PATOLOGÍA Fisiológica: se puede desarrollar en atletas de alto rendimiento

(corazón) como también se puede evidenciar en el crecimiento del

alteraciones estructurales y funcionales útero durante el embarazo estimulado por hormonas estrogénicas a
través de receptores estrogénicos de músculo liso.
que se manifiestan en forma de enfermedades de órganos y aparatos.
Patológica: se presenta como respuesta a una lesión o enfermedad.
La patología consiste en el estudio de la lesión celular y de la expresión de la La cantidad de trabajo es el estímulo que causa la hipertrofia del
capacidad que una célula tiene para adaptarse a esa lesión. músculo estriado o cardiaco. En el caso de la hipertrofia patológica del
miocardio se da en respuesta compensatoria a la sobrecarga
ADAPTACIÓN DEL CRECIMIENTO Y DE LA DIFERENCIACIÓN CELULAR hemodinámica. Las principales fuentes de aumento del esfuerzo que
incrementan la carga de trabajo del corazón son: hipertensión
crónica o estenosis, lesión del miocardio e insuficiencia valvular.
adaptaciones vienen a ser cambios reversibles en el Como consecuencia el miocito aumenta de tamaño mediante el
número,
tamaño, ensamblaje de nuevos sarcómeros.
fenotipo,
actividad metabólica o las funciones de las células en respuesta a los cambios de La diferencia entre la hipertrofia fisiológica y patológica, es que en la
su entorno. fisiológica el crecimiento del corazón es para que sea más eficiente mientras
que en la patológica existen deficiencias estructurales y funcionales. Otra
diferencia es que en el atleta el ejercicio es intermitente y en la
El estrés persistente generalmente conduce a una lesión celular crónica y se
relacionan con la muerte de las células, enfermedad (hipertensión crónica) es continua.

en cambio una lesión subletal persistente ya sea esta física o química refleja la Mecanismos de la hipertrofia celular
adaptación de las células al entorno en el cual se encuentran. Estímulos son incremento de carga de trabajo, mediadores endocrinos y
Entonces decimos que el estrés puede generar la muerte o la adaptación de la célula. neuroendocrinos.
Las respuestas adaptativas principales son: Mecanismos de señalización de la hipertrofia:
hipertrofia, hiperplasia, atrofia y metaplasia. - Estimulación de factores de crecimiento: el factor de
crecimiento insulinoide I (IGF-I) incrementa en la hipertrofia
Hipertrofia: muscular.
es el aumento del tamaño de la célula o un órgano (corazón, músculo - Estimulación neuroendocrina: la señalización adrenérgica
esquelético), el incremento de las señales tróficas o la demanda funcional inicia o facilita la hipertrofia
hacen aumentar el tamaño de las células para poder satisfacer las - Canales iónicos: canal de calcio puede estimular enzimas
necesidades por ejemplo de la demanda funcional. que generen la hipertrofia

1
 - Otros mediadores químicos: óxido nítrico (NO), La hiperplasia hormonal se puede ver en la proliferación del epitelio
angiotensina II y la bradicinina glandular de la mama femenina en la pubertad y durante el embarazo.
- Aporte de oxígeno: su déficit puede actuar en la hipertrofia La hiperplasia compensadora se puede ver en personas que donan
adaptativa un lóbulo del hígado, las células restantes proliferan hasta que el
- Antagonistas de la hipertrofia: natriuréticos auriculares, órgano tenga su tamaño original.
concentración elevada de NO
Patológica: causadas por acciones excesivas o inadecuadas de
Vías efectoras: pocas vías transmiten los efectos de las hormonas o factores de crecimiento que actúan sobre células diana.
señalizaciones La hiperplasia endometrial está inducida por hormonas (incremento
- Aumento de la degradación de proteínas: degradación y absoluto o relativo de estrógenos) en el periodo menstrual. Esta
producción de proteínas que favorecen la hipertrofia hiperplasia causa frecuentemente hemorragia uterina anómala. Otro
- Aumento de la traducción de proteínas: sin cambios en la ejemplo es la hiperplasia prostática como respuesta a la estimulación
cantidad de ARN hormonal por andrógenos.
- Aumento de la expresión génica: las vías de señalización Las infecciones víricas como el virus del papiloma
activan los factores de transcripción como el NFAT generan hiperplasia.
- Supervivencia: la inhibición de muerte celular se activa Mecanismo de la hiperplasia
durante la hipertrofia La hiperplasia es el resultado de la proliferación de células maduras
- Funciones auxiliares: como la reorganización de la matriz impulsadas por factores de crecimiento y también por la mayor producción de
extracelular células nuevas a partir de células madre tisulares.
- Atracción de células satélite: la hipertrofia del músculo
esquelético atrae células satélites perimusculares para Atrofia
Fusionarse La atrofia es una reducción del tamaño de un órgano o tejido debido a la
disminución del tamaño y el número de células. Y desde el punto de vista
Hiperplasia clínico se considera que la atrofia es una disminución o una pérdida de la
La hiperplasia es el aumento del número de células en un órgano o tejido en función de un órgano, la cual puede ser patológica o fisiológica.
respuesta a un estímulo originado por hormonas y otros factores de Fisiológica
crecimiento. Se da en células que tengan la capacidad de dividirse o Frecuentemente en el desarrollo normal, por ejemplo durante el
presentan muchas células madre tisulares. desarrollo fetal la notocorda y conducto tirogloso se atrofian otro
Fisiológica: se da debido a la acción de hormonas o factores de ejemplo es la reducción del tamaño del útero después del parto.
crecimiento, cuando hay necesidad de aumentar la capacidad Patológica
funcional de órganos sensibles a hormonas o para compensar un Tiene varias causas, las causas más frecuentes son:
daño o resección.

2
 - Carga de trabajo reducida (atrofia por desuso): se da
cuando se inmoviliza un hueso fracturado o cuando hay un
reposo absoluto en cama.
- Pérdida de inervación (atrofia por desnervación): el daño
de los nervios determina la atrofia de las fibras musculares
- Reducción del flujo sanguíneo: la isquemia crónica provoca
atrofia tisular. La atrofia senil se da en adultos el encefalo
recibe menos flujo sanguineo debido a la
arteroesclerosis
- Nutrición inadecuada: malnutrición de proteínas y calorías
genera una atrofia muscular
- Pérdida de la estimulación endocrina: la pérdida de
estimulación estrogénica tras la menopausia provoca la atrofia
del endometrio, el epitelio vaginal y la mama
- Presión: la compresión tisular durante un periodo de tiempo
causa atrofia
Los cambios celulares asociados a la atrofia son similares en todos estos
casos. Tienen al inicio un reducción del tamaño celular y de organelos como
mitocondrias, miofilamentos y RER. La muerte celular es mínima a no ser que
la atrofia sea causada por un aporte sanguíneo reducido.

Mecanismos de la atrofia
La atrofia es el resultado de una síntesis reducida de proteínas y mayor
degradación de proteínas en las células. A menores señales tróficas menor
síntesis proteica.

3
Metaplasia Privación de oxígeno
Es un cambio reversible en el cual un tipo celular diferenciado es La hipoxia es la deficiencia de oxígeno, es la causa frecuente de lesión
reemplazado por otro tipo de célula, por lo general la metaplasia es una y muerte celular. Las causas de hipoxia incluyen:
respuesta adaptativa a las lesiones persistentes. Se da este cambio de - Flujo sanguíneo reducido
células con el fin de que las otras células sean capaces de soportar el - Oxigenación inadecuada de sangre por
ambiente adverso. La metaplasia epitelial más frecuente es la que cambia de insuficiencia respiratoria
cilíndrico a escamoso. - Bajo transporte de oxígeno como en la anemia o la intoxicación
El fumador habitual tiene células epiteliales cilíndricas ciliadas normales en la por monóxido de carbono
tráquea y bronquios que son reemplazados por células epiteliales escamosas - Hemorragias graves
estratificadas. La carencia de vitamina A genera metaplasia en el epitelio Agentes físicos
respiratorio y la córnea. Traumatismos mecánicos, temperaturas extremas (quemaduras y frío
En el esofago de barret la metaplasia se da de tipo escamoso a cilíndrico. La intenso), cambios bruscos en la presión atmosférica. radiación y shock
metaplasia de tejido conjuntivo es la formación de tejidos eléctrico.
mesenquimatosos (cartílago, hueso o células adiposas) en tejidos que no Sustancias químicas, fármacos y drogas
contienen estos elementos normalmente, como por ejemplo la miositis Las sustancias químicas como la glucosa o la sal en soluciones
osificante que es la formación de hueso en el músculo. hipertónicas pueden causar lesión directa o alterar el equilibrio
Ojo: Al darse este cambio de epitelios se pierden mecanismos importantes hidroeléctrico de las células. El oxígeno es tóxico en concentraciones
de protección como la secreción de moco y acción ciliar del epitelio normal elevadas. Venenos como el arsénico, cianuro o el mercurio y drogas
de la tráquea. recreativas como el alcohol dañan nuestras células.
Mecanismos de la metaplasia Agentes infecciosos
Van desde virus hasta tenias. Se tiene a las bacterias, rickettsias,
La metaplasia se debe a la reprogramación de células madre tisulares o hongos y algunas formas superiores de parásitos.
locales o bien a la colonización por poblaciones de células diferenciadas de Reacciones inmunitarias
zonas adyacentes. El cambio metaplásico es estimulado por citocinas, Las reacciones inmunitarias pueden causar lesión celular, reacciones
factores de crecimiento y por componentes de la matriz extracelular en el ante autoantígenos endógenos o agentes externos como virus son
ambiente de las células. causas importantes de lesión celular y tisular.
En la reprogramación celular los estímulos externos promueven la expresión Anomalías genéticas
de genes que impulsan a las células hacia una vía de diferenciación Los defectos genéticos pueden causar lesión celular por una función
específica. deficiente de las proteínas, como defectos enzimáticos en los errores
Causas de lesión celular innatos del metabolismo o acumulación de ADN o proteínas mal
Las causas van desde un traumatismo mecánico hasta anomalías celulares plegadas que desencadenan la muerte celular cuando sobrepasan la
sutiles. Las causas se pueden clasificar en los grupos siguientes: posibilidad de ser separados.
Desequilibrios nutricionales
4
 La escasez de nutrientes o irónicamente el exceso de alimentación dañino. En células con lesión reversible se observan las siguientes
son causas de lesión celular. alteraciones como la tumefacción generalizada de la célula y organelos,
formación de vesículas en la membrana, separación de los ribosomas del RE
Alteraciones morfológicas de lesión celular y agregación de la cromatina nuclear. La tumefacción se produce por la
Todos los tipos de estrés e influencias nocivas ejercen sus efectos primero a entrada de agua a la célula por falla de la bomba Na-K.
nivel molecular. Los cambios morfológicos por lesión o la muerte celular son Muerte celular
cambios sutiles y sólo se detectan con métodos de estudio muy sensibles. Existen dos tipos principales de muerte celular necrosis y apoptosis, que se
Las manifestaciones morfológicas de la necrosis tardan más en desarrollarse diferencian en sus mecanismos, morfología y participación en la fisiología y
que las secundarias a un daño reversible. La célula es capaz de reparar la enfermedad.
alteraciones observadas en la lesión reversible y si desaparece el estímulo
nocivo puede recuperar su normalidad pero si hay un daño persistente o Necrosis
excesivo hace que las células atraviesen el punto de no retorno lo cual les Es un proceso patológico consecuencia de una lesión grave, la falta
lleva a la lesión irreversible y la muerte celular. Los estímulos dañinos inducen de oxígeno, exposición a toxinas microbianas, quemaduras son
la muerte por necrosis y/o apoptosis. causas principales de la necrosis. La necrosis se caracteriza por
desnaturalización de proteínas celulares, escape del contenido celular
por la membrana dañada, inflación local y digestión de la célula herida
mortalmente. Los patrones moleculares asociados al daño (DAMP)
que se escapan a través de la membrana son ATP, ácido úrico donde
la liberación de estas es un indicador de lesión celular muy grave. Los
macrofagos reconocen los DAMP y fagocitan los restos, también
producen citocinas (inducen la inflamación) y enzimas proteolíticas
que eliminan las células necróticas.
La salida de proteínas intracelulares a través de la membrana
plasmática dañada y la entrada en la circulación sanguínea
constituyen la base de los análisis de sangre que detectan lesión
celular específica del tejido. Por ejemplo en el músculo cardiaco la
troponina y gracias a su sensibilidad y especificidad, la determinación
sérica de las troponinas cardiacas séricas ocupa un lugar fundamental
en el diagnóstico y tratamiento del infarto del miocardio.
Tipos de necrosis
Lesión reversible
- Necrosis coagulativa: en este tipo de necrosis la arquitectura
Se caracteriza por alteraciones funcionales y estructurales en estadios
del tejido muerto se mantiene durante algunos días como
iniciales o formas leves de lesión, que son corregibles si se elimina el estímulo

5
 mínimo, la lesión desnaturaliza enzimas. En la necrosis MECANISMOS DE LESIÓN CELULAR
coagulativa las células son degradadas por los leucocitos. Estímulo lesivo:
La isquemia causada por la obstrucción de un vaso puede Los mecanismos bioquímicas de la lesión celular se organizan alrededor de
provocar necrosis coagulativa del tejido irrigado en todos los unos pocos principios generales:
órganos, menos en el encéfalo. El área localizada de necrosis ➔ Las respuestas a los estímulos lesivos dependen del tipo de lesión, de
coagulativa se denomina infarto. su duración y de su gravedad
- Necrosis licuefactiva: existe digestión de las células muertas ◆ → tóxico en concentraciones leves → reversible
que da como resultado un líquido viscoso de color amarillo por
➔ Las consecuencias de la lesión dependen del tipo, del estado y de la
presencia de leucocitos y se denomina pus. Por ejemplo, la
adaptabilidad de la célula dañada.
muerte de células del sistema nervioso se manifiesta con
➔ La lesión celular se debe a perturbaciones en cualquiera de los cinco
necrosis licuefactiva.
elementos celulares esenciales:
- Necrosis gangrenosa: no es un patrón específico de muerte
celular, pero con frecuencia se denomina de esta manera a la ◆ Producción de ATP ( sobre todo a través de efectos sobre la
necrosis en múltiples planos tisulares (normalmente respiración mitocondrial aeróbica). Integridad mitocondrial
coagulativa) a la cual se superpone una infección bacteriana independiente de la producción de ATP.
generando un necrosis licuefactiva por acción de enzimas ◆ Integridad de la membrana plasmática, responsable de la
degradantes de bacterias y leucocitos y da como resultado una homeostasis osmótica e iónica.
gangrena húmeda, por lo general se aplica a extremidades. ◆ Síntesis, plegamientos y degradación de las proteínas.
- Necrosis caseosa: en infeccion tuberculosa, se ve de color
◆ Integridad del aparato genético.
blanco y amarillo similar al queso.
- Necrosis grasa: refiere a la destrucción de grasa por Los mecanismos intracelulares de lesión celular se dividen en seis vías
generales principales. Los elementos estructurales y bioquímicos de la
liberación de lipasas pancreáticas activas en el interior del
célula están tan interrelacionados que, independientemente del lugar inicial
páncreas y cavidad peritoneal. Esto ocurre en la pancreatitis
de la lesión, propagan con rapidez efectos secundarios a través de otros
aguda.
elementos.
- Necrosis fibrinoide: observado en reacciones inmunitarias
que afectan a los vasos sanguíneos. Se produce por ➔ Disminución del trifosfato de adenosina La reducción de la síntesis
acumulación del complejo antígeno-anticuerpo en las paredes de ATP y su depleción son consecuencias frecuentes de la lesión
arteriales. isquémica y tóxica. El ATP se

6
genera a través de la glucólisis( anaeróbica e ineficiente) y de la fosforilación
oxidativa en la mitocondria (aeróbica y eficiente). La hipoxia llevará a un aumento
de la glucólisis anaeróbica con pérdida del glucógeno, aumento de la producción
de ácido láctico y acidosis intracelular. El ATP es muy importante para el
transporte de membrana, el mantenimiento de los gradientes iónicos ( en
particular Na+, K+ y Ca2+) y la síntesis de proteínas; la reducción de la de ATP
afectará mucho a estas vías.

➔ Flujo de
entrada de calcio intracelular y pérdida de la homeostasis del calcio
El calcio citosólico se mantienen en concentraciones sumamente
➔ Daño mitocondrial bajas mediante un transporte dependiente de la energía; la isquemia
El daño mitocondrial puede ser directo debido a la hipoxia o toxinas y las toxinas pueden provocar la entrada de Ca2+ a través de la o consecuencia
de un aumento del Ca2+ citosólico, del estrés membrana plasmática y de la liberación de Ca2+ de la mitocondria y oxidativo o del catabolismo de los
fosfolípidos. El daño da lugar a la del retículo endoplásmico (RE). El aumento citosólico de calcio formación de un canal de conductancia alta
(poro de transición de la activa las fosfolipasas que degradan los fosfolípidos de la permeabilidad mitocondrial) que permite la salida de protones y
membrana; las proteasas que rompen las proteínas de la membrana disipa el potencial electromotor que impulsa la fosforilación oxidativa. y el

7
citoesqueleto; las ATPasas que activan el agotamiento del ATP, y La mitocondria lesionada también pierde citocromo c, que puede las
endonucleasas que fragmentan la cromatina. desencadenar la apoptosis.
◆ Procesos metabólicos normales, como la reducción del oxígeno en agua durante la respiración; la adición secuencial de cuatro electrones
conduce a un pequeño número de intermediarios de las ERO.
◆ Absorción de energía radiante; la radiación ionizante (p. ej., luz ultravioleta y rayos X) puede hidrolizar el agua en radicales libres hidroxilo
(OH·) e hidrógeno (H·).
◆ Producción por los leucocitos durante la inflamación para esterilizar lugares de infeccion.
◆ Metabolismo enzimático de sustancias químicas exógenas o fármacos (p. ej., paracetamol).
◆ Los metales de transición (p. ej., hierro y cobre) pueden catalizar la formación de radicales libres.

actuar directamente como radical libre o convertirse en

➔ Acumulación de radicales libres derivados del oxígeno ( estrés
otras formas muy reactivas.
◆ El óxido nítrico (NO), un importante mediador químico, puede

8
 oxidativo)
Afortunadamente, los radicales libres son intrínsecamente inestables
◆ Los radicales libres son moléculas inestables y parcialmente y generalmente se descomponen espontáneamente.
Además, varios
reducidas con electrones desemparejados en órbitas sistemas contribuyen a la inactivación de los radicales
libres:
externas que hacen que sean particularmente ◆ Los radicales libres propagan
reactivos con fácilmente la formación
◆ adicional de radicales libres
otras moléculas. Aunque con otras moléculas en una
otros elementos pueden reacción en cadena
tener formas de radical autocatalítica que, a menudo,
libre, los radicales libres rompe los enlaces químicos.
derivados de De este modo, dañan los
oxígeno ( también llamados especies reactivas lípidos (al peroxidar enlaces
del oxígeno dobles y romper cadenas),
◆ las proteínas (por ·a la
[ERO]) son los más frecuentes en los sistemas biológicos. oxidación y fragmentación de
Las principales formas son el anión superóxido (o;, un enlaces peptídicos) y los
electrón extra), el peróxido de hidrógeno (H20 2, dos ácidos nucleicos (lo que
electrones extra), los iones hidroxilo (OH", tres electrones rompe las cadenas
◆ sencillas).
extra) y el ion peroxinitrito ( ONOO-; formado por La generación de radicales libres tiene lugar mediante:
interacciones del óxido nítrico;). Los antioxidantes bloquean la iniciación de la formación de
radicales libres o los captan; entre ellos están las vitaminas E y

