RESPUESTA INMUNITARIA NORMAL

La definición clásica de la inmunidad es la protección frente

a los microorganismos patógenos infecciosos, y la respuesta
inmunitaria normal se comprende mejor en este contexto. No
obstante, la itmmnidad en sentido amplio comprende reacciones contra cánceres
(inmunidad tumoral), trasplantes de tejidos
e incluso autoantígenos (autoinmunidad). Los mecanismos de
inmunidad se incluyen en dos categorías amplias (fig. 6.1). La
inmunidad innata (también llamada inmunidad natural o nativa)
se refiere a los mecanismos intrínsecos listos para reaccionar
de inmediato y que, por tanto, constituyen la primera línea de
defensa. Es mediada por células y moléculas que reconocen
los productos microbianos y las células muertas, e inducen
reacciones protectoras rápidas. La inmunidad adaptativa (también
llamada inmunidad adquirida o específica) consta de mecanismos que son estimulados
por la exposición a los microbios
(o que «se adaptan» a ellos) y a otras sustancias exh·añas. Se desarrolla más
lentamente que la inmunidad innata, pero es incluso
más potente en la lucha contra las infecciones. Por acuerdo, el
término respuesta inmunitaria suele referirse a la inmunidad
adaptativa.
Inmunidad innata
La inmunidad innata siempre está presente y preparada para
proporcionar una defensa inmediata contra los microbios y
para eliminar las células dañadas. Los receptores y componentes de la inmunidad
innata han evolucionado para servir
a estos propósitos.
Componentes de la inmunidad innata
Los principales componentes de la inmunidad innata son
barreras epiteliales que bloquean la entrada de los microbios,
las células fagocíticas (sobre todo, neutrófilos y macrófagos),
INMUNIDAD INNATA
~ Barreras LU w epiteliales
(!)~ ~
Fagocitos Células dendríticas
fP
Complemento Linfocitos NK
Linfocitos B
~
las células dendríticas, los linfocitos citolíticos naturales y
otras células linfoides innatas, y varias proteínas plasmáticas,
como las proteínas del sistema del complemento.
• El epitelio de la piel y de las vías digestivas y respiratorias
actúa como barrera mecánica a la entrada de los microbios
desde el ambiente externo. Las células epiteliales también
producen moléculas antimicrobianas, como las defensinas,
y los linfocitos localizados en los epitelios combaten a los
microbios presentes en estos lugares. Si los microbios rompen las barreras
epiteliales, se reclutan otros mecanismos de
defensa.
• Los monocitos y los neutrófilos son fagocitos en la sangre que
pueden reclutarse rápidamente en cualquier lugar de infección; los monocitos que
entran en los tejidos y maduran se
llaman macrófagos. Algunos macrófagos residentes en tejidos
{células de Kupffer en el hígado, microglía en el cerebro y
macrófagos alveolares en los pulmones) se desarrollan a partir del saco vitelino o
el hígado fetal, en una fase temprana
de la vida, y ocupan varios tejidos. Los fagocitos detectan
la presencia de microbios y otras sustancias ofensivas, también ingieren
(fagocitan) a estos invasores y los destruyen.
Los macrófagos, las células dominantes en la inflamación
crónica, se describen con mayor detalle en el capítulo 3.
• Las células dendríticas (DC) son células especializadas presentes en los
epitelios, los órgan os linfoides y la mayoría de
los tejidos. Capturan antígenos proteínicos y muestran los
péptidos para que los reconozcan los linfocitos T. Además de
su función presentadora de antígenos, las DC están provistas
de una rica colección de receptores que detectan microbios
y células dañadas, y estimulan la secreción de citocinas,
mediadores que desempeñan funciones cruciales en la inflamación y en la defensa
frente a los virus. De este modo, las
DC actúan como centinelas que detectan el peligro e inician
las respuestas inmunitarias innatas, pero, al contrario que los
macrófagos, no participan en la destrucción de los microbios
ni otras sustancias lesivas.
• Las células linfoides innatas (ILC) son linfocitos residentes
en tejidos que carecen de receptores para los antígenos de
linfocitos T y que no responden a los antígenos, pero que
en cambio son activadas por citocinas y otros mediadores
producidos en los focos de daño tisular. Se cree que producen citocinas
inflamatorias durante las fases iniciales de las
INMUNIDAD ADAPTATIVA
Horas / Días '--,--- ---~- ---,-IL---,--- - ------- - - --.---- - ----- - ~---' ó 6
12 3
Tiempo después de la infección----------------------------------..... ►
Figura 6. 1 Principales componentes de la inmunidad innata y adaptativa. NK,
citolíticos naturales.
5
DrBurgos
reacciones inflamatorias. Las ILC se clasifican en grupos en
función de las principales citocinas dominantes: las lLC de
los grupos 1, 2 y 3 producen muchas de las mismas citocinas
que los linfocitos T CD4+ de los subgrupos Thl, Th2 y Th17,
descritos más adelante. Los linfocitos citolíticos naturales (NK)
son un tipo de ILC que proporcionan protección temprana
contra numerosos virus y bacterias intracelulares. Sus propiedades y funciones se
describen más adelante.
• Otros tipos celulares. Otros tipos celulares diversos pueden
detectar y reaccionar frente a los microbios. Entre ellos están
los mastocitos, que pueden producir muchos mediadores de
la inflamación (que se expondrán más adelante), e incluso
las células epiteliales y endoteliales.
• Proteínas plasmáticas. Además de estas células, varias proteínas solubles pueden
desempeñar funciones importantes
en la inmunidad hmata. El sistema del complemento (descrito
en el capítulo 3) está compuesto por proteínas plasmáticas
que activan los microbios. La activación del complemento
puede ocurrir por las vías alternativa y de la lectina, como
parte de las respuestas inmunitarias hmatas, o a través de
la vía clásica, que implica complejos anticuerpo-antígeno
como parte de las respuestas inmunitarias adaptativas
(v. capítulo 3). Otras proteínas circulantes de la inmunidad
innata son la lectina ligadora de manosa y la proteína C
reactiva, que cubren a los microbios y promueven la fagocitosis. El surfactante
pulmonar es también un componente
de la inmunidad innata que proporciona protección contra
los microbios inhalados.
Receptores celulares para los microbios, productos
de las células dañadas y sustancias extrañas
Las células que participan en la inmunidad innata pueden
reconocer ciertos componentes que comparten microbios
relacionados y son, a menudo, esenciales para su carácter
infeccioso (y, por ello, no pueden mutarse para permitir que
los microbios evadan estos mecanismos de defensa). Estas
estructuras microbianas se denominan patrones moleculares
asociados a microorganismos patógenos. Los leucocitos también reconocen moléculas
liberadas por las células dañadas
o necrosadas, que se llaman patrones moleculares asociados
al daño. En conjunto, los receptores celulares que reconocen
estas moléculas se denominan receptores de reconocimiento
del patrón.
Los receptores de reconocimiento del patrón se localizan
en todos los compartimentos celulares donde puedan estar
presentes los microbios: los receptores de la membrana plasmática detectan
microbios extracelulares, los receptores endosómicos detectan los microbios
ingeridos y los receptores
citosólicos detectan los microbios en el citoplasma (fig. 6.2) . .8 il Se han
identificado varias clases de estos receptores.
~ Receptores de tipo Toll. Los receptores de reconocimiento del
::i patrón más conocidos son los receptores de tipo Toll (TLR),
:!l homólogos del receptor Toll, descubierto en Drosophila como un _g
·o gen implicado en el desarrollo de la mosca. Después se demos- ·ª tró que una
familia de proteínas relacionadas era esencial para
~ la defensa del huésped contra los microbios. En los mamíferos
"' existen 10 TLR y cada uno reconoce un grupo diferente de
-~ moléculas microbianas. Los TLR están en la membrana plas-
-~ mática y en las vesículas endosómicas (v. fig. 6.2). Todos los f TLR envían una
señal a una vía común que culmina en la acti-
& vación de dos grupos de factores de transcripción: 1) NF-KB,
~ que estimula la síntesis y secreción de citocinas y la expresión
-~ de moléculas de adhesión, cruciales para el reclutamiento y
ii:l la activación de los leucocitos (v. capítulo 3), y 2) los factores
@ reguladores del interferón (lRF), que estimulan la producción de
Respuesta inmunitaria normal
EXTRACELULAR ,1
CITOSÓLICO ~
Receptor de tipo NOD
oa::» ·=:?
Peptidoglucano -f)
bacteriano;
productos de
células dañadas
<-ARN vírico
Receptor ~
de tipo RIG Membrana endosómica
Figura 6.2 Receptores celulares para los microbios y los productos
de la lesión celular. Los fagocitos, las células dendríticas y muchos tipos de
células epiteliales expresan diferentes clases de receptores que perciben
la presencia de microbios y células muertas. Los receptores de tipo Tell
(TLR), localizados en diferentes compartimentos celulares, así como otros
receptores citoplásmicos y de la membrana plasmática, reconocen productos
de diferentes clases de microbios. Las principales clases de receptores de
la inmunidad innata son el TLR, los receptores de tipo N OD (NLR) en el
citosol, los receptores de lectina de tipo C (CLR), los receptores de tipo RIG
(RLR) para los ácidos nucleicos víricos y los receptores citosólicos para el
ADN (no se muestran). R/G, gen inducible por ácido retinoico.
citocinas antivíricas, los interferones de tipo I. Las mutaciones
con pérdida de función hereditarias que afectan a los TLR y a
sus vías transmisoras de señales se asocian a síndromes por
inmunodeficiencia infrecuentes, pero graves, que se describirán
más adelante en este capítulo.
Receptores de tipo NOD e inf!amasorna. Los receptores de tipo
NOD (NLR) son receptores citosólicos llamados así por su
miembro fundador, NOD-2. Reconocen una amplia variedad
de sustancias, como los productos liberados por las células
necrosadas o dañadas (p. ej., ácido úrico y trifosfato de adenosina [ATP]), pérdida
de iones K• intracelulares y algunos
productos microbianos. No se conoce cómo esta familia de
detectores consigue detectar tantos signos tan diversos de daño
o peligro. Varios NLR envían señales a través de un complejo
multiproteínico citosólico llamado inf!amasoma, que activa una
enzima (caspasa 1) que escinde una forma precursora de la
citocina interleucina 1 (IL-1) para generar la forma que tiene
la actividad biológica (fig. 6.3). Como se expondrá después, la
lL-1 es un mediador de la inflamación que recluta leucocitos
e induce la fiebre. Las mutaciones con ganancia de función de
los NLR y proteínas relacionadas y las mutaciones con pérdida
de función en los factores reguladores del inflamasoma dan
lugar a síndromes con fiebre periódica, llamados síndromes
autoinf!amatorios (para distinguirlos de las enfermedades autoinmunitarias, que se
deben a reacciones de los linfocitos T y B
DrBurgos
CAPÍTULO 6 Enfermedades del sistema inmunitario
Bacteria patógena
ATP extracelular
- (detector)
Adaptador
Caspasa 1
(inactiva) C>:)
Señales de los TLR,
otros receptores
--!
'
Membrana
. plasmáUca
Productos bacterianos
Cristales
Salida de K•
Especies reactivas del oxígeno
lnflamasoma
NLRP-3
~ Activación
del gen de la
pro-lL-1 ~
j caspasa 1 (activa)
Pro-lL 1 ~ IL-
~ 1 ~
~ IL-1~ secretada
Inflamación aguda 6
1
Figura 6.3 lnflamasoma. El inflamasoma es un complejo proteínico que
reconoce productos de células muertas y algunos microbios e induce la
secreción de la interleucina 1 , con actividad biológica. El inflamasoma consta
de una proteína detectora (una proteína rica en leucina, llamada NLRP-3),
un adaptador y la enzima caspasa 1, que se convierte de una forma inactiva
a una activa. ATP. trifosfato de adenosina; IL, interleucina; TLR, receptores
de tipo Toll.
frente a antígenos propios). Los síndromes autoinflamatorios
responden muy bien al tratamiento con antagonistas de la IL-1.
La vía del inflamasoma puede también desempeñar una función
en• muchos trastornos frecuentes. Por ejemplo, el reconocimiento de los cristales
de urato por una clase de NLR subyace
a la inflamación asociada a la gota. Estos receptores también
detectan lípidos y cristales de colesterol que se depositan en
cantidades anómalas en los tejidos, y la inflamación resultante
parece contribuir a la diabetes de tipo 2 asociada a la obesidad
y a la ateroesclerosis, respectivamente.
Otros receptores celulares para los productos microbianos. Los
receptores para la lectina de tipo C (CLR) expresados en la
membrana plasmática de los macrófagos y las DC detectan
glucanos micóticos y desencadenan reacciones inflamatorias frente a los hongos. Los
receptores de tipo RIG (RLR),
llamados así por el miembro fundador RIG-I (gen inducible
por ácido retinoico I), se localizan en el citosol de la mayoría
de los tipos celulares y detectan ácidos nucleicos de virus que
se replican en el citoplasma de las células infectadas. Estos
receptores estimulan la producción de citocinas antivíricas.
Los receptores citosólicos de ADN microbiano, a menudo
derivado de virus presentes en la célula, activan una vía
llamada STING (estimuladora de los genes de interferón),
que da lugar a producción de la citocina antivírica interferón
a. La activación excesiva de la vía STING causa trastornos
inflamatorios sistémicos, denominados colectivamente interferonopatías. Los
receptores acoplados a la proteína G de
la membrana plasmática presentes en los neutrófilos, los
macrófagos y la mayoría de los otros tipos de leucocitos
reconocen péptidos bacterianos cortos que contienen residuos N-formilmetionilo.
Dado que todas estas proteínas
bacterianas y algunas proteínas de los mamíferos (solo aquellas sintetizadas dentro
de las mitocondrias) empiezan con
N-formilmetionina, este receptor capacita a los neutrófilos
para detectar proteínas bacterianas y moverse hacia su fuente (quimiotaxia). Los
receptores para la manosa reconocen
azúcares microbianos (que contienen, a menudo, residuos
manosa terminales, al contrario que las glucoproteínas de los
mamíferos) e inducen la fagocitosis de los microbios.
Linfocitos citolíticos naturales
La función de los linfocitos NK es reconocer y destruir de
forma grave las células estresadas o anómalas, como las infectadas por virus y las
tumorales. Los linfocitos NK suponen
alrededor del 5 al 10% de los linfocitos de la sangre periférica.
Los linfocitos NK expresan CD16, un receptor para las colas Fe
de IgG que los dota de capacidad de lisar células diana recubiertas de IgG. Este
fenómeno se conoce como citotoxicidad
celular dependiente de anticuerpos (CCDA).
La destrucción de las células diana por los linfocitos NK
está regulada por señales procedentes de receptores activadores e inhibidores (fig.
6.4). Hay muchos tipos de receptores activadores, que reconocen moléculas de
superficie que
inducen varios tipos de estrés, como la infección y el daño del
ADN. Por tanto, estos receptores permiten que los linfocitos
NK reconozcan células dañadas o infectadas. Los receptores
inhibidores del linfocito NK reconocen moléculas propias de
la clase I del CPH, que se expresan en las células sanas. Los
receptores inhibidores impiden que los linfocitos NK maten
células normales. La infección vírica o la transformación neoplásica potencian, a
menudo, la expresión de ligandos para los
receptores activadores y, al mismo tiempo, reducen la expresión
de las moléculas de la clase I del CPH. Debido a ello, cuando
los linfocitos NK interactúan con estas células anormales, el
equilibrio se inclina hacia la activación, y la célula infectada o
tumoral muere.
Los linfocitos NK también secretan citocinas como el interferón y (IFN-y), que
activa a los macrófagos para que destruyan
los microbios ingeridos, y así los linfocitos NK proporcionan
una defensa temprana contra las infecciones microbianas intracelulares. La
actividad de los li1úocitos NK está regulada por
muchas citocinas, como las interleucinas IL-2, IL-15 e IL-12. La
IL-2 y la IL-15 estimulan la proliferación de los linfocitos NK,
mientras que la IL-12 activa la destrucción de las células diana
y la secreción de IFN-y.
Reacciones de la inmunidad innata
El sistema inmunitario innato proporciona defensas al huésped
por medio de dos reacciones principales.
• Inflamación. Las citocinas y los productos de la activación del
complemento, así como de otros mediadores, se producen
durante las reacciones inmunitarias innatas y desencadenan
los componentes vasculares y celulares de la üúlamación.
Los leucocitos reclutados destruyen microbios e ingieren
y eliminan las células dañadas. La respuesta inmunitaria
innata también induce reparación de los tejidos dañados.
Estos procesos se describen en el capítulo 3.
• Defensa antivírica. Los interferones de tipo I producidos en
respuesta a los virus actúan sobre las células ÍIÚectadas y
no infectadas, y activan enzimas que degradan los ácidos
DrBurgos
A. Receptor lnhlbldor unido
. ~ infocito NK
. .:1) Receptor ·· _ Receptor
Complejo
Linfocito NK no
activado; sin
muerte celular
propio CPH
Célula de clase ===""""">
normal I-péptido
B. Receptor lnhlbldor no unido a su
ligando; receptor actlvador unido
Ligando
activador
para
linfocito NK
Linfocito NK
El virus Inhibe
la expresión del CPH
de clase I y aumenta
la expresión de los
ligandos actlvadores
para los linfocitos NK
Célula infectada por
virus (sin CPH de clase 1)
Linfocito NK
activado; muerte
de la célula
infectada
Figura 6.4 Receptores activadores e inhibidores de los linfocitos citolíticos
naturales (NK). A. Las células sanas expresan moléculas de su complejo
principal de histocompatibilidad de clase 1, que son reconocidas por los
receptores inhibidores, asegurando así que los linfocitos NK no ataquen a
las células normales. Cabe destacar que las células sanas pueden expresar
ligandos para activar los receptores (no se muestra) o pueden no expresarlos
(como se muestra en la figura), pero no activan los linfocitos NK porque se
unen a los receptores inhibidores. B. En las células infectadas y sometidas
a estrés, la expresión del CPH de clase I está reducida, por lo que los
receptores inhibidores no se unen, y se expresan los ligandos
para los receptores activadores. La consecuencia es la activación
de los linfocitos NK y la destrucción de las células infectadas.
nucleicos víricos e inhiben la replicación vírica, lo que induce
lo que se ha llamado estado antivírico. Los linfocitos NK
reconocen las células infectadas por virus, según se ha
comentado anteriormente.
Además de estas funciones defensivas directas, la inmunidad
innata produce las señales de peligro que estimulan la posterior
y más poderosa respuesta imnunitaria adaptativa. La naturaleza
de algunas de estas señales se describirá más adelante.
La inmunidad im1ata, al contrario que la inmunidad adap- .B 'fü tativa, no tiene
memoria ni una especificidad fina frente al
~ antígeno. Se calcula que la inmunidad innata usa unos 100 re-
;;: ceptores diferentes para reconocer 1.000 patrones moleculares.
"' Por el contrario, la inmunidad adaptativa utiliza dos tipos de . .g _, [ l 0
receptores (anticuerpos y receptores del liruocito T TCR , des-
·-~ critos más adelante), cada uno con millones de variaciones, para
" reconocer a millones de antígenos.
"'
'ª :;i Inmunidad adaptativa 'f El sistema inmunitario adaptativo comprende los
linfocitos
& y sus productos, lo que incluye los anticuerpos. Los litúocitos
~ de la inmunidad adaptativa usan receptores muy diversos para
·& reconocer una gran serie de sustancias extrañas. En el resto de
¡:¡¡ este apartado introductorio nos centraremos en los linfocitos y
@ las reacciones del sistema inmunitario adaptativo.
Respuesta inmunitaria normal
Hay dos tipos de inmunidad adaptativa: la inmunidad
humoral, que protege contra los microbios extracelulares y
sus toxinas, y la inmunidad mediada por células (o celular),
que es responsable de la defensa contra los microbios intracelulares y contra los
cánceres. La inmunidad humoral está
mediada por los linfocitos B (derivados de la médula ósea) y
sus productos secretados, los anticuerpos (también llamados
imnunoglobulinas, Ig), y la inmunidad celular está mediada por
los linfocitos T (derivados del timo). Las dos clases de linfocitos
expresan receptores muy específicos para una amplia variedad
de sustancias, que se llaman antígenos.
Células del sistema inmunitario adaptativo
Aunque los linfocitos T y By sus subgrupos tienen una forma
y aspecto muy similares entre sí, en realidad son muy heterogéneos y especializados
en propiedades y funciones moleculares. Las principales clases de linfocitos y sus
funciones
en la inmunidad adaptativa se ilustran en la figura 6.5. Los
linfocitos y otras células implicadas en las respuestas inmunitarias no están fijos
en tejidos particulares (como las células
de la mayoría de los órganos del cuerpo), sino que circulan
constantemente entre los tejidos linfoides y otros tejidos a
través de la sangre y el sistema linfático. Esta característica
favorece la vigilancia inmunitaria en todo el cuerpo y permite
que los linfocitos se alojen en cualquier lugar de infección. En
los órganos linfoides, las diferentes clases de linfocitos quedan
separadas en diferentes compartimentos anatómicos, de tal
manera que interactúen entre sí solo cuando se vean estimuladas a hacerlo por
encuentros con antígenos u otros estímulos.
Los linfocitos maduros que no se han encontrado con el antígeno frente al cual son
específicos se denominan vírgenes (sin
experiencia inmunitaria). Tras activarse por el reconocimiento
de los antígenos y otras señales que se describirán más tarde,
los linfocitos se diferencian en células efectoras, que realizan
la función de eliminar los microbios, y en células de memoria,
que permanecen en un estado de vigilancia y son capaces de
reaccionar de forma rápida y enérgica para combatir al microbio en el caso de que
vuelva. El proceso de diferenciación del
linfocito en linfocitos efectores y de memoria se resumirá más
adelante. Empezamos con una consideración de la diversidad
de linfocitos T y B.
Diversidad de linfocitos
Antes de exponerse al antígeno existen linfocitos específicos frente a un gran
número de antígenos, y la aparición de un antígeno activa de forma selectiva a las
células
específicas frente a él. Este concepto fundamental se denomina selección clona/. De
los linfocitos que tienen la misma
especificidad se dice que constituyen un clon; todos los
miembros de un don expresan receptores para el antígeno
idénticos, que son diferentes de los receptores de todos los
demás clones. Hay unos 1012 linfocitos en un adulto sano,
y se calcula que hay 107 a 109 clones, y cada uno expresa
receptores específicos para un antígeno diferente. De ahí
deriva que el número de células específicas frente a cualquier antígeno sea muy
pequeño, probablemente inferior
a 1 por cada 100.000 linfocitos. Es notable que tan pocas
células con una especificidad particular puedan cumplir la
difícil tarea de combatir varios microbios; como se expondrá
más adelante, el sistema inmunitario ha elaborado muchos
mecanismos para optimizar las reacciones frente a antígenos
microbianos. También es notable que el sistema sea capaz de
producir tantos receptores, muchos más de los que podría
codificar individualmente el genoma. Los mecanismos por
los que esto sucede se conocen ahora bien y tienen muchas
implicaciones clínicas interesantes.
DrBurgos
C A P Í T U LO 6 Enfermedades del sistema inmunitario
RECONOCIMIENTO DEL ANTÍGENO FUNCIÓN
Anticuerpo
Linfocito B
LinfocltoT
colaborador
Linfocito T
citotóxlco (CTL)
LlnfocltoT
regulador
+ Microbio
Antígeno microbiano presentado
por las células presentadoras de antígenos
· ~ ~ ,,.;~-~
Célula infectada que
presenta antígeno microbiano
J.,,,
ef(
~
Neutralización del microbio,
fagocitosis, activación
del complemento
Activación del macrófago
Inflamación
Activación (proliferación
y diferenciación)
de los linfocitos T y B
1 Muerte de la célula Infectada 1
Supresión
de la respuesta Inmunitaria
Figura 6.5 Clases principales de linfocitos y sus funciones. Los linfocitos By T
son células de la inmunidad adaptativa. Se han identificado otras clases de
linfocitos, incluidos los linfocitos NK-T y los también conocidos como células
linfoides innatas (ILC): las funciones de estas células no se han establecido tan
bien
como las de los linfocitos By T. Los linfocitos NK se han abordado anteriormente.
La diversidad de receptores para el antígeno se genera
mediante la recombinación somática de los genes que codifican los receptores de
antígeno. Todas las células del cuerpo, incluidos los progenitores del linfocito,
contienen genes
de_l receptor para el antígeno en una configuración en línea
germinal (heredad a), en la que los genes que codifican estos
receptores constan de segmentos separados en el espacio que
no pueden expresarse como ARNm. Durante la maduración de
los linfocitos (en el timo para los linfocitos Ty en la médula ósea
para los linfocitos B), estos segmentos de genes se ensamblan
por recombinación, y la variación de la secuencia de ADN es
introducida en los lugares en los que los segmentos se unen. Ello
crea numerosos genes diferentes que pueden ser transcritos y
traducidos en receptores de antígenos con d iversas secuencias de aminoácidos,
particularmente en regiones de los
receptores que reconocen el antígeno y se unen a él. La enzima
de los linfocitos en desarrollo que media la recombinación de
estos segmentos génicos es el producto de RAG-1 y RAG-2 (genes
activadores de la recombinación); los defectos hereditarios de
las proteínas RAG dan lugar a la imposibilidad de generar
linfocitos maduros. Es importante señalar que los genes del
receptor para el antígeno en línea germinal existen en todas
las células del cuerpo, pero solo los linfocitos T y B contienen
los genes recombinados (también llamados reordenados) del
receptor para el antígeno (el TCR en los linfocitos T y la Ig en
los linfocitos B). Por ello, la presencia de genes recombinados
del TCR o de la Ig, que puede demostrarse mediante un análisis
molecular, es un marcador de estirpe de los linfocitos T o B.
Además, debido a que cada li1úocito T o B y su descendencia
clona! tienen un reordenamiento único del ADN (y, por ello,
un receptor para el antígeno único), es posible distinguir las
proliferaciones policlonales (no neoplásicas) del linfocito de
los tumores linfáticos monoclonales (neoplásicas), valorando los
diversos reordenamientos de los receptores de antígenos en
una población de linfocitos. Así pues, las pruebas que valoran la
clonalidad de los reordenamientos génicos de los receptores de
antígenos son útiles en el diagnóstico de las neoplasias linfoides
(v. capítulo 13).
Linfocitos T
Hay tres poblaciones importantes de linfocitos T, que realizan
diferentes funciones. Los linfocitos T colaboradores estimulan a los linfocitos B
para que produzcan anticuerpos y activan
a otros leucocitos (p. ej., fagocitos) para que destruyan a los
microbios; los linfocitos T citotóxicos (asesinos; CTL) matan
a las células infectadas; y los linfocitos T reguladores limitan
las respuestas inmunitarias e impiden las reacciones contra
antígenos propios.
Los linfocitos T se desarrollan en el timo a partir de precursores que surgen de
células madre hematopoyéticas (HSC).
DrBurgos
Los linfocitos T maduros se encuentran en la sangre, donde
constituyen el 60 al 70% de los linfocitos, y en las zonas del
linfocito T de los órganos linfoides secundarios (que se describen más adelante).
Cada linfocito T reconoce un antígeno
específico unido a la célula por medio de un TCR específico
frente al antígeno. En alrededor del 95% de los linfocitos T, el
TCR consta de un heterodímero ligado por enlaces disulfuro
compuesto de una cadena polipeptídica a y de una ~ (fig. 6.6),
cada una con una región variable (de unión al antígeno) y una
región constante. El TCR a~ reconoce antígenos peptídicos
que se unen y presentan en moléculas del complejo principal
de histocompatibilidad (CPH) situadas sobre las superficies
de las células presentadoras de antígenos (APC). Al limitar la
especificidad de los linfocitos T por los péptidos mostrados por
las moléculas del CPH de la superficie celular, lo que se llama
restricción por el CPH, el sistema inmunitario se asegura de
que los linfocitos T solo vean antígenos asociados a células
(p. ej., los derivados de los microbios presentes en las células o
de las proteínas ingeridas por ellas).
Cada TCR está unido de forma no covalente a seis cadenas
polipeptídicas, que forman el complejo CD3, y al dímero de
cadenas s (v. fig. 6.6). El CD3 y las proteínas s son invariantes (es
decir, idénticas) en todos los linfocitos T. Participan en la transducción de
señales al lüúocito T, que son desencadenadas por
la unión del antígeno al TCR. Junto con el TCR, estas proteínas
forman el complejo TCR.
Una pequeña población de linfocitos T maduros expresa otro
tipo de TCR compuesto de las cadenas polipeptídicas y y o. El
TCR yo reconoce péptidos, lípidos y pequeñas moléculas, sin
necesidad de que sean mostrados por proteínas del CPH. Los
CÉLULA PRESENTADORA DE ANTÍGENOS
Molécula de la clase 11 del CPH
Cadena ~
Proteínas Cadenas Heterodímero Proteínas CD3 I; TCR CD3 J
LINFOCITO T CD4+ Señal l
1 Seña12
l -~ Figura 6.6 El complejo receptor del linfocito T (TCR) y otras moléculas
:;i implicadas en la activación del linfocito T. El heterodímero TCR, que consta
·g. de una cadena a y una~. reconoce al antígeno (en forma de complejos
.8 péptido-CPH expresados en las células presentadoras de antígenos [APC]),
~ y el complejo asociado CD3 y las cadenas I; inician las señales activadoras.
t El CD4 y el CD28 también participan en la activación del linfocito T.
'l (Obsérvese que algunos linfocitos T expresan CD8 y no CD4; estas
@ moléculas sirven a funciones análogas.) Los tamaños de las moléculas no se
@ han dibujado a escala. CPH, complejo principal de histocompatibilidad.
Respuesta inmunitaria normal
litúocitos T yo tienden a acumularse en las superficies epiteliales, como la piel y
la mucosa de las vías digestiva y urogenital, lo
que indica que estas células son centinelas que protegen contra
los microbios que intentan entrar a través de los epitelios. Sin
embargo, no se han establecido las funciones de los lüúocitos T
yo. Otro pequeño subgrupo de linfocitos T expresa marcadores
que también se encuentran en los linfocitos NK; estas células
se llaman linfocitos NK-T. Los linfocitos NK-T expresan una
diversidad muy limitada de TCR y reconocen glucolípidos que
muestran proteínas CDl similares al CPH. Las funciones de los
linfocitos NK-T tampoco se han definido bien.
Además del CD3 y las proteínas s, los linfocitos T expresan
varias otras proteínas que ayudan al complejo TCR en sus respuestas funcionales.
Entre ellas están el CD4, el CDS, el CD2S y
las integrinas. El CD4 y el CDS se expresan en dos subgrupos
de linfocitos Ta~ mutuamente exclusivos. Normalmente,
alrededor del 60% de los linfocitos T maduros son CD4+, y
en torno al 30% son CDS+. La mayoría de los linfocitos CD4+
actúan como linfocitos colaboradores secretores de citocinas
que ayudan a los macrófagos y a los linfocitos B a combatir las
infecciones. La mayoría de los linfocitos CDS+ actúan como
CTL que destruyen las células del huésped que albergan a
los microbios. El CD4 y el CDS sirven de correceptores en
la activación del linfocito T. Durante el reconocimiento del
antígeno, las moléculas CD4 se unen a las moléculas de la
clase II del CPH que están mostrando el antígeno (v. fig. 6.6)
y las moléculas CDS se unen a las moléculas de la clase I del
CPH, y los correceptores CD4 o CDS inician señales que son
necesarias para la activación de los linfocitos T. Debido a esta
necesidad de correceptores, los linfocitos T colaboradores
CD4+ pueden reconocer y responder al antígeno mostrado
solo por las moléculas de la clase II del CPH, mientras que
los linfocitos T citotóxicos CDS+ reconocen antígenos unidos
a las células solo asociadas a moléculas de la clase I del CPH;
esta segregación se describirá más ad elante. Las integrinas
son moléculas de adhesión que promueven la unión de los
litúocitos Ta las APC.
Para responder, los linfocitos T tienen que reconocer no solo
los complejos antígeno-CPH, sino también deben recibir señales
adicionales proporcionadas por las células presentadoras de
antígenos. Este proceso, en el que el CD2S desempeña una función importante, se
describirá más adelante, cuando se resuman
los pasos de las respuestas inmunitarias celulares.
Linfocitos B
Los linfocitos B son las únicas células del cuerpo capaces
de producir anticuerpos, los mediadores de la inmunidad
humoral. Los linfocitos B se desarrollan a partir de precursores
presentes en la médula ósea. Los linfocitos B maduros constituyen el 10 al 20% de
los linfocitos en la sangre, y también están
presentes en los tejidos linfoides periféricos, como los ganglios
linfáticos, el bazo y los tejidos linfoides asociados a mucosas.
Los linfocitos B reconocen al antígeno a través del complejo
del receptor para el antígeno del linfocito B. Los anticuerpos
unidos a la membrana de los isotipos IgM e IgD, presentes en
la superficie de todos los linfocitos B vírgenes maduros, son el
componente que se une al antígeno del complejo del receptor
del linfocito B (BCR; fig. 6.7). Después de la estimulación por
el antígeno y otras señales (que se describirán más adelante),
los linfocitos B evolucionan a células plasmáticas, auténticas
factorías de proteínas para producir anticuerpos, así como
células de memoria de larga duración. Se calcula que una
sola célula plasmática puede secretar cientos o miles de moléculas
de anticuerpo por segundo, una medida notable del poder de
la respuesta inmunitaria para combatir a los microorganismos
patógenos.
DrBurgos
C A P Í T U L O 6 Enfermedades del sistema inmunitario
A
Antígeno o lgM o lgM () Proteína del
~ ~~ ~~complemento
lgp lga lgp ! lga
Señal 1
!
Señal2
Figura 6. 7 Estructura de los anticuerpos y del receptor del linfocito B
para el antígeno. A. El complejo receptor del linfocito B para el antígeno
está compuesto de inmunoglobulina M de membrana (lgM; o lgD, no se
muestra), que reconoce a los antígenos, y las proteínas señal asociadas lga
e Jgp. El CD2 I es un receptor para un componente del complemento que
también promueve la activación del linfocito B. B. Estructura cristalina de una
molécula de lgG secretada que muestra la disposición de las regiones variable
(V) y constante (C) de las cadenas pesada (H) y ligera (L). (Por cortesía del
Dr. Alex McPherson, University of California, lrvine, Calif.)
Además de la Ig de membrana, el complejo del receptor para
el antígeno del linfocito B contiene un heterodímero de dos
pr9teínas invariables llamadas Iga e Igp. Igual que el CD3 y
las proteínas s del complejo TCR, la Iga (CD79a) y la Igp (CD79b)
son esenciales para transducir la señal en respuesta al reconocimiento del
antígeno. Los linfocitos B también expresan otras
moléculas que son esenciales para sus respuestas. Entre ellas
están el receptor para el complemento del tipo 2 (CR2, o CD21),
que reconoce productos del complemento generados durante
las respuestas inmunitarias innatas frente a los microbios, y
el CD40, que recibe señales de los linfocitos T colaboradores.
El virus de Epstein-Barr (VEB) también usa el CR2 como un
receptor para entrar e itúectar a los linfocitos B.
Células dendríticas (DC)
Las DC (llamadas a veces DC interdigitantes) son las células
presentadoras de antígenos más importantes para iniciar las
respuestas del linfocito T contra los antígenos proteínicos.
Estas células tienen numerosas prolongaciones citoplásmicas
finas que parecen dendritas, de las que reciben su nombre.
Varias características de las DC son responsables de su función
clave en la presentación del antígeno. Primera, estas células se
localizan en el lugar correcto para capturar antígenos: debajo
de los epitelios, el lugar frecuente de entrada de los microbios y
de antígenos extraños, y en los intersticios de todos los tejidos,
donde pueden producirse antígenos. Las OC inmaduras que
están dentro de la epidermis se llaman células de Langerhans.
Segunda, las DC expresan muchos receptores para capturar y
responder a los microbios (y otros antígenos), como los TLR y
las lectinas. Tercera, en respuesta a los microbios, las DC son
reclutadas en las zonas de linfocitos T de los órganos lilúoides,
un lugar ideal para presentar los antígenos a los lilúocitos T vírgenes. Cuarta,
las DC expresan cantidades elevadas de CPH y
de otras moléculas necesarias para la presentación de antígenos
y la activación de linfocitos T.
Un segundo tipo de célula con forma dendrítica se localiza
en los centros germinales de los folículos linfoides del bazo
y los ganglios linfáticos, y se llama célula dendrítica folicular
(FDC). Estas células tienen receptores para el Fe de la IgG y
receptores para el C3b, y pueden atrapar el antígeno unido a los
anticuerpos o a proteínas del complemento. Desempeñan una
función en las respuestas inmunitarias humorales, presentando
antígenos a los linfocitos B en el centro germinal, como parte de
un proceso a través del cual solo los linfocitos B que expresan
anticuerpos con alta afinidad por los antígenos sobreviven y
maduran, para transformarse en células plasmáticas o células
de memoria.
Macrófagos
Los macrófagos forman parte del sistema mononuclear fagocítico; su origen,
diferenciación y papel en la inflamación se
exponen en el capítulo 3. Aquí se presentan sus importantes
funciones en las fases de inducción y efectora de las respuestas
inmunitarias adaptativas.
• Los macrófagos que han fagocitado microbios y antígenos proteínicos procesan los
antígenos y presentan fragmentos peptídicos a
los linfocitos T. De este modo, los macrófagos actúan como
células presentadoras de antígenos en la activación del linfocito T.
• Los macrófagos son células efectoras clave en ciertas formas de
inmunidad ce/u/a,; la reacción que sirve para eliminar los microbios
intracelulares. En este tipo de respuesta, los linfocitos T
activan a los macrófagos y potencian su capacidad de matar
a los microbios ingeridos (que se expone más adelante).
• Los macrófagos también participan en la fase efectora de la inrnunidad humoral.
Los macrófagos fagocitan y matan de forma
eficiente a los microbios que están opsonizados (cubiertos)
por IgG o C3b.
Tejidos del sistema inmunitario
Los tejidos del sistema inmunitario constan de órganos lilúoides
primarios (también llamados generadores, o centrales), en los
que los linfocitos T y B maduran y se hacen competentes para
responder a los antígenos, y los órganos linfoides secundarios
(o periféricos), en los que se inician las respuestas inmunitarias
adaptativas a los microbios.
Órganos linfoides primarios. Los principales órganos linfoides primarios son el
timo, donde se desarrollan los
linfocitos T, y la médula ósea, el lugar de producción de todas
las demás células sanguíneas, como los linfocitos B vírgenes.
Estos órganos se describen en el capítulo 13.
Órganos linfoides secundarios. Los órganos linfoides periféricos, ganglios
linfáticos, bazo y tejidos linfoides mucosos
y cutáneos, son los tejidos donde se producen las respuestas inmunitarias
adaptativas. Varias características de estos
órganos promueven el desarrollo de la inmunidad adaptativa:
los antígenos se concentran en estos órganos, los linfocitos
DrBurgos
vírgenes circulan a través de ellos en busca de antígenos y unas
poblaciones de linfocitos diferentes (como las de los linfocitos T y B) son
atraídos cuando necesitan interactuar.
• Los ganglios linfáticos son agregados nodulares de tejidos
linfoides localizados a lo largo de los conductos linfáticos de
todo el cuerpo (fig. 6.8). Como la litúa difunde lentamente
a través de los ganglios linfáticos, las células presentadoras
de antígenos están situadas para reconocer antígenos (p. ej.,
derivados de los microbios que puedan entrar a través de los
epitelios en los tejidos y que la litúa transporta). Además, las
DC captan y transportan antígenos de los microbios desde
los epitelios y los tejidos a través de los vasos li1úáticos hasta los ganglios
linfá ticos. De este modo, los antígenos de
los microbios que enh·ru1 a h·avés de los epitelios o colonizan los
tejidos se concentran en los ganglios litúáticos de drenaje.
Dado que la mayoría de los antígenos extraños penetran
a través de los epitelios o son producidos en los tejidos,
los ganglios li1úáticos son el lugar en que se producen la
mayoría de las respuestas inmunitarias adaptativas.
El bazo es un órgano abdominal que realiza la misma fu nción
en las respuestas inmwtitarias frente a antígenos vehiculados
por la sangre que hacen los ganglios linfáticos en las respuestas a los antígenos
vehiculados por la litúa. La sangre
que entra en el bazo fluye a través de una red de sinusoides
revestidos por macrófagos y DC. Los antígenos transportados por la sangre son
atrapados en el bazo por estas células,
que pueden iniciar las respuestas inmunitarias adaptativas
a ellos.
• Los sistemas linfoides cutáneos y mucosos se localizan por
debajo de los epitelios de la piel y de los tubos digestivo y
respiratorio, respectivamente. Responden a los antígenos
que entran a través de roturas del epitelio. Las amígdalas
faríngeas y las placas de Peyer del intestino son dos tejidos
liiúoides mucosos localizados ru1atónticamente. En cualquier
momento, una gran cantidad de liiúocitos del cuerpo están
en los tejidos mucosos (lo que refleja el gran tamaño de estos
tejidos), y muchos de ellos son linfocitos de memoria.
Dentro de los órganos liiúoides secw1darios, a los linfocitos T
y B vírgenes se les segrega en diferentes regiones (v. fig. 6.8). En
los ganglios linfáticos, los lüúocitos B se concentran en estructuras definidas,
llamadas folículos, localizadas alrededor de la
periferia, o corteza, de cada ganglio. Si los lit1focitos B de un folículo han
respondido recientemente a un antígeno, este folículo
puede contener una región central llamada centro germinal.
Los lüúocitos T se concentran en la paracorteza, adyacente a
los folículos. Los folículos contienen FDC que participan en
la activación de los linfocitos B, y la paracorteza contiene las
DC que presentan antígenos a los linfocitos T. En el bazo, los
li.Júocitos T se concentran en las vainas linfáticas periarteriolares .8
~ que rodean a las arteriolas pequeñas, y los linfocitos B residen
-g en folículos similares a los hallados en los ganglios linfáticos
; (la llamada pulpa blanca esplénica). (lJ
:§
·J
Recirculación del linfocito
::,
"'
Los linfocitos recirculan constantemente entre los tejidos y
se alojan en lugares particulares; los linfocitos vírgenes atraviesan los órganos
linfoides secundarios, donde se inician las
-~ respuestas inmunitarias, y los linfocitos efectores migran a
'5.. las zonas de infección e inflamación. Este proceso de recircula-
~ ción del linfocito es más importru1te para los linfocitos T, porque
& los linfocitos T vírgenes tienen que circular a través de los órgalii nos
li.n.foides secw1darios, donde se concenh·ru1 los antígenos, y los
-~ li.Júocitos T efectores tienen que migrar a los lugares de itúección
¡.¡ para eliminar a los microbios. Por el contrario, las células plas-
@ máticas permanecen en los órganos linfoides y en la médula
A
(.
\
\
Célula
dendrítica
~
'
Zona de
linfocitos T
Zona de
linfocitos B
B
e
Respuesta inmunitaria normal
Médula
Linfocito B
Linfocito T Linfocito B
Linfocitos B Linfocitos T
Figura 6.8 Morfología de un ganglio linfático. A. Aspecto histológico
de un ganglio linfático, con una corteza externa que contiene folículos
y una médula interna. B. Segregación de los linfocitos By los linfocitos T
en diferentes regiones del ganglio linfático, ilustrada de forma esquemática.
C. Localización de los linfocitos B (teñidos de verde, usando la técnica de la
inmunofluorescencia) y los linfocitos T (teñidos de rojo) en un ganglio linfático.
(Por cortesía de las Oras. Kathryn Pape y Jennifer Walter, University of
Minnesota School of Medicine, Minneapolis, Minn.)
DrBurgos
C A P Í TU LO 6 Enfermedades del sistema inmunitario
ósea, y no necesitan dirigirse a los lugares de infección, porque
secretan anticuerpos que son transportados a través de la sangre
a tejidos distantes.
Moléculas del complejo principal
de histocompatibi lidad: el sistema de muestra
de péptidos de la inmunidad adaptativa
La función de las moléculas del CPH es mostrar fragmentos
peptídicos de antígenos proteínicos para su reconocimiento por linfocitos T
específicos frente al antígeno. Como las
moléculas del CPH son fundamentales para el reconocimiento
de los antígenos por los litúocitos T y están ligadas a muchas
e1úermedades autoinmunitarias, es importante revisar brevemente su estructura y
función. Las moléculas del CPH se descubrieron como productos de genes que provocan
el rechazo
de órganos trasplantados, y su nombre deriva de su papel en
la determinación de la compatibilidad tisular entre los sujetos.
En los seres humanos, las moléculas del CPH se llaman antígeno
leucocítico humano (HLA), porque se detectaron en un principio
en los leucocitos. Los genes que codifican moléculas del HLA se
agrupan en un pequefí.o segmento del cromosoma 6 (fig. 6.9).
El sistema HLA es altamente polimorfo. Hay miles de alelos
de genes del CPH distintos y, en consecuencia, los alelos individuales difieren de
los heredados por la mayor parte de las
otras personas de una población. Esto, como veremos después,
constituye una barrera formidable para el trasplante de órganos.
En función de su estructura, la distribución y la función
celular, los productos de los genes del CPH se dividen en dos
clases principales.
• Las moléculas de la clase I del CPH se expresan en todas las
células nucleadas y en las plaquetas. Son heterodímeros que
constan de una cadena polimórfica a, o pesada (44 kDa),
ligados de forma no covalente a una proteína no polimórfica
de menor tamaño (12 kDa) llamada microglobulina p2• La
cadena a está codificada por tres genes, designados HLA-A,
HLA-B y HLA-C, que se disponen muy juntos en el locus del
CPH (v. fig. 6.9). La región extracelular de la cadena a está
dividida en tres dominios: a 1, a 2 y a 3• Los dominios forman una hendidura, o
surco, donde se unen los péptidos.
Los aminoácidos polimórficos recubren los laterales y la
base del surco de unión al péptido, lo que explica por qué
diferentes alelos de la clase I se unen a diferentes péptidos.
Las moléculas del CPH de clase I presentan péptidos
derivados de proteínas citoplásmicas, incluidos proteínas
normales y antígenos específicos de virus y tumores, todos
los cuales se reconocen como unidos a moléculas del CPH
de clase I por linfocitos T CDS+. Las proteínas citoplásmicas se degradan en los
proteosomas y los péptidos se
transportan en el retículo endoplásmico (RE), donde se unen
a moléculas de la clase I recién sintetizadas. Las moléculas
del CPH cargadas con el péptido se asocian a la microglobulina p2 para formar un
complejo estable que se transporta
a la superficie celular. El dominio a3 no polimórfico de las
moléculas de la clase I del CPH tiene una zona de unión para
A. Proteínas del complemento,
DP
B.
HOOC
Moléculas de la
clase II del CPH
DR
Hendidura de unión al péptido
otras
Moléculas
de la «clase 111 »
1 Péptido
COOH
TNF LT B C A
L__J
Citocinas Moléculas
de la clase I del CPH
Hendidura de unión al péptido 1
Péptido
COOH
Figura 6.9 El complejo antígeno leucocítico humano (HLA) y la estructura de las
moléculas de HLA. A. Localización de los genes en el complejo H LA.
Las localizaciones, tamaños y distancias relativas entre los genes no están a
escala. Los genes que codifican varias proteínas implicadas en el procesamiento
del antígeno (el transportador TAP, componentes del proteosoma y HLA-DM) se
localizan en la región de la clase 11 (no se muestra). B. Diagramas esquemáticos
y estructuras cristalinas de las moléculas de las clases I y II del HLA. (Las
estructuras cristalinas son cortesía del Dr. P. Bjorkman, California lnstitute of
Technology,
Pasadena, Calif.)
DrBurgos
el CD8 y, por tanto, los complejos péptido-clase I son reconocidos por los
linfocitos T CD8+, que actúan como CTL.
En esta interacción, los TCR reconocen al complejo CPHpéptido y la molécula CD8,
que actúa como correcepto1~ se
une a la cadena pesada de la clase I. Dado que los litúocitos T
CD8+ reconocen los péptidos solo si se los presentan en
un complejo con las moléculas de la clase I del CPH, se dice
que los li1úocitos T CD8+ están restringidos por la clase I.
Como las funciones importantes de los CTL CD8+ incluyen
la eliminación de los virus, que pueden infectar a cualquier
célula nucleada, y la destrucción de las células tumorales,
que pueden surgir de cualquier célula nucleada, tiene sentido que todas las células
nucleadas expresen moléculas
de la clase I del CPH y puedan ser evaluadas por los litúocitos T CD8+.
• Las 1110/écu/as de In clase JI del CPH están codificadas en una
región llamada HLA-D, que tiene tres subregiones: HLA-DP,
HLA-DQ y HLA-DR. Cada molécula de la clase II es un
heterodímero que consta de una cadena a y una cadena p
asociadas mediante enlaces no covalentes, ambas polimórficas. Las porciones
extracelulares de las cadenas a y P tienen
dos dominios designados a 1 y a 2, y P, y p2. La estructura
cristalina de las moléculas de la clase II ha revelado que, de
forma análoga a las moléculas de la clase I, tienen hendiduras de unión al péptido
que miran hacia fuera (v. fig. 6.9).
Esta hendidura se forma por una interacción de los dominios
a, y p1, y es en esta porción en la que difieren la mayoría de
los alelos de la clase II. De este modo, como con las moléculas
de la clase I, el polimorfismo de las moléculas de la clase II
se asocia a una unión diferencial de péptidos antigénicos.
Las moléculas del CPH de clase II presentan antígenos
derivados de microbios y proteínas extracelulares después
de su interiorización en endosomas o lisosomas. En ellos,
las proteínas interiorizadas son digeridas mediante proteólisis, produciendo
péptidos que a continuación se asocian a
heterodímeros de clase II en las vesículas, desde las que son
transportadas a la superficie celular como complejos estables
péptido-CPH. El dominio p2 de la clase II tiene una zona de
unión para el CD4 y, por tanto, el complejo clase II-péptido
es reconocido por los linfocitos T CD4+, que actúan como
células colaboradoras. Como los linfocitos T CD4+ pueden
reconocer antígenos solo en el contexto de moléculas propias
de la clase II, se les denomina restringidos por la clase II
del CPH. Al contrario que las moléculas de la clase I, las
moléculas de la clase II se expresan, sobre todo, en las células
· que presentan antígenos ingeridos y responden a la ayuda
de los linfocitos T (macrófagos, linfocitos B y DC).
La combinación de alelos del HLA en cada sujeto se denomina
haplotipo HLA. Cualquier sujeto dado hereda un grupo de genes
~ del HLA de cada progenitor y (suponiendo que los padres no
-o estén relacionados) expresa de forma típica dos moléculas dife-
§ rentes en cada locus. Debido al polimorfismo de los genes del
~ HLA, existen combinaciones prácticamente innumerables
:g de moléculas en la población, y cada sujeto expresa un perfil de
·
~ ;::: CPH en su superficie celular que es diferente de los haplotipos
~ de la mayoría de los otros sujetos. Se cree que este grado de
"' polimorfismo evolucionó para asegurar que al menos algunos .s :'.: sujetos
fueran capaces de mostrar cualquier péptido microbiano l y así proporcionar
protección contra cualquier infección. Este
.8 polimorfismo también significa que no es probable que dos
& sujetos (aparte de los gemelos idénticos) expresen las mismas
t moléculas del CPH y, por ello, los injertos intercambiados entre
·& ellos se reconocen como extraños y son atacados por el sistema
iil inmunitario. Dado que cada haplotipo se hereda en bloque y
© que hay dos conjuntos de genes de cada progenitor, la probaRespuesta inmunitaria
normal
bilidad de que los hermanos compartan el CPH es de un 25%.
Este es el motivo por el que los hermanos se evalúan en primer
lugar como potenciales donantes para pacientes que necesitan
un trasplante de riñón o de células madre hematopoyéticas.
Las moléculas del CPH desempeñan varias funciones clave en la regulación de las
respuestas inmunitarias mediadas
por los linfocitos T. Primero, debido a que diferentes péptidos antigénicos se unen
a diferentes moléculas del CPH, de
ahí deriva que un sujeto organice una respuesta inmunitaria
contra un antígeno proteínico solo si hereda una variante del
CPH que pueda unirse a los péptidos derivados del antígeno
y presentarlo a los litúocitos T. Las consecuencias de heredar
una variante del CPH dada (p. ej., clase II) dependen de la
naturaleza del antígeno unido por la molécula de la clase II. Por
ejemplo, si el antígeno es un péptido procedente del polen de la
ambrosía, el sujeto que expresa moléculas de la clase II capaces
de unirse al antígeno tendrá una tendencia genética a sufrir
reacciones alérgicas contra la ambrosía. Por el contrario, una
capacidad heredada de unirse a un péptido bacteriano puede
proporcionar resistencia a la infección a l inducir una respuesta
protectora de anticuerpos. Segundo, al segregar los antígenos citoplásmicos y los
interiorizados, las moléculas del CPH
aseguran que se organice una respuesta inmunitaria correcta
contra diferentes microbios: muerte mediada p or CTL de
las células que albergan los microbios citoplásmicos y antígenos tumorales, y
producción de anticuerpos mediada por
linfocitos T colaboradores y activación de macrófagos para
combatir los microbios extracelulares y fagocitados.
El interés en las moléculas del HLA se vio espoleado por
el conocimiento en los años sesenta y setenta de que varias
e1úermedades autoinmunitarias y de otros tipos se asociaban a
la herencia de alelos particulares del HLA. Estas asociaciones se
expondrán más adelante en este capítulo cuando se considere
la patogenia de las enfermedades autoirnnunitarias.
Citocinas: moléculas mensajeras del sistema
inmunitario
En la inducción y regulación de las respuestas inmunitarias participan múltiples
interacciones entre linfocitos, DC, macrófagos,
otras células inflamatorias (p. ej., neutrófilos) y células endoteliales. Algunas
de estas interacciones dependen del contacto
intercelular; sin embargo, muchas funciones de los leucocitos
están estimuladas y reguladas por proteínas secretadas llamadas citocinas. Las
citocinas cuya estructura molecular se
ha definido se denominan interleucinas, porque median las
comunicaciones entre los leucocitos (aunque muchas también
actúan sobre células distintas de los leucocitos). La mayoría de
las citocinas tienen un espectro amplio de efectos, y algunas las
producen varios tipos celulares diferentes. La mayoría de
estas citocinas actúan sobre las células que las producen (acciones autocrinas) o
sobre células vecinas (paracrinas), y pocas
veces a distancia (endocrinas).
Las citocinas contribuyen a diferentes tipos de respuestas
inmunitarias.
• En las respuestas inmunitarias innatas, las citocinas se producen rápidamente
después del encuentro con los microbios
y otros estímulos, y actúan induciendo la inflamación e inhibiendo la replicación
de los virus. Estas citocinas son el TNF,
la IL-1, la IL-12, los IFN del tipo I, el IFN-yy las quimiocinas
(v. capítulo 3). Sus principales fuentes son los macrófagos,
las DC, ILC y los linfocitos NK, pero las células endoteliales
y las epiteliales también pueden producirlas.
• En las respuestas inmunitarias adaptativas, las citocinas las
producen principalmente los linfocitos T CD4+ activados
por el antígeno y otras señales, y actúan promoviendo la
DrBurgos
C A P Í T U LO 6 Enfermedades del sistema inmunitario
proliferación y diferenciación del litúocito y activando a las
células efectoras. Las principales en este grupo son la IL-2,
la IL-4, la IL-5, la IL-17 y el IFN--y; sus funciones en las respuestas
inmunitarias se describirán más adelante. Algunas
citocinas sirven, sobre todo, para limitar y terminar las respuestas inmunitarias;
entre ellas están el TGF-~ y la IL-10.
• Algunas citocinas estimulan la hematopoyesis y se llaman
factores estimulantes de colonias (CSF), porque se analizan
a través de su capacidad para estimular la formación de
colonias de células sanguíneas a partir de progenitores de
la médula ósea (v. capítulo 13). Sus funciones son incrementar la producción de
leucocitos durante las respuestas
inmunitarias e inflamatorias, para aumentar su número y
reponer los leucocitos que mueren durante tales respuestas.
Las producen las células del estroma medular, los linfocitos T, los macrófagos y
otras células. Ejemplos de ellas son el
GM-CSF y otros CSF y la IL-3.
El conocimiento obtenido de las citocinas tiene numerosas
aplicaciones terapéuticas prácticas. Inhibir la producción o las
acciones de las citocinas es una forma de controlar los efectos
perjudiciales de la inflamación y de las reacciones inmunitarias
que dañan a los tejidos. Los pacientes con artritis reumatoide
muesh·ai1 a menudo respuestas llamativas a los antagonistas del
TNF, un ejemplo elegante de un tratamiento dirigido contra una
molécula y con un diseño racional. Ahora se han aprobado oh·os
muchos antagonistas de las citocinas para tratar varios trastornos itúlamatorios.
Por el contrario, se administran citocinas
para activar reacciones que normalmente dependen de
estas proteínas, como la hematopoyesis y la defensa contra algunos virus. Una
aplicación terapéutica importante de las citocinas
es movilizar células madre hematopoyéticas de la médula ósea
hacia la sangre periférica, desde donde se pueden extraer para
el trasplante de células madre.
Generalidades de la activación linfocítica
y de las respuestas inmunitarias
Todas las respuestas inmunitarias adaptativas se desarrollan en
pasos, que son: reconocimiento del antígeno, activación de litúocitos específicos
para que proliferen y se diferencien en células
efectoras y memoria, eliminación del antígeno y disminución
de la respuesta; las células memoria son los supervivientes a
largo plazo. Los principales acontecimientos de cada paso se
resumirán más adelante; estos principios generales se aplican
a las respuestas protectoras contra los microbios, así como a las
respuestas patológicas que dañan al huésped.
Muestra y reconocimiento de los antígenos
Los microbios y otros antígenos extraños pueden entrar por
cualquier lugar del cuerpo. Es obviamente imposible que los
lilúocitos vigilen todas las posibles vías de entrada de antígenos, dado que no hay
suficientes litúocitos específicos frente a
antígenos para cubrir de manera constante todo ese «terreno».
Para superar este problema, los antígenos son capturados y
concentrados en órganos linfoides secundarios por los que
circulan linfocitos vírgenes, lo que aumenta la probabilidad
de que un lilúocito encuentre antígenos que pueda reconocer.
Los microbios y sus antígenos proteínicos son capturados por
las DC que residen en los epitelios y los tejidos. Estas células
transportan su carga antigénica a los ganglios linfáticos de
drenaje (fig. 6.10). Aquí, los antígenos se procesan y se muesh·an
unidos a moléculas del CPH en la superficie celular, donde los
antígenos son reconocidos por los lilúocitos T.
Los linfocitos B utilizan sus receptores para el antígeno
(moléculas de anticuerpo unidas a la membrana) para reconocer antígenos de muchos
tipos químicos diferentes, incluidas
proteínas, polisacáridos y lípidos.
Incluso antes de que los antígenos de un microbio sean
reconocidos por los li1úocitos T y B, el microbio desencadena
una respuesta inmunitaria por medio de los receptores de reconocimiento del patrón
expresados en las células inmunitarias
innatas; esta es la primera línea de defensa que también sirve
para activar la inmunidad adaptativa. En el caso de la inmunización con un antígeno
proteínico, se administran itnitadores de
microbios, llamados adyuvantes, con el antígeno, que estimulan
las respuestas irnnun.itarias iimatas. Durante la respuesta irn1ata,
el microbio o el adyuvante activan a las células presentadoras
de antígenos para que expresen moléculas llamadas coestimuJadores, y secreten
citocinas que estimulen la proliferación y
diferenciación de los lilúocitos T. Los principales coestimuladores de los
linfocitos T son las proteínas B7 (CD80 y CD86),
que se expresan en las células presentadoras de antígenos y son
reconocidas por el receptor CD28 presente en los litúocitos T
vírgenes. De este modo, el antígeno («señal 1») y las moléculas
coestimuladoras producidas durante las respuestas inmunitarias i1matas frente a los
microbios («señal 2») actúan de forma
cooperativa para activar a los linfocitos específicos frente al
antígeno (v. fig. 6.6). La necesidad de la señal 2 desencadenada
por el microbio asegura que sean los microbios los que induzcan
la respuesta inmunitaria adaptativa y no sustancias inocuas.
En las respuestas inmunitarias a los tumores y los trasplantes,
la «señal 2» pueden proporcionarla sustancias liberadas de
las células necrosadas (los «patrones moleculares asociados al
daño» mencionados antes).
Las reacciones y las funciones de los linfocitos T y B difieren
en formas importantes y es mejor considerarlas por separado,
aunque ambas pueden activarse simultáneamente en una respuesta inmunitaria.
Inmunidad celular: activación de los linfocitos T
y eliminación de los microbios intracelulares
Los litúocitos T vírgenes se activan por el antígeno y los coestimuladores en los
órganos litúoides periféricos, y proliferan y
se diferencian en células efectoras que migran a cualquier lugar
donde estén los antígenos microbianos (v. fig. 6.10). Una de las
primeras respuestas de los linfocitos T CD4+ colaboradores es
la secreción de la citocina IL-2 y la expresión de receptores de
afinidad alta para la IL-2. Ello crea un asa autocrina en la que la
IL-2 actúa como factor de crecimiento que estimula la proliferación de linfocitos
T, produciendo un incremento del número
de lilúocitos específicos frente a un antígeno. Las funciones de
los litúocitos T colaboradores están mediadas por las acciones
combinadas del ligando del CD40 (CD40L) y de las citocinas.
Cuando los linfocitos T CD4+ colaboradores reconocen a los
antígenos mostrados por los macrófagos o los linfocitos B,
los litúocitos T expresan el CD40L, que se une al CD40 situado
en los macrófagos o los linfocitos B, y activan a estas células.
Algunos de los linfocitos T CD4+ activados se diferencian
en células efectoras que secretan diferentes grupos de citocinas y realizan
diferentes funciones (fig. 6.11). Los litúocitos del
subgrupo Thl secretan la citocina IFN--y, que es un activador
potente del macrófago. La combinación de la activación mediada por el CD40 y el
IFN--y da lugar a la activación «clásica» del
macrófago (v. capítulo 3), lo que conduce a la producción de
sustancias microbicidas en los macrófagos y a la destrucción
de los microbios ingeridos. Los linfocitos Th2 producen IL-4,
que estimula a los linfocitos B a diferenciarse en células plasmáticas secretoras
de IgE, e IL-5, que estimula la producción de
eosinófilos en la médula y activa a los eosinófilos en los focos de
respuesta inmunitaria. Los eosinófilos y los mastocitos se unen
a microbios cubiertos de IgE, como los parásitos helmintos, y
DrBurgos
focitos T Linfocitos T
CD4+ CDS+
'nfocitos T Linfocit
CD4+ CDS
-
- -
§
Respuesta inmunitaria normal
~ L-2R
=:> ~
Migración
de linfocitos T
efectores a las
zonas del antígeno
Fagocitos
con microbios
ingeridos
Linfocitos T~ ,!$
CD4+ ré.)
electores ~ t .¡
Secreción de citocinas === =:>
~
\ ,: 11
IL-1 ···· (J
Linfocito T
elector
- - -
-
Células infectadas
por microbios
en el citoplasma
Linfocitos T
CDS+ (CTL)
o
INFLAMACIÓN
(~ ,------~ -..;
ACTIVACIÓN DEL MACRÓFAGO,
MUERTE DE MICROBIOS INGERIDOS
MUERTE DE CÉLULAS
INFECTADAS
Figura 6.1 O Inmunidad celular. Las células dendríticas capturan antígenos
microbianos de los epitelios y los tejidos y los transportan a los ganglios
linfáticos.
Durante este proceso. las células dendríticas maduran y expresan cantidades altas
de moléculas del CPH y coestimuladores. Los linfocitos T vírgenes reconocen
antígenos peptídicos asociados al CPH mostrados en las células dendríticas. Se
activa a los linfocitos T para que proliferen y se diferencien en linfocitos
efectores
y de memoria, que migran a las zonas de infección y sirven a varias funciones en la
inmunidad celular. Los linfocitos T CD4+ efectores del subgrupo Th 1
reconocen a los antígenos de los microbios ingeridos por los fagocitos y activan a
los fagocitos para que maten a los microbios; otros subgrupos de células
efectoras potencian el reclutamiento de leucocitos y estimulan diferentes tipos de
respuestas inmunitarias. Los linfocitos T CDS+ citotóxicos (CTL) matan a
las células infectadas que albergan microbios en el citoplasma. Algunos linfocitos
T activados permanecen en los órganos linfoides y ayudan a los linfocitos B
.8 a producir anticuerpos, y algunos linfocitos T se diferencian en linfocitos de
memoria de vida larga (no se muestra). APC, célula presentadora de antígenos.
~ "1Cl
§
:¡¡ actúan eliminándolos. Los linfocitos Th2 también inducen la
:§ vía «alternativa» de activación del macrófago, que se asocia a la
~ reparación tisular y la fibrosis (v. capítulo 3). Los !iiúocitos Th17,
·~ así llamados porque la firma de citocinas de estas células es la
~ IL-17, reclutan neutrófilos y monocitos, que destruyen bacterias
•~ extracelulares y hongos, y participan en algunas enfermedades
~ inflamatorias. l Los linfocitos T CDS+ activados se diferencian en CTL que
- matan a las células que albergan microbios en su citoplasma. Al &
... destruir a las células uúectadas, los CTL eliminan los reservorios
·~ de la uúección. Los CTL también destruyen células tumorales,
i:i1 por reconocimiento de antígenos tumorales específicos deriva-
© dos de proteínas citoplásmicas anómalas.
Inmunidad humoral: activación de linfocitos B y eliminación
de microbios extracelulares
Tras la activación, los linfocitos B proliferan y después se diferencian en células
plasmáticas que secretan diferentes clases
de anticuerpos con diferentes funciones (fig. 6.12). Las respuestas de anticuerpos
a la mayoría de los antígenos proteínicos
requieren la ayuda del luúocito T y se dice que son dependientes
de T. En estas respuestas, los luúocitos B que reconocen antígenos de proteínas por
sus receptores de Ig ingieren mediante
endocitosis dichos antígenos en las vesículas, los degradan y
muestran los péptidos unidos a moléculas de clase II del CPH
para su reconocimiento por parte de los linfocitos T colaboradores. Los lüúocitos T
colaboradores se activan y expresan el
DrBurgos
CAPÍTULO 6 Enfermedades del sistema inmunitario
Principales citocinas producidas
Citocinas que inducen este subgrupo
Reacciones inmunitarias
inducidas
IFN-y
IFN-y, IL-12
Activación
del macrófago
Defensa del huésped contra Microbios intracelulares
Enfermedades inflamatorias
APC
• •• Citocinas
IL-4, IL-5, IL-13
IL-4
Estímulo de la producción
de lgE, activación
de mastocitos y eosinófilos
Parásitos helmínticos
Papel en la enfermedad crónicas mediadas por la inmunidad Alergias
(a menudo autoinmunitarias)
IL-1 7, IL-22
TGF-~, IL-6, IL-1, IL-23
Reclutamiento
de neutrófilos, monocitos
Bacterias extracelulares, hongos
Enfermedades inflamatorias
crónicas mediadas por la inmunidad
(a menudo autoinmunitarias)
Figura 6. 11 Subgrupos de linfocitos T colaboradores (Th). En respuesta a los
estímulos (principalmente citocinas) presentes en el momento
del reconocimiento del antígeno, los linfocitos T CD4+ vírgenes pueden
diferenciarse en poblaciones de células efectoras que producen diferentes grupos
de citocinas y realizan distintas funciones. Se resumen las reacciones inmunitarias
dominantes inducidas por cada subgrupo, su papel en la defensa del huésped
y las enfermedades inmunitarias. Estas poblaciones pueden ser capaces de
convertirse las unas en las otras. Algunos linfocitos T activados producen
múltiples
citocinas y no se incluyen en ningún subgrupo concreto.
1 Proliferación 1
Linfocitos T
colaboradores,
otros estímulos
lgM
Células plasmáticas
secretoras
de anticuerpos
lgG
-11...
~
Linfocito B
que expresa
lgG
~
lgG de afinidad
alta
Linfocito ~ ~
que expres~,~~ " de afinidad alta
-fy )'-9
Linfocito B de memoria
Funciones de los anticuerpos
Receptor para el Fe
Linfocito NK
Activación del
complemento e
Neutralización
de microbio
y toxinas
Opsonización
y fagocitosis
Citotoxicidad
dependiente
de anticuerpos
Lisis
de microbios '--------'
@ Fagocitosis
~ 1 ..., _de_ m_ic-rob- io~s • \ ., _<>psonizados
Receptor
para C3b
Inflamación
Figura 6.12 Inmunidad humoral. Los linfocitos B vírgenes reconocen antígenos y,
bajo la influencia de los linfocitos T colaboradores y otros estímulos (no se
muestra), los linfocitos B se activan para proliferar y diferenciarse en células
plasmáticas secretoras de anticuerpos. Algunos de los linfocitos B activados sufren
un cambio de clase de cadena pesada y una maduración de la afinidad, y otros se
convierten en células de memoria de vida larga. Anticuerpos de diferentes
clases (isotipos) de cadena pesada realizan diferentes funciones efectoras, lo que
se muestra a la derecha. Obsérvese que los anticuerpos mostrados son lgG;
estos y la lgM activan el complemento; y no se muestran las funciones
especializadas de la lgA (inmunidad mucosa) ni de la lgE (activación de mastocitos
y eosinófilos).
DrBurgos
CD40L, y secretan citocinas, que trabajan juntas para estimular
a los linfocitos B. Muchos antígenos polisacáridos y lipídicos no
pueden ser reconocidos por los litúocitos T (porque no se pueden
unir a moléculas del CPH), pero tienen múltiples determinantes
antigénicos idénticos (epítopos) que son capaces de unirse a
muchas moléculas de receptores para el antígeno en cada lüúocito By de iniciar el
proceso de activación del liiúocito B; de estas
respuestas se dice que son independientes de T. Las respuestas i11dependientes de T
son relativamente siI11ples, mienh·as que
las respuestas dependientes de T muestran características como
el cambio de isotipo de Ig y la maduración de la afinidad (que
se describen más adelante), que exigen la ayuda del linfocito T
y dan lugar a respuestas más ~ariadas y ~ficaces. .
Cada célula plasmática den va de un lmfoc1to B estnnulado
por el antígeno y secreta anticuerpos q~~ 1:econocen el mismo
antígeno que estaba unido al BCR para nuciar la respuesta. ~os
polisacáridos y los lípidos estimulan, s~b~·e todo, 1~ secreción
de anticuerpos IgM. Los antígenos protenucos, en vutud de las
acciones del linfocito T colaborador mediadas por el CD40L y
las citoci11as, iI1ducen la producción de anticuerpos de diferentes
clases, o isotipos (IgG, IgA, IgE), un proceso denominado cambio
de isotipo. Los li1úocitos T colaboradores también estimulan la
producción de anticuerpos con afüúdades altas hacia el antíg_eno.
Este proceso, llamado maduración de la afinidad, mejora la calidad
de la respuesta inmunitaria humoral. Estos dos procesos se
inician cuando los litúocitos B activados que reciben señales de
los linfocitos T colaboradores durante las respuestas frente a los
antígenos proteínicos migran a los folículos y comienz~n ~ proliferar para formar
centros germinales, que ~on los pnnc1pales
lugares de cambio de isotipo y de maduración de la afm1dad.
Los liiúocitos T colaboradores que estimulan estos procesos en
los linfocitos B migran a los centros germinales y residen en
ellos, y se denomi11ai1 litúocitos T colaboradores folicula~es (Tl'.H).
La respuesta inmunitaria humoral combate los m1crob1os
de muchas formas (v. fig. 6.12). Los anticuerpos se unen a los
microbios e impiden que itúecten a las células, neutralizando
así a los microbios. Los anticuerpos IgG cubren (opsonizan) a los
microbios y los dirigen para ser fagocitados, ya que los fagocitos
(neutrófilos y macrófagos) expresan receptores para las colas Fe
de la IgG. La IgG y la IgM activan al sistema del complemento
por la vía clásica, y los productos del complemento prom_ueven la
fagocitosis y la destrucción de los microbios. Algm1:os anticuerpos
realizan funciones especiales en lugares anatómicos particulares. La IgA se secreta
en los epitelios mucosos y neutraliza a los
microbios en la luz de los tubos respiratorio y digestivo (y otros
tejidos mucosos). La IgG se trai1sporta activamen~e a h·a~és de l_a
placenta y protege al recién nacido hasta que el sistema mmurutario madura. La IgE
y los eosmófilos cooperan para matar a los
parásitos, prmcipalmente mediai1te la liberación del contenido de
los gránulos del eosmófilo que es tóxico para los gusanos. ~orno 2 se mencionó
antes, las citocinas Th2 estimulan la producción de ~
-o IgE y activan a los eosmófilos, y, por ello, la respuesta frente a los
§ helmmtos está orquestada por los liiúocitos Th2.
~ La mayoría de los anticuerpos IgG circulantes tienen semi.vi-
~ das de unas 3 semanas. Algunas células plasmáticas secretoras
-~º~ de anticuerpos, en particular aquellas que se generand en los
_ centros germinales, migran a la médul~ ósea y viven_ urante
g meses o incluso años, produciendo contmuamente anticuerpos
-~ durante este tiempo. ~
·g. Disminución de las respuestas inmunitarias y memoria u
2 inmunitaria &
~ La mayoría de los liiúocitos efectores mducidos po~· un microor-
] ganismo patógeno iiúeccioso mueren por apoptosts desp_ués de
µ¡ que el microbio ha sido eliminado, lo que d~vue_lve ~l ~1~tema
@ inmunitario a su estado de reposo. La activación 1111cial de
Respuesta inmunitaria normal
los li1úocitos genera también células mem~ria de vida larga,
que pueden sobrevivir durante muchos anos después d~ la
infección. Los linfocitos memoria son un grupo expandido
de linfocitos específicos frente al antígeno (más _nume~osos
que las células específicas vírgenes frente~ cualqmer anhgeno
presentes antes del encuentro con ese anhgeno), y respo_nden
con mayor rapidez y eficacia cuando se reexponen al anhge~o
que los Jitúocitos vírgenes. La generaci_ón de células de memona
es la base de la eficacia de la vacunación.
• • •
RESPUESTA INMUNITARIA NORMAL: VISIÓN
GENERAL DE CÉLULAS. TEJIDOS, RECEPTORES
Y MEDIADORES
, El sistema inmunitario innato usa varias familias de receptores
(p. ej., los de tipo Toll) para reconocer moléculas present es y
compartidas en varios tipos de microbios y producidas por las
células dañadas.
• Los linfocitos son los mediadores de la inmunidad adaptativa y
las únicas células que producen receptores específicos y diversos
frente a los antígenos.
• Los linfocitos T ( derivados del timo) expresan receptores frente
al antígeno llamados TCR, que reconocen fragmentos peptídicos
de antígenos proteínicos que se muestran en moléculas del CPH
en la superficie de las células presentadoras de antígenos.
• Los linfocitos B ( derivados de la médula ósea) expresan anticuerpos unidos a la
membrana que reconocen una amplia variedad de
antígenos. Los linfocitos B se activan para convertirse en células
plasmáticas, que secretan anticuerpos.
• Los NK destruyen las células que están infectadas por algunos
microbios, o que están estresadas y dañadas sin posibilidad de
reparación. Los linfocitos NK expresan receptores inhibidores
que reconocen las moléculas de CPH que se expresan normalmente en las células
sanas, y de este modo se evita que destruyan
a las células normales.
• Las células presentadoras de antígenos (APC) capturan microbios
y otros antígenos, los transportan a los órganos linfoides secundarios y los
muestran para ser reconocidos por los linfocitos. Las
APC más eficientes son las células dendríticas (DC), que están
presentes en los epitelios y en la mayoría de los demás tejidos.
• Las células del sistema inmunitario están organizadas en tejidos,
algunos de los cuales son lugares de producción de linfocitos
maduros (los órganos linfoides primarios, o generadores, la médula ósea y el timo)
y otros son los lugares de respuestas inmunitarias (los órganos linfoides
secundarios, o periféricos, incluidos
los ganglios linfáticos, el bazo y los tejidos linfoides mucosos).
• La primera parte de la reacción a los microbios está mediada
por los mecanismos de la inmunidad innata, que siempre están
listos para respo nder a los microbios. Estos mecanismos son
las barreras epiteliales, los fagocitos, las células linfoides innatas
(ILC), los linfocitos NK y ciertas proteínas plasmáticas (p. ej., el
sistema del complemento). Las reacciones inmunitarias innat as
se manifiestan, a menudo, como una inflamación. La inmunidad
innata, al contrario que la inmunidad adaptativa, no tiene una
especificidad fina por el antígeno ni memoria.
• Las reacciones de defensa de la inmunidad adaptativa se desarrollan
a lo largo de varios días, pero son más potentes y especializadas.
• Los microbios y otros antígenos extraños son capturados por
las DC y transportados a los ganglios linfáticos, donde son reconocidos por los
linfocitos vírgenes. Los linfocitos se activan para
proliferar y diferenciarse en células efectoras y memoria.
• La inmunidad celular es la reacción de los linfocitos T diseñada para combatir a
los microbios asociados a células (p. ej.,
microbios fagocitados y microbios en el citoplasma de las células
DrBurgos
C A P í T U LO 6 Enfermedades del sistema inmunitario
infectadas). La inmunidad humoral está mediada por anticuerpos
y es eficaz contra los microbios extracelulares ( en la circulación
y en las luces de las mucosas).
• Los linfocitos T CD4+ colaboradores ayudan a los linfocitos B
a producir anticuerpos, activan a los macrófagos para que destruyan los microbios
ingeridos, estimulan el reclutamiento de
leucocitos y regulan todas las respuestas inmunitarias frente a los
antígenos proteínicos. Las funciones de los linfocitos T CD4+
están mediadas por proteínas secretadas llamadas citocinas. Los
linfocitos T CDS+ citotóxicos matan a las células que expresan
antígenos en su citoplasma y que se perciben como extraños
(p. ej., células infectadas por virus y tumorales), y también pueden
producir citocinas.
• Los anticuerpos secretados por las células plasmáticas neutralizan a
los microbios y bloquean su infectividad, y promueven la fagocitosis
y destrucción de los microorganismos patógenos. Los anticuerpos
también confieren inmunidad pasiva a los recién nacidos.
El breve resumen de inmunología básica presentado aquí
proporciona una base para considerar las enfermedades del
sistema inmunitario. Primero expondremos las reacciones
inmunitarias que producen lesiones, llamadas reacciones de
hipersensibilidad, y después los trastornos causados por un fallo
en la tolerancia a los antígenos propios, lo que se llaman h·astornos
autoinmwútarios, y el rechazo de los h·asplantes. A esto le
seguirán las enfermedades causadas por un sistema itm1Unitario
defectuoso, llamadas enfermedades por inmunodeficiencia.
Acabaremos considerando la amiloidosis, un trastorno que se
asocia a menudo a enfermedades inmmútarias e inflamatorias.