG1 y 2.

DEFICIENCIAS DE LOS FAGOCITOS

Cuantitativas

- Las más frecuentes son las neutropenias.

- Primarias:
- Neutropenia congénita grave: niveles de neutrófilos circulantes menores a 200/mm3.
- Neutropenia cíclica: alteración del gen ELANE, hay neutropenia cíclica cada 21 días.
- Secundarias: causadas por infecciones, enfermedades linfoproliferativas con invasión o no de la
médula ósea.

Funcionales

Alteración en la movilidad y adherencia por no responder adecuadamente a quimiocinas, en el ingreso de

los microorganismos o en los mecanismos de destrucción de los mismos.

Enfermedad granulomatosa crónica:

- Deficiencias en el sistema de la NADPH oxidasa.

- Ligada al cromosoma X: mutación en la CYBB/gp91phox.
- Autosómicas recesivas: mutaciones en gp22phox, gp47phox o gp67phox.
- Infecciones recidivantes en la piel, tejido subcutáneo y pulmones, es frecuente la formación de
granulomas.
- Estudios del estallido respiratorio, permite el diagnóstico del estado portador de mujeres.
Defectos en la migración:

- LAD-1: mutaciones en β2 integrinas, migración defectiva y neutrofilia en sangre periférica.

- LAD-2: mutaciones en SLC35C1, rolling y migración defectiva.
- LAD-3: mutaciones en FERMT3, defectos en la adhesión estable y migración leucocitaria.

DEFICIENCIAS DEL COMPLEMENTO

- Deficiencias en la vía clásica: enfermedades autoinmunes.

- Deficiencias en C5: infecciones cocos Gram +.
- Deficiencias en la vía final común y en proteínas reguladoras: infecciones por Neisserias.
- Deficiencia de C1 inhibidor: activación espontánea del complemento.

SINDROMES HIPER-IGM

Niveles normales o elevados de IgM, acompañados de bajos niveles de los otros isotipos.

CD40L y CD40:

- Déficit CD40L ligada al cromosoma X, CD40 autosómica recesiva.

- Defecto de funcionalidad B.
- Número reducido de células B de memoria y ausencia de células B de memoria switcheadas.
- Defecto en funcionalidad T.
- Carencia de respuesta a antígenos proteicos.
- Neutropenia.

AID: autosómica recesiva, es la más frecuente, fundamental para el cambio de isotipo y la

hipermutación somática, hay hiperplasia del tejido linfoide.

UNG: solo afecta al cambio de isotipo. Hay hiperplasia del tejido linfoide y fenómenos de autoinmunidad.

PMS2: mutaciones autosómicas recesivas. Es parte de la maquinaria de reparación del ADN con
apareamientos erróneos durante el cambio de isotipo.

NEMO: mutaciones dominio dedos de zinc.

SÍNDROME DE HIPER-IgE

- Hay altos niveles de IgE, dermatitis e infecciones recurrentes cutáneas y pulmonares.

- Mutaciones heterocigotas de STAT3, originan SHIE AD. Esta molécula está implicada en la
señalización de citoquinas.
- Formas AR de SHIE presentan IgE elevada, eosinofilia, eccema e infecciones recurrentes
cutáneas y pulmonares, así como alta susceptibilidad a infecciones virales graves. La única
mutación conocida está dada en TYK2.

TRATAMIENTO

- Tratamiento sustitutivo con gammaglobulina: pacientes con deficiencia de la inmunidad humoral,

sirve para reponer la función de los anticuerpos.
- Trasplante de precursores hematopoyéticos y otras opciones terapéuticas: pacientes con
inmunodeficiencias combinadas severas.
Refiere a una respuesta inmune exagerada o inapropiada del organismo frente a algo que percibe como
una sustancia extraña. A estas reacciones se las clasifica en 4 categorías, las primeras 3 están
mediadas por anticuerpos, por lo que se las denomina reacciones de hipersensibilidad inmediata, ya que,
una persona sensibilizada, presenta manifestaciones observables a los minutos u horas tras una
reexposición. La cuarta categoría esta mediada por células T, por lo que se las conoce como reacciones
retardadas, puesto que una reexposición genera manifestaciones visibles luego de 18-72 horas.

HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO 1

Estas reacciones son mediadas por la IgE producida en respuesta a antígenos “inocuos” ambientales o
alérgenos, tolerados por la mayoría de las personas. Las personas atópicas tienen una predisposición
para producir esta IgE. Los alérgenos son proteínas de bajo peso molecular, con actividad enzimática,
muy estables y, algunos de ellos, actúan como háptenos, uniéndose a proteínas del huésped para
adquirir inmunogenicidad.

La IgE es producida por plasmocitos presentes en las mucosas. El cambio de isotipo es estimulado por la
IL-4 e IL-13 y el anticuerpo tiene una vida media de 2 días. En personas no atópicas está en muy
bajas concentraciones, pero en los atópicos esta aumentar hasta 10 veces. Tiene dos tipos de
receptores a los que se une. El RFcεI, o receptor de alta afinidad, está presente en mastocitos, tiene
al anticuerpo siempre unido a él, pero esto no desencadena una respuesta, ya que precisa de la unión
del antígeno para que ocurra el entrecruzamiento y la consiguiente desgranulación del mastocito. La
unión de la IgE a este receptor aumenta su expresión y estimula la supervivencia de la célula. El
RFcεII, es un receptor de baja afinidad presente en eosinófilos, linfocitos B, epitelios y plaquetas, cuya
expresión es aumentada por IL-4 e IL-13, permite el transporte bidireccional de IgE en el epitelio y da
una señal adicional para el cambio de isotipo en los linfocitos B.

Estas reacciones subyacen a las reacciones alérgicas, las cuales para su desarrollo requieren de la
acción de 3 tipos celulares. Los linfocitos Th2 son los responsables de secretar las citoquinas necesarias
para que ocurra el cambio de isotipo hacia IgE. Los mastocitos son células presentes en piel y mucosas,
cercanas a los vasos, que presentan gran cantidad de gránulos que contienen mediadores biológicos,
como la histamina, los cuales son liberados al activarse el RFcεI, generando aumento de la
permeabilidad vascular, contracción el musculo bronquial y relajación del vascular. Los eosinófilos son
granulocitos que requieren de la IL-5, producida por las células Th2, para su producción y
supervivencia. Estos contienen distintas proteínas que modulan la fisiología epitelial y de la musculatura
lisa.

Desarrollo de los procesos alérgicos

1. Sensibilización: exposición del individuo atópico al alérgeno, lo que conduce al desarrollo de una
respuesta Th2 y la producción de IgE específicos, los cuales se unirán a los RFcεI de los
mastocitos.
2. Respuesta temprana: minutos después, hay entrecruzamiento del RFcεI, y la consiguiente
activación y desgranulación celular.
3. Respuesta tardía: horas o días, mediada por las citoquinas y quimiocinas liberadas por el
mastocito.

Detección mediante las técnicas de PRIST (IgE total) y RAST (IgE para un alérgeno en particular).
Ejemplos

- Asma alérgica: la inflamación crónica de la vía aérea, hiperreactividad bronquial.

- Dermatitis atópica: es una inflamación crónica y recidivante de la piel.
- Rinitis alérgica.
- Alergias alimentarias: reacción dirigida contra proteínas contenidas en los alimentos. Falla la
tolerancia oral.
- Anafilaxia: reacción alérgica sistémica y grave.
- Shock anafiláctico: en las horas posteriores al desarrollo de las manifestaciones clínicas va a
haber una depleción masiva de los gránulos de mastocitos y basófilos, fenómeno conocido como
taquifilaxia, el cual dura 72-96 horas.

HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO 2

Son mediadas por IgG o IgM que reconocen antígenos presentes en la superficie celular o en la matriz
extracelular y pueden mediar distintos mecanismos, opsonización, activación de la vía clásica del
complemento y/o la activación o inhibición de funciones celulares por interaccion con receptores.

La activación de la vía clásica, lleva a la producción de C5a y al reclutamiento masivo de neutrófilos,

monocitos y macrófagos, desarrollando un foco inflamatorio. Esto genera aún más quimioatractantes,
por lo que llegan más células, que encontraran moléculas capaces de activarlas. Se activan mecanismos
citotóxicos de neutrófilos y macrófagos, generando más daño tisular.

Eritroblastosis fetal

Enfermedad grave que puede llevar a la muerte fetal, generalmente causada por incompatibilidad Rh.
Se caracteriza por grados variables de anemia hemolítica y eritropoyesis exagerada en respuesta a
ella, por lo que se liberan formas inmaduras a circulación. También hay hiperbillirrubinemia, secundaria
a la hemolisis, que puede producir daño neurológico.

Es inducida por el pasaje de sangre fetal hacia la materna durante el trabajo de parto, lo cual, en el
caso de que la madre sea Rh- y el bebé Rh+, generaría una sensibilización de esta y el desarrollo de
anticuerpos contra el antígeno D. Estos, en un embarazo posterior, al ser de tipo IgG, pueden atravesar
placenta y opsonizar eritrocitos fetales, los cuales serán capados y destruidos por macrófagos.

El diagnostico se hace mediante pruebas de aglutinación utilizando el suero de Coombs. La prueba

directa detecta la IgG materna unida a la superficie de los eritrocitos fetales y la indirecta permite
detectar IgG anti-Rh en el suero materno. La prevención se realiza mediante la inmunización pasiva de
la madre con IgG anti-D que elimina los eritrocitos Rh+ fetales de su circulación.

Ejemplos

- Anemia hemolítica autoinmune.

- Púrpura trombocitopénica idiopática.
- Vasculitis.
- Síndrome de Goodpasture.
- Fiebre reumática y glomerulonefritis posestreptocóccica.
- Anemia perniciosa.
- Enfermedad de Graves.
- Miastenia Gravis.
 - Diabetes mellitus.

HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO 3

Ocurre cuando hay producción excesiva o no es suficiente la depuración de los complejos inmunes, y
estos tienden a depositarse en los tejidos e inducir respuestas inflamatorias que conducen a lesiones
tisulares. Los complejos inmunes con mayor capacidad de producir lesión son los de menor tamaño y
suelen depositarse en vasos de pequeño tamaño y capilares sinoviales y glomerulares. Estas reacciones
son generadas tanto por IgG como por IgM y suelen manifestarse de forma sistémica.

Ejemplos

- Glomerulonefritis aguda.
- Glomerulonefritis posestreptocóccica.
- Artritis reactiva.
- Lupus eritematoso sistémico.
- Enfermedad del suero.
- Fenómeno de Arthus.

HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO 4

Estas reacciones son mediadas por linfocitos T y, según el mecanismo efector implicado, las clasificamos
en mediadas por T CD8+ y mediadas por Th1 y macrófagos. Las lesiones se observan a las 18-72 horas
de la reexposición, pues es el tiempo que demora el reclutamiento de las células T de memoria.

Ejemplos

- Dermatitis alérgica por contacto: representan una patología inflamatoria de la piel muy
frecuente mediada, principalmente, por células T CD8+ citotóxicas.
- Tuberculosis.
- Enfermedad de Crohn.
- Esclerosis múltiple.
- Esquistosomiasis.