9
 frente a proteínas no plegadas; la
respuesta a esto activa señales que
aumentan la
producción de chaperonas potencia en la
degradación
➔
proteosomica de las proteínas
anómalas y ralentiza la producción de
proteínas reduciendo así la carga de
proteínas mal plegadas en la célula no
obstante si esta respuesta protectora
de la celula es incapaz de hacer frente
a la acumulación de proteínas mal
plegadas la célula activa las caspasas
e induce la apoptosis este proceso se
A, el ácido ascórbico y el glutatión. Las concentraciones de metales de transición que pueden denomina estrés del RE
participa en la formación de radicales libres se minimizan gracias a su unión a proteínas de ◆ Se cree que el pegamento incorrecto de proteínas es la
depósito y transporte (p. ej., transferrina, ferritina, lactoferrina y ceruloplasmina). anomalía celular responsable de varias enfermedades
Los sistemas enzimáticos de eliminación de radicales libres catabolizan el peróxido de neurodegenerativas puesto que muchas plegasas
hidrógeno ( cata/asa, glutatión-peroxidasa) y el anión superóxido (superóxido-dismutasa). requieren ATP para funcionar la privación de glucosa y
➔ Estrés del RE: respuesta a las proteínas plegadas: oxígeno Como sucede el disquemio hipoxia también
➔ podría aumentar la carga de proteínas mal plegadas
◆ La acumulación de proteínas mal plegadas del RE puede superar los
mecanismos adaptativos y desencadenar a apoptosis
◆ Las chaperonas controlan en el replegamiento correcto de las
proteínas recién sintetizadas y los polipéptidos plegados son
trasladados al citoplasma donde se ubicuitinan y marcan para su
prótesis en los protosomas sin embargo si se acumulan proteínas
no plegadas o mal plegadas en el RE desencadenen varias
alteraciones que reciben colectivamente el nombre de respuesta

10
 ácidos nucleicos. Las proteínas, sobre todo coenzimas y ácido
ribonucleico, salen a través de la membrana plasmática
hiperpermeable y las células pierden metabolitos vitales para la
reconstitución del [Link] transición desde la lesión reversible a
la irreversible es difícil de identificar, aunque dos fenómenos
caracterizan siempre la irreversibilidad:
◆ Incapacidad para revertir la disfunción mitocondrial
(no se generaATP), incluso después de la
resolución de la lesión original.
◆ Desarrollo de trastornos profundos en la función de
Defectos en la permeabilidad de las membranas Las membranas pueden dañarse la membrana.
directamente por la acción de toxinas, elementos físicos y químicos, componentes líticos del ➔ La salida hacia la sangre de enzimas o proteínas
complemento y perforinas o indirectamente como se ha descrito con los episodios intracelulares a través de la membrana plasmática con
precedentes (p. ej., ERO, activación por el Ca2+ de las fosfolipasas). El aumento de la una permeabilidad anómala proporciona marcadores
permeabilidad de la membrana plasmática afecta a la osmolaridad intracelular, así como a la clínicos importantes de la muerte celular. El músculo
actividad enzimática; el de la permeabilidad mitocondrial de la membrana reduce la síntesis cardíaco contiene una isoforma específica de la enzima
de ATP y puede llevar a la apoptosis; la alteración de la integridad lisosómica libera creatina cinasa y de la proteína contráctil troponina; los
hidrolasas ácidas sumamente potentes que pueden digerir proteínas, ácidos nucleicos, lípidos hepatocitos contienen transaminasas y el epitelio de la
y glucógeno. vía biliar contiene una isoforma resistente a la
Daño del ADN y las proteínas temperatura de fosfatasa alcalina. La lesión irreversible
El daño del ADN que supera la capacidad de reparación normal (p. ej., debida a ERO, en estos tejidos se refleja, en consecuencia, en un
radiación o fármacos) lleva a la activación de la apoptosis. De forma análoga, la acumulación aumento de las concentraciones circulantes de tales
de grandes cantidades de proteínas malplegadas (p. ej., debida a ERO o a mutaciones proteínas en la sangre.
hereditarias) provoca una respuesta al estrés que también desencadena vías de
[Link] de unos limites, todos los cambios propios de la lesión celular descritos ➔ Lesión isquémica e hipóxica
anteriormente pueden compensarse y las células pueden volver a la normalidad después de ◆ La isquemia y la lesión hipóxica son las formas
que aquella desaparezca (lesión reversible). Sin embargo, la lesión persistente o excesiva
más frecuentes de lesión celular en medicina
hace que las células pasen un umbral hacia la lesión irreversible, asociada a un daño extenso
clínica. La hipoxia es una reducción de la
de la membrana celular, a edema lisosómico y a la vacuolización mitocondrial con un defecto
capacidad de transporte del oxígeno; la isquemia,
en la síntesis de ATP. El calcio extracelular entra en la célula y se liberan los depósitos
que también causa claramente hipoxia, se debe a
intracelulares de calcio, lo que activa enzimas que catabolizan membranas, proteínas, ATP y
una reducción del flujo de sangre. La hipoxia sola
11
 permite el reparto continuo de sustratos para la glucólisis y la retirada ◆ El aumento del calcio citosólico activa las
de los desperdicios acumulados (p. ej., ácido láctico); la isquemia no y, por ello, tiende a fosfolipasas de la membrana, lo que conduce a
dañar a los tejidos antes que la hipoxia sola. una pérdida progresiva de fosfolípidos y a la
◆ La hipoxia lleva a que no se genere ATP en la mitocondria; el agotamiento del mismo tiene lesión de la membrana; la reducción del ATP
múltiples efectos inicialmente reversibles (fig. 2-4): lleva también a una menor síntesis de
● El fracaso del transportador de membrana Na+/K+-ATPasa hace que el sodio fosfolípidos.
entre en la célula y que el potasio salga; hay, además, un aumento de la entrada ◆ El aumento del calcio citosólico activa proteasas
de Ca2+, así como una liberación de Ca2+ de los depósitos intracelulares. La intracelulares, lo que provoca la degradación de
ganancia neta de soluto se acompaña de una de agua, edema celular y dilatación elementos intermedios del citoesqueleto y hace a
del RE. El edema celular también aumenta debido a la carga osmótica producida la membrana celular proclive al estiramiento y a
por la acumulación de productos del metabolismo. la rotura, en ·a particular en el contexto de un
● Se altera el metabolismo energético celular. Con la hipoxia, las células usan la edema celular.
glucólisis anaeróbica para producir energía (metabolismo de la glucosa derivada ◆ Los ácidos grasos libres y los lisofosfolípidos se
del glucógeno). En consecuencia, se agotan pronto los depósitos de glucógeno, al
acumulan en las células a isquémicas debido a la
mismo tiempo que se produce una acumulación de ácido láctico y una reducción
degradación de los fosfolípidos; estos son tóxicos
del pH intracelular.
directamente para las membranas.
● Disminuye la síntesis proteínica debido al desprendimiento de los ribosomas del
RE rugoso.
◆ Todos los cambios mencionados son reversibles si se restaura la oxigenación. Si persiste
la isquemia, aparece la lesión irreversible, una transición que depende en gran medida del
grado de depleción del ATP y de la disfunción de la membrana, en particular de las
membranas mitocondriales.
◆ La depleción del ATP induce un cambio en el poro de transición en la membrana
mitocondrial; la formación del poro da lugar a una disminución del potencial de membrana
y a la difusión de los solutos.
◆ La depleción del ATP también libera citocromo c, un componente soluble de la cadena de
transporte de electrones que es un regulador clave de la apoptosis ( v. exposición
posterior).

12
➔ Lesión por isquemia-reperfusión ➔ Lesión química (tóxica)
La restauración del flujo de sangre en los tejidos isquémicos puede dar lugar a la La lesión química se produce por dos mecanismos generales:
recuperación de las células dañadas de forma reversible o bien puede no influir en el ◆ Directo, al unirse a algunos componentes moleculares
resultado si se ha producido un daño irreversible. Sin embargo, dependiendo de la críticos (p. ej., el cloruro de mercurio se une a los
gravedad y de la duración de la lesión isquémica, otras células pueden morir después grupos sulthidrilos de las proteínas de la membrana
de que se reanude el flujo de sangre, bien por necrosis o apoptosis. El proceso se celular, lo que inhibe el transporte dependiente de la
asocia de una forma característica a infiltrados neutrófilos. La lesión adicional se ATPasa y aumenta la permeabilidad).
denomina lesión por reperfusión y tiene relevancia clínica en el infarto de miocardio,
◆ Indirecto, mediante la conversión a metabolitos
en la insuficiencia renal aguda y en el accidente cerebrovascular. En ella subyacen
tóxicos y reactivos. Los metabolitos tóxicos
varios posibles mecanismos:
producen, a su vez, una lesión celular mediante
◆ Estrés oxidativo. El daño nuevo puede producirse durante la reoxigenación
la unión covalente directa a las proteínas y los
mediante una mayor generación de ERO en las células parenquimatosas y lípidos de la membrana o, con mayor frecuencia,
endoteliales, así como de los leucocitos infiltrantes. Los aniones superóxido mediante la formación de radicales libres
producidos en el tejido reperfundido se deben a una reducción incompleta del reactivos. El tetracloruro de carbono y el
oxígeno por las mitocondrias dañadas o a la acción normal de oxidasas paracetamol son dos ejemplos.
procedentes de células tisulares o inflamatorias invasoras. También pueden verse
afectados los mecanismos de defensa antioxidantes, lo que favorece la
acumulación de radicales. APOPTOSIS
◆ Sobrecarga de calcio intracelular. Es debida a daño de la membrana celular y lesión Es un tipo de muerte celular inducida por un programa de suicidio
del retículo sarcoplásmico mediada por ERO. Favorece la apertura del poro de estrictamente regulado en el cual las celulas destinadas a morir
transición de la permeabilidad mitocondrial y la ulterior disminución de ATP. activan enzimas intrinsecas que degradan su ADN genomico y
◆ Inflamación. La lesión isquémica recluta células inflamatorias circulantes mediante las proteinas nucleares y citoplasmaticas.
Causas de la apoptosis
una mayor expresión de citocinas y moléculas de adhesión en las células
Apoptosis en situaciones fisiológicas:
parenquimatosas y endoteliales hipóxicas. La inflamación que surge causa una
lesión adicional. Al restaurarse el flujo de sangre, la reperfusión puede, en Es un fenómeno normal, empleado para eliminar células
realidad, aumentar la infiltración local de células inflamatorias. que ya no son necesarias y mantener un número
equilibrado de las diversas poblaciones celulares. Es
◆ Activación del complemento (v. capítulo 6). En los tejidos isquémicos pueden
importante durante lo siguiente:
depositarse anticuerpos de tipo inmunoglobulina M (IgM); cuando se reanuda el
1. Destrucción de células durante la embriogenia: se
flujo de sangre, se activan las proteínas del complemento por la unión de los
utiliza el término muerte celular programada
anticuerpos, lo que provoca una lesión celular e inflamación adicionales.

13
 2. Involucion de tejidos dependientes de hormonas tras supresión hormonal. Ejm: por las enzimas lisosomales. A diferencia de la necrosis,
degradación de células durante el ciclo menstrual la apoptosis no produce inflamación.
3. perdida de celulas en poblaciones con proliferación celular: ya sea porque no se Mecanismo de la apoptosis

4. eliminacion de linfocitos autorreactivos potencialmente nocivos para

CÉLULA VIABLE APOPTOSIS
evitar reacciones contra los propios tejidos.
5. muerte de celulas que ya han servido a su propósito: neutrofilos en rpta. La viabilidad de la célula se La pérdida de señales de
inflamatoria aguda o linfocitos tras una rpta. inmunitaria Apoptosis en mantiene por la inducción de supervivencia, el daño del ADN y
condiciones patológicas: elimina celulas cuyo grado de lesion supera proteínas antiapoptósicas, como otras agresiones activan sensores
el limite de reparacion. En los siguientes casos: la BCL2, por las señales de que antagonizan las proteínas
supervivencia. Estas proteínas antiapoptósicas y activan las
mantienen la integridad de las proapoptósicas BAX y BAK, que

activan (no cumplen su funcion) o por mantener un numero constante Es consecuencia de la activacion de unas enzimas denominadas
(homeostasia) caspasas (denominadas asi porque son cisteina proteasas que
1. afectacion del ADN: por radiacion, farmacos antitumorales citotoxicos o hipoxia que escinden proteinas despues de los residuos de acido aspartico).
dañan el ADN directamente o a traves de radicales libres.
membranas mitocondriales e froman canales en la membrana
2. acumulacion de proteinas mal plegadas: que ocasiona estres del RE, lo cual termina en
impiden a fuga de proteinas mitocondrial. La figa consiguiente
una respuesta apoptotica
mitocondriales. citocromo C determina la activac
3. muerte celular en determinadas infecciones: particularmente viricas. Ya sea inducida
de las caspasas y la apoptosis
por el virus o por el anfitrion (por linfocitos T citotoxicos)
4. atrofia patologica en órganos parenquimatosos tras obstrucción de conductos
Cambios morfológicos y bioquímicos en la apoptosis caracteristicas morfológicas de
las celulas que sufren apoptosis:
1. retracción celular: celula de menor tamaño, citoplasma denso y organelos compactos
2. condensacion de la cromatina: la cromatina se agrega en forma de masas densas en
la perifericamente, bajo la membrana nuclear.
3. formacion de vesiculas citoplasmaticas y cuerpos apoptoticos: generalizada
formacion de vesiculas seguido de cuerpos apoptoticos rodeados por membrana
4. fagocitosis de celulas apoptosicas o cuerpos celulares, habitualmente a cargo de
macrofagos: los cuerpos apoptosiscos son ingeridos por los fagocitos y degradados

14
 Dos vias diferenciadas convergen en la activacion de
caspasas: la mitocondrial y la de los receptores de muerte
Vía intrinseca (mitocondrial):
Es el principal mecanismo apoptotico en mamiferos
Ocurre por aumento de permeabilidad de la membrana externa
mitocondrial liberación de moleculas proapoptoticas (citocromo
C) del espacio intermembrana mitocondrial
al citoplasma. Esta controlado por proteinas
BCL2. Existen 3 grupos de proteina BCL:
1. antiapoptosicas: BCL2,BCLX y
MCL1poseen 4 dominios BH. Se
localizan en las membranas
mitocondriales externas, citosol y
membranas del RE. Mantienen la
permeabilidad de la membranas
externa, entonces evitan el escape
de citocromo c y otras proteinas
inductoras de la muerte.
2. proapoptoticas: BAX y BAK-
tambien tienen 4 dominios BH.
Favorecen la permeabilidad de la
membrana externa formando un
canal que permite la salida del
citocromo C
3. sensoras: BAD, BIM, BID, Puma y Noxa-contienen 1
solo dominio BH (el 3ro de los 4 existentes). Se les
puede decir proteinas solo BH3 y funcionan como
División de la apoptosis: sensores de estres y daño celular. Regulan el equilibrio
1. fase inicial: algunas caspasas se vuelven cataliticamente activas entre los 2 grupos anteriores.
2. fase de ejecucion: las caspasas estimulan la degradación de componentes celulares
los factores de crecimiento y otras señales de supervivencia
esenciales.
estimulan la produccion de proteinas antiapoptosicas (como la
BCL2). Cuando las celulas no producen señales de
15
supervivencia o su ADN esta dañado inducen estres en el RE. Las proteinas BH3 (los
sensores) activan a los proapoptoticos (efectores), BAX y BAK. Las proteinas BH3 se unen a
BCL2 y BCL-XL bloqueando su funcion. Por otro lado, el balance neto de activación de
proteinas propaoptoticas y perdida de funciones en la antiapoptoticas determina la
liberacion al citoplasma de diversas proteinas mitocondriales (citocromo C) que activan la
cascada de caspasas. Una vez liberado al citosol, el citocromo C se une a una proteína llama
APAF-1 (factor 1 activador de la apoptosis) par formar el apoptosoma. Este complejo puede
unirse a la caspasa 9, configurando la autoamplifiación (escinde moleculas adyacentes a la
caspasa 9). La escision activa la caspasa 9 lo cual desencadena una cascada de activacion
de caspasas. en las celulas b pancreaticas, la caspasa 8 activa la proteina
Se activan proteinas mitocondriales como la Smac/Diablo que actua como Bid del grupo de las solo BH3.
Inhibidor fisiológico de la apoptosis (IAP)
Via extrinseca (iniciada por receptores de muerte) Comienza con la implicacion de varios
receptores de muerte de la membrana plasmática. Los receptores de muerte son miembros
de la familia de receptores TNF que contienen un dominio implicado en las interacciones
proteina-proteina, llamado dominio muerte. Entre los receptores muerte tenemos a los TNF
de tipo 1 (TNFR1) y una proteina relacionada llamada Fas (CD95). El ligando Fas (receptor
de Fas) se expresa en los linfocitos T que reconocen autoantigenos (para eliminar celulas
autorreactivas) y en lo linfocitos T citotoxicos. Cuando el FasL se fija a Fas, 3 o mas
moleculas se unen y configuran un sitio de union para una proteina adaptadora con un
dominio de muerte llamado FADD (dominio de muerte asociado a Fas). A su vez, este FADD
fijado a los receptores de muerte, se une a una forma inactiva de casapasa 8 (OJO, en
humanos es caspasa 10) y la caspasa 8 se activa por escision. Lo que sigue es similar a la
via mitocondrial, es decir, se activan numerosas caspasas. Esta via extrinseca puede ser
inhibida por una
proteina llamada FLIP que se une a la procaspasa 8, pero no la puede
escindir (activar)
Fase de ejecucion de la apoptosis

via intrinseca (mitocondrial) via de los receptores de muer

16
 ● Mecanismo
conduce la activacion de la caspasa activa las caspasas iniciadoras 8 y
regulado de
9 iniciadora 10
muerte celular que
una vez estas caspasas iniciadoras se activan, el programa de activacion rápida sigue su sirve para eliminar
secuencia, entre las cuales participan las caspasas 3 y 6. Con ello se induce la escision de células no deseadas e
ADN, degradacion de componentes estructurales de la matriz nuclear. Eliminación de células irreparablemente
muertas dañadas, con la menor
La formación de cuerpos apoptosicos descompone las células en fragmento que pueden ser reacción posible
ingeridos por fagocitosis. del anfitrión
En celulas sanas, la fosfatidilserina esta presente en la ● Se caracteriza
carainterna, mientras que en las celulas apoptoticas se por degradación
vuelve hacia afuera y es reconocido por varios receptores de enzimática de proteínas y ADN, iniciadas por
macrofagos. caspasas, y por reconocimiento y
Hay numeroso receptores en los fagocitos y ligandos eliminación de células muertas a cargo de
incluidos en las celulas apoptosicas. Los cuerpos apoptosicos fagocitos
pueden estar rodeados de trombospondinas, anticuerpos,
Vía mitocondrial (intrínseca) Vía de receptores de
proteinas del sistema complemento (Clq) para ser reconocidos por
muerte (extrínseca)
los fagocitos Morfología de la apoptosis:
● La célula apoptótica aparece como una y masa
redondeada con citoplasma intensamente Estimulada por la pérdida de señales de Responsable de la
eosinófilo y con fragmentos del núcleo. supervivencia, daño del ADN y eliminación de los linfocito
acumulación de proteínas mal plegadas autorreactivos y de la lesi
● Condensación de la cromatina →
Principal característica. La cromatina se agrupa debajo (estrés del RE), en asociación con salida debido a los linfocitos T
de la membrana nuclear de proteínas proapoptósicas de la citotóxicos. Es iniciada po
● Retracción celular → Disminución del tamaño de la célula y los organelos. membrana mitocondrial al citoplasma, en adscripción de receptores
● Formación de vesículas citoplasmáticas cuerpos apoptóticos. el que se activan las caspasas. Es muerte celular (miembro d
● Los cuerpos apoptóticos son fagocitados por los macrófagos y células adyacentes inhibida por miembros antiapoptósicos de la familia de receptores T
la familia BCL2, incluidas por señales de por ligandos en células
Super resumen de apoptosis: supervivencia, como los factores de adyacentes
crecmimiento
Pregunta ENCIB 2021:

17
Mujer de 30 años con linfoma ganglionar, recibe quimioterapia con agentes citostáticos Mecanismos de la autofagia:
notándose una leve disminución del tamaño de los ganglios. Biopsia: células neoplásicas ● nucleación y formación de una membrana de aislamiento
individuales con fragmentación nuclear y ausencia de células inflamatorias. ¿Qué alteración denominada fagóforo (usualmente proviene del RE)
morfológica ha ocurrido? A. Apoptosis B. Necrosis C. Autofagia D. Necroptosis ● A partir del fagóforo se forma un autofagosoma donde
Clave A de apoptosis porque nos habla de fragmentación nuclear esta secuestrados organelos intracelulares y estructuras
(morfología de apoptosis) y ausencia de inflamación del citosol
● Maduración del autofagosoma por fusión con los
AUTOFAGIA mecanismo mediante el cual las celulas que experimentan privacion de nutriente lisosomas para suministrar enzimas digestivas que
sobreviven canibalizandose a sí mismas y reciclando los contenidos procesados. Ello implica degradan los contenidos del autofagosoma
secuestro y liberación a través de autofagosomas de doble membrana. el proceso es La elongación y cierre de la membrana deiniciación se debe a la
regulado por genes de la autofagia denominados Atgs. La autofagia es caracteristica de la acción de 2 sistemas: La LC3 (cadena ligera de la proteína
atrofia, aunque tambien interviene en: asociada a los microtúbulo 3) y los lípidos-PE
● Intercambio homeostático normal de organelos (Fosfatidiletanolamina). La unión de ambas esta aumentada en
● Eliminación de agregados intracelulares propios del envejecimiento, el estrés y otros la autofagia y por eso es un marcador útil.
estados patológicos El autofagosoma se une al lisosoma y se conforama el
● Defensa del hospedero degradando microorganismos patógenos intracelulares autofagolisosoma. El ultimo paso consiste en la degradación por
([Link] y virus de herpes simple). enzimas lisosómicas OJO: La autofagia puede desencadenar
● Mecanismos de supervivencia. Ej:trastornos neurodegenerativos como Alzheimer muerte celular si no es suficiente para afrontar la situación
generadora de estrés. La autofagia esta relacionada con las
siguientes enfermedades:
1. Cáncer: puede fomentar su crecimiento o actuar en
defensa
2. trastornos neurodegenerativos: Alzheimer en alteración
de la maduración del autofagosoma. En la enfermedad de
Huntington, la huntingtina mutada altera la autofagia
3. enfermedades infecciosas: micobacterias, Shigella y VHS-
Agresiones celulares, como la privación de nutrientes oa agotamiento de factores de
1 son degradados por autofagia. La deleción del gen Atg5
crecimiento, activan la autofagia. El proceso evoluciona en varias fases (inicio, nucleación y
de los macrofagos aumenta la susceptibilidad a TBC
elongación de la membrana de aislamiento). En último término, crea vacuolas de doble
4. Enfermedad inflamatoria intestinal: enfermedad de Crohn
membrana (autofagosomas) en las que los materiales citoplásmicos, incluidos los orgánulos,
y colitis ulcerosa estan asociadas a polimorfos de
son secuestrados y degradados tras la fusión de las vesículas y los lisosomas. En la etapa final,
los materiales procesados son liberados para reciclar los metabolitos.
18
 nucleotido único (SNO) en el gen de la autofagia ATG16L1. ACUMULACIONES
INTRACELULARES
Mecanismos principales:
1. eliminación inadecuada debido a defectos en el empaquetado y transporte. Ejm:
esteatosis del higado

4. Depósito y acumulación de sustancia exógena anómala

2. Acumulación de sustancia endógena como resultado de defectos genéticos o debido a que la celula carece de maquinaria para
adquiridos en su plegamiento , empaquetamiento, transporte o secreción. Ejm: degradarla y transportarla. Ejm: antracosis y silicosis
mutación de alfa1-antitripsina

3. Enfermedades de depósito lisosómico: incapacidad de degradar un metabolito

debido a deficiencias hereditarias de enzimas Lípidos:
- cambio graso: se ve amenudo en el higado porque es el
organo dedicado a metabolizar las grasas, pero puede
haber en el corazón, musculo y riñon
- esteatosis: debido a tóxicos, malnutrición de proteínas,
diabetes, obesidad y anoxia.
- colesterol y esteres de colesterol: la mayoria de las
celulas la utilizan para síntesis demembranas celulares sin
acumulacion intracelular.

19
 - en proteinuria, hay goticulas de reabsorcion en los tubulos
renales proximales. Aparecen como goticulas hialinas de
color rosa
- cuerpos de Russell: inclusiones eosinofilicas
almacenadas y producidas por RE aumentados de
tamaño como en inmunoglobulinas
- defectos de transporte intracelular y secreción de
proteínas críticas: en deficit de alfa1-antitripsina, las
mutaciones ralentizan el plegamiento y se forman
intermediarios que se agregan en el hepatocito y no se
secretan.
Colesterolosis: la celula espumosa - acumulación de proteínas de citoesqueleto: en la
higado graso: el nucleo bien hialinosis por alcoholismo, lso cuerpos de inclusión
(flecha) es macrofago cargado de
conservado queda comprimido y acumulan filamentos intermedios de queratina. En el ovillo
colesterol
desplazado de citoplasma alrededor
neurofibrilar presente en el Alzheimer se acumulan
de la vacuola de grasa.
neurofilamentos
- ateroesclerosis: macrofagos y musculo liso de grandes arterias contienen colesterol - agregacion de proteínas anomalas: Reciben el nombre de
y esteres de colesterol. Las células adquieren un aspecto espumoso y sus agregados proteinopatias o enfermedades por agregacion de
en la íntia producen placas de ateroma amarillas. Algunas de estas celulas pueden proteínas. Es cuando las proteínas masl plegadas
romperse liberando colesterol al extracelular y formando cristales que seran fagocitados pueden depositarse en los tejidos e interferir en sus
por macrofagos y activan el inflamasoma contribuyendo a la inflamación local. funciones. Presente en algunas amiloidosis
- Xantomas: son masas tumorales con cumulos de celulas espumosas en el tejido Cambio hialino
conjuntivo subepitelial y de los tendones. Caracteristico de estados hiperlipidémicos Hialino se refiere a una imagen homogenra, vitrea, de color
- Colesterolosis: macrofagos cargados de colesterol en la lámina propia de la vesícula rosado en corte
biliar H-E
- enfermedad de Niemann-Pick, tipo C: acumulacion de colesterol en multiples
organos causada por mutacion que afecta una enzima implicada en el transporte de hialinas intracelulares hialinas extracelulares
colesterol.
PROTEÍNAS:
Su acumulación aprece como goticulas, vacuolas o agregados redondeados eosinófilos en el
citoplasma
- en amiloidosis se depositan en los espacios extracelulares
20
 PIGMENTOS (Sustancias con color)
cuerpos de Russell y hialinosis por fibras de colageno de cicatrices
alcoholismo antiguas// en HTA y DM, las
paredes de las arteriolas del riñon Pigmentos Pigmentos endógenos
se hialinizan por proteinas exógenos
plasmaticas extravasadas
GLUCOGENO: mas frecuente es●La lipofucsima es un pigmento insoluble, tambie
el carbon. Los llamado lipocromo o pigmento de desgaste. Der
- Aparecen como vacuolas transparentes dentro del citoplasma
alveolos lo de la peroxidacion lipidica de lipidos
- la tincion carmin Best o reacción PAS confiere color rosa
transportan por poliinsaturados. Es unsa señal de radicales libre
al glucógeno canales a los peroxidación de lipidos.
- en DM hay glucogeno en células epiteliales de tubulos renales, celulas hepaticas, ●La melanina es color marrón negruzco formado
ganglios linfáticos
celulas beta de islotes de Langerhans y celulas de musculo liso cardiaco de la región cuando la enzima tirosinasa cataliza la oxidació
- en celulas con trastornos genéticos (enfermedades por deposito de glucogeno o [Link] en dihidroxifenilalanina en los melanocit
glucogenosis) Puede inducir A este grupo pertenece el acido homogentisico,
reaccion presente en pacientes con alcaptonuria. La
fibroblastica o pigmentacion recibe el nombre de ocronosis
enfisema ●La hemosiderina, pigmento granular o cristalino
denominada color amarillo dorado derivado de la hemoglobin
neumoconiosis es una de las principales forma de deposito de
del minero de hierro. En condiciones normales se aprecia en
carbón fagocitos mononucleares de la MO, higado y ba
El exceso local o sistemico de hierro ocasiona
hemosiderosis. Ejm: en hematoma, los fagocitos
degradan la Hgb del eritrocito extravasado, el he
se convierte primero en biliverdina y luego
bilirrubina
CALCIFICACIONES PATOLÓGICAS

21
Son el depósito tisular anómalo de sales de calcio junto con 2. cuerpos de psamona: Configuraciones
cantidades menores de hierro, magnesio y otras sales laminadas. Ej, carcinomas papilares como de
minerales. tiroides
Morfología: En H-E tienen un aspecto granular amorfo, en 3. cuerpos de asbestos: Sales de hierro y calcio se apilan
ocasiones aglomerado y basófilo. a manera de largas y esbeltas espículas
1. hueso heterotópico: Celulas necroticas en las que se
incrustan depositos minerales

Calcificación distrófica Calcificación metastásicas

22
se acumulan. Ejm: en sindorme de Werner (envejecimiento prematuro) hay
En areas de necrosis. En Depósito de sales de Ca en tejidos
defecto en la ADN helicasa
ateromas de la ateroesclerosis normales siempre que haya
2. la inestabilidad genetica en celulas somaticas: sindrome de Bloon ya
avanzada. En valvulas cardiacas hipercalcemia. Causas:
ataxia-telangiectasia en la que genes dedicados a la reparacion de envejecidas o dañadas. 1. mayor secrecion de PTH
roturas de la doble cadena de ADN resultan mutados Aparecen como granulos finos o (hiperparatiroidismo o secrecion
3. senectud celular: las celulas tienen capacidad limitada de acumulos blanquecinos Con ectopica)
replicación. frecuencia causan disfuncion de 2. resorcion de tejido oseo (mieloma
3.1. Acortamiento de los telómeros: los telómeros son organo. Ejm: valvulopatia multiple, leucemia) o metastasis
secuencias cortas y repetidas de ADN presentes en los extremos calcificad y aterosclerosis esqueleticas difusas (cancer de de
los cromosomas, protegen a los extremos de la fusion y mama), recambio oseo acelerado
(enfermedad de Paget)
degradación. Cuando la celula se replica, una sección del
3. trastornos relacionados con la
telomero no se duplica y los telómeros se acortan
vitamina D: sarcoidosis e
progresivmaente. La longitud del telómero se mantiene por adición de
hipercalcemia idiopatica de lactante
4. insuficiencia renal: causa retencion
de fosfato e hiperparatiroidismo
secundario
Pueden producirse de forma
generalizada , pero afectan mas la
mucosa gastrica, riñon, pulmon
arterias sistemicas y venas
pulmonares. Su componente alcalino
interno los predispone a
calcificaciones metastásicas por lo
general no causa disfuncion clinica, a
menos de que este de forma masiva
en el pulmon o en el riñon
(nefrocalcinosis).
nucleotidos gracias a la enzima telomerasa (presente en celulas germinativas,
menor cantidad en celulas madre y hace falta en la mayoria de tejidos
somaticos). A medida que las celulas envejecen sus telomeros se hacen más

23
 cortos. En las células cancerosas inmortalizadas, la telomerasa siempre estabiliza el telómero permitiendo que las células proliferen indefinidamente.

ENVEJECIMIENTO CELULAR
Definición: Es el resultado de un deterioro progresivo de la función y viabilidad celular causado por anomalías genéticas y la acumulación de daño celular y
molecular debido a los efectos de exposición a influencias exógenas.
1. Daño del ADN: Debido a factores exógenos y endogenos (especies reactivas de oxigeno) que dañan la integridad del ADN nuclear y mitocondrial. A
medida que las celulas encejecen los daños al ADN
La figura muestra la implicacion de telómeros t la telomerasa en la senectud 4. Homeostasis defectuosa de las proteínas: Incluye 2 mecanismos:
replicativa de las células. El gráfico muestra la longitud del telómero 4.1. Mantenimiento de las proteinas en sus conformaciones
respecto al número de divisiones celulares hasta que el crecimiento se correctamente plegadas (mediado por chaperonas) 4.2. Degradación
detiene o tiene lugar la senectud. Las células germinativas y las células de proteínas mal plegadas, dañadas o innecesarias por el sistema
madre contienen telomerasa, pero solo las células germinativas y las de autofagia-lisosomas y sistema ubicuitina-proteosoma.
células madre contienen telomerasa, pero solo las células germinativas Ambos mecanismos se alteran en el envejecimiento
tienen cantidades suficientes de la enzima para estabilizar por completo la 5. Degradación de la detección de nutrientes: La restricción calórica
longitud de los telómeros. En las células cancerosas, la telomerasa se (comer menos) aumenta la longevidad. Hay 2 circuitos
reactiva con frecuencia. neurohormonales que regulan el metabolismo:
3.2. Activación de genes supresores de tumores: los genes codificados 5.1. Vias de señales de la insulina y el factor de crecimiento 1
por el locus CDKN2A codifica 2 proteinas supresoras de tumores: La similar a la insulina (IGF-1): El IGF-1 imita la señalizacion de la insulina,
IN14K4a se correlaciona con la edad cronologica al controlar la progresion informa de disponibilidad de glucosa y promueve un estado anabólico,
de la fase G1 y S del cilo celular. La p16 protege a las celulas de señales crecimiento y diferenciación celular. Para ello, 2 cinasas son relevantes:
mitógenas descontroladas y empuja las celulas a la senectud AKT y mTOR

24
 5.2. Sirtuinas: familia de proteinas desacetilasas dependientes de - Se caracteriza por producción de mediadores inflamatorios, paso de
NAD. Son diseñadas para adaptar funciones corporales a distintos líquidos y leucocitos de la sangre a la zona extravascular
estresores ambientales, como falta de alimentos y daño en el ADN, La - Con el fin de encontrar y localizar células alteradas, partículas
expresion de sirtuinas se cree que aumenta la longevidad porque inhiben extrañas, microorganismos y antígenos, y prepara el camino para el
la actividad metabólica, reducen la apoptosis, estimulan el plegamiento retorno a la normalidad estructural y funcional
de proteínas y contrarrestan el efecto nocivo de los radicales libres. - Se caracteriza por: “flogosis” o Rubor (enrojecimiento) o
Se cree que la restricción calórica aumenta la longevidad reduciendo la Calor
señalización de la vía IGF-1 y aumentando las sirtuinas Las sirtuinas cumplen o Tumor (hinchazón): Por la dilatación de los vasos
una funcion doble: sanguíneos, con acumulación de pus (material acumulado
1. contribuyen a las adaptaciones metabólicas de la restriccion calórica procedente de la sangre) o Dolor o Pérdida de función
2. promueven la integridad genómica, activando enzimas de reparación - Corresponde a los episodios inflamatorios de vasodilatación, edema y
del ADN mediante desacetilación daño hístico
o OJO: La inflamación varía dependiendo de la naturaleza del
agente agresor, duración de la agresión, extensión de daño
hístico y el microambiente
- Generalidades o Etapas:
o Iniciación: Inflamación aguda
▪ Se da la activación de mediadores solubles y
reclutamiento de células inflamatorias
▪ Se da una respuesta por medio del agente lesivo,
células dañadas y la matriz extracelular se llena
de líquidos, factores de coagulación, citocinas,
quimiocinas, plaquetas y células inflamatorias
INFLAMACION AGUDA
1) Definición: (neutrófilos)
o Amplificación:
- La inflamación es una reacción, tanto sistémica como local, de los
▪ Depende de la extensión de la lesión y la activación de
tejidos y la microcirculación frente a una agresión patógena
mediadores (cininas)
o Es una respuesta que da nuestro sistema en los tejidos
▪ Se reclutan aún más leucocitos y macrófagos o
vascularizados para eliminar la causa inicial de la inflamación
Destrucción:
(suprimir agresión patógena, eliminar estructuras dañadas y
repararlas)

25
 ▪ Se controla la situación mediante digestión enzimática sanguíneo aumenta la permeabilidad permite que células y
y fagocitosis, como una respuesta frente al agente proteínas salgan del vaso sanguíneo acudiendo al lugar de
lesivo la lesión se genera edema
▪ Se eliminan los tejidos dañados y se da inicio a la o Los linfocitos se detienen y migran al tejido que fue lesionado
reparación o Cuando llegan al lugar de lesión se activan y adquieren la
o Finalización: capacidad de fagocitar
▪ Se limita el daño hístico, se da la reparación y el retorno - Consecuencias nocivas de la inflamación:
al funcionamiento normal o Normalmente la inflamación es un mecanismo de protección,
▪ Algunas veces se generan las “cicatrices” o pero en algunos casos puede ocasionar una “enfermedad”
Se tiene algunas lesiones que generan una respuesta o Cuando se da la inflamación, viene acompañada de dolor y
inflamatoria sostenida (no se eliminó correctamente el tejido deterioro funcional que generalmente es momentáneo y
hístico dañado ni al agente extraño) inflamación crónica 2) desaparece cuando termina dicho proceso
Reacción inflamatoria típica: ▪ OJO: Algunas enfermedades autoinmunes no tienen
- Se da siguiendo los siguientes pasos de manera general: o la capacidad de reconocimiento, haciendo que se lesione
Primero, se reconoce el agente lesivo por las células (por incluso las estructuras propias del cuerpo
medio de receptores) ▪ OJO: A veces se reconocen como agentes lesivos a
o Segundo, se recluta los leucocitos y proteínas plasmáticas sustancias que normalmente no son perjudiciales
(cininas, proteínas parte del sistema del complemento, etc.), generando reacciones de alergia
llegando a las zonas extravasculares porque la sangre perfunde o Si la inflamación genera un efecto nocivo en el cuerpo pero
(hay extravasación) de manera crónica, representa un problema por ello, se usan los
o Tercero, se activan los leucocitos y proteínas creando una antiinflamatorios para controlar la inflamación
sinergia con el fin de destruir o eliminar al agente lesivo (ya sea
una sustancia o un organismo)
o Finalmente, se controla la reacción y empieza la reparación
del tejido (regeneración celular, o se rellena con tejido
conectivo “cicatrización”)
3) Propiedades fundamentales
- Componentes de la Rpta inflamatoria o Se trata de los
vasos sanguíneos y los leucocitos o OJO: Se dilata el vaso
sanguíneo disminuye el flujo

26
 -
6) Proceso de inflamación: Reconocimiento de microbios y celulas
dañadas:
- Es la fase inicial, mediada por celulas y receptores o
Receptores microbianos de las celulas:
- Inflamación local y sistémica: ▪ Las celulas expresan receptores para microorganismos
o Tiene que ver con la reacción tisular frente a la inflamación o extracelulares
Puede ser local, manifestándose sólo en una región (lo que ● Endosomas microbios ingeridos
se ve normalmente cuando se inflama una zona) o también puede ● Citosol microbios intracelulares
ser de tipo sistémica generando una reacción más generalizada ● Para microbios que se encuentran en el
(como el caso de la sepsis) - Mediadores de la inflamación: extracelular
o Se da por factores solubles, proteínas plasmáticas y ▪ Estos receptores vuelven sensibles a las células frente a
sustancias producidas por las células que se activan cuando los invasores
llegan al lugar lesionado 4) Causas de la inflamación: Agentes lesivos - ▪ Ejm: Familia de receptores de tipo señuelo (TLR) o
Infecciones: o Bacterianas o Víricas o Fúngicas o Sensores de lesión celular:
Parasitarias ▪ Receptores citosólicos reconocen moléculas alteradas o
- Necrosis tisular o Isquemia o Infarto de miocardio o liberadas por daño celular
Quemaduras por calor o frío ▪ Reconocen el ácido urico, ATP, ADN, etc.
- Cuerpos extraños o Astillas o Suciedad o Suturas o Urato ▪ Activa el inflamosoma, liberando interleucina 1
gota (mediador de inflamacion) o Otros receptores
celulares implicados en la inflamación
o Cristales de colesterol arteriosclerosis
▪ Los leucocitos expresan receptores para fragmentos de
o Lípidos síndrome metabólico - Reacciones
antígenos y proteínas
inflamatorias (Hipersensibilidad) 5) Diferencias entre
▪ Reconocen microorganismos recubiertos con anticuerpos
inflamación aguda y crónica:
previamente opsonizados

27
 o Proteínas circulantes:
▪ Por acción del sistema de complemento, se producen
mediadores inflamatorios
▪ Ejm: Lectina se une a manosa reconoce azúcares
microbianos 7) Inflamación aguda:
- Se basa en 3 procesos: dilatación de vasos pequeños, aumento de
permeabilidad de microvasculatura y migración de leucocitos de la
microcirculación al lugar de lesión
a. Reacciones de los vasos sanguíneos en inflamación
aguda
▪ Se dan cambios en el flujo sanguíneo y en
permeabilidad de vasos sanguíneos para mejorar el
movimiento de proteínas y leucocitos o Cambios en flujo sanguíneo y calibre de vasos
▪ Cuando se da la extravasación de líquido, proteínas y ▪ Vasodilatación por histamina que afecta al músculo
celulas se conoce como exudación liso de arteriolas generando un aumento en flujo
▪ OJO: Trasudado es un líquido con pocas proteínas sanguíneo que genera eritemas
▪ OJO: El edema tiene un contenido escesivo de ▪ Luego se da un aumento en permeabilidad del vaso
líquido, pero al no saber de las proteínas, este puede liberando proteínas, etc.
ser un trasudado o un exudado ▪ Se pierde líquido y el diámetro del vaso se hace más grande, por
▪ OJO: La pus exudado inflamatorio purulento con lo que, genera una disminución en flujo sanguíneo generando
leucocitos, y restos celulares muertos que las celulas se queden estancadas denominándose como
estasis
▪ Finalmente, los neutrófilos se acumulan en el endotelio vascular
o Aumento de la permeabilidad vascular (Extravasación)
▪ Por contracción de células endoteliales haciendo que
disminuya su longitud y su espacio interendotelial permite la
permeabilidad vascular mediada por la
histamina, bradicinina, leucotrienos
▪ Por lesión endotelial o desprendimiento de un trozo de endotelio,
generando al instante la extravasación

28
 ▪ Por incremento del transporte de líquidos y proteínas en la celula ● OJO: La adhesión sólo se da cuando se activa
endotelial (transcitosis) afecta canales intracelulares mediado el endotelio en reacciones de inflamación,
por la VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular) normalmente no ocurre
▪ Migración a través del endotelio y pared vascular
▪ Migración en los tejidos hacia el estímulo
quimiostático o Adhesión al endotelio:
▪ 1. Inicia con la disminución del flujo sanguíneo,
haciendo que se dé la marginación (los leucocitos
adquieren una forma periférica)
▪ 2. Luego, los leucocitos reaccionan con las selectinas
que están presentes en la pared endotelial, haciendo
que disminuyan su velocidad hasta que se adhieran
▪ 3. Los leucocitos se unirán a las selectinas de forma
transitoria, luego se desprenden y se seguirán
moviendo hasta que queden estancadas; a este
proceso se le denomina como el rodamiento se
b. Reclutamiento de leucocitos para los sitios de une a moléculas selectinas
inflamación ● OJO: Se caracteriza por ser una interacción de baja
o Después de aumentar la permeabilidad, se da un flujo de entrada de afinidad a velocidad rápida, por lo que el mismo flujo
leucocitos lo interrumpe
o Principales leucocitos de reacciones inflamatorias: ▪ 4. La adhesión de los leucocitos, se da por moléculas
neutrófilos, macrófagos de adhesión (integrinas LFA-1 y VLA-1)
o Los leucocitos generan factores de crecimiento para la secretadas por los mismos leucocitos
reparación y empiezan a limpiar el tejido necrótico y a los ● OJO: La unión se dará por la selectina L del
microorganismos existentes leucocito con las selectinas E y P del endotelio; y
▪ OJO: Es posible que los leucocitos generen daño también por las integrinas del leucocito con los
tisular ligandos de integrinas
o Paso de leucocitos de la sangre al tejido: Es mediado por (ICAM-1)
citocinas (quimiocinas) y moléculas de adhesión ● OJO: La regulación se dará por las citocinas TNF
▪ En la luz vascular se da la marginación, rodamiento y (factor de necrosis tumoral) e IL-1
adhesión al endotelio

29
 ● OJO: Se caracteriza por ser una interacción de alta ▪ Atrapamiento: Luego de unirse a los receptores, la celula bota
afinidad, las integrinas aumentaron su pseudopodos que envuelven a la
afinidad sustancia lesiva y forma un fagosoma; el fagosoma
▪ 5. Posterior a la adhesión, ocurre la migración del leucocito por mas despues se une con el lisosoma formando el
el endotelio (diapedesis); mediado por las quimiocinas (activan a fagolisosoma
los leucocitos y estimulan para que migren) ▪ Destrucción y degradación: Pueden ser por
▪ 6. Luego de salir de la circulación, se da la quimiotaxis especies reactivas con el oxígeno y especies
(leucocitos se dirigen al lugar donde está la lesión), por medio de reactivas con el nitrógeno (derivados del NO);
sustancias endógenas (quimiocinas, sistema del complemento, enzimas lisosómicas y otras proteínas
leucotrieno B4) y exógenas (productos bacterianos) quienes d. Terminación de la respuesta inflamatoria aguda
se unen a 7 receptores de membrana unidos a proteína G del ▪ Generalmente, la inflamación cede cuando se elimina
leucocito ello libera un segundo mensajero formando unos a los agentes lesivos, debido a que los mediadores de
piecitos (filopodios) con los cuales inflamación disminuyen, asimismo, los leucocitos
podrá desplazarse en dirección de las señales mueren por apoptosis
(quimiotaxis) ▪ También mientras se desarrolla el proceso de la
▪ OJO: Los leucocitos cuando llegan al tejido solo tienen un tiempo inflamación, se liberan señales de detención como el
de vida de 24-48 horas factor de crecimiento transformante beta (TGF-beta) e
▪ Pero también se tiene monocitos, que son los que más abundan IL-10
en inflamaciones prolongadas e. Mediadores de la inflamación
▪ 7. Se da la activación de los leucocitos cuando lleguen al tejido ▪ Son sustancias secretadas por las celulas
c. Fagocitosis y eliminación del agente causal (macrófagos, celulas dendriticas y mastocitos) o son
▪ Cuando el leucocito reconoce al microbio o a las celulas muertas, derivados de proteínas plasmáticas (como las
se da la activación leucocitaria moléculas del sistema del complemento) mediante un
▪ Los mecanismos de defensa de los leucocitos son la fagocitosis y estímulo (sustancias y productos microbianos), se
la lisis intracelular ▪ Fagocitosis: encargan de iniciar y regular la inflamación
▪ Son 3 pasos secuenciales: ▪ Los más importantes son la prostaglandina,
▪ Reconocimiento y fijación: Se da por los receptores fagocíticos leucotrienos, citocinas (quimiocinas y otras),
que son de 3 tipos: los receptores de manosa (se une a pared productos del sistema del complemento
bacteriana), receptores barredores (reconocen LDL) y receptores ▪ Tienen una vida corta, y su liberación puede suponer
de opsoninas (productos especificos de bacterias) la activación de otros mediadores

30
 - que ocasionan necrosis tisular; se caracteriza por presentar celulas en el
centro (leucocitos muertos y celulas del tejido) y rodeándolo presenta
neutrófilos. Es propio de infección crónica
- Úlceras: Se da cuando se desprende una porción del tejido necrosado
inflamado (efascelación)
9) Evolución de la inflamación aguda
- La inflamación aguda puede tener diferentes finales:
- Resolución completa: Todo vuelve a la normalidad, se da cuando el
daño es muy mínimo; solo se da la destrucción de microbios y la
- reabsorción del edema
- Curación por reposición de tejido conjuntivo (cicatrización): Se da
cuando se tiene una destrucción del tejido en el cual este no pueda
regenerarse, dando paso al tejido conjuntivo; cuando se convierte en
fibroso, se denomina “organización”
- Inflamación crónica: Se da cuando la Rpta inflamatoria no cesa ya sea
porque el agente lesivo sigue presente o por deficiencias en la curación

8) Patrones morfológicos de la inflamación aguda INFLAMACIÓN CRÓNICA

- Se caracteriza por la presencia de una vasodilatación de vasos Definición
sanguíneos pequeños, acumulación de leucocitos y liquido en el tejido → Proceso prolongado en el que la inflamación activa, destrucción de tejido
- Inflamación serosa: Se da cuando se tiene poca extravasación, por lo y curación sobrevienen o se dan simultáneamente → Se produce por las
que el liquido tendrá un bajo nivel de celulas y también se caracteriza siguientes razones:
por no estar infestado por organismos destructivos; al liquido contenido ● Después de la inflamación aguda, como parte del proceso de curación
en cavidades se denomina como “derrame” normal.
- Inflamación fibrinosa: Se da cuando se tiene una amplia extravasación ● Por persistencia de un estímulo provocado o de episodios repetidos
permitiendo el paso de moléculas grandes, celulas y fibrinógeno, se de inflamación aguda.
caracteriza por presentarse en las meninges, pericardio y pleura; si no ● Como respuesta solapada, de bajo grado, sin inflamación aguda
se elimina la fibrina, se formará una cicatrización conciendose como previa.
organización → La inflamación aguda y la crónica son el final de un proceso continuo
- Inflamación purulenta, supurativa o absceso: Presenta pus dinámico con superposición de características morfológicas como:
(exudado), se da generalmente por bacterias piógenas (generan pus)
31
 1. Inflamación con reclutamiento continuo de células caracterizan por respuestas inflamatorias crónicas de los tejidos
inflamatorias crónicas afectados.
2. Lesión hística debida a la prolongación de la respuesta inflamatoria Causas de inflamación crónica:
3. Un intento con frecuencia desordenado de restaurar la integridad ● Infección persistente por microorganismos intracelulares de baja
hística toxicidad directa, pero capaces de desencadenar respuestas
→ La inflamación crónica no es sinónimo de infección crónica, pero si la inmunológicas.
respuesta inflamatoria es incapaz de eliminar un agente lesivo, la infección ● Enfermedades de hipersensibilidad, especialmente reacciones
puede perdurar. dirigidas contra uno mismo (enfermedades autoinmunitarias),
→ Una inflamación crónica no requiere por fuerza una infección, ya que respuestas de regulación anómala frente a la flora normal
puede seguir a una respuesta inflamatoria aguda o a una respuesta (enfermedad inflamatoria intestinal) o sustancias ambientales
inmunitaria a un antígeno extraño. benignas (alergia).
Señales que provocan una respuesta extensa: ● Exposición prolongada a factores exógenos potencialmente tóxicos
● Bacterias, virus y parásitos: estos agentes pueden proporcionar (sílice: causante de silicosis pulmonar) o endógenos (lípidos: causa de
señales que apoyan la persistencia de las respuestas inflamatorias aterosclerosis).
● Apoptosis: los polimorfonucleares apoptóticos inducen la respuesta ● Enfermedades no consideradas inflamatorias (trastornos
antiinflamatoria, los defectos en el reconocimiento o en la respuesta a neurodegenerativos, síndrome metabólico y cánceres potencialmente
estas células remanentes puede conducir a la inflamación crónica. impulsados por la inflamación).
● Silenciamiento génico defectuoso: la expresión retardada o Características morfológicas
persistente de genes proinflamatorios tardíos contribuye a prolongar → La inflamación aguda se caracteriza por cambios vasculares, edema e
el ambiente inflamatorio. infiltración neutrófila.
● Traumatismos: el daño hístico extenso libera mediadores capaces de → La inflamación crónica se caracteriza por:
prolongar el ambiente inflamatorio. ● Infiltración por células mononucleares: macrófagos, linfocitos y células
● Cáncer: las células inflamatorias crónicas, sobre todo los macrófagos plasmáticas.
y los linfocitos T, pueden ser reclutados por tumores para alimentar y ● Destrucción de tejidos, por lesión persistente y/o inflamación.
estimular el crecimiento de la célula tumoral. ● Intentos de curación mediante reposición del tejido conjuntivo,
● Factores inmunitarios: muchas enfermedades autoinmunitarias, como mediante proliferación vascular y fibrosis.
la artritis reumatoide, tiroiditis crónica y cirrosis biliar primaria, se Células y mediadores de la inflamación crónica

32
→ Papel de los macrófagos
● Los macrófagos son los jugadores celulares dominantes en la inflamación crónica:
● Derivan de los monocitos circulantes, que migran a través del endotelio inducidos
por las quimiocinas → después de alcanzar el tejido extravascular, los monocitos
se transforman en macrófagos fagocíticos.
● Se activan por efecto de las citocinas producidas por los linfocitos T
inmunoactivados o por factores no inmunológicos (endotoxinas).
● Dependiendo de la naturaleza del estímulo, los macrófagos se activan por una de
las dos vías siguientes:
○ Los macrófagos clásicos (M1) son inducidos por productos microbianos,
interferón-y (IFN-y) o sustancias extrañas; segregan citocinas
proinflamatorias, producen NO y ERO y regulan al alza las enzimas
lisosómicas para aumentar su capacidad microbicida.
● En la inflamación de corta duración con eliminación del estímulo
→ Los macrófagos poseen algunos mediadores que inducen inicial, los macrófagos mueren o salen relativamente deprisa por la
daño tisular, como el ERO y NO, que son tóxicos para las vía linfática. En la inflamación crónica, la acumulación de
células, y las proteasas que degradan la MEC. macrófagos persiste, por atracción continuada de monocitos y
○ Los macrófagos alternativos (M2) son activados por IL-4 e proliferación local.
IL-13, e impulsan el proceso de reparación de la herida a
→ Papel de los linfocitos
través de la producción de mediadores, que dan lugar a
● Los linfocitos activados por agentes microbianos y otros antígenos
proliferación de fibroblastos, producción de tejido conjuntivo y ambientales, amplifican y propagan la inflamación crónica.
angiogenia.
● Los linfocitos y macrófagos interactúan de manera bidireccional:
○ Los macrófagos activados presentan el antígeno a los linfocitos
T y también influyen en la activación de los linfocitos T a través
de moléculas de superficie y citocinas.

33
 ■ Ayudan en la defensa contra numerosos virus y bacterias,
y contribuyen al desarrollo de enfermedades
autoinmunitarias.
● Linfocitos B
→ Son un tipo de glóbulo blanco del subtipo de linfocitos, se clasifican
como células presentadoras de antígenos y secretan citocinas.
→ Funcionan en el componente de inmunidad humoral del sistema
inmunitario adaptativo mediante la secreción de anticuerpos. Las
células B activadas y células plasmáticas están presentes en los sitios
de inflamación crónica
○ Los anticuerpos son potencialmente específicos para antígenos
persistentes (externos o propios) o pueden dirigirse contra
● Linfocitos T
componentes tisulares alterados.
→ Son parte del sistema inmunitario y se forman a partir de células
Otras células en la inflamación crónica ●
madre en la médula ósea. Ayudan a proteger el cuerpo de las Eosinófilos
infecciones y a combatir el cáncer. → Existen tres poblaciones ○ Son característicos de las reacciones inmunitarias mediadas por
principales de linfocitos T CD4+, que poseen distintos perfiles de IgE y de las infecciones parasitarias.
citocinas y que provocan diferentes tipos de inflamación ○ Su reclutamiento depende de la eotaxina, una quimiocina CC.
○ Linfocitos THl: producen IFN-y, lo que determina la activación ○ Presentan gránulos que contienen la proteína básica principal
de los macrófagos M1. (PBP), una molécula catiónica que es tóxica para
■ Ayudan en la defensa contra numerosos virus y los parásitos, pero que también produce lisis en el epitelio de
bacterias, y contribuyen al desarrollo de mamíferos ● Mastocitos
enfermedades autoinmunitarias. ○ Se encuentran ampliamente distribuidos en los tejidos conjuntivos
○ Linfocitos TH2: producen IL-4, 5 y 10, que condiciona la y participan en la inflamación aguda y crónica.
atracción y activación de eosinófilos y la activación de los ○ Expresan receptores de superficie que se unen a la porción Fe de
macrófagos M2. la IgE.
■ Constituyen una defensa frente a los parásitos
○ Reacciones agudas → la unión de antígenos específicos a estos
helmintos y contribuyen a la inflamación alérgica. anticuerpos IgE conduce a la desgranulación de los mastocitos
○ Linfocitos TH17: producen IL-17 (y otras citocinas), y liberación de mediadores
impulsando la producción de quimiocinas responsables de
la atracción de neutrófilos (y monocitos).

34
 ○ Los mastocitos activados segregan una gran cantidad de ○ Etiología infecciosa: tuberculosis, lepra, sífilis, enfermedad por
citocinas, con actividad tanto proinflamatoria como arañazo de gato, esquistosomiasis y algunas infecciones
antiinflamatoria. fúngicas.
Inflamación granulomatosa ○ Causas inflamatorias: arteritis temporal, enfermedad de Crohn y
● Es una forma diferenciada de inflamación crónica caracterizada por sarcoidosis.
acumulaciones focales de macrófagos activados (granulomas); la ○ Partículas inorgánicas: silicosis y beriliosis.
activación de los macrófagos condiciona un aumento de tamaño y
aplanamiento de las células (los llamados macrófagos epitelioides). Efectos sistémicos de la inflamación
● En la inflamación granulomatosa ● Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS) → el conjunto de
○ Los nódulos de macrófagos epitelioides aparecen rodeados cambios sistémicos asociados a la inflamación (en casos no graves →
por un collarín de linfocitos que elaboran los factores respuesta de fase aguda)
necesarios para inducir la activación de los macrófagos. ● Son respuestas a las citocinas generadas por productos bacterianos
○ Los macrófagos activados pueden fusionarse para formar (endotoxinas) o estímulos inflamatorios.
células gigantes multinucleadas y, en algunos granulomas ● La respuesta de fase aguda consta de varios cambios clínicos y
hay necrosis central (principalmente causas infecciosas). patológicos:
○ Los granulomas más antiguos se hallan rodeados en ○ Fiebre → elevación de la TC (de 1 a 4 ºC) en respuesta a pirógenos (sust.
ocasiones por un borde de fibrosis. que estimulan la síntesis de prostaglandinas en el hipotálamo.
● Granulomas de cuerpo extraño: provocados por partículas que no ■ Endotoxina → estimula la liberación leucocítica de IL-1 y TNF, que
pueden ser fácilmente fagocitadas por un solo macrófago, pero no incrementan la producción de COX (ciclooxigenasa: enzima clave
desencadenan una respuesta inmunitaria específica en la síntesis de las prostaglandinas)
● Granulomas inmunitarios: se forman por respuestas inmunitarias ■ En el hipotálamo, la PGE2 estimula las segundas señales
mediadas por linfocitos T frente a antígenos persistentes, poco intracelulares que restablecen el punto de referencia de
degradables. El IFN-y procedente de linfocitos T activados causa la temperatura.
transformación de macrófagos en células epitelioides y la formación ■ Ácido acetilsalicílico → reduce la fiebre al inhibir la actividad de COX
de células gigantes multinucleadas. El granuloma inmunitario para bloquear la síntesis de PG.
prototípico se debe al bacilo de la tuberculosis; en ese marco, el ○ Proteínas de fase aguda → son proteínas plasmáticas de origen hepático;
granuloma recibe el nombre de tubérculo y muestra una su síntesis aumenta varias veces en respuesta a estímulos inflamatorios.
característica necrosis caseosa central. Ejm: proteína C reactiva (CRP), el fibrinógeno y la proteína amiloide A sérica
● La inflamación granulomatosa es una reacción inflamatoria (SAA).
característica, con relativamente pocas (aunque importantes)
causas posibles.

35
 ■ CRP y SAA → se unen a las paredes celulares microbianas, disminución del número de leucocitos en circulación
actúan como opsoninas y fijan el complemento; ayudan a (leucopenia).
eliminar núcleos celulares necróticos y a movilizar depósitos ○ Otras manifestaciones: aumento del pulso y la presión arterial;
metabólicos. disminución de la sudoración (debido al desvío de flujo de
■ Fibrinógeno elevado → conduce a un aumento de la agregación sangre de la piel a lechos vasculares profundos para limitar la
de eritrocitos (aumenta la velocidad de sedimentación globular pérdida de calor); temblores, escalofríos, anorexia, somnolencia
en la prueba ex vivo). y malestar general, síntomas atribuidos a los efectos de las
■ Hepcidina → responsable de la regulación de la liberación de citocinas sobre el sistema nervioso central (SNC).
depósitos intracelulares de hierro ○ Sepsis → los microorganismos y/o endotoxinas estimulan la
→ La elevación crónica de la hepcidina es responsable de la producción de grandes cantidades de varias citocinas, en
anemia ferropénica asociada a inflamación crónica. particular TNF e IL-1.
○ Leucocitosis (incremento # de leucocitos en sangre periférica) → ■ Las concentraciones altas de estas citocinas dan lugar a la
frecuente en las reacciones inflamatorias. Se produce una liberación tríada clínica de coagulación intravascular diseminada
acelerada de células de la médula ósea, en general con presencia de (CID), alteraciones metabólicas e insuficiencia
neutrófilos inmaduros en sangre (desviación a la izquierda). cardiovascular, descrita como shock séptico.
■ Infección prolongada → induce proliferación de precursores de la
médula ósea, debido al aumento de la producción de factor REPARACIÓN DE TEJIDOS
estimulador de colonias (CSF). Perspectiva general
■ El recuento de leucocitos aumenta hasta valores entre ● Después de una lesión, algunos tejidos quedan completamente
15.000 y 20.000 células/µL, pueden llegar a niveles de reconstituidos. Esta regeneración se consigue por la proliferación de
40.000 a 100.000 células/mL (reacción leucemoide). células supervivientes adyacentes o a través de la actividad de
■ Infecciones bacterianas → aumentan el # de células madre tisulares.
neutrófilos (neutrofilia) ● En la mayoría de los casos, la capacidad reparadora es limitada y la
■ Infecciones víricas → elevan el # de linfocito grave lesión que da lugar a daño extenso de elementos del parénquima
s y/o del estroma no puede curarse por regeneración. → En estos casos
(linfocitosis) se da una respuesta fibroproliferativa o fibrosis que induce depósito
■ Infestaciones parasitarias y trastornos alérgicos → se de colágeno y otros constituyentes de la MEC (cicatriz) que “parchean”
asocian a incremento de los eosinófilos (eosinofilia). el tejido.
■ Otras infecciones (fiebre tifoidea, rickettsiosis, y ● La resolución de los exudados inflamatorios también induce fibrosis, en
algunas víricas y protozoarias) se relacionan con una un proceso denominado organización.
● La curación es una combinación de regeneración y cicatrización; el
resultado se ve afectado por:
36
 1. La capacidad de proliferación del tejido dañado una regeneración tisular significativa → una lesión
2. La integridad de la MEC cerebral o cardíaca suele ser irreversible, dando lugar a
3. La cronicidad de la inflamación asociada una cicatriz.
■ El músculo esquelético se suele clasificar asimismo como
Regeneración de células y tejidos tejido «permanente», aunque las células satélite
→ Proliferación celular: señales y mecanismos de control adheridas a la vaina endomisial proporcionan al músculo
● Durante la reparación de los tejidos, proliferan múltiples tipos de cierta capacidad de regeneración.
células, entre ellas células remanentes del tejido dañado: ● La proliferación celular se halla impulsada por factores de crecimiento
○ Células endoteliales (angiogenia para proporcionar los (sintetizados por macrófagos, células epiteliales y estromales) y señales
nutrientes necesarios para la reparación) derivadas de las interacciones de la integrina con la MEC; algunos
○ Fibroblastos → fuente de la MEC de la cicatriz → El potencial factores de crecimiento se unen a las proteínas de la MEC, en la que
de las otras células para restaurar el tejido normal depende de su pueden encontrarse en altas concentraciones.
capacidad proliferativa intrínseca: → Mecanismos de regeneración tisular
○ Tejidos lábiles: células reemplazadas constantemente por la ● En los tejidos lábiles, las células dañadas son reemplazadas
proliferación de células maduras o la maduración a partir de rápidamente por proliferación de células residuales y diferenciación de
células madre tisulares. células madre tisulares, siempre que la membrana basal subyacente
■ Ejm: células hematopoyéticas medulares y la mayoría esté intacta. La pérdida de células sanguíneas se corrige por
de los epitelios de superficie (piel, cavidad oral, proliferación de células madre hematopoyéticas, impulsada por factores
conductos de excreción de las glándulas exocrinas, de crecimiento llamados CSF.
el tubo digestivo y las vías urinarias). ● La regeneración tisular en el parénquima, compuesto
○ Tejidos estables: células latentes (en G0 del ciclo celular), con fundamentalmente por poblaciones celulares estables, suele ser
mínima actividad proliferativa inicial. Sin embargo, después limitada; páncreas, glándulas suprarrenales, tiroides y pulmón tienen
de una lesión o de pérdida de masa tisular, pueden cierta capacidad de regeneración, y la nefrectomía provoca hipertrofia
[Link] ejemplos son la mayoría de los compensadora e hiperplasia de células del conducto proximal en el riñón
parénquimas de tejidos sólidos (p. ej., hígado, riñón y remanente. La excepción es el hígado, con extraordinaria capacidad
páncreas, así como células endoteliales, fibroblastos y regenerativa (v. más adelante).
células de músculo liso). ● Independientemente de la capacidad proliferativa, un extenso daño
○ Tejidos permanentes: células diferenciadas y no proliferativas tisular conduce a regeneración incompleta, acompañada de
en la vida posnatal (miocardiocitos y neuronas). cicatrización. Así, un absceso hepático dará lugar a la formación de
■ La replicación y diferenciación de células madre en el cicatriz aun cuando las células hepáticas remanentes tengan capacidad
corazón y cerebro resulta insuficiente para producir de regeneración.

37
→ Regeneración hepática ○ Regeneración hepática a partir de células progenitoras: cuando
● Se produce por dos mecanismos principales: proliferación de hepatocitos la capacidad proliferativa del hepatocito se deteriora
remanentes y repoblación a partir de células progenitoras. (lesión hepática crónica o inflamación), las células
○ Proliferación de hepatocitos tras hepatectomía parcial: la progenitoras del hígado (en nichos especializados llamados conductos
resección de hasta un 90% del hígado se corrige por de Hering) contribuyen a la repoblación.
proliferación de hepatocitos residuales, desencadenada por
citocinas y factores de crecimiento polipeptídicos. Reparación por depósito de tejido conjuntivo
■ Fase de sensibilización previa: citocinas como la IL-6 → Pasos en la formación de cicatriz
(a partir de células de Kupffer) hacen que los ● Los macrófagos (la mayoría de tipo M2) desempeñan un papel
hepatocitos remanentes respondan a las señales de destacado en la reparación:
los factores de crecimiento. ○ Eliminan elementos agresores y tejido muerto
■ 2da fase: los factores de crecimiento actúan sobre los ○ Proporcionan factores de crecimiento para la proliferación
hepatocitos sensibilizados favoreciendo su entrada en celular
el ciclo celular. ○ Segregan citocinas que estimulan la proliferación de fibroblastos
■ Oleada de replicación de hepatocitos: se produce tras y la síntesis y depósito de tejido conjuntivo.
la replicación de células no parenquimatosas (células
● La reparación comienza en las 24 h siguientes a la lesión; a los 3-5 días,
de Kupffer, endoteliales y estrelladas).
el tejido de granulación es evidente.
■ Fase de terminación: los hepatocitos vuelven a la
○ Angiogenia → es la formación de nuevos vasos sanguíneos;
inactividad; es probable que participen citocinas anti
proliferativas de la familia del TGF presentan fugas (responsables del edema en la curación de las
heridas), por uniones interendoteliales incompletas y porque el
VEGF incrementa la permeabilidad vascular.
○ Tejido de granulación → se forma por migración y proliferación de
fibroblastos y por el depósito de tejido conjuntivo laxo,
combinado con los nuevos vasos y leucocitos intercalados. La
cantidad de tejido de granulación depende del tamaño del
defecto tisular creado por la herida y de la intensidad de la
inflamación.
○ Remodelación de tejido conjuntivo → la cantidad de tejido
conjuntivo aumenta progresivamente en el tejido de granulación,
formando una cicatriz que se puede remodelar con el tiempo.

38
→ Angiogenia estabilización
● Proceso de crecimiento de nuevos vasos sanguíneos a partir de vasos ○ Señalización Notch → regula la aparición de brotes y la ramificación
existentes, sigue las siguientes pasos: de nuevos vasos, garantizando el espacio adecuado para un eficaz
○ Vasodilatación en respuesta a NO y aumento de la aporte de sangre a los tejidos en proceso de curación.
permeabilidad en respuesta al factor de crecimiento vascular ○ Proteínas de la MEC → participan mediante interacciones con los
endotelial (VEGF). receptores de integrinas en las células endoteliales y
○ Separación de los pericitos de la pared del vaso y rotura de la proporcionando soporte mecánico.
membrana basal que permite la aparición de brotes en el ○ Metaloproteinasas de matriz (MPM) → degradan la MEC para
vaso. permitir la remodelación y la extensión del tubo vascular.
○ Migración de las células endoteliales hacia el área de lesión
tisular.
○ Proliferación de células endoteliales.
○ Remodelación a tubos capilares.
○ Atracción de células periendoteliales (pericitos para pequeños
capilares y células del músculo liso para vasos más grandes).
○ Inhibición de la proliferación y la migración endoteliales, y nuevo
depósito de membrana basal. ● Señalización en la angiogenia
○ VEGF → estimula la migración y proliferación de células
endoteliales
○ Factores de crecimiento de fibroblastos (FGF) → sobre todo FGF-
2, estimulan la proliferación de células endoteliales y favorecen
la migración de macrófagos, células epiteliales y fibroblastos.
○ Angiopoyetinas 1 y 2 (Ang1 y Ang2) → inducen maduración
estructural de nuevos vasos mediante atracción de pericitos y
células de músculo liso, y control del depósito de tejido
conjuntivo.
■ La Ang1 interactúa con un receptor de la tirosina cinasa en
las células endoteliales denominado Tie2.
■ El factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) y
factor de crecimiento transformante-beta (TGF-beta)
también intervienen en el proceso de

39
→ Depósito de tejido conjuntivo
● El depósito de tejido conjuntivo se produce por migración y proliferación
de fibroblastos, seguido de depósito de MEC. Intervienen los factores
PDGF, FGF-2 y TGF-beta (sobre todo, a partir de macrófagos M2).
○ TGF-beta → (más importante)
■ Estimula la migración y la proliferación de fibroblastos

■ Aumenta la síntesis de colágeno y fibronectina

■ Reduce la degradación de MEC a través de la inhibición
de la MPM.

40
 ■ La activación postranscripcional del TGF-beta latente, la
tasa de secreción de la molécula activa y los factores
de la MEC (integrinas) que favorecen o reducen la
actividad de las citocinas → regulan los niveles
tisulares
■ Es una citocina antiinflamatoria que ayuda a poner freno
a las respuestas inflamatorias mediante: ● Restricción
de la proliferación de linfocitos ● Reducción de la
activación de leucocitos.
● A medida que avanza el proceso de curación, los fibroblastos se
toman progresivamente menos proliferativos y más sintetizadores,
aumentando el depósito de MEC (colágeno → importante para
reforzar la herida).
● El tejido de granulación se convierte por último en una cicatriz
compuesta de fibroblastos mayormente inactivos, de forma ahusada,
colágeno denso y otros componentes de la MEC.
● Asimismo se produce una progresiva regresión vascular → induce una
cicatriz en gran parte avascular y algunos fibroblastos
(miofibroblastos) desarrollan características adicionales similares a
las del músculo liso y contribuyen a la contracción de la cicatriz.

→ Remodelación del tejido conjuntivo

● La remodelación del tejido conjuntivo depende de las MPM, distintas
de la catepsina G, la plasmina, la elastasa de neutrófilos y otras serina
proteinasas que también pueden degradar la MEC.
○ Las MPM tienen cinc en su sitio activo y entre ellas se incluyen:
■ Colagenasas intersticiales → escinden (dividen) el
colágeno fibrilar
■ Gelatinasas → degradan el colágeno amorfo y la
fibronectina

41
 ■ Estromelisinas → catabolizan numerosos
componentes de la MEC (proteoglicanos,
laminina, fibronectina y colágeno amorfo).

○ Las MPM son producidas por diversos tipos de células, ● Factores locales que retrasan la curación → infecciones, isquemia,
reguladas por factores de crecimiento y citocinas; se fuerzas mecánicas (movimiento o tensión de la herida) y cuerpos
generan como precursores inactivos (zimógenos) que son extraños.
activados por proteasas (plasmina), probablemente
presentes solo en los sitios de lesión. Ejemplos clínicos seleccionados de reparación de tejidos y fibrosis
○ Las MPM son inhibidas por inhibidores tisulares específicos → Cicatrización de heridas cutáneas
de las metaloproteinasas (ITMP), producidos por la mayoría ● Cicatrización por primera intención o unión primaria → Se
de las células mesenquimatosas. produce cuando la lesión afecta solo a la capa epitelial; la
○ Las proteínas ADAM (una desintegrina y metaloproteinasa) reparación se produce principalmente por regeneración epitelial.
son una familia de enzimas relacionadas con las MPM; se ○ Las heridas activan las vías de coagulación; el coágulo
encuentran ancladas a la membrana plasmática, y (contiene fibrina, fibronectina y proteínas del complemento)
escinden y liberan dominios extracelulares de citocinas detiene la hemorragia y actúa como estructura de sostén para
asociadas a células y factores de crecimiento. las células que migran.
→ Al producirse deshidratación se forma una costra.
Factores que influyen en la reparación tisular ○ 24 h siguientes → los neutrófilos llegan al borde de la incisión,
● Estado nutricional liberando enzimas proteolíticas que comienzan a eliminar
● Estado metabólico (diabetes mellitus → retrasa la curación). residuos.
● Estado circulatorio o idoneidad vascular. ○ 24 a 48 h → las células epiteliales han migrado de ambos
● Hormonas (glucocorticoides → impiden el proceso inflamatorio y de bordes y proliferado a lo largo de la dermis, depositando
reparación). componentes de la membrana basal a medida que avanzan.
● Tamaño y localización ○ Día 3 → los neutrófilos han sido sustituidos en gran medida por
○ Tejidos bien vascularizados → se curan más rápidamente macrófagos y el tejido de granulación invade progresivamente
○ Inflamación en espacios tisulares (cavidad peritoneal) → el espacio de la incisión, siendo las fibras de colágeno
genera exudados que pueden resolverse u organizarse. evidentes en los bordes de la misma.
● Tipo de tejido ○ Día 5 → la neovascularización alcanza su máxima expresión
○ Tejidos lábiles y estables → presentan mejor regeneración con la migración en curso de los fibroblastos, que producen
tisular proteínas de la MEC. La epidermis recupera su grosor normal
○ Tejidos permanentes → solo forman cicatriz. cuando la diferenciación de las células superficiales da lugar a
42
 una arquitectura de epidermis madura con queratinización hasta llegar a un 5-10% de su tamaño original. ● Resistencia de
superficial. la herida
○ 2da semana → se producen de forma continuada ○ Las heridas cuidadosamente suturadas presentan en torno
acumulación de colágeno y proliferación de fibroblastos, al 70% de la resistencia de la piel normal.
aunque disminuye el infiltrado leucocítico, el edema y la ○ Tras retirar los puntos de sutura al cabo de 1 sem la
vascularización. resistencia es de aproximadamente el 10% de la piel no
○ 4ta semana → la cicatriz está bien formada, con pocas células herida → la resistencia a la tracción aumenta
inflamatorias. Aunque la epidermis es en esencia normal, los progresivamente por síntesis de colágeno durante los 2
anejos dérmicos destruidos en la línea de incisión se pierden primeros meses de cicatrización y por modificaciones
definitivamente. estructurales de las fibras de colágeno (entrecruzamiento,
● Cicatrización por segunda intención o unión secundaria → Tiene aumento del tamaño de las fibras).
lugar cuando la pérdida de tejido es más extensa (grandes ○ La resistencia de la herida alcanza el 70-80% de la
heridas, abscesos, úlcera y necrosis isquémica [infarto]). → La resistencia normal a los 3 meses, aunque en general no
reparación supone una combinación de regeneración y mejora sustancialmente más allá de ese punto.
cicatrización. → Fibrosis de órganos parenquimatosos
→ La reacción inflamatoria es más intensa y existe abundante tejido ● En órganos parenquimatosos, el término fibrosis alude a un
de granulación, con aumento de la acumulación de MEC y formación depósito excesivo de colágeno y otros componentes de la MEC en
de una extensa cicatriz, seguida de contracción de la herida por un tejido.
miofibroblastos. ○ Fibrosis depósito anómalo de colágeno en el marco de
○ En heridas que causan déficits extensos de tejido, la enfermedades crónicas (a menudo inflamatorias).
inflamación es más intensa → las grandes alteraciones ● Los mecanismos básicos de la fibrosis son los mismos que los de
tisulares presentan mayor volumen de residuos necróticos, la formación de cicatriz (dirigido principalmente por el TGF-beta).
exudado y fibrina, que han de ser eliminados. ● La fibrosis puede causar importante disfunción del órgano e
○ Se forman cantidades mucho mayores de tejido de incluso insuficiencia del mismo
granulación. ○ Cirrosis hepática,
○ La estructura original del tejido de granulación se convierte ○ Esclerosis sistémica [esclerodermia]
con el tiempo en una cicatriz pálida, avascular → la ○ Enfermedades fibrosantes del pulmón: fibrosis pulmonar
epidermis recupera su grosor y arquitectura normales pero idiopática, neumoconiosis y fibrosis pulmonar inducida por
los anejos dérmicos se pierden definitivamente. fármacos o radiación
○ La contracción suele producirse en heridas de gran ○ Enfermedad renal en fase terminal
superficie → en 6 sem extensos defectos cutáneos pueden contraerse ○ Pericarditis constrictiva

43
Anomalías en la reparación de tejidos Causas de edema:
● Deficiente formación de cicatriz → un tejido de granulación o un ● Aumento de la presión hidrostática:
depósito de colágeno y una remodelación inadecuados pueden Es causado fundamentalmente por aquellos trastornos que alteran
conducir a dehiscencia o ulceración de la herida. el retorno venoso
● Exceso de reparación → el exceso de tejido de granulación ● Reducción de la presión osmótica del plasma: Normalmente la
(excrecencias carnosas) da lugar a una prominencia en la piel albúmina representa casi la mitad de todas las proteínas
circundante, impidiendo la reepitelización. La acumulación plasmáticas, por eso las situaciones que llevan a una síntesis
excesiva de colágeno forma una cicatriz hipertrófica elevada; la inadecuada de albúmina o un aumento en la pérdida de esta son
progresión más allá del área original de la lesión, sin la causas frecuentes de reducción de la presión oncótica plasmática.
subsiguiente regresión, se denomina queloide. ● Retención de sodio y agua:
● Formación de contracturas → la contracción exagerada se El aumento de la retención de sal, con su forzosa retención de agua
denomina contractura y causa deformidad de la herida (producción asociada, causa aumento de la presión hidrostática por expansión
de deformidades en garra de la mano o limitación de la movilidad del volumen de líquido intravascular y disminución de la presión
articular). coloidosmótico vascular por dilución.
Edema y derrames ● Obstrucción linfática:
Trastornos que alteran la función cardiovascular, renal o hepática se Los traumatismos, la fibrosis, los tumores infiltrantes y algunos
caracteriza a menudo por la acumulación de líquido en los tejidos (edema), microorganismos infecciosos pueden afectar a los vasos linfáticos y
o en cavidades corporales (derrame). alterar el proceso de eliminación del líquido intersticial, dando lugar
Pueden tener causas inflamatorias o no inflamatorias y ser localizados o a linfedema en la parte afectada del cuerpo.
sistémicos.
OJO: el edema sistémico intenso se llama anasarca
Puede ser un exudado o un trasudado.
Exudado Trasudado
- líquido inflamatorio - exceso de líquido extravascular
extravascular - tienen bajo contenido proteico,
- con restos celulares y BAJA DENSIDAD
elevada concentración de - es un ultrafiltrado de plasma
proteínas, ALTA sanguíneo, por presiones
DENSIDAD elevadas de líquido o disminución
- su presencia = aumento de de fuerzas osmóticas en el
la permeabilidad vascular plasma

44
 ● Hidrotórax: es el derrame que afecta a las cavidades pleural ●
Hidropericardio: es el derrame que afecta al pericardio ●
Hidroperitoneo: también denominado Ascitis, es
el derrame que ocurre en el peritoneo.
Características clínicas del edema:
Las consecuencias de los edemas pueden ser simples molestias o llegar a
ser cuadro muy graves que desencadena la muerte con rapidez.
● Edema subcutáneo:
apunta posibles enfermedades cardiacas o renales si es intenso
puede afectar la cicatrización de heridas y la
erradicación de infecciones
● Edema de pulmón:
Es observado de manera frecuente en casos de insuficiencia de
ventrículo izquierdo y también se le ve en insuficiencia renal y
síndrome de dificultad respiratoria.
Se agrava por los derrames pleurales, que afecta aún más el
Morfología del edema: intercambio gaseoso.
es fácil de reconocer
● Edema cerebral:
● Microscópicamente:
Puede ocasionar la muerte si es intenso.
Se observa como una aclaración con separación de la matriz
El encéfalo se hernia a través del agujero occipital y la circulación
extracelular y una leve tumefacción celular.
del tronco del encéfalo se ve comprimida, lo que puede dañar el
● Edema subcutáneo:
centro vulvar y causar la muerte.
difuso o más localizado en regiones con presión hidrostática
● Derrame peritoneal - Ascitis más frecuentemente por hipertensión
elevada, su distribución está influenciada por la fuerza de la
portal y son susceptibles de colonización bacteriana produciendo
gravedad y se denomina edema ortostático.
infecciones graves y mortales.
● Edema por disfunción renal:
Suele aparecer inicialmente en organismos con TC laxo (párpados)
edema periorbitario, es característico en nefropatía grave.
Hiperemia y congestión
Definición:
● Edema cerebral:
Tanto la hiperemia como la congestión se producen por el aumento de
Puede ser localizado o generalizado , el encéfalo tumefacto muestra
volumen sanguíneo dentro de los tejidos, pero el mecanismo que los
un estrechamiento de los surcos y distensión de circunvoluciones.
produce es diferente al igual que sus consecuencias.

45
 Hemostasia
Hiperemia Congestión Proceso por el cual se forman coágulos sanguíneos en las zonas de lesión
vascular, este proceso es esencial para la vida y se puede alterar por
- es un proceso activo, en la - Es un proceso pasivo secundario diversos trastornos, estos trastornos se dividen en dos grupos:
que la dilatación arterial a un menor flujo de salida venosa
● Trastornos hemorrágicos:
provoca aumento del flujo de sangre de un tejido.
Su principal característica es un sangrado excesivo ya que los
sanguíneo - Los tejidos congestionados
- los tejidos afectados se presentan un color azulado rojizo mecanismos hemostáticos están amortiguados o son insuficientes.
tornan rojos (eritema) por el (cianosis) por la Hb ● Transtornos trombóticos:
mayor aporte de sangre desoxigenada. En este caso se forman coágulos sanguíneos, trombos, en vasos
oxigenada sanguíneos indemnes o dentro de las cavidades cardiacas, es
OJO: Estasis: de larga evolución de sangre desoxigenada puede dar lugar importante en enfermedades frecuentes y clínicamente relevantes
a una hipoxia lo suficientemente intensa como para causar lesión tisular de enfermedades cardiovasculares.
isquemica y fibrosis. Hemostasia normal:
Morfología: Es un proceso minuciosamente orquestado en el que participan las
● Congestión pulmonar aguda: plaquetas, factores de coagulación, el endotelio, y culmina con la formación
Capilares alveolares dilatados , edema septal alveolar y del coágulo que sirve para prevenir o limitar el alcance de la hemorragia.
hemorragias intraalveolares focales. ● Vasoconstricción arteriolar:
● Congestión pulmonar crónica: Produce inmediatamente y reduce mucho el flujo sanguíneo del
Causada generalmente por insuficiencia cardiaca congestiva. Las área afectada.
paredes están engrosadas y fibróticas y los alvéolos suelen Medidas por mecanismos neurogenos transitorios potenciada por la
contener numerosos macrofagos. endotelina (vasoconstrictor de origen endotelial) OJO:este proceso es
● Congestión hepática aguda: transitorio, y la hemorragia se reanudará si no se activan las plaquetas y los
Vena central y sinusoides están distendidos factores de coagulación.
Los hepatocitos centrolobulillares pueden sufrir necrosis isquémica ● Hemostasia primaria: formación del tapón plaquetario La rotura
mientras que los periportales desarrollan degeneración grasa. del endotelio expone factor de von Willebrand (vWF) y colágeno
● congestión hepática pasiva crónica: subendotelial, que promueve la adhesión y activación de las
Regiones centrolobulillares con un color marron rojizo y están plaquetas.
ligeramente hundidas (por muerte celular) y destacan relación con La activación de las plaquetas hacen que estas liberen gránulos
las zonas circundantes de hígado marrón no congestionado (hígado secretores y cambien de forma: discos redondeados a láminas
en nuez moscada) aplanadas con espículas.

46
 Los productos secretados reclutan más plaquetas que por la para su función es importante: glucoproteínas, citoesqueleto contráctil y los
agregación forman el tapón hemostático primario. gránulos:
● Hemostasia secundaria: depósito de fibrina La lesión vascular - α: con molécula de adhesión P, fibrinógeno, factor V, y vWF
expone al factor tisular en la zona de lesión. Factor tisular: - Densos o δ: con difosfato de adenosina, trifosfato de adenosina, Ca
glucoproteína procoagulante unida a la membrana que son ionizado, serotonina y adrenalina.
expresadas por células: subendoteliales, músculo liso y fibroblasto. al entrar en contacto con la vWF y colágeno las plaquetas pasan por una
El factor tisular se une al factor VII y lo activa generando una serie de reacciones:
cascada de reacciones que termina generando trombina. La ● Adhesión plaquetaria: mediada por la glucoproteína y la vWF, que
trombina divide al fibrinógeno para general fibrina insoluble creando se adhiere al colágeno expuesto.
una malla de fibrina y un potente activador de las plaquetas ● Cambio rápido de la forma plaquetaria: tras la adhesión, pasan
aumentando la agregación plaquetaria, y de esta manera consolida de discos lisos a “erizos de mar” espiculares con incremento notable
el tapón plaquetario inicial. de superficie.
● Estabilización y reabsorción del coágulo: ● Secreción del contenido de los gránulos:
La fibrina polimerizada y los agregados plaquetarios se contraen se produce de
para formar un tapón permanentemente sólido que evita la manera conjunta
hemorragia. con el cambio de
Aquí se ponen en acción mecanismos contrarreguladores y en forma (activación
último término provoca reabsorción de coágulo y la reparación de tejido. plaquetaria),
IMPORTANTE: las células endoteliales son reguladores centrales de la desencadenada por
hemostasia, el equilibrio entre las actividades diferentes factores
antitrombóticas y protrombóticas del endotelio como: trombina y
determina si se produce formación, ADP(genera nuevos
propagación o disolución del trombo. ciclos de activación
Plaquetas: plaquetaria,
Son esenciales en la hemostasia porque forman el tapón primario que sale proceso
inicialmente el defecto vascular y proporcionan una superficie que une y denominado
concentra los factores de la coagulación activados. reclutamiento) ●
Cascada de coagulación. Agregación
Son fragmentos de células sin núcleo en forma de disco que se desprenden plaquetaria:
de los megacariocitos de la MO y alcanza el torrente sanguíneo. se da después
la activación, por el cambio de las glucoproteínas que antecede a
este proceso permite la unión del fibrinógeno, un gran polipéptido
47
 plasmático bivalente forma puentes entre plaquetas adyacentes y - cofactor:
de esta manera genera la agregación. La oleada inicial de la acelerador de la
agregación es reversible, pero la activación concomitante de la reacción
trombina estabiliza el tampón ya que aumenta la agregación y El ensamblaje de los
contracción plaquetaria irreversible. diversos complejos
Cascada de coagulación: también requiere calcio
Consiste esencialmente en una conversión secuencial de proenzimas en que se une a residuos
enzimas activadas, que culmina en generación de fibrina insoluble a partir de ac. glutámico y-
de fibrinógeno plasmático soluble. cada paso de la cascada consta de los carboxilado en los
siguientes pasos: factores II, VII, IX y X.
- enzimas: factor de coagulación activado Las reacciones
- sustrato: proenzima inactiva del factor de coagulación enzimáticas que
producen ac. glutámico
y-carboxilado utilizan
vitamina K como
cofactor.
● Tiempo de protrombina: TP ● La activación de
Evalúa la función de las proteínas de la vía extrínseca: factores VII, X, factores solo se da en los lugares donde se exponen a fosfolípidos.
V, II y fibrinógeno. ● Los factores de coagulación activados se diluyen por el flujo, y son
Se añaden factor tisular, fosfolípidos y Ca al plasma y se registra el eliminados por el hígado y macrofagos tisulares.
tiempo necesario para que se forme el coágulo de fibrina. ● Las actividades contrarreguladoras endoteliales son
● Tiempo de tromboplastina parcial: TTP valora la función de las muy importantes.
proteínas de la vía intrínseca: factores XII, XI, IX, VII, X, V, II y ● La activación de la cascada de coagulación también induce una
fibrinógeno. cascada fibrinolítica. La plasmina es generada a partir de
Se añade partículas de carga negativa que activa el factor XII junto plasminógeno inactivo por la actividad del factor Xll o el t-PA. La
con fosfolípidos y Ca y se mide el tiempo en que se forma el coágulo plasmina escinde la fibrina e interfiere con su polimerización. La
de fibrina. proteólisis de la plasmina también es regulada por inhibidores de la
Factores que limitan la coagulación: plasmina α2, que se unen a la plasmina inhibiendo su actividad. Las
Una vez activada, la coagulación debe limitarse a los lugares de lesión concentraciones altas de productos de degradación del fibrinógeno (
vascular, para evitar la coagulación en todo el árbol vascular. productos de degradación de fibrina), los dímeros D (derivados de la
fibrina entrecruzada) son buenos marcadores de la trombosis.

48
 III plasmática. El TFPI bloque el complejo factor tisular (factor VIIa) ●
Efectos fibrinolíticos:
El t-PA escinde el plasminógeno para formar plasmina que, a su vez,
degrada la fibrina.
Trastornos hemorrágicos:
Se deben necesariamente a defectos primarios o secundarios en las paredes
de los vasos, las plaquetas o los factores de coagulación; ya que todos esos
deben trabajar de manera correcta para asegurar la hemostasia. Las
etiologías más comunes de la tendencia a sufrir hemorragias son los
trastornos hereditarios del vWF, el consumo de antiinflamatorios no
esteroideos y la insuficiencia renal ( uremia).
Principios generales relacionados con la hemorragias:
Endotelio: ● Alteración de la hemostasia primaria: defecto de plaqueta o
El balance entre las actividades anticoagulantes y procoagulantes del enfermedad de Willebrand
endotelio determinan con frecuencia si se produce formación, propagación o Se manifiesta por pequeñas hemorragias en la piel o mucosas (1-2
disolución del coágulo. mm), que toman la forma de petequias o como púrpura; son
Las células endoteliales normales expresan múltiples factores que inhiben las habitualmente debidas a recuento plaquetario bajo
actividades procoagulantes de plaquetas y factores de coagulación a las (trombocitopenia).
zonas de lesión vascular. En caso de hemorragia mucosa podemos observar casos de
Estos factores actúan de manera conjunta para prevenir la trombosis y limitar epistaxis, hemorragia digestiva, menorragia y hemorragia
la coagulación a las zonas de lesión vascular. intracerebral que puede resultar mortal.
Si el endotelio se daña o es expuesto a factores proinflamatorios pierden ● Alteraciones de la hemostasia secundaria: defectos de factores
muchas de sus propiedades antitrombóticas. de coagulación
● Efectos inhibidores de la plaquetas: Se manifiestan por hemorragias de tejidos blandos (músculo y
El endotelio intacto bloquea el acceso de las plaquetas a la matriz articulaciones), se desconoce alteraciones graves de la hemostasia
subendotelial trombogénica, la PGI2 y el óxido nítrico inhiben la unión secundaria.
plaquetaria. además la adenosina difosfatasa degrada el ADP( inductor ● Alteraciones generalizadas con afección de vasos pequeños: Se
de agregación plaquetaria) ● Efectos anticoagulantes: manifiesta por púrpuras palpables y equimosis (cardenales), el
La trombomodulina convierte a la trombina en proteína anticoagulante volumen de sangre puede ser lo suficientemente grande para crear un
cuando se asocia a la membrana. El complejo proteína C/proteína S masa de sangre palpable, hematoma. En ocasiones son secundarias
activado inhibe fuertemente los factores Va y VIIIa. Las moléculas de a vasculitis o fragilidad vascular aumentada. La relevancia clínica de
superficie similares a la heparina inactivan a la trombina por antitrombina la hemorragia depende del volumen y de la velocidad de la pérdida de
49
 sangre, las pérdidas lentas o rápidas menos del 20% suelen tener ● Lesión endotelial:
escasa repercusión; las pérdidas superiores inducen SHOCK La lesión endotelial activación plaquetaria subyace casi
hipovolémico. inevitablemente a la formación de trombos en el corazón y la
La localización también es importante, y la pérdida continua de sangre puede circulación arterial, en los que la elevada velocidad del flujo sanguíneo
inducir de anemia ferropénica. impide la formación de coágulos.
Trombosis La lesión puede deberse a estrés hemodinámico (hipertensión o flujo
La trombosis es una activación inadecuada de la coagulación de la sangre en turbulento), endotoxina, radiación o elementos nocivos
vasos sin dañar o la oclusión trombótica de un vaso después de una lesión (homocistinuria, hipercolesterolemia o consumo de tabaco).
relativamente leve. Hay tres influencias básicas en la formación de un trombo, La inflamación y otros estímulos nocivos también promueven
lo que se llama tríada de Virchow: trombosis al cambiar el patrón de expresión génica del endotelio por
otro resultado protrombínico.
alteraciones protrombóticas principales:
- Cambios procoagulantes:

50
 Las células endoteliales activadas por citosina inflamatorias regulan a la baja la
expresión de trombomodulina, esto mejora las acciones procoagulantes y
proinflamatorias de la trombina. el endotelio inflamatorio, regula la baja expresión
de otros anticoagulantes: proteína C, inhibidor de factor tisular lo que incrementa
aún más el estado procoagulante.
- Efectos antifibrinolíticos:
Las células endoteliales activadas secretan inhibidores del activador del
plasminógeno (PAI) que limita la fibrinolisis y regula la baja expresión de t-PA que
favorece el desarrollo de trombos.
● Alteración de flujo sanguíneo normal:
La turbulencia contribuye a la trombosis arteriales y cardiacas causando disfunción o lesión
endotelial y formando contracorrientes que contribuyen a zonas de estasis local que
contribuye al desarrollo de trombo.
la estasis:
- promueve la activación endotelial así favorece la actividad procoagulante y
adhesión leucocitaria.
- Alteran el flujo laminar y ponen las plaquetas en contacto con el endotelial.
- Impide la retirada y dilución de los factores coagulantes activados por parte del
nuevo flujo de sangre.
- retrasa la llegada de inhibidores de los factores de
la coagulación.
- Promueven la activación de las células endoteliales.
La estasis causa trombosis en la circulación venosa, la turbulencia provoca trombosis en
la circulación arterial así como lesión endotelial.
● Hipercoagulabilidad:
Es la tendencia anormalmente elevada de la sangre a coagularse y

51
 factores de coagulación.
está causada de manera característica por alteraciones en los EMBOLIA Definición: Embolia se refiere a cualquier masa
intravascular sólida, líquida es importante en la trombosis venosa y se clasifica en: o gaseosa transportada por el flujo de sangre a una zona alejada de
su
- Trastornos primarios: genéticos origen.
- Trastornos secundarios: adquiridos Causas:
- La mayoría de las embolias ( el 99%) surgen de trombos, de ahí asintomáticas. Finalmente, se organizan y se incorporan a
el término tromboembolia. Las formas raras son las gotas de la pared vascular o dejan una membrana fibrosa precaria
grasa, las burbujas de gas, los restos ateroescleróticos ( en forma de puente.
ateroembolia), los fragmentos tumorales, la médula ósea o los ◆ La muerte súbita, la insuficiencia cardíaca derecha (
cuerpos extraños (p. ej., balas). Los émbolos se alojan en vasos cardiopatía pulmonar) o el colapso cardiovascular se
demasiado pequeños para permitir que pase nada más, lo que produce cuando el 60% o más de la circulación pulmonar
da lugar a una oclusión vascular parcial o completa y una se halla obstruida con émbolos.
necrosis isquérnica (infarto).
◆ La EP en las arterias de mediano calibre puede causar una
hemorragia pulmonar pero no un infarto pulmonar,
➔ Embolia de pulmón
habitualmente por el flujo arterial bronquial colateral; sin
La embolia pulmonar (EP) ocurre en el 0,2 al 0,4% de los
embargo, en la insuficiencia cardíaca izquierda (y con la
pacientes hospitalizados y causa alrededor de 100.000 muertes al
menor circulación bronquial) pueden producirse infartos.
año en [Link]. Más del 95% de las EP se originan en una TVP,
◆ La EP en las arteriolas pequeñas terminales suele causar
aunque las TVP son dos o tres veces más frecuentes que las EP.
La EP puede ocluir la arteria pulmonar principal, quedarse hemorragia o infarto.
atrapada a lo largo de la bifurcación ( émbolo en silla de montar) o ◆ Los émbolos múltiples pueden causar con el tiempo hipertensión
pasar a arteriolas de menor tamaño. Puede haber múltiples pulmonar e insuficiencia ventricular derecha.
émbolos, tanto secuenciales como una diseminación de pequeños ➔ Tromboembolia sistémica
émbolos procedentes de una sola masa grande; en general, una Tromboembolia sistémica se refiere a émbolos en la circulación
EP sitúa al paciente en riesgo de sufrir más. Los émbolos arterial. Alrededor del 80% surgen de trombos parietales intracardíacos;
raramente pasan a través de defectos auriculares o ventriculares a dos tercios son secundarios a infartos de la pared del ventrículo izquierdo
la circulación sistémica ( embolia paradójica). y el 25% surgen en el contexto de una aurícula izquierda dilatada y con
◆ La mayoría de las EP ( 60-80%) son pequeñas y fibrilación. Los émbolos sistémicos pueden originarse también en

52
aneurismas aórticos, trombos en placas ateroescleróticas ulceradas o ◆ Microscópicamente, pueden visualizarse edema y hemorragia
vegetaciones valvulares y raramente de émbolos paradójicos ( émbolos (y membranas hialinas pulmonares). ➔ Embolia gaseosa
venosos que atraviesan un defecto del tabique auricular o ventricular,
◆ La embolia gaseosa se refiere a burbujas de gas dentro de
incluido un agujero oval permeable); el 10-15% es de origen desconocido.
Los principales lugares de embolia arteriolar son las extremidades la circulación que obstruyen el flujo vascular y causan
inferiores (75%) y el encéfalo ( 10% ); los intestinos, los riñones, el bazo y isquemia. Pequeñas cantidades en las circulaciones
las extremidades superiores son menos frecuentes. Las consecuencias coronaria o cerebral (introducidas por una intervención
de los émbolos arteriales dependen del riego vascular colateral, de la quirúrgica) pueden ser catastróficas. En la circulación
vulnerabilidad tisular a la isquemia y del calibre vascular; la mayoría de pulmonar suelen ser necesarios más de 100 crn3 para que
los émbolos arteriales producen un infarto tisular. ➔ Embolia grasa y haya consecuencias clínicas; tales volúmenes pueden
introducirse durante procedimientos obstétricos o después
medular
de una lesión de la pared torácica. El síndrome de
◆ La embolia pulmonar de glóbulos grasos microscópicos ( con o
descompresión es una forma especial de embolia gaseosa
sin elementos medulares hematopoyéticos) se produce causada por cambios bruscos de la presión atmosférica;
después de fracturas de los huesos largos o, raramente, los buceadores de gran profundidad y los sujetos que
después de quemaduras o traumatismos de partes blandas. La viajan en aviones sin presurizar en un ascenso rápido
embolia grasa ocurre en el 90% de las lesiones esqueléticas tienen riesgo. El aire respirado a una presión alta aumenta
graves; menos del 10% tienen algún signo clínico. las cantidades de gas ( en particular nitrógeno) hasta que
◆ El síndrome de embolia grasa, mortal en aproximadamente el se disuelve en la sangre y los tejidos. El ascenso rápido
10% de casos, viene precedido de una insuficiencia pulmonar posterior ( despresurización) hace que los gases disueltos
brusca 1 a 3 días después de la lesión; del 20 al 50% de los puedan expandirse y formar burbujas en la solución que
pacientes tienen un exantema petequial difuso y pueden producen émbolos de gas.
presentar síntomas neurológicos (irritabilidad e inquietud) que ◆ La formación de burbujas de gas en los músculos
progresan a delirio o coma. Puede haber, además, esqueléticos y en las articulaciones causa retorcimientos
trombocitopenia y anemia. La patogenia cursa con una dolorosos. En los pulmones, el edema, la hemorragia y el
obstrucción mecánica por microémbolos grasos neutros, enfisema focal conducen a la insuficiencia respiratoria, o
seguida de agregación plaquetaria y eritrocítica local. ahogo. Los émbolos de gas también pueden provocar una
◆ La liberación posterior de ácidos grasos produce una lesión isquemia focal en varios tejidos, corno el encéfalo y el
tóxica del endotelio; la activación plaquetaria y el corazón.
reclutamiento de granulocitos contribuyen a la producción ◆ Una forma más crónica de enfermedad por descompresión
de radicales libres, proteasas y eicosanoides. es la enfermedad del cajón hidráulico; los émbolos de gas

53
 persistentes en partes poco vascularizadas del esqueleto ( ➔ Morfología
cabezas de los fémures, tibia y húmeros) llevan a la Los infartos pueden ser rojos (hemorrágicos) o blancos (pálidos,
necrosis isquérnica. anémicos) y pueden ser sépticos o estériles.
➔ Embolia de líquido amniótico ◆ Los infartos rojos ocurren en:
◆ La embolia de líquido amniótico a la circulación pulmonar ● Oclusiones venosas (p. ej., torsión ovárica).
materna es una complicación importante (mortalidad ● Tejidos laxos ( corno el pulmonar).
aproximada> 80%) pero infrecuente ( 1 de cada 40.000 ● Tejidos con circulaciones duales (p. ej., pulmón e
partos) del parto y del período posterior. El síndrome se intestino delgado).
caracteriza por disnea brusca intensa, cianosis y shock ● Tejidos congestionados previamente por un flujo
hipotensivo, seguido de convulsiones y coma. El edema venoso lento.
pulmonar, el daño alveolar difuso y la CID surgen por la ● Lugares de oclusión y necrosis previas cuando se
liberación de sustancias tóxicas ( ácido graso) y restablece el flujo.
trornbógenas en el líquido amniótico. Las observaciones ◆ Los infartos blancos se producen en órganos sólidos (
histológicas clásicas son las células escamosas fetales, la corno corazón, bazo y riñón) con circulaciones arteriales
rnucina, el lanugo y la grasa procedente del unto sebáceo terminales ( es decir, pocas colaterales).
del feto en la rnicrocirculación pulmonar materna. ◆ Todos los infartos tienden a tener una forma en cuña; el
INFARTO
vaso ocluido marca el vértice y la periferia del órgano
Definición: Un infarto es una zona de necrosis isquérnica causada por la
forma la base. Los bordes laterales pueden ser irregulares,
oclusión del riego arterial o el drenaje venoso en un tejido particular.
reflejo del patrón de riego vascular adyacente.
Causas:
◆ La característica histológica dominante del infarto en la
- Casi todos los infartos se deben a acontecimientos trornbóticos o
mayoría de los tejidos es la necrosis coagulativa, seguida
emnbólicos; otras causas son el vasoespasrno; la compresión
temporalmente de una respuesta inflamatoria (horas a
extrínseca de un vaso por un tumor, un edema o la compresión de
días) y de otra reparadora ( días a semanas) que comienza
un saco herniario; y la torsión de los vasos, corno la torsión
testicular o el vólvulo intestinal; la rotura traumática de un vaso es en los márgenes conservados. La mayoría de los infartos
una causa rara. La oclusión del drenaje venoso (p. ej., trombosis son sustituidos, finalmente, por tejido cicatricial, aunque (
venosa) suele inducir solo congestión porque se abren con dependiendo del tejido) puede producirse una cierta
rapidez conductos colaterales que proporcionan flujo de salida. De regeneración parenquimatosa allí donde se ha respetado la
este modo, los infartos debidos a la trombosis venosa son más arquitectura estrornal subyacente.
probables en órganos con una sola vena de salida (p. ej., ◆ El infarto en el sistema nervioso central da lugar a una
testículos u ovario). necrosis licuefactiva.

54
 ◆ Los infartos sépticos ocurren cuando las vegetaciones SHOCK
valvulares cardíacas infectadas ernbolizan o cuando los Definición: El shock es la hipoperfusión sistémica y la hipoxia celular
microbios siembran una zona de necrosis; el infarto se debidas a una reducción del gasto cardíaco o del volumen sanguíneo
convierte en un absceso. eficaz circulante (hipotensión). El shock es la vía final común de muchos
acontecimientos mortales, corno la hemorragia intensa, el traumatismo
➔ Factores que influyen en el desarrollo de un infarto Los extenso, el infarto de miocardio grande, la embolia pulmonar masiva y la
septicemia.
resultados de la oclusión vascular pueden ir desde un efecto
Categorías:
nulo hasta la muerte de un tejido o, incluso, de la persona. Los
El shock se agrupa en tres categorías principales:
principales determinantes del resultado son:
- Shock cardiogénico: gasto cardíaco bajo debido a obstrucción al
◆ Anatomía de la vascularización ( es decir, disponibilidad de
flujo de salida (EP) o fracaso de la bomba rniocárdica (p. ej.,
riego alternativo). Las circulaciones duales ( es decir, infarto de rniocardio, arritmia o taponamiento). -~
pulmón, hígado) o las circulaciones con anastomosis ( es
- Shock hipovolémico: gasto cardíaco bajo debido a hemorragia o
decir, arterias radial y cubital, círculo de Willis, intestino
pérdida de líquido (p. ej., quemadura).
delgado) protegen frente al infarto. La obstrucción de vasos
- Shock séptico: se debe a la vasodilatación y a la acumulación de
arteriales terminales generalmente causa infarto (es decir,
sangre s & periférica causada por una infección microbiana (y la
bazo, riñones).
respuesta inrnunitaria del anfitrión); tiene una patogenia
◆ Velocidad de la oclusión. Las oclusiones de desarrollo lento complicada (v. más adelante).
causan menos a menudo infarto al dejar tiempo para que Causas más raras de shock son la neurógena, con pérdida del tono
se desarrollen vías de perfusión alternativas (p. ej., vascular y acumulación de sangre en la periferia ( accidente anestésico o
circulación colateral coronaria). lesión de la médula espinal), y la anafiláctica, con vasodilatación
◆ Vulnerabilidad del tejido a la hipoxia. Las neuronas sufren sistémica y aumento de la permeabilidad vascular (hipersensibilidad
una lesión irreversible tras 3-4 rnin de isquemia; las células mediada por IgE; v. capítulo 6).
rniocárdicas mueren después de solo 20-30 rnin. Por el ➔ Patogenia del shock séptico
contrario, los fibroblastos dentro del miocardio isquérnico Con una mortalidad del 20% y 200.000 muertes al año en EE.
son viables incluso pasadas muchas horas. UU., el shock séptico es la primera causa de muerte en las
◆ Hipoxemia. La anemia, la cianosis o la ICC ( con hipoxia) unidades de cuidados intensivos. La incidencia está aumentando
pueden causar infarto en un bloqueo por lo demás sin corno resultado de la mejora del apoyo vital en pacientes de riesgo
consecuencias. alto, el mayor uso de procedimientos invasivos y el mayor número
de sujetos inrnunodeprirnidos.

55
 ◆ La mayoría de los casos de shock séptico se deben ahora a plaquetas (PAF). Las cascadas de la coagulación y del
bacterias grampositivas, seguidas de las gramnegativas y complemento
de los hongos. también se activan directamente, lo que puede, a su vez,
◆ Los superantígenos, una clase de productos bacterianos impulsar respuestas inflamatorias adicionales.
● Activación y lesión del endotelio. La elaboración de citocina
secretados, también provocan un síndrome similar (p. ej.,
inflamatorias causa un sustancial aumento de la permeabilidad
síndrome del shock tóxico), induciendo activación de
vascular, con edema intersticial asociado. Las CE activadas
linfocitos T policlonales y liberación sistémica de altas
también producen NO y otros mediadores vasoactivos (p. ej.,
concentraciones de citocinas proinflamatorias.
fragmentos de complemento y PAF), inductores de relajación
◆ La morbilidad y la mortalidad en la sepsis son consecuencia
de músculo liso y favorecedores de la inflamación sistémica.
de la hipoperfusión tisular y de la disfunción rnultiorgánica ● Inducción de un estado procoagulante . La activación de la CE
a pesar de un gasto cardíaco conservado e incluso lleva a un fenotipo adherente y procoagulante con tendencias
aumentando al principio. Esto se debe a una vasodilatación trornbóticas muy aumentadas (CID hasta en el 50% de los
sistémica acompañada de una activación y una lesión casos).
generalizadas de las CE, lo que conduce a un estado ● Anomalías metabólicas (p. 133). La resistencia a la insulina y
hipercoagulable y a CID. También hay cambios la hiperglucemia son características del estado séptico,
metabólicos sistémicos que suprimen la función celular atribuibles a citocinas inflamatorias y a la producción temprana
normal. de hormonas inducidas por el estrés corno el glucagón, la
◆ Una respuesta inflamatoria generalizada similar ( el hormona de crecimiento y el cortisol. Con el tiempo puede
síndrome de respuesta inflamatoria sistémica) sobreviene sobrevenir una insuficiencia suprarrenal.
tras un traumatismo extenso o una lesión por quemadura, ● Disfunción orgánica. La hipotensión, el edema y la trombosis
en ausencia de infección. de vasos pequeños reducen el reparto de oxígeno y nutrientes
◆ Generalidades del shock: La patogenia de la sepsis es a los tejidos; el metabolismo celular en varios tejidos también
una combinación de lesión microbiana directa y activación está alterado debido a la resistencia a la insulina. La
y respuesta inflamatorias del anfitrión: contractilidad rniocárdica puede verse afectada directamente y
● Respuestas inflamatorias y antiinflamatorias . Los la lesión endotelial subyace al desarrollo de un síndrome de
componentes de la pared bacteriana activan a los leucocitos y dificultad respiratoria aguda.
a las CE a través de receptores de tipo señuelo y otros ◆ La gravedad y el pronóstico de un cuadro séptico dependen de la
receptores de la inmunidad innata. La activación desencadena extensión y de la virulencia de la infección, el estado inmunitario del
la liberación de citocinas inflamatorias, prostaglandinas, anfitrión, otros trastornos asociados, y el patrón y el grado de
especies reactivas del oxígeno y factor activador de las producción de mediadores por parte del anfitrión. El tratamiento

56
consiste en antibióticos, administración de insulina y tratamiento El shock de cualquier forma causa cambios celulares y tisulares
hídrico y esteroide adecuado para corregir la insuficiencia suprarrenal; inespecíficos que, en gran medida, reflejan la lesión hipóxica; en
los particular, se ven afectados el encéfalo, el corazón, los pulmones,
métodos de bloqueo de mediadores inflamatorios los riñones, las suprarrenales y el tubo digestivo. Los riñones
específicos no han sido generalmente satisfactorios. sufren una lesión tubular isquérnica extensa (necrosis tubular
aguda; v. capítulo 20), que provoca oliguria, anuria y trastornos
➔ Fases del shock electrolíticos. Los pulmones raramente se afectan en el shock
➔ El shock es un trastorno progresivo que a menudo culmina en la hipovolérnico puro; sin embargo, puede aparecer una lesión
muerte. En el shock séptico, el fallecimiento del paciente se debe a alveolar difusa (pulmón de shock) en el shock séptico o
un fracaso rnultiorgánico ( corno se señaló anteriormente). A no ser traumático. Fuera de la pérdida de neuronas y rniocitos, casi todos
que la lesión inicial sea masiva y rápidamente mortal (p. ej., los tejidos pueden recuperarse si el paciente sobrevive.
exanguinación), el shock hipovolémico o cardiogénico tiende a ➔ Caracteristicas clínicas
evolucionar a lo largo de tres fases: ➔ Las consecuencias clínicas dependen de la lesión precipitante:
◆ Fase no progresiva, en la cual se activan mecanismos ◆ En el shock hipovolérnico y cardiogénico, hay hipotensión
compensadores neurohurnorales reflejos ( catecolaminas, con un pulso débil y rápido, taquipnea y piel fría, sudorosa
estímulo simpático, ADH, eje renina-angiotensina, etc.) y y cianótica. En el shock séptico, la piel puede estar caliente
se mantiene la perfusión de los órganos vitales. y enrojecida debido a la vasodilatación periférica.
◆ Fase progresiva, caracterizada por una hipoperfusión tisular ◆ Los cambios cardíacos, cerebrales y pulmonares secundarios
y un empeoramiento de las alteraciones circulatorias y al shock empeoran la situación.
metabólicas, incluida la acidosis láctica debida a la ◆ Los pacientes que sobreviven a las complicaciones iniciales
glucólisis anaeróbica. La acidosis también amortigua la entran en una segunda fase dominada por la insuficiencia
respuesta vasornotora, lo que da lugar a una renal y caracterizada por una reducción progresiva de la
vasodilatación. diuresis, así corno por un desequilibrio hídrico y
◆ Fase irreversible, en la cual la lesión es tan intensa que, electrolítico acentuado.
incluso si se restaura la perfusión, la supervivencia no es ◆ El pronóstico varía con el origen y la duración del shock. De
posible. La interrupción de la función renal debido a una este modo, el 90% de los pacientes jóvenes y sanos con
necrosis tubular aguda y un intestino isquérnico que deja shock hipovolérnico sobreviven con el tratamiento
pasar microbios al torrente sanguíneo (sepsis) pueden ser adecuado, mientras que el shock cardiogénico o séptico
los acontecimientos terminales. muestran una mortalidad mucho mayor.
➔ Morfología

57
 EPIDEMIOLOGÌA DEL CÁNCER
IMPACTO GLOBAL: Cifras del 2020
● 19.3 millones de casos nuevos
● 10 millones de muertes
● 50.6 millones de personas viviendo con Cáncer IMPACTO EN LAS
AMÉRICAS: El número de casos de cáncer en la Región de las
Américas se estimó en 4 millones en 2020 y se proyecta que
aumentará hasta los 6 millones en 2040. Asimismo, causó 1,4
millones de muertes, un 47% de ellas en personas de 69 años de

edad o más jóvenes.

En la Región de las Américas:
● Los tipos de cáncer diagnosticados con mayor frecuencia en los
hombres son: de próstata (8,6%), pulmón (11,7%), colorrectal
(10,2%) y vejiga (5,9%).
● Los tipos de cáncer con las tasas más elevadas de mortalidad en
● Los tipos de cáncer diagnosticados con mayor frecuencia en las
los hombres son: pulmón (20,6%), próstata (14,5%), colorrectal
mujeres, los cánceres más frecuentes son: de mama (30,7%),
(10,6%), páncreas (7,0%) e hígado (6,6%).
pulmón (10,3%), colorrectal (9,6%) y cuerpo uterino (6,4 %).

58
 ● Los cánceres que causan el mayor número de defunciones en las
mujeres son: pulmón (18,4%), mama (17,5%), colorrectal (10,6%) y
páncreas (7,2%).
● Casi 500.000 nuevos casos de cáncer de mama y más de 100.000
muertes por este cáncer se registraron en la región.
Más de 56.000 mujeres fueron diagnosticadas con cáncer cervicouterino
en
America Latina y el Caribe y más de 28.000 perdieron la vid
a

59
Factor Riesgos

Humo de tabaco
cáncer de pulmón, de boca, de
garganta, de esófago, de riñón y de
vejiga.

Exposición al amianto cáncer de pulmón y mesotelioma

(cáncer pleural)

Pesticidas (plaguicidas) leucemia y el linfoma no hodgkiniano

Radiación ultravioleta Cáncer de piel

Gas radon Cáncer pulmonar

Alcohol
riesgo de padecer cáncer de hígado,
cáncer de cabeza y cuello y cáncer de
esófago

Cáncer de estómago
Alimentos ahumados y
encurtidos o carnes cocinadas
en barbacoa

estrógenos de los Cáncer de mama

anticonceptivos orales.
Estrogeno y
progesterona como
terapia hormonal para
menopausia

dietilestilbestrol (DES) cáncer de cuello uterino y vaginal

60
 PRINCIPALES ÓRGANOS AFECTADOS
Cáncer de endometrio
En 2020 se atribuyeron a esta enfermedad casi 10 millones de Tamoxifeno (para cáncer de
mama)
Tipos de cáncer más comunes
Canceres con mayor número de cáncer de hígado
testosterona, danazol u otros
fallecimientos
androgenos
● de mama (2,26 millones) ● de pulmón (1,8
● de pulmón (2,21 millones) millones de
● colorrectal (1,93 millones) defunciones)
● de próstata (1,41 millones) ● colorrectal (916 000 defunciones)
● de piel (distinto del melanoma) ● hepático (830 000 defunciones)
(1,20 millones de casos) ● gástrico (769 000 defunciones)
● gástrico (1,09 millones) ● de mama (685 000 defunciones)

defunciones
FACTORES AMBIENTALES
El consumo de tabaco y de alcohol, la alimentación poco saludable, la inactividad física y la contaminación del aire son factores de riesgo de cáncer y de
otras enfermedades no transmisibles.
Exposición a radiaciones ionizantes. También la contaminación del aire por radón (un gas radiactivo que se produce por la descomposición natural del
uranio y que puede acumularse en edificios como los hogares, las escuelas y los lugares de trabajo).
La radiación ultravioleta (principalmente, por la exposición al sol y en los aparatos de bronceado artificial) o protegiéndose de la luz solar
EDAD cáncer se debe probablemente a la combinación de una exposición mayor y
Algunos tipos de cáncer, como el tumor de Wilms, el retinoblastoma y el más prolongada a los cancerígenos y a una debilitación del sistema
neuroblastoma, afectan casi exclusivamente a los niños. Estos tipos de inmunitario.
cáncer son el resultado de mutaciones de genes supresores que, o bien se La tasa de incidencia del cáncer (casos nuevos) aumenta con la edad. Si se
heredan, o bien ocurren durante el desarrollo fetal. Sin embargo, la mayoría calcula el número de casos por cada 100 000 personas: hasta los 20 años,
de los demás tipos de cáncer son más frecuentes en las personas mayores. hay menos de 25 casos; entre los 45 y 49 años, hay alrededor de 350 casos;
Los datos estadísticos indican que más del 60% de los distintos tipos de a partir de los 60 años, hay más de 1000 casos
cáncer ocurren en personas mayores de 65 años. El aumento de la tasa de

61
 Helicobacter pylori cáncer de estómago y de linfomas.

parásito inflamación crónica y cicatrices en la vejiga

Schistosoma
haematobium

parásito Clonorchis Cáncer de páncreas y vías biliares

sinensis
Datito: colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn propician el cáncer de colon
y de las vías biliares
AFECCIONES PREDISPONENTES ADQUIRIDAS PREDISPOSICIÓN GENÉTICA
Sobre todo, en los países de ingresos bajos y medianos. Cerca del 13% de La mayoría de los cánceres son esporádicos, pero un 5 %-10 % de los
los casos de cáncer diagnosticados en el mundo en 2018 se atribuyeron a diagnósticos de cáncer tienen un origen genético hereditario. Eso quiere decir
infecciones carcinógenas, especialmente las causadas por Helicobacter que, en genes concretos, denominados genes de predisposición al cáncer,
pylori, los papilomavirus humanos, los virus de la hepatitis B y de la hepatitis hay alteraciones genéticas germinales (presentes en todas las células de
C y el virus de Epstein-Barr nuestro cuerpo) que aumentan el riesgo de desarrollar cáncer. Es importante
remarcar que NO es hereditario el cáncer, sino la predisposición genética a
Infección Riesgos
desarrollar uno.
Tener una alteración genética de susceptibilidad al cáncer confiere un riesgo
VPH (virus del mayor de desarrollar la enfermedad, no la certeza. Esta predisposición
cáncer de cuello uterino y el cáncer de vulva
papiloma humano) genética se puede transmitir de padres a hijos, normalmente siguiendo un
en mujeres y del cáncer de pene y el cáncer
anal en los hombres. patrón de herencia autosómica dominante, lo que quiere decir que hay un 50
% de posibilidades de transmitir el gen alterado a la descendencia
Los cambios genéticos que fomentan el cáncer pueden heredarse de
Virus de la hepatitis B o C Cáncer de hígado y de cuello uterino
nuestros padres si los cambios están presentes en las células germinativas,
que son las células reproductoras del cuerpo (óvulos y espermatozoides). Ese
VIH cáncer hemático y de cuello uterino tipo de cambios, denominados cambios de la estirpe germinal, se encuentran
en cada una de las células de la descendencia.
virus de Epstein-Barr linfoma de Burkitt

62
 ● El gen mutado más comúnmente en todos los cánceres es el o Por protooncogenes se estimula el crecimiento; se tiene una
TP53, el cual produce una proteína que inhibe el crecimiento de ganancia de función
los tumores. Mutaciones en esta estirpe germinal causa el ▪ Estimulan a que el oncogén genere con mayor rapidez
síndrome de Li-Fraumeni su producto
● Las mutaciones heredadas en los genes BRCA1 y BRCA2BRCA1 Por genes supresores de tumores se inhibe el crecimiento;
están asociadas con el síndrome hereditario de cáncer de seno y se tiene perdida de función
de ovario o Por genes que regulan la apoptosis
● Otro gen que produce una proteína inhibidora del crecimiento de ▪ Hacen que se reduzca la muerte celular, generando una
tumores es el gen PTEN. Las mutaciones en este gen están mayor supervivencia de la célula con el oncogén
relacionadas con el síndrome de Cowden o Por genes que reparan el ADN
▪ Hacen perder la función de reparar el ADN, haciendo que
RESUMEN
la celula no reconozca el daño (oncogén) y no
● El cáncer es la principal causa de muerte en el mundo: en 2020 se pueda actuar frente a ello
atribuyeron a esta enfermedad casi 10 millones de defunciones, es - Para la aparición de células cancerígenas y para su debido
decir, casi una de cada seis de las que se registran. reconocimiento, es porque ocurrió una acumulación de mutaciones
● Los tipos de cáncer más comunes son los de mama, pulmón, colon que le otorgan diferentes características (crecimiento excesivo,
y recto y próstata. capacidad de invasión, capacidad de generar metástasis, etc.), por
● Alrededor de un tercio de las muertes por cáncer se deben al ello, desde la mutación iniciadora se requiere de un tiempo
consumo de tabaco, a un elevado índice de masa corporal, al prolongado para la aparición del cáncer
consumo de alcohol, a una baja ingesta de frutas y verduras y a la o Mutación conductora: Es una mutación que contribuye a la
falta de actividad física. aparición del cáncer, con efectos negativos en la celula
● Además, las infecciones oncogénicas, entre ellas las causadas por o Mutación iniciadora: Es la primera mutación conductora o
los virus de las hepatitis o el papiloma humanos, ocasionan Mutación pasajera: Son mutaciones sin relevancia
aproximadamente el 30% de los casos de cáncer en los países de fenotípica, no son conductoras y no contribuyen a la
ingresos bajos y medianos. aparición del cáncer, son pasajeras porque luego
son mutadas nuevamente hasta convertirse en
BASES MOLECULARES DEL CÁNCER conductora; no tienen efecto negativo en la célula,
1) Generalidades: pero vuelven a mutar hasta
- Un tumor se forma por la división de una sola célula precursora que tenerlo
previamente sufrió daño genético tumores son clonales (se dividen)
- Los oncogenes dominan sobre los genes normales aun si se tuviera
una copia normal de un gen, el oncogén de igual manera afectará
- Una vez que se adquiere, se tendrá 4 destinos:

63
 o Angiogenia sostenida: Las células tumorales, requieren
también de nutrientes y oxígeno para su supervivencia, por
ello, inducen la angiogénesis
o Capacidad para invadir y metastatizar o Capacidad
para evadir la respuesta inflamatoria

-
- Luego de adquirir cientos o miles de mutaciones conductoras, el
tumor tiende a evolucionar debido a la ley de Darwin (supervivencia
del más apto); el tumor va replicándose muchas veces, generando
una competición con su entorno por los nutrientes y el espacio; a
ellos se les denomina como subclones (cuando el tumor se duplica);
los subclones irán destruyendo a su predecesor por competición, y
a su vez se irán duplicando, generando tumores cada vez más 3) Genes del cáncer
malignos (autosuficientes) - Oncogén: Gen que fomenta el crecimiento celular
o Progresión tumoral: La tendencia del tumor a volverse más de celulas cancerosas
agresivo después de cada duplicación - Protooncogen: Gen no mutado, que participa en las vías de
2) Rasgos celulares y moleculares característicos del cáncer señalización que impulsan la proliferación
- Todos los cánceres generan 8 cambios en la fisiología celular o - OJO: Un oncogén se genera por mutación de protooncogenes; el
Autosuficiencia de las señales de crecimiento: Puede crecer oncogén es capaz de generar oncoproteínas generando un crecimiento
sin estimulos externos celular sin necesidad de una señal
o Insensibilidad a las señales inhibidoras del crecimiento: - OJO: Un oncogén se diferencia de un gen normal debido a que este se
No siempre responden a la señal de inhibición de la encuentra activo
proliferación celular - Receptor de tirosina-cinasa
o Alteración del metabolismo celular: Efecto de Warbung - - Es un receptor para el crecimiento normal de las células, presenta 2
> Modificación de la glucolísis que se realizará de manera ramas de señalización con el transductor de señales RAS activo, la via
anaerobia, su último aceptor ya no será el oxígeno acelera de la proteasa cinasa activada por mitógenos o la via del fosfatidil inosito
la obtención de energía 3 cinasa liberando factores de crecimiento con acción paracrina.
o Evasión de apoptosis o Potencial ilimitado de - Se presentan las mutaciones en el RAS, mutaciones en BRAF / PI3K
replicación (inmortalidad): Evitan la senescencia celular (vías de RAS activado), mutaciones en el receptor de tirosina-cinasa,
(no se vuelven viejas) mutaciones en factores de transcripción y mutaciones en el gen MYC
64
 en resumen, generan el crecimiento celular, por afección en diferentes o En resumen, la célula se vuelve cada vez peor con la
partes del ciclo capacidad de dividirse sin un estímulo externo ni control.
- La proliferación celular normal implica:
o Factor de crecimiento de unión a receptor de
superficie celular
o Activación transitoria y limitada del receptor y de las
proteínas
de transducción de señal citoplásmicas o de membrana
o Transmisión nuclear a través de segundos mensajeros o
Inducción y activación de factores reguladores nucleares que
inician la transcripción del ADN
o Entrada en el ciclo celular y progresión a través del mismo
- El cáncer se caracteriza por proliferación en ausencia de señales
promotoras del crecimiento. Las anomalías de estas vías intervienen
en la génesis y progresión de diversos cánceres. Muchos
-
componentes de estas vías actúan como oncoproteínas tras la
- Puntos de regulación: mutación.
- Una vez que la célula ingrese al ciclo celular, será en G1/S y G2/M que - Los tumores obtienen capacidad de producir factores de crecimiento
presentará puntos de regulación donde se controla el crecimiento de las a los que son sensibles, aumentando el riesgo de producir
células mediado por genes supresores de tumores, en una mutación se mutaciones durante el aumento de la proliferación, los oncogenes
pueden perder su funcionamiento producen receptores del factor de crecimiento y las mutaciones de
4) Autosuficiencia en señales del crecimiento: estos pueden conducir a una transformación maligna, siendo las
- Los tumores tienen la capacidad de proliferar sin estímulos externos, mutaciones oncógenas de más importancia clínica las siguientes:
en general como consecuencia de la actividad oncógena. o ERBB1: Codifica receptor del factor de crecimiento
- Las mutaciones convierten los protooncogenes (genes celulares no epidérmico (EGFR), determina una activación constitucional
mutados) en oncogenes (genes que promueven el crecimiento de la tirosina cinasa EGFR
autónomo en células cancerosas) que codifican oncoproteínas, que o ERBB2: Codifica receptores de tirosinacinasa, HER2 o
son productos proteínicos que están desprovistos de elementos Reordenamientos génicos: Activan receptores de tirosina
reguladores normales, su síntesis es independiente de los estímulos
cinasa como ALK que se fusiona con EML4
de crecimiento normal, estos inducen el crecimiento celular sin que
Genes RAS: HRAS, KRAS, NRAS por mutaciones puntuales o
exista la señal normal correspondiente, dotando así a la célula de
BRAF: Proteína cinasa de serina /treonina
autosuficiencia en el crecimiento

65
 o PI3K y PTEN o Oncogen MYC, JUN, FOS, REL, MYB o lactosa, otorgando a su vez productos intermediarios utilizados para
Mutaciones que aumentan la actividad de los complejos de la síntesis de componentes celulares (división).
cinasa 4 dependientes de ciclinas (CDK4) / ciclina D que - Con ello, mencionamos que el cáncer si bien es cierto que es una
induce la progresión del ciclo celular célula independiente, pero requiere de sangre (Glucosa) para generar
5) Insensibilidad a las señales anti-crecimiento: nutrientes por efecto de Warburg y así, asegurar su
- Los genes supresores de tumores frenan la proliferación celular y los supervivencia
supresores tumorales forman una red de puntos de regulación que van 7) Evasión de la apoptosis:
a impedir el crecimiento descontrolado. - La acumulación de células neoplásicas también puede deberse a
- Supresores como RB y p53 forman una red reguladora que detectan el mutaciones en los genes que regulan la apoptosis, que puede iniciar
estrés genotóxico y frenan la proliferación celular antes que aparezca por vía intrínseca o extrínseca, dando como resultado la activación
una nueva mutación. de una cascada preoteolítica de caspasas (proteínas que destruyen
- Las anomalías de estos genes determinan un fallo en la inhibición del las células → apoptosis).
crecimiento; en consecuencia, pierden la capacidad de - La apoptosis es una respuesta protectora frente a ciertos daños del
regulación ADN.
o Rb-proteína retinoblastoma inhibición de transición G1/S - Algunos tumores impiden la apoptosis mediante la regulación
durante la progresión del ciclo celular o Familia CIP-KIP P21, positiva de las proteínas inhibidoras de la apoptosis (impiden la
P27 o P53 induce una parada transitoria del ciclo celular o APC apoptosis)
inhibición de la señalización WNT o CDKN2A inhibidor de la - La vía apoptosica intrínseca es la que se deshabilita con más
progresión del ciclo celular o Vía del TGF-B inhibidor de la frecuencia en el cáncer, que se inicia cuando CD95/Fas se une a su
proliferación, regula los ligando CD95l/FasL determinando una trimerizacion del receptor y
procesos celulares uniéndose a los receptores I y II sus dominios letales citoplasmáticos que atraen a la proteína
o PTEN inhibición de la señalización PI3K/AKT o NFI inhibidor intracelular FADD, esta recluta a la procaspasa 8 para que forme un
de la señalización RAS/MAPK o NF2 estabilidad citoesquelética, complejo señalizador e inductor de muerte. La caspasa 8 activa las
caspasas ejecutivas ulteriores, puede escindir y activar la proteína
señalización por la vía
BH3 que también activa la vía intrínseca.
Hippo o WTI factor de transcripción o PATCHED inhibición de la
- La pérdida de la apoptosis se da por las mutaciones que ocurren en
señalización PI3K/AKT o VLH inhibicIón de los factores de
la célula
transcripción inducidos
- Algunos mecanismos para frustrar la apoptosis son:
por la hipoxia
o BCL2: impide la muerte celular programada limitando la
o STK11 activación de la familia de cinasas
salida del citocromo C de la mitocondria. La sobreexposición
6) Alteración metabólica del cáncer (Efecto Warbung)
de otros miembros de la familia BCL2 como MCL-1 se
- En las celulas cancerosas se presenta el efecto de Warbung como
relaciona también con la supervivencia de las células
método para obtener energía a partir de glucosa transformándola en
cancerosas y la resistencia a la medicación
66
 o BAX o Las células cancerosas superan estas limitaciones al reactivar
o BACK la telomerasa o, en ocasiones, por recombinación del ADN, que
o CD95l/Fas: disminuye la sensibilidad de células tumorales también alarga los telómeros (permite que se dividan muchas
en la apoptosis más veces).
8) Potencial replicativo ilimitado: o Más del 90% de los tumores humanos muestran actividad
- Todos los cánceres contienen células inmortales con un potencial aumentada de la telomerasa.
ilimitado de replicación, debido a los siguientes 3 factores - 3. Autorrenovación: Los cánceres contienen células que se
interrelacionados: autorrenuevan, las llamadas células madre cancerosas.
- 1. Evasión de la senescencia: Las células humanas normales se o Nacen de una célula madre tisular o por lesiones genéticas
dividen 60 o 70 veces, luego se hacen senescentes (viejas), abandonan adquiridas que imparten el estado troncal a una célula más
el ciclo celular y no vuelven a dividirse. o Lo que implica la regulación al madura.
alza de p53 e INK4a/pl6, manteniendo la Rb en estado hipofosforilado. o Las células madre (cancerosas o no) son intrínsecamente
o En el cáncer, el punto de control de ciclo celular G1/S de Rb se resistentes a la mayoría de los tratamientos citotóxicos, por su
altera por cambios genéticos y epigenéticos que le permiten baja velocidad de proliferación y porque expresan factores (de
rondas adicionales de replicación. (envejecen con mucha más resistencia a múltiples fármacos) que contrarrestan la acción de
lentitud, por lo que, pueden sobrevivir durante mucho tiempo) los quimioterápicos.
- 2. Evasión de la crisis mitótica: El aumento de la capacidad replicativa 9) Angiogenesis sostenida:
es insuficiente para conferir inmortalidad. - Los tumores requieren nutrientes y eliminación de los residuos; por
o La telomerasa es inactiva en la mayoría de las células ello no pueden crecer más de 1-2 mm sin inducir crecimiento de
somáticas, los telómeros cromosómicos se acortan vasos sanguíneos.
progresivamente con cada división hasta que la replicación del - La neovascularización estimula el crecimiento tumoral a través de la
ADN ya no continúa. producción por las células endoteliales de factores: factor de
o Los telómeros acortados son interpretados como roturas de la crecimiento similar a la insulina y el factor de crecimiento derivado
doble cadena, lo que conduce a crisis mitóticas, con parada del de las plaquetas (PDGF).
ciclo celular a través de p53 y Rb. Si las mutaciones de p53 y Rb - