NCT Revisión

Neumología y Cirugía de Tórax

Vol. 80 - Núm. 2 / Abril-Junio 2021 doi: 10.35366/100997

Enfermedad pulmonar causada por micobacterias

no tuberculosas: diagnóstico, tratamiento y
mecanismos de resistencia a los antimicrobianos
Pulmonary disease caused by nontuberculous mycobacteria:
diagnosis, treatment and antimicrobial resistance mechanisms
Laura Carreto-Binaghi,* Yolanda González,* Silvia Guzmán-Beltrán*

*Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias Ismael Cosío Villegas, Ciudad de México.

RESUMEN. Las micobacterias no tuberculosas (MNT) son patógenos ABSTR ACT. Nontuberculous mycobacteria (NTM) are emerging
emergentes que afectan a pacientes inmunocomprometidos o inmuno- pathogens that affect both immunocompromised and immunocompetent
competentes. La incidencia y la prevalencia de la enfermedad pulmonar patients. The incidence and prevalence of NTM lung disease have
por esas bacterias no tuberculosas están aumentando significativamente been increasing significantly around the world. Therefore, the correct
en todo el mundo. Por ello, es indispensable el diagnóstico adecuado y diagnosis and identification of the species responsible for the infection
la identificación de las especies responsables de la infección. Además, se are essential. In addition, NTM natural resistance to the most commonly
debe tomar en cuenta la resistencia natural de las MNT a los antibióticos used antibiotics must be considered, in order to provide appropriate
más comúnmente utilizados, con el fin de proveer el tratamiento apro- treatment to each patient. Finally, it is essential to identify possible
piado a cada paciente en particular. Finalmente, es esencial identificar multiple infections due to strains of M. tuberculosis and NTM, which
posibles infecciones múltiples por cepas de Mycobacterium tuberculosis are not routinely detected and are often difficult to distinguish, because
y micobacterias no tuberculosas, las cuales no se diagnostican de manera the clinical symptoms cannot differentiate a single infection from a co-
rutinaria y a menudo son difíciles de distinguir, debido a que los síntomas infection. This review is focused on all these aspects for the benefit of
clínicos no permiten diferenciar una infección única de una coinfección. patients with NTM lung disease.
Esta revisión está enfocada en todos estos aspectos, para beneficio del
paciente con enfermedad pulmonar por MNT.

Palabras clave: Micobacterias no tuberculosas, tuberculosis, resistencia Keywords: Nontuberculous mycobacteria, tuberculosis, bacterial
bacteriana, antibióticos, coinfección. resistance, antibiotics, coinfection.

INTRODUCCIÓN estas bacterias son contagios en la piel o una infección

diseminada, particularmente en individuos inmunocompro-
Las infecciones pulmonares por micobacterias no tubercu- metidos.1 Las características inmunológicas del hospedero
losas (MNT) son un desafío emergente de salud pública, y la especie micobacteriana influyen en la susceptibilidad
que generalmente afectan a individuos con padecimientos y en las manifestaciones de la infección.
pulmonares preexistentes. Otras aflicciones causadas por El género Mycobacterium, descubierto en 1882 por
Robert Koch, abarca múltiples especies y subespecies,
algunas de las cuales están incluidas en «complejos» por
su gran similitud filogenética. El término MNT en general
Correspondencia:
Silvia Guzmán-Beltrán se refiere a micobacterias que no pertenecen al complejo
Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias Ismael Cosío de M. tuberculosis y M. leprae. Las MNT se encuentran en
Villegas, Ciudad de México. el ambiente: agua, suelo, alimentos y animales. Pueden
Correo electrónico: sguzman@[Link] estar presentes en superficies corporales y secreciones, sin
Recibido: 14-X-2020; Aceptado: 12-II-2021. causar enfermedad.2 Sin embargo, las MNT se han identifi-
cado como agentes causantes de infecciones oportunistas
Citar como: Carreto-Binaghi L, González Y, Guzmán-Beltrán S. Enfermedad
pulmonar causada por micobacterias no tuberculosas: diagnóstico, trata-
en humanos. Pueden adquirirse por inhalación, ingestión
miento y mecanismos de resistencia a los antimicrobianos. Neumol Cir Torax. de agua o inoculación directa en la piel, e incluso se ha
2021; 80 (2): 141-153. [Link] reportado transmisión de persona a persona.3,4

Neumol Cir Torax. 2021; 80 (2): 141-153 [Link]

 Carreto-Binaghi L et al. Infección pulmonar por micobacteria no tuberculosa
142
Neumol Cir Torax. 2021; 80 (2): 141-153

Los padecimientos infecciosos causados por MNT (31.8 %); 1.22 % de los pacientes presentaron infección
presentan un cuadro clínico similar al que se exhibe en la pulmonar y extrapulmonar.12,13
tuberculosis pulmonar (TBP), con la que también pueden La incidencia mundial de infecciones por MNT varía
presentarse como una infección concomitante, por lo que de 1.0 a 1.8 casos por 100,000 personas. La tasa anual en
es importante realizar un diagnóstico diferencial entre am- Estados Unidos es de 15.2 eventos por 100,000 personas,
bos tipos de bacterias a fin de indicar el manejo adecuado, siendo la de enfermedad pulmonar de 5.6 casos, seguido
ya que los fármacos utilizados para tratar contaminaciones por padecimientos de piel y de tejidos blandos con 0.9 y
por M. tuberculosis son ineficaces contra las MNT. Por ello, luego por linfadenitis con 0.3 incidencias por 100,000 per-
el objetivo de esta revisión es describir el diagnóstico, el sonas, respectivamente.14 A diferencia de la tuberculosis, las
tratamiento y los mecanismos de resistencia a diversos anti- contaminaciones pulmonares por MNT son más prevalentes
bióticos con el fin de tener más herramientas para el cuidado en mujeres (59 %) y en adultos mayores de 65 años.15
del paciente con enfermedad pulmonar causada por MNT. Las especies más comunes de MNT en infecciones
pulmonares pertenecen al complejo de M. avium (80.1
Características generales y clasificación %), seguidas por M. chelonae y M. abscessus (12.1 %), M.
de las micobacterias no tuberculosas fortuitum (5.6 %) y M. kansasii (5.5 %).16
La ocurrencia de MNT está aumentando en todo el
Las MNT son bacilos rectos o ligeramente curvos, no móviles, mundo, con un espectro de especies muy diverso. Este
ácido-alcohol resistentes, aerobios a microaerofílicos, con un aumento podría estar relacionado con la disponibilidad
alto contenido de G+C (guanina+citocina) en su genoma de nuevas técnicas de diagnóstico molecular y la búsque-
(57-73 %). Su pared celular es gruesa e hidrofóbica, es rica da consciente e intencionada de las MNT en sus variadas
en ácidos micólicos complejos, lo que la hace impermeable manifestaciones clínicas. De hecho, 78 % de las especies
a compuestos hidrofílicos y resistente a metales pesados, identificadas se alcanzó en los últimos 20 años.13
desinfectantes y antibióticos.5 Comúnmente, las MNT forman
biopelículas, lo que contribuye a la resistencia a desinfectantes Micobacteriosis causadas por MNT
y antibióticos.5,6 La mayoría de las especies son invulnerables a
temperaturas altas y son relativamente resistentes a pH bajo.7 La entidad nosológica depende de varios factores, entre
Se han descrito más de 200 especies de MNT, la mayoría ellos está el estado inmunológico de cada paciente.17 Las
de las cuales son patógenas oportunistas.8 La gran mayoría infecciones de la piel y tejidos blandos por MNT casi siem-
de estas bacterias se han aislado de pacientes portadores pre son resultado de la inoculación iatrogénica o accidental
del virus de inmunodeficiencia humana (VIH), quienes causada por contaminación quirúrgica o traumatismos en
generalmente son susceptibles a varias infecciones.3 afectados sin contagios previos. Las infecciones de pulmón
La clasificación más utilizada para la identificación de se adquieren fácilmente en personas que padecen un tras-
las MNT es la de Runyon, la cual propone cuatro grupos
con base en la morfología de las colonias, la velocidad de
crecimiento y la producción de pigmento.9 Los tres primeros Tabla 1: Clasificación de las micobacterias no tuberculosas
grupos son de crecimiento lento, los cuales tardan más de que causan infecciones en humanos más frecuentemente.
siete días en formar colonias en medio sólido.10,11 El grupo Micobacterias de Micobacterias de
I son bacterias fotocromógenas que producen pigmento crecimiento lento* crecimiento rápido‡
amarillo cuando se exponen a la luz, mientras que el grupo Grupo I. Fotocromógenas Grupo IV No cromógenas
II son escotocromógenas, que presentan pigmento amarillo M. kansasii M. chelonae
brillante siempre visible en presencia de luz o en la oscuri- M. marinum M. fortuitum
dad. El grupo III son no cromógenas, es decir, no producen M. simiae M. smegmatis
pigmento o lo producen débilmente con coloración amarilla M. xenopi M. abscessus
pálida y, cuando se exponen a la luz, no se intensifica. El Grupo II. Escotocromógenas M. peregrinum
grupo IV lo conforman bacterias de crecimiento rápido y no M. scrofulaceum M. cosmeticum
producen pigmento. En la Tabla 1 se enlistan las especies M. gordonae M. gordonae
M. szulgai
que más frecuentemente causan infecciones en humanos.
Grupo III. No cromógenas
M. avium
Epidemiología mundial de la enfermedad por MNT M. chimaera
M. ulcerans
Las MNT causaron principalmente infección pulmonar M. malmoense
(67 %), mientras que los contagios extrapulmonares gene- *Lento: crecimiento visible en medio sólido en 21 días.
ralmente se localizaban en sangre y piel o tejidos blandos ‡
Rápido: crecimiento visible en medio sólido en menos de 7 días.
 Carreto-Binaghi L et al. Infección pulmonar por micobacteria no tuberculosa
143
Neumol Cir Torax. 2021; 80 (2): 141-153

Tabla 2: Especies de micobacterias no tuberculosas más comunes dolientes presentan un trastorno pulmonar subyacente,
según la manifestación clínica. como bronquiectasias o enfermedad pulmonar obstructiva
Sitios de infección Especie crónica (EPOC). Los aquejados sintomáticos deben cumplir
con los criterios microbiológicos específicos, a fin de ser
Piel M. marinum diagnosticados con una infección pulmonar por MNT.21 En
M. ulcerans la Tabla 3 se enlistan los criterios diagnósticos propuestos
M. abscessus
por la Sociedad Americana de Tórax (ATS, por sus siglas en
Tejidos blandos y heridas M. chimaera inglés, American Thoracic Society).
quirúrgicas M. abscessus Es importante aplicar los criterios en la búsqueda del
Sistémica y/o diseminada M. avium (complejo) diagnóstico y posteriormente se debe llevar a cabo la iden-
M. abscessus tificación de la cepa causante de la infección, con el fin
Pulmonar M. avium (complejo) de dar tratamiento específico para cada paciente y evitar
M. chelonae la generación de cepas resistentes. La identificación de las
M. abscessus MNT se realiza por métodos bioquímicos, cromatográficos
M. fortuitum y moleculares. Para la caracterización de las MNT de creci-
M. kansasii miento tardado se utilizan los métodos bioquímicos, cuya
M. xenopi interpretación es difícil por la variabilidad del fenotipo y
M. malmoense porque dependen del crecimiento óptimo del cultivo; al-
Datos tomados a partir de: Johansen MD, Herrmann JL, Kremer L. Non-tu- gunos ejemplos son la prueba de catalasa semicuantitativa,
berculous mycobacteria and the rise of Mycobacterium abscessus. Nat Rev catalasa termoestable, producción de niacina, reducción
Microbiol. 2020;18(7):392-407. [Link] de nitratos, ureasa, hidrólisis de Tween 80, arilsulfatasa,

Tabla 3: Criterios diagnósticos de enfermedad pulmonar

torno pulmonar primario o una afección sistémica que los por micobacterias no tuberculosas*.
predispone.18,19 En la Tabla 2 se enlistan las especies más
comunes según el sitio de infección. Clínicos
1. Síntomas pulmonares, opacidades nodulares o cavitarias en la
radiografía de tórax, o tomografía de alta resolución que muestre
Personas susceptibles a infección pulmonar por MNT bronquiectasias multifocales con múltiples nódulos pequeños
2. Exclusión apropiada de otros diagnósticos.
La infección del pulmón es la más recurrente y se ad- Microbiológicos
quiere fácilmente en personas que padecen un trastorno 1. Cultivos positivos en al menos dos expectoraciones tomadas
pulmonar primario o una afección sistémica que los por separado. Si los resultados de las muestras iniciales no son
predispone. Ocurre principalmente en tres grupos de diagnósticos, considere repetir el cultivo y realizar una tinción de
pacientes: 1. individuos con anomalías pulmonares ana- BAAR
tómicas que generalmente no tienen una base genética O bien
identificable, por ejemplo bronquiectasias secundarias 2. Cultivo positivo en al menos un cepillado o lavado bronquial
por infiltraciones previas, enfisema y neumoconiosis; O bien
2. individuos con trastornos inmunológicos genéticos 3. Biopsia pulmonar, transbronquial u otra, con características
histopatológicas de micobacterias (inflamación granulomatosa
que predisponen a bronquiectasias y/o infecciones de o tinción de BAAR) y cultivo positivo para MNT o biopsia con
pulmón como fibrosis quística, discinesia ciliar primaria, características histopatológicas de micobacterias (inflamación
deficiencia de alfa-1-antitripsina, síndrome de Williams- granulomatosa o tinción de BAAR) y uno o más esputos o
Campbell, Síndrome de Mounier-Kuhn, síndrome de Sjo- lavados bronquiales con cultivos positivos para MNT
gren, proteinosis alveolar pulmonar e inmunodeficiencias 4. Se debe consultar a un experto cuando las MNT recuperadas
primarias; y (3) sujetos sin anormalidades pulmonares o sean poco frecuentes o generalmente representen contamina-
inmunológicas conocidas.20 ción ambiental
5. Los pacientes con sospecha de infección pulmonar por MNT
Diagnóstico de infecciones pulmonares por MNT que no cumplan con los criterios diagnósticos deben tener
seguimiento hasta que se confirme o excluya el diagnóstico.
6. Hacer el diagnóstico de enfermedad pulmonar por MNT no
El diagnóstico apropiado de la enfermedad pulmonar por necesariamente implica establecer un tratamiento, la decisión
MNT requiere que se integren datos clínicos, radiográficos debe estar basada en los posibles riesgos y beneficios de la
y microbiológicos; los síntomas principales son tos crónica, terapia para cada paciente
esputo, hemoptisis, fatiga, malestar general y pérdida de
*Propuestos por American Thoracic Society, 2007.
peso, aunque a menudo son inespecíficos. En general, los BAAR = bacilos ácido-alcohol resistentes, MNT = micobacterias no tuberculosas.
 Carreto-Binaghi L et al. Infección pulmonar por micobacteria no tuberculosa
144
Neumol Cir Torax. 2021; 80 (2): 141-153

fosfatasa ácida, pirazinamidasa, crecimiento en medios Isoniazida

con cloruro de sodio, tiacetazona, picrato y oleato, entre
otras.22,23 La cromatografía líquida de alta eficiencia de gases Este fármaco es un agente antituberculoso y la mayoría
o en capa fina también se utiliza buscando la identificación de las MNT son naturalmente resistentes a la isoniazida.
de MNT,24 mediante los patrones de ácidos micólicos que La isoniazida es un profármaco que, al entrar a la mico-
son diferentes dentro de cada especie.23 bacteria, se modifica a su forma activa e interacciona con
Además del cultivo y la identificación bioquímica de NAD+ en presencia de Mn2+y O2 y forma un aducto con
la cepa, se deben considerar otras pruebas, como la se- NAD+ (isoniazida-NAD), ejerciendo su efecto bactericida.
cuenciación de ácidos nucleicos, una de las herramientas La formación del aducto isoniazida-NAD es catalizado por
más utilizadas es la secuenciación del gen rRNA 16s, el la enzima catalasa-peroxidasa, KatG.33 La función principal
cual ofrece un criterio importante hacia complementar de la KatG en el complejo M. tuberculosis es catabolizar
los sistemas de clasificación fenotípica.25 La división de los peróxidos formados durante el estallido oxidativo ge-
MNT de crecimiento acelerado y lento se mantiene en la nerado por los fagocitos, antagonizando así el mecanismo
filogenia molecular. En la mayoría de los casos, las MNT de inmunitario del hospedero.34
crecimiento lento contienen una copia única del operón ri- La isoniazida activa inhibe la síntesis de ácidos micóli-
bosómico, mientras que las de crecimiento veloz contienen cos; se une a la enzima enoil acil reductasa (inhA), la cual
dos. Con base en esto, se ha planteado la hipótesis de que está involucrada en la síntesis de ácidos grasos de fase II,
el número de operones ribosómicos en las micobacterias evitando la formación de la pared celular. Se demostró, por
se correlaciona con la tasa de crecimiento. análisis de cristalografía, que el aducto isoniazida-NAD se
Las especies de MNT se pueden identificar secuen- une a la inhA bloqueando su actividad.35
ciando el gen rRNA 16s completo, con algunas excepcio- La resistencia intrínseca hacia la isoniazida de la mayoría
nes.8,26 Generalmente, se espera una identidad de 100 de las MNT se debe a que la KatG tiene baja eficacia en
% en la secuencia rRNA 16s contra la cepa tipo utilizada la activación de la misma. El análisis de la secuencia de la
para identificación.27 Muchas MNT se pueden identificar KatG muestra que 20 % de los aminoácidos son exclusivos
empleando sólo los primeros 500 pb (que contienen dos del complejo M. tuberculosis, pero conservado en las otras
regiones hipervariables), por ejemplo, las micobacterias micobacterias que muestran resistencia parcial o total. La
de crecimiento rápido clínicamente significativas: M. utilización de la isoniazida en el tratamiento antituberculoso
fortuitum o M. abscessus. En algunas especies existen ejerce presión evolutiva que está llevando a la resistencia,
ambigüedades en la secuencia, por ello, se utilizan genes generando más variantes de KatG en M. tuberculosis , que
secundarios que evolucionan más rápido que los genes no activan a la isoniazida.36 Otras mutaciones que generan
ribosomales y que tienen un mayor poder discriminatorio. insensibilidad en M. tuberculosis están asociadas al gen que
Verbigracia, para la identificación de cepas de M. che- codifica a la inhA. En general, causan mayor expresión de inhA
lonae se requiere el gen rRNA 16S completo y/o un gen o disminuyen la afinidad a NAD+, evitando formar el aducto.37
alternativo para la identificación hasta especie.28 Esto es
práctico al procurar distinguir entre especies o complejos Rifampicina
emparentados que no pueden ser identificados por rRNA
16s. Una región de 441 pb del gen hsp6529 y la región Este es el fármaco antituberculoso que también se utiliza
V del rpoB30 son las más utilizadas y se usan de manera para la medicación contra M. kansasii y M. marinum, y es
rutinaria en algunos laboratorios.31,32 uno de los tres medicamentos más utilizados en un régimen
oral a base de macrólidos contra infecciones por M. avium.
Mecanismos de resistencia natural y adquirida La rifampicina se une a la subunidad β de la RNA polime-
a los antibióticos más utilizados para tratar contagios rasa codificada por rpoB evitando la síntesis de RNA.38 La
por MNT resistencia a la rifampicina en M. tuberculosis se asocia con
cambios en el gen rpoB en una región de 81 pb entre los
Con la meta de llevar a cabo un buen manejo de la codones 507 a 533.29 Se han identificado cambios compen-
dolencia, se debe hacer un diagnóstico correcto; luego, satorios en los genes rpoA y rpoC en aislados resistentes a la
realizar la identificación completa de la cepa causante de rifampicina.39 En M. kansasii, se han reportado variaciones
la infección y posteriormente determinar la susceptibilidad adquiridas similares a las descritas en M. tuberculosis.40
de cada MNT a los antibióticos. Es importante conocer los
componentes de defensa intrínseca o natural de las MNT Etambutol
y las posibles mutaciones recurrentes que les confieren esa
resistencia adquirida. Esto es indispensable al procurar dar- Este fármaco es un agente para combatir la tuberculosis,
les un manejo adecuado a los pacientes y asegurar el éxito. pero es utilizado como complemento frente a las MNT
 Carreto-Binaghi L et al. Infección pulmonar por micobacteria no tuberculosa
145
Neumol Cir Torax. 2021; 80 (2): 141-153

de crecimiento lento. Por ejemplo, es muy común en el MNT de crecimiento lento. La amikacina y la tobramicina
abordaje contra contaminaciones causadas por M. avium se utilizan comúnmente en enfermos con lesiones pul-
y M. kansasii, mientras que su uso es limitado contra MNT monares cavitarias extensas o enfermedad diseminada
de crecimiento rápido.41 El etambutol inhibe la creación por MNT, al igual que en aquellos incidentes donde ha
de la pared celular, evita la síntesis de arabinogalactanos y fallado la terapia farmacológica previa.52 Su uso es común
de lipoarabinomananos. El etambutol inhibe tres arabino- para el tratamiento de infecciones causadas por M. avium
siltransferasas: EmbA, EmbB y EmbC.42 y M. kansasii, mientras que es limitado contra MNT de
La resistencia al etambutol se ha asociado con mutacio- crecimiento acelerado.41
nes adquiridas en el operón embCAB que codifica estas Los aminoglucósidos se unen a la subunidad ribosómica
arabinosiltransferasas.43 En M. tuberculosis se han reportado bacteriana 30s, causando falla en la traducción proteica y
otros cambios en el gen ubiA, el cual codifica para la enzima provocando la muerte celular. Éstos se unen al ribosoma
decaprenil-fosfato 5-fosforibosiltransferasa sintasa, involu- cerca del sitio A, lo que altera la unión al tRNA, obstaculi-
crada en la síntesis de la pared celular.44,45 La resistencia zando la decodificación de mRNA, aunque algunos amino-
adquirida a etambutol en M. avium está asociada con la glucósidos pueden inhibir la translocación ribosómica del
sobreexpresión del operón embCAB.46 En M. smegmatis y M. tRNA.53,54 Los aminoglucósidos igualmente interrumpen la
kansasii se han reportado mutaciones puntuales en embB.4 función de revisión en el sitio A, lo que puede conducir a
errores de cambio de marco de lectura, interfiriendo en la
Pirazinamida elongación proteica.55,56 El mecanismo primario de resisten-
cia obtenida a los aminoglucósidos en micobacterias son
Es un derivado de amida del ácido pirazinóico sintético; es mutaciones generadas en la subunidad 30S del ribosoma,
un agente antituberculoso de primera línea, pero se usa sólo en el gen rRNA 16s o el gen rpsL, que codifica a la proteína
en combinación con otros medicamentos antituberculosos ribosómica S12.57,58 A pesar de la similitud química entre
como la isoniazida o la rifampicina. Se ha demostrado los diferentes aminoglucósidos, la resistencia a un agente
que al menos M. avium y M. abscessus son naturalmente no necesariamente resulta en insensibilidad a todos.59 Por
resistentes. ejemplo, una mutación en la posición 1408 del gen rRNA
La pirazinamida es un profármaco que, al entrar a la 16s en M. abscessus le confiere tolerancia ante amikacina y
bacteria, se convierte en ácido pirazinóico por la enzima kanamicina, pero aún es sensible a la estreptomicina.60 Las
pirazinamidasa, PncA (Rv2043c).47 El ácido pirazinóico se variaciones del gen rRNA y rpsL representan hasta el 90 %
une a la enzima aspartato decarboxilasa (PanD), respon- de la resistencia adquirida a aminoglucósidos.61
sable de la formación de β-alanina de L-aspartato, que es
parte de la vía biosintética del pantotenato, esencial para Macrólidos
la vitamina B5 y la coenzima A.48,49 Se ha verificado que el
ácido pirazinóico es un inhibidor competitivo de PanD y Son un grupo de antibióticos caracterizados por tener un
se une con alto grado de complementariedad al sitio activo anillo macrocíclico de lactona con 14 a 16 átomos, como
de la enzima. La afinidad de unión es consistente con la la eritromicina, o la claritromicina y la azitromicina que
potencia de PZA contra M. tuberculosis.50 El antagonismo son sus derivados sintéticos.62 Los macrólidos se utilizan
a pirazinamida en M. tuberculosis está relacionado con comúnmente como método complementario en infeccio-
mutaciones en las enzimas PncA y en PanD.48,50 La mayoría nes por MNT.63 Se consideran agentes bacteriostáticos en
de las mutaciones que confieren resistencia a pirazinamida concentraciones clínicamente útiles y actúan inhibiendo
están asociadas a PanD, ubicadas cerca del centro catalí- la síntesis de proteínas, uniéndose en el sitio de salida del
tico, interactuando con aminoácidos que encierran el sitio péptido en el ribosoma, evitando así la elongación de la
activo.50 Se piensa que la resistencia intrínseca en MNT se cadena polipeptídica naciente.62
debe a que poseen proteínas de secreción que eliminan al Los mecanismos de mutación adquirida en micobacte-
ácido pirazinóico (POA, por sus siglas en inglés) evitando rias están relacionados con modificaciones en el gen del
la inhibición de la enzima PanD.51 rRNA 23s.64 Recientemente, se han descrito elementos de
resistencia innata en micobacterias, conferida por los genes
Aminoglucósidos erm que codifican para metilasas de rARN. Estas enzimas
metilan adeninas en la región de la peptidiltransferasa del
Los aminoglucósidos son azúcares hidrofílicos que inclu- rRNA 23s, lo cual evita la unión de los macrólidos al ribo-
yen kanamicina, amikacina, gentamicina y tobramicina. soma. Se han descrito diversas metilasas erm inducibles en
Éstos inhiben la síntesis de proteínas y se utilizan como varias especies de MNT, como: M. smegmatis, M. boenic-
fármacos de segunda línea para atender la tuberculosis.16 kei, M. houstonense, M. neworleansense, M. porcinum, M.
Además, son empleados a modo de complemento contra abscessus, MAC, M. chelonae, M. fortuitum y M. kansasii.61
 Carreto-Binaghi L et al. Infección pulmonar por micobacteria no tuberculosa
146
Neumol Cir Torax. 2021; 80 (2): 141-153

Tabla 4: Mecanismos de resistencia en micobacterias no tuberculosas.

Fármaco Modo de acción Molécula blanco Mecanismo de resistencia

Isoniazida Inhibición de la síntesis de ácidos micólicos InhA *Mutación en katG o inhA (pérdida de la
activación del profármaco)
Rifampicina Inhibición de la síntesis de RNA RNA polimerasa ‡
Mutación en rpoB (inhibición de
la ribosilación de ADP)
Etambutol Inhibición de la síntesis de arabinogalactanos Arabinosil tranferasa ‡
Mutación en embB, embR o
de la pared celular en el operón emb
Pirazinamida Inhibición de síntesis de la vitamina B5 y la PanD *Sistema de secreción que elimina POA
coenzima A
Aminoglucósidos Inhibición de la síntesis de proteínas Ribosoma ‡
Mutación en el rRNA 16s, gen rpsL,
aminoglucósido transferasa
Fluoroquinolonas Inhibición de la síntesis de DNA DNA girasa *,‡Mutación en gyrA y ‡mutación en lfrA,
proteína de secreción
Bedaquilina Inhibición de ATP ATP sintasa ‡
Mutación en atpE, mmpR5, pepQ, mmpT5
Delamanida Inhibición de la síntesis de ácidos micólicos Nitro reductasa ‡
Mutación en ddn, fgd1, fbiA, fbiB, fbiC
*Mutación natural o intrínseca, ‡Mutación adquirida.
inhA = enoil acil reductasa; RNA = ácido ribonucleico por sus siglas en inglés; POA = ácido pirazinóico por sus siglas en inglés; PanD = aspartato decarboxilasa por sus
siglas en inglés; DNA = ácido desoxiribonucléico por sus siglas en inglés; ATP = adenosín trifosfato.

Fluoroquinolonas se correlacione con el nivel de expresión del gen lfrA. Existe

evidencia de que algunas micobacterias pueden tener otras
Las fluoroquinolonas inhiben a la DNA girasa, una enzimas de secreción que expulsan a las fluoroquinolonas,
topoisomerasa tipo II que participa en relajar el supe- pero aún no están caracterizadas.68
renrollamiento dependiente de ATP del DNA circular
antes de la replicación. Al inhibir a la DNA girasa, el Bedaquilina
DNA permanecerá superenrollado, evitando su sínte-
sis.65 La enzima es un tetrámero compuesto por dos La bedaquilina es una diarilquinolina, un fármaco de
subunidades A y dos B, que están codificadas por los segunda línea, efectivo en el tratamiento de tuberculosis
genes gyrA y gyrB, respectivamente. La DNA girasa es multifarmacorresistente (MDR) que igualmente es utilizada
inhibida por las quinolonas mediante la formación de para enfrentar infecciones por M. abscessus y micobacterias
un complejo ternario entre el DNA, la quinolona y la del complejo M. avium.72 La bedaquilina inhibe la activi-
DNA girasa, lo que resulta en la inhibición de la síntesis dad de la adenosín trifosfato (ATP) sintasa micobacteriana
de DNA.66,67 La topoisomerasa IV también se inhibe por codificada por atpE (Rv1305), que participa en la síntesis
las quinolonas; esta enzima separa las cadenas de DNA de ATP, el suministro de energía esencial.73,74 Se reportó
recién sintetizadas, de modo que las moléculas puedan que sólo 28 % de las cepas de M. tuberculosis identificadas
segregarse durante la división celular.61 Los mecanismos como resistentes a bedaquilina tenían modificaciones en
de resistencia innata a las fluoroquinolonas no son cla- atpE.75 Las mutaciones en los genes mmpR5 y pepQ, que
ros, ya que usualmente éstas se unen a las DNA girasas están involucradas en la oposición a la clofazimina, tam-
de diferentes micobacterias,65,68 sin embargo, M. avium bién conducen a la resistencia cruzada a la bedaquilina en
es naturalmente resistente, M. smegmatis es modera- aislados clínicos de M. tuberculosis.76,77
damente susceptible, y M. fortuitum [Link] es En aislados clínicos de MNT, se han reportado cepas
susceptible a las fluoroquinolonas. que adquirieron resistencia, principalmente en M. avium,
La resistencia nativa de cada especie micobacteriana a M. intracellulare, M. kansasii, M. abscessus, M. massiliense
las quinolonas puede ser por la permeabilidad diferencial y M. fortuitum.78 En cepas de M. intracellulare resistentes
en la pared de las células. Se ha propuesto que las proteínas a bedaquilina se han identificado variaciones en mmpT5,
de secreción promuevan la salida de las quinolonas, gene- que codifica un regulador transcripcional perteneciente a
rando insensibilidad a este antibiótico.69,70 Por ejemplo: la la superfamilia TetR.79 Un estudio reciente de 197 aislados
proteína de secreción LfrA está regulada por LfrR71 y, por clínicos de M. abscessus reportó que la mayoría presentaron
lo tanto, es posible que el fenotipo de tolerancia al fármaco menor sensibilidad a la bedaquilina y 72 % presentaron al-
 Carreto-Binaghi L et al. Infección pulmonar por micobacteria no tuberculosa
147
Neumol Cir Torax. 2021; 80 (2): 141-153

teraciones en el gen MAB4384, que es homólogo a mmpR5 es necesaria la determinación de la susceptibilidad in vitro
en M. tuberculosis.80 antes de la administración del medicamento en pacientes.81
La delamanida es un derivado de nitro-dihidro-imidazol
Delamanida que pertenece a la clase de nitroimidazoles e inhibe la
síntesis de ácidos micólicos, evitando la formación de la
Este fármaco es un agente antituberculoso, utilizado en pared celular.82 La delamanida es un profármaco inactivo,
el combate contra la tuberculosis MDR, y asimismo tiene y en M. tuberculosis, se cree que es metabolizado por la
actividad contra aislados clínicos de MNT de crecimiento nitrorreductasa Ddn (Rv3547), dependiente del cofactor
rápido y lento. Sin embargo, hay diferencias en la concen- F420 o deazaflavina para tener su forma activa; el cofactor
tración mínima inhibitoria entre las especies, por lo que F420 es reciclado en forma reducida por la glucosa-6-fosfato

Tabla 5: Fármacos utilizados para el tratamiento de infecciones por micobacterias no tuberculosas.

Especie Guía ATS/IDSA* Guía BTS‡

M. abscessus Resección quirúrgica mínima Aislados sensibles a claritromicina o con resistencia
Macrólidos (claritromicina); amikacina intravenosa; inducida a macrólidos
estreptomicina o cefotaxima Fase inicial: ≥ un mes
Amikacina, tigeciclina o imipenem vía intravenosa;
claritromicina o azitromicina oral
Fase de continuación:
Amikacina nebulizada y claritromicina o azitromicina más
clofazimina oral; linezolida, minociclina, moxifloxacina o
cotrimoxazol oral, según las cPSA y la tolerancia del paciente
Aislados con resistencia intrínseca a macrólidos
Igual que el anterior, excepto que se omite claritromicina
en ambas fases
Complejo Infección no grave Infección no grave
M. avium Claritromicina o azitromicina, etambutol y rifampicina Rifampicina, etambutol, azitromicina o claritromicina. La
Infección grave administración es tres veces por semana
Claritromicina, azitromicina, etambutol, rifampicina, Infección grave
fármacos intravenosos como amikacina o estreptomicina Rifampicina, etambutol, azitromicina o claritromicina;
amikacina intravenosa o nebulizada hasta por tres meses
Aislados resistentes a claritromicina
Rifampicina, etambutol, isoniazida (+piridoxina) o
moxifloxacina; amikacina intravenosa o nebulizada hasta
por tres meses
M. kansasii Aislados sensibles a rifampicina Aislados sensibles a rifampicina
Rifampicina, etambutol, isoniazida, piridoxina. Rifampicina, etambutol, isoniazida (+piridoxina),
La administración es diaria azitromicina o claritromicina. La administración es diaria
Aislados resistentes a rifampicina Aislados resistentes a rifampicina
Régimen de tres medicamentos con base en cPSA Régimen de tres medicamentos con base en cPSA
M. malmoense Isoniazida, rifampicina, etambutol, con o sin quinolonas y Infección no grave
macrólidos con base en cPSA Rifampicina, etambutol, azitromicina o claritromicina
Infección grave
Igual que el anterior más amikacina intravenosa o
nebulizada hasta por tres meses
M. xenopi Isoniazida, rifabutina o rifampicina, etambutol y Infección no grave
claritromicina, con o sin un curso inicial de estreptomicina Rifampicina, etambutol, azitromicina o claritromicina,
más una quinolona, de preferencia moxifloxacina, para ser moxifloxacina o isoniazida (+ piridoxina). La
sustituido por uno de los fármacos contra TB administración es diaria
Infección grave
Igual que el anterior más amikacina intravenosa o
nebulizada hasta por tres meses

*ATS/IDSA = American Thoracic Society/Infectious Disease Society of America, ‡BTS = British Thoracic Society, cPSA = prueba de sensibilidad a los antibióticos.
 Carreto-Binaghi L et al. Infección pulmonar por micobacteria no tuberculosa
148
Neumol Cir Torax. 2021; 80 (2): 141-153

Identificación de micobacterias no tuberculosas y complejo de M. tuberculosis en infecciones pulmonares.

Micobacterias no tuberculosas (MNT) Complejo de M. tuberculosis (CMT)

M. avium M. tuberculosis
M. chelonae y M. bovis
M. abscessus M. microti
M. fortuitum M. canetti Figura 1:
M. kansasii M. africanum
Las infecciones pulmonares por
micobacterias no tuberculosas (MNT)
Síntomas clínicos comunes y por el complejo Mycobacterium
tuberculosis (CMT) son indistinguibles
clínica y radiológicamente, por lo que
• Realizar cultivo microbiológico y las pruebas moleculares es indispensable realizar cultivos,
para distinguir a las bacterias MNT y CMT pruebas diferenciales y pruebas
• Realizar pruebas de resistencia a fármacos de sensibilidad a antibióticos para
diagnóstico específico de cada especie,
de manera que pueda ofrecerse un
tratamiento dirigido a cada paciente. El
conocimiento de la epidemiología de
MNT M. tuberculosis M. tuberculosis + MNT las coinfecciones entre micobacterias
permitirá a los clínicos sospechar y
tratar adecuadamente la enfermedad
Tratamiento específico pulmonar causada por micobacterias.
Prevalencia e incidencia de las coinfecciones MNT = micobacterias no tuberculosas,
CMT = complejo de M. tuberculosis.

deshidrogenasa 1, Fgd1 (Rv0407).83 Se ha reportado que 2018, se reportaron entre 417,000 a 556,000 incidentes
ciertas mutaciones en los genes ddn o fgd1 están asociadas de tuberculosis resistente a rifampicina, de los cuales 78 %
con la resistencia a PA-824, un nitroimidazol, pero son al- eran multifarmacorresistentes, es decir, también resistentes
teraciones poco comunes.84 El cofactor F420 es sintetizado a isoniazida. Estos eventos correspondieron a 3.4 % de los
por productos de los genes fbiA, fbiB y fbiC;85 se encontró sucesos nuevos y a 18 % de aquellos con abordaje previo,
una mutación en fbiA (D49Y) en un aislado clínico de M. según el reporte de la OMS.88 Es importante conocer la
tuberculosis resistente a delamanida.86 En 30 aislados de tolerancia a los antimicrobianos en tuberculosis y en la
M. bovis BCG resistentes seleccionados in vitro, todos te- infección de pulmones generada por MNT, con el fin de
nían modificaciones en uno de los cinco genes, ddn, fgd1, personalizar el tratamiento, buscando determinar el tipo
fbiA, fbiB o fbiC, y dos aislados clínicos de M. tuberculosis de fármacos y el tiempo de administración. A pesar de la
tenían variaciones en ddn.83 Hasta el momento no se han insensibilidad descrita en tuberculosis, se sabe muy poco
reportado mudanzas en cepas de MNT que confieran de la incidencia de casos de resistencia por MNT, quizá
insensibildiad a este antibiótico. debido a que el impacto en la mortalidad no es tan grave
El conocimiento de los mecanismos intrínsecos de re- como en el caso de la tuberculosis a nivel mundial.
sistencia de las MNT a los fármacos antimicobacterianos A pesar de que se desconoce la prevalencia de farmaco-
permitirá realizar una elección adecuada del régimen a rresistencia en eventos de infección pulmonar por MNT, se
seguir en estas infecciones. En la Tabla 4 se indican los han reportado eventos aislados de insensibilidad adquirida a
componentes de resistencia en las MNT. rifampicina,40 etambutol43,44 y bedaquilina,78,79 así como para
La tolerancia a los antimicrobianos de M. tuberculosis ciertos aminoglucósidos como amikacina y kanamicina.60
se ha descrito desde 1994, año en el que la Organización
Mundial de la Salud (OMS) inició el Proyecto Mundial de Tratamiento de la infección pulmonar por MNT
Vigilancia de la farmacorresistencia, a fin de sistematizar
los métodos de laboratorio utilizados para determinar la La decisión terapéutica en la enfermedad pulmonar por
insensibilidad y la prevalencia. Con este esquema de vigi- MNT debe tomarse en función de los riesgos y beneficios
lancia se ha reportado una prevalencia de farmacorresis- potenciales para cada paciente, considerando las comor-
tencia de más de 4 % de los nuevos casos de tuberculosis bilidades y la edad, ya que implica el uso prolongado de
en Europa Oriental, América Latina, África y Asia.87 En múltiples antibióticos.21 El régimen se formula de acuerdo
 Carreto-Binaghi L et al. Infección pulmonar por micobacteria no tuberculosa
149
Neumol Cir Torax. 2021; 80 (2): 141-153

con las pautas establecidas, basadas en la opinión de ex- así como a la dificultad en la identificación microbiológica
pertos en lugar de ensayos clínicos aleatorios.89-91 A pesar de cada especie, lo cual no se realiza de manera rutinaria en
del cumplimiento de las pautas actuales, el combate de la todos los centros hospitalarios, por la complejidad en el uso
afección pulmonar por MNT es deficiente.92 En la Tabla 5 de los métodos bioquímicos o porque la infraestructura es
se enlistan algunos fármacos que han tenido respuesta fa- insuficiente para desarrollar técnicas como la cromatografía
vorable para el tratamiento de MNT, según las recomenda- y la biología molecular. De igual manera, el régimen es difí-
ciones de la ATS y la Sociedad Americana de Enfermedades cil, considerando las características genéticas, bioquímicas
Infecciosas (IDSA, por sus siglas en inglés Infectious Diseases y metabólicas de cada especie de MNT, que les confieren
Society of America), en comparación con las emitidas por la resistencia natural o adquirida hacia los fármacos, y asimismo
Sociedad Británica de Tórax (BTS, por sus siglas en inglés, la discrepancia en la actividad antimicrobiana in vitro e in
British Thoracic Society).16,93 vivo, que puede entorpecer la decisión terapéutica inicial
y llevar a esquemas prolongados de tratamiento, con el
Coinfección de MNT y M. tuberculosis consecuente desarrollo de resistencia antimicrobiana y/o de
efectos adversos indeseables en los pacientes. Finalmente,
En la infección de pulmón causada por MNT, muchos sínto- el conocimiento de la epidemiología de las coinfecciones
mas son similares a la infección causada por M. tuberculosis, entre micobacterias permitirá a los clínicos sospechar y
por lo que el diagnóstico de tuberculosis pulmonar podría tratar adecuadamente el padecimiento pulmonar causado
ser sobreestimado. Sin embargo, igualmente podría deberse por dichos patógenos, y llevar a cabo esquemas óptimos de
a una infección múltiple por cepas de M. tuberculosis y medicación con base en la identificación de la cepa causante
MNT, las cuales no se diagnostican de manera rutinaria. de la infección, en beneficio del paciente.
Las coinfecciones de MNT y M. tuberculosis a menudo son
difíciles de detectar, debido a que los síntomas clínicos no REFERENCIAS
permiten distinguir una infección única de una coinfección;
aunado a lo anterior, generalmente no se realizan pruebas 1. Van Ingen J. Microbiological diagnosis of nontuberculous
microbiológicas para identificar los dos tipos de micobac- mycobacterial pulmonary disease. Clin Chest Med. 2015;36(1):43-54.
terias, lo que lleva a un diagnóstico parcial y a un régimen Available in: [Link]
médico inadecuado.94 2. Koh WJ. Nontuberculous Mycobacteria-Overview. Microbiol Spectr.
Aunque las coinfecciones con ambos tipos de gérmenes 2017;5(1). Available in: [Link]
suelen causar enfermedades pulmonares graves en sujetos 0024-2016
3. Falkinham JO 3rd. Environmental sources of nontuberculous
inmunocomprometidos y en sujetos con trastorno pulmonar
mycobacteria. Clin Chest Med. 2015;36(1):35-41. Available in: https://
subyacente, asimismo se han reportado casos de coinfec- [Link]/10.1016/[Link].2014.10.003
ción en sujetos inmunocompetentes sin trastorno pulmonar 4. Bryant JM, Grogono DM, Rodriguez-Rincon D, Everall I, Brown KP,
previo.95-97 En la India se han identificado coinfecciones de Moreno P, et al. Emergence and spread of a human-transmissible
cepas de MNT en personas infectadas con cepas de tu- multidrug-resistant nontuberculous mycobacterium. Science.
berculosis resistentes a fármacos de primera línea (MDR).98 2016;354(6313):751-757. Available in: [Link]
Incluso, se han observado coinfecciones múltiples de aaf8156
MNT (M. avium y M. intracellulare) con M. tuberculosis.99 5. Jarlier V, Nikaido H. Mycobacterial cell wall: Structure and role in
También en China se han reportado coinfecciones de natural resistance to antibiotics. FEMS Microbiol Lett. 1994;123(1-
2):11-18. Available in: [Link]
MNT en pacientes infectados con cepas de micobacterias
tb07194.x
extensamente resistentes a los antibióticos (XDR), siendo la 6. Falkinham JO. Growth in catheter biofilms and antibiotic resistance
coinfección con M. intracellulare la más frecuente.100 Con of Mycobacterium avium. J Med Microbiol. 2007;56(Pt 2):250-254.
base en los estudios anteriores, es esencial llevar a cabo un Available in: [Link]
proceso estricto con tal de identificar a los afectados con 7. Brooks RW, Parker BC, Gruft H, Falkinham JO 3rd. Epidemiology
coinfecciones por MNT y M. tuberculosis, para que se les of infection by nontuberculous mycobacteria. V. Numbers in eastern
pueda ofrecer un tratamiento adecuado y se cuente con el United States soils and correlation with soil characteristics. Am Rev
registro de los eventos, con el fin de reportar la prevalencia Respir Dis. 1984;130(4):630-633. Available in: [Link]
y la incidencia en cada país (Figura 1). arrd.1984.130.4.630
8. Tortoli E, Fedrizzi T, Meehan CJ, Trovato A, Grottola A, Giacobazzi
E, et al. The new phylogeny of the genus Mycobacterium: The old
CONCLUSIÓN and the news. Infect Genet Evol. 2017;56:19-25. Available in: https://
[Link]/10.1016/[Link].2017.10.013
Las infecciones por MNT representan un reto diagnóstico; en 9. Runyon EH. Anonymous mycobacteria in pulmonary disease.
el caso de la enfermedad pulmonar, esto se debe a la gran Med Clin North Am. 1959;43(1):273-290. Available in: [Link]
similitud clínica y radiológica entre tuberculosis y las MNT, org/10.1016/s0025-7125(16)34193-1
 Carreto-Binaghi L et al. Infección pulmonar por micobacteria no tuberculosa
150
Neumol Cir Torax. 2021; 80 (2): 141-153

10. Tsukamura M. Identification of mycobacteria. Tubercle 1967;48(4):311- de masas (MALDI-TOF). Rev Chilena Infectol. 2020;37(3):252-256.
338. Available in: [Link] [Link]
11. De Groote MA, Huitt G. Infections due to rapidly growing 25. Stackebrandt E, Frederiksen W, Garrity GM, Grimont PAD, Kampfer
mycobacteria. Clin Infect Dos. 2006;42(12):1756-1763. Available in: P, Maiden MCJ, et al. Report of the ad hoc committee for the
[Link] re-evaluation of the species definition in bacteriology. Int J Syst
12. Ratnatunga CN, Lutzky VP, Kupz A, Doolan DL, Reid DW, Field Evol Microbiol. 2002;52(Pt 3):1043-1047. Available in: [Link]
M, et al. The rise of non-tuberculosis mycobacterial lung disease. org/10.1099/00207713-52-3-1043
Front Immunol. 2020;11:303. Available in: [Link] 26. Tortoli E. Microbiological features and clinical relevance of new species
fimmu.2020.00303 of the genus Mycobacterium. Clin Microbiol Rev. 2014;27(4):727-752.
13. Varghese B, Al-Hajoj S. A global update on rare non-tuberculous Available in: [Link]
mycobacteria in humans: epidemiology and emergence. Int J Tuberc 27. Tortoli E. Standard operating procedure for optimal identification of
Lung Dis. 2020;24(2):214-223. Available in: [Link] mycobacteria using 16S rRNA gene sequences. Stand Genomic Sci.
ijtld.19.0194 2010;3(2):145-152. Available in: [Link]
14. Cenetec PP. Diagnóstico y tratamiento de las infecciones por 28. CLSI. Interpretive criteria for identification of bacteria and fungi by
micobacterias no tuberculosas. Med Cutan Iber Lat Am. 2014;43(Supl DNA target sequencing; Approved Guideline. MM18-A. Clinical and
1):S6-S13. Laboratory Standards Institute. 2018;28(12). Available in: [Link]
15. Winthrop KL, McNelley E, Kendall B, Marshall-Olson A, Morris C, org/media/1475/mm18a_sample.pdf
Cassidy M, et al. Pulmonary nontuberculous mycobacterial disease 29. Telenti A, Imboden O, Marchesi F, Lowrie D, Cole S, Colston MJ, et
prevalence and clinical features: An emerging public health disease. al. Detection of rifampicin-resistance mutations in Mycobacterium
Am J Respir Crit Care Med. 2010;182(7):977-982. Available in: https:// tuberculosis. Lancet. 1993;341(8846):647-650. Available in: https://
[Link]/10.1164/rccm.201003-0503oc [Link]/10.1016/0140-6736(93)90417-f
16. Gopalaswamy R, Shanmugam S, Mondal R, Subbian S. Of tuberculosis 30. Adékambi T, Colson P, Drancourt M. rpoB-based identification of
and non-tuberculous mycobacterial infections – a comparative analysis nonpigmented and late-pigmenting rapidly growing mycobacteria.
of epidemiology, diagnosis and treatment. J Biomed Sci. 2020;27(1):74. J Clin Microbiol. 2003;41(12):5699-5708. Available in: [Link]
Available in: [Link] org/10.1128/jcm.41.12.5699-5708.2003
17. Montufar Andrade FE, Aguilar Londoño C, Saldarriaga Acevedo C, 31. De Zwaan R, van Ingen J, van Soolingen D. Utility of rpoB gene
Quiroga Echeverri A, Builes Montaño CE, Mesa Navas MA, et al. sequencing for identification of nontuberculous mycobacteria in the
Características clínicas, factores de riesgo y perfil de susceptibilidad Netherlands. J Clin Microbiol. 2014;52(7):2544-2551. Available in:
de las infecciones por micobacterias documentadas por cultivo, en [Link]
un hospital universitario de alta complejidad en Medellín (Colombia). 32. McNabb A, Eisler D, Adie K, Amos M, Rodrigues M, Stephens G, et
Rev Chilena Infectol. 2014;31(6):735-742. [Link] al. Assessment of partial sequencing of the 65-kilodalton heat shock
S0716-10182014000600015 protein gene (hsp65) for routine identification of Mycobacterium species
18. Wu UI, Holland SM. Host susceptibility to non-tuberculous isolated from clinical sources. J Clin Microbiol. 2004;42(7):3000-3011.
mycobacterial infections. Lancet Infect Dis. 2015;15(8):968-980. Available in: [Link]
Available in: [Link] 33. Heym B, Zhang Y, Poulet S, Young D, Cole ST. Characterization
19. Máiz CL, Barbero HE, Nieto RR. Respiratory infections due to of the katG gene encoding a catalase-peroxidase required for the
nontuberculous mycobacterias. Med Clin (Barc). 2018;150(5):191-197. isoniazid susceptibility of Mycobacterium tuberculosis. J Bacteriol.
Available in: [Link] 1993;175(13):4255-4259. Available in: [Link]
20. Honda JR, Knight V, Chan ED. Pathogenesis and risk factors jb.175.13.4255-4259.1993
for nontuberculous mycobacterial lung disease. Clin Chest Med. 34. Ng VH, Cox JS, Sousa AO, MacMicking JD, McKinney JD. Role of
2015;36(1):1-11. Available in: [Link] KatG catalase-peroxidase in mycobacterial pathogenisis: Countering
21. Griffith DE, Aksamit T, Brown-Elliott BA, Catanzaro A, Daley C, the phagocyte oxidative burst. Mol Microbiol. 2004;52(5):1291-1302.
Gordin F, et al.; ATS Mycobacterial Diseases Subcommittee; Available in: [Link]
American Thoracic Society; Infectious Disease Society of America. 35. Dias MVB, Vasconcelos IB, Prado AMX, Fadel V, Basso LA, de
An official ATS/IDSA statement: Diagnosis, treatment, and prevention Azevedo WFJr, et al. Crystallographic studies on the binding of
of nontuberculous mycobacterial diseases. Am J Respir Crit Care isonicotinyl-NAD adduct to wild-type and isoniazid resistant 2-trans-
Med. 2007;175(4):367-416. Available in: [Link] enoyl-ACP (CoA) reductase from Mycobacterium tuberculosis. J
rccm.200604-571st Struct Biol. 2007;159(3):369-380. Available in: [Link]
22. MacFaddin JF. Pruebas bioquímicas para la identificación de bacterias jsb.2007.04.009
de importancia clínica. 3ra. Ed. Google Libros. Buenos Aires: Médica- 36. Reingewertz TH, Meyer T, McIntosh F, Sullivan J, Meir M, Chang Y-F,
Panamericana; 2003:p.840. Available in: [Link] et al. Differential sensitivity of mycobacteria to isoniazid is related
oks?hl=es&lr=&id=FYWSzy7EjR0C&oi=fnd&pg=PA3&dq=Pruebas+ to differences in Katg-mediated enzymatic activation of the drug.
Bioquímicas+para+la+Identificación+de+Bacterias+de+Importancia Antimicrob Agents Chemother. 2020;64(2):e01899-19. Available in:
+Clínica.&ots=ROSOShLdRt&sig=mAq1g8_pqtdX9tBbmUddlcogT6 [Link]
s#v=onepage&q 37. Miesel L, Rozwarski DA, Sacchettini JC, Jacobs WR Jr. Mechanisms for
23. Forbes BA, Sahm DF, Weissfeld AS. Bailey & Scott’s diagnostic isoniazid action and resistance. Novartis Found Symp. 1998;217:209-
microbiology. 12 ed. USA: Elsevier Mosby; 2007.p.200. 220. Available in: [Link]
24. Contreras S, Rodríguez D, Vera F, Balcells ME, Celis L, Legarraga P, et al. 38. Campbell EA, Korzheva N, Mustaev A, Murakami K, Nair S, Goldfarb
Identificación de especies de micobacterias mediante espectrometría A, et al. Structural mechanism for rifampicin inhibition of bacterial
 Carreto-Binaghi L et al. Infección pulmonar por micobacteria no tuberculosa
151
Neumol Cir Torax. 2021; 80 (2): 141-153

RNA polymerase. Cell. 2001;104(6):901-912. Available in: [Link] 52. Shulha JA, Escalante P, Wilson JW. Pharmacotherapy approaches
org/10.1016/s0092-8674(01)00286-0 in nontuberculous mycobacteria infections. Mayo Clin Proc.
39. Li QJ, Jiao WW, Yin QQ, Xu F, Li JQ, Sun L, et al. Compensatory 2019;94(8):1567-1581. Available in: [Link]
mutations of rifampin resistance are associated with transmission mayocp.2018.12.011
of multidrug-resistant Mycobacterium tuberculosis Beijing genotype 53. Kotra LP, Haddad J, Mobashery S. Aminoglycosides: Perspectives
strains in China. Antimicrob Agents Chemother. 2016;60(5):2807- on mechanisms of action and resistance and strategies to counter
2812. Available in: [Link] resistance. Antimicrob Agents Chemother. 2000;44(12):3249-3256.
40. Klein JL, Brown TJ, French GL. Rifampin resistance in Mycobacterium Available in: [Link]
kansasii is associated with rpoB mutations. Antimicrob Agents 54. Wirmer J, Westhof E. Molecular contacts between antibiotics and
Chemother. 2001;45(11):3056-3058. Available in: [Link] the 30s ribosomal particle. Methods Enzymol. 2006;415:180-202.
org/10.1128/aac.45.11.3056-3058.2001 Available in: [Link]
41. Huh HJ, Kim SY, Jhun BW, Shin SJ, Koh WJ. Recent advances 55. Hobbie SN, Pfister P, Bruell C, Sander P, François B, Westhof E, et
in molecular diagnostics and understanding mechanisms of drug al. Binding of neomycin-class aminoglycoside antibiotics to mutant
resistance in nontuberculous mycobacterial diseases. Infect ribosomes with alterations in the A site of 16S rRNA. Antimicrob
Genet Evol. 2019;72:169-182. Available in: [Link] Agents Chemother. 2006;50(4):1489-1496. Available in: [Link]
meegid.2018.10.003 org/10.1128/aac.50.4.1489-1496.2006
42. Goude R, Amin AG, Chatterjee D, Parish T. The arabinosyltransferase 56. Schroeder R, Waldsich C, Wank H. Modulation of RNA function by
EmbC is inhibited by ethambutol in Mycobacterium tuberculosis. aminoglycoside antibiotics. EMBO J. 2000;19(1):1-9. Available in:
Antimicrob Agents Chemother. 2009;53(10):4138-4146. Available in: [Link]
[Link] 57. Lety MA, Nair S, Berche P, Escuyer V. A single point mutation
43. Telenti A, Marchesi F, Balz M, Bally F, Böttger EC, Bodmer T. Rapid in the embB gene is responsible for resistance to ethambutol
identification of mycobacteria to the species level by polymerase chain in Mycobacterium smegmatis. Antimicrob Agents Chemother.
reaction and restriction enzyme analysis. J Clin Microbiol. 1993;31(2):175- 1997;41(12):2629-2633. Available in: [Link]
178. Available in: [Link] aac.41.12.2629
44. Safi H, Lingaraju S, Amin A, Kim S, Jones M, Holmes M, et al. Evolution 58. Springer B, Kidan YG, Prammananan T, Ellrott K, Bottger EC,
of high-level ethambutol-resistant tuberculosis through interacting Sander P. Mechanisms of streptomycin resistance: selection of
mutations in decaprenylphosphoryl-β-D-arabinose biosynthetic mutations in the 16S rRNA gene conferring resistance. Antimicrob
and utilization pathway genes. Nat Genet. 2013;45(10):1190-1197. Agents Chemother. 2001;45(10):2877-2884. Available in: [Link]
Available in: [Link] org/10.1128/aac.45.10.2877-2884.2001
45. He L, Wang X, Cui P, Jin J, Chen J, Zhang W, et al. UbiA (Rv3806c) 59. Pfister P, Hobbie S, Brüll C, Corti N, Vasella A, Westhof E, et al.
encoding DPPR synthase involved in cell wall synthesis is associated Mutagenesis of 16S rRNA C1409-G1491 base-pair differentiates
with ethambutol resistance in Mycobacterium tuberculosis. between 6’O1H and 6’NH3+ aminoglycosides. J Mol Biol.
Tuberculosis (Edinb). 2015;95(2):149-154. Available in: [Link] 2005;346(2):467-475. Available in: [Link]
org/10.1016/[Link].2014.12.002 jmb.2004.11.073
46. Belanger AE, Besra GS, Ford ME, Mikusová K, Belisle JT, Brennan 60. Prammananan T, Sander P, Brown BA, Frischkorn K, Onyi GO,
PJ, et al. The embAB genes of Mycobacterium avium encode an Zhang Y, et al. A Single 16S ribosomal RNA substitution is
arabinosyl transferase involved in cell wall arabinan biosynthesis responsible for resistance to amikacin and other 2-deoxystreptamine
that is the target for the antimycobacterial drug ethambutol. Proc aminoglycosides in Mycobacterium abscessus and Mycobacterium
Natl Acad Sci USA. 1996;93(21):11919-11924. Available in: https:// chelonae. J Infect Dis. 1998;177(6):1573-1581. Available in: https://
[Link]/10.1073/pnas.93.21.11919 [Link]/10.1086/515328
47. Scorpio A, Zhang Y. Mutations in pncA, a gene encoding 61. Brown-Elliott BA, Nash KA, Wallace RJ Jr. Antimicrobial susceptibility
pyrazinamidase/nicotinamidase, cause resistance to the testing, drug resistance mechanisms, and therapy of infections with
antituberculous drug pyrazinamide in tubercle bacillus. Nat Med. nontuberculous mycobacteria. Clin Microbiol Rev. 2012;25(3):545-
1996;2(6):662-667. Available in: [Link] 582. [Link]
48. Shi W, Chen J, Feng J, Cui P, Zhang S, Weng X, et al. Aspartate 62. Cobos-Trigueros N, Ateka O, Pitart C, Vila J. Macrolides and ketolides.
decarboxylase (PanD) as a new target of pyrazinamide in Enferm Infecc Microbiol Clin. 2009;27(7):412-418. Available in: https://
Mycobacterium tuberculosis. Emerg Microbes Infect. 2014;3(8):e58. [Link]/10.1016/[Link].2009.06.002
Available in: [Link] 63. Esteban J, Navas E. Tratamiento de las infecciones producidas
49. Zhang S, Chen J, Shi W, Liu W, Zhang W, Zhang Y, et al. Mutations in por micobacterias no tuberculosas. Enferm Infecc Microbiol
panD encoding aspartate decarboxylase are associated with pyrazinamide Clin. 2018;36(9):586-592. Available in: [Link]
resistance in Mycobacterium tuberculosis. Emerg Microbes Infect. eimc.2017.10.008
2013;2(6):e34. Available in: [Link] 64. Zuckerman JM, Qamar F, Bono BR. Macrolides, ketolides, and
50. Sun Q, Li X, Perez LM, Shi W, Zhang Y, Sacchettini JC, et al. glycylcyclines: azithromycin, clarithromycin, telithromycin, tigecycline.
The molecular basis of pyrazinamide activity on Mycobacterium Infect Dis Clin North Am. 2009;23(4):997-1026, ix-x. Available in:
tuberculosis PanD. Nat Commun. 2020;11(1):339. Available in: https:// [Link]
[Link]/10.1038/s41467-019-14238-3 65. Guillemin I, Sougakoff W, Cambau E, Revel-Viravau V, Moreau
51. Wu ML, Aziz DB, Dartois V, Dick T. NTM drug discovery: status, N, Jarlier V. Purification and inhibition by quinolones of DNA
gaps and the way forward. Drug Discov Today. 2018;23(8):1502-1519. gyrases from Mycobacterium avium, Mycobacterium smegmatis
Available in: [Link] and Mycobacterium fortuitum bv. peregrinum. Microbiology
 Carreto-Binaghi L et al. Infección pulmonar por micobacteria no tuberculosa
152
Neumol Cir Torax. 2021; 80 (2): 141-153

(Reading). 1999;145(Pt 9):2527-2532. Available in: [Link] 79. Alexander DC, Vasireddy R, Vasireddy S, Philley JV, Brown-Elliott
org/10.1099/00221287-145-9-2527 BA, Perry BJ, et al. Emergence of mmpT5 variants during bedaquiline
66. Gellert M, Mizuuchi K, O’Dea MH, Itoh T, Tomizawa JI. Nalidixic treatment of Mycobacterium intracellulare lung disease. J Clin
acid resistance: A second genetic character involved in DNA gyrase Microbiol. 2017;55(2):574-584. Available in: [Link]
activity. Proc Natl Acad Sci USA. 1977;74(11):4772-4776. Available jcm.02087-16
in: [Link] 80. Li B, Ye M, Guo Q, Zhang Z, Yang S, Ma W, et al. Determination
67. Sugino A, Peebles CL, Kreuzer KN, Cozzarelli NR. Mechanism of of MIC distribution and mechanisms of decreased susceptibility to
action of nalidixic acid: Purification of Escherichia coli nalA gene bedaquiline among clinical isolates of Mycobacterium abscessus.
product and its relationship to DNA gyrase and a novel nicking-closing Antimicrob Agents Chemother. 2018;62(7):e00175-18. Available in:
enzyme. Proc Natl Acad Sci USA. 1977;74(11):4767-4771. Available [Link]
in: [Link] 81. Yu X, Gao XP, Li C, Luo J, Wen S, Zhang T, et al. In vitro
68. Li XZ, Zhang L, Nikaido H. Efflux pump-mediated intrinsic drug activities of bedaquiline and delamanid against nontuberculous
resistance in Mycobacterium smegmatis. Antimicrob Agents mycobacteria isolated in Beijing, China. Antimicrob Agents
Chemother. 2004;48(7):2415-2423. Available in: [Link] Chemother. 2019;63(8):e00031-19. Available in: [Link]
org/10.1128/aac.48.7.2415-2423.2004 aac.00031-19
69. Esteban J, Martín-de-Hijas NZ, Ortiz A, Kinnari TJ, Sánchez AB, 82. Matsumoto M, Hashizume H, Tomishige T, Kawasaki M, Tsubouchi H,
Gadea I, et al. Detection of lfrA and tap efflux pump genes among Sasaki H, et al. OPC-67683, a nitro-dihydro-imidazooxazole derivative
clinical isolates of non-pigmented rapidly growing mycobacteria. Int with promising action against tuberculosis in vitro and in mice. PLoS
J Antimicrob Agents. 2009;34(5):454-456. Available in: [Link] Med. 2006;3(11):e466. Available in: [Link]
org/10.1016/[Link].2009.06.026 pmed.0030466
70. Sander P, Rossi ED, Boddinghaus B, Cantoni R, Branzoni M, Bottger 83. Fujiwara M, Kawasaki M, Hariguchi N, Liu Y, Matsumoto M.
EC, et al. Contribution of the multidrug efflux pump LfrA to innate Mechanisms of resistance to delamanid, a drug for Mycobacterium
mycobacterial drug resistance. FEMS Microbiol Lett. 2000;193(1):19- tuberculosis. Tuberculosis (Edinb). 2018;108:186-194. Available in:
23. Available in: [Link] [Link]
71. Bellinzoni M, Buroni S, Schaeffer F, Riccardi G, De Rossi E, Alzari 84. Feuerriegel S, Koser CU, Baù D, Rüsch-Gerdes S, Summers DK,
PM. Structural plasticity and distinct drug-binding modes of LfrR, a Archer JAC, et al. Impact of Fgd1 and ddn diversity in Mycobacterium
mycobacterial efflux pump regulator. J Bacteriol. 2009;191(24):7531- tuberculosis complex on in vitro susceptibility to PA-824. Antimicrob
7537. [Link] Agents Chemother. 2011;55(12):5718-5722. Available in: [Link]
72. Philley JV, Wallace RJ Jr, Benwill JL, Taskar V, Brown-Elliott BA, org/10.1128/aac.05500-11
Thakkar F, et al. Preliminary results of bedaquiline as salvage 85. Bashiri G, Rehan AM, Greenwood DR, Dickson JMJ, Baker EN.
therapy for patients with nontuberculous mycobacterial lung disease. Metabolic engineering of cofactor F420 production in Mycobacterium
Chest 2015;148(2):499-506. Available in: [Link] smegmatis. PLoS One. 2010;5(12):e15803. Available in: [Link]
chest.14-2764 org/10.1371/[Link].0015803
73. Andries K, Verhasselt P, Guillemont J, Göhlmann HWH, Neefs JM, 86. Hoffmann H, Kohl TA, Hofmann-Thiel S, Merker M, Beckert P, Jaton
Winkler H, et al. A diarylquinoline drug active on the ATP synthase K, et al. Delamanid and bedaquiline resistance in Mycobacterium
of Mycobacterium tuberculosis. Science. 2005;307(5707):223-227. tuberculosis ancestral Beijing genotype causing extensively drug-
Available in: [Link] resistant tuberculosis in a tibetan refugee. Am J Respir Crit Care
74. Koul A, Dendouga N, Vergauwen K, Molenberghs B, Vranckx L, Med. 2016;193(3):337-340. Available in: [Link]
Willebrords R, et al. Diarylquinolines target subunit c of mycobacterial rccm.201502-0372le
ATP synthase. Nat Chem Biol. 2007;3(6):323-324. Available in: https:// 87. OMS. OMS | Tuberculosis resistente y multirresistente - Preguntas
[Link]/10.1038/nchembio884 frecuentes. WHO (2013). Acceso: agosto 2020. Disponible en: https://
75. Huitric E, Verhasselt P, Koul A, Andries K, Hoffner S, Andersson DI. [Link]/media/1475/mm18a_sample.pdf
Rates and mechanisms of resistance development in Mycobacterium 88. World Health Organization, G. T. Global tuberculosis report 2020.
tuberculosis to a novel diarylquinoline ATP synthase inhibitor. [Access date: 2020 August]. [Link]
Antimicrob Agents Chemother. 2010;54(3):1022-1028. Available in: item/9789240013131
[Link] 89. Philley JV, Griffith DE. Management of nontuberculous mycobacterial
76. Almeida D, Ioerger T, Tyagi S, Li SY, Mdluli K, Andries K, et al. (NTM) lung disease. Semin Respir Crit Care Med. 2013;34(1):135-142.
Mutations in pepQ confer low-level resistance to bedaquiline and Available in: [Link]
clofazimine in Mycobacterium tuberculosis. Antimicrob Agents 90. Van Ingen J, Ferro BE, Hoefsloot W, Boeree MJ, van Soolingen D.
Chemother. 2016;60(8):4590-4599. Available in: [Link] Drug treatment of pulmonary nontuberculous mycobacterial disease
org/10.1128/aac.00753-16 in HIV-negative patients: the evidence. Expert Rev Anti Infect Ther.
77. Cholo MC, Mothiba MT, Fourie B, Anderson R. Mechanisms of action 2013;11(10):1065-1077. Available in: [Link]
and therapeutic efficacies of the lipophilic antimycobacterial agents 0.2013.830413
clofazimine and bedaquiline. J Antimicrob Chemother. 2017;72(2):338- 91. Kang YA, Koh WJ. Antibiotic treatment for nontuberculous
353. Available in: [Link] mycobacterial lung disease. Expert Rev Respir Med. 2016;10(5):557-
78. Pang Y, Zheng H, Tan Y, Song Y, Zhao Y. In vitro activity of bedaquiline 568. Available in: [Link]
against nontuberculous mycobacteria in China. Antimicrob Agents 92. Adjemian J, Prevots DR, Gallagher J, Heap K, Gupta R, Griffith
Chemother. 2017;61(5):e02627-16. Available in: [Link] D. Lack of adherence to evidence-based treatment guidelines
aac.02627-16 for nontuberculous mycobacterial lung disease. Ann Am Thorac
 Carreto-Binaghi L et al. Infección pulmonar por micobacteria no tuberculosa
153
Neumol Cir Torax. 2021; 80 (2): 141-153

Soc. 2014;11(1):9-16. Available in: [Link] 98. Kotwal A, Raghuvanshi S, Sindhwani G, Khanduri R. Mycobacterium
annalsats.201304-085oc tuberculosis and nontuberculosis mycobacteria co-infection: Two
93. Philley JV, Griffith DE. Treatment of slowly growing mycobacteria. Clin cases from the sub-Himalayan region of North India in a year. Lung
Chest Med. 2015;36(1):79-90. Available in: [Link] India. 2017;34(5):494-496. Available in: [Link]
ccm.2014.10.005 lungindia.lungindia_108_17
94. Hoza AS, Mfinanga SGM, Rodloff AC, Moser I, Konig B. Increased 99. Agizew T, Basotli J, Alexander H, Boyd R, Letsibogo G, Auld A, et al.
isolation of nontuberculous mycobacteria among TB suspects in Higher-than-expected prevalence of nontuberculous mycobacteria in
Northeastern, Tanzania: Public health and diagnostic implications HIV setting in Botswana: Implications for diagnostic algorithms using
for control programmes. BMC Res Notes. 2016;9:109. Available in: Xpert MTB/RIF assay. PLoS One. 2017;12(12):e0189981. Available
[Link] in: [Link]
95. B aran E. Myc o bac terium avium c om p lex en pac iente 100. Wang DM, Liao Y, Li QF, Zhu M, Wu GH, Xu YH, et al. Drug resistance
inmunocompetente. Neumol Cir Torax. 2012;71(2):170-173. and pathogenic spectrum of patients coinfected with nontuberculous
96. Ishiekwene C, Subran M, Ghitan M, Kuhn-Basti M, Chapnick E, mycobacteria and human-immunodeficiency virus in Chengdu, China.
Lin YS. Case report on pulmonary disease due to coinfection of Chin Med J (Engl). 2019;132(11):1293-1297. Available in: [Link]
Mycobacterium tuberculosis and Mycobacterium abscessus: Difficulty org/10.1097/cm9.0000000000000235
in diagnosis. Respir Med Case Rep. 2017;20:123-124. Available in:
[Link]
97. Vega MR, Rodríguez VJC, Sarduy PM. Infección respiratoria por Conflicto de intereses: Los autores declaran no tener conflicto de
Mycobacterium kansasii. Rev Cubana Med. 2015;54(1):6-13. intereses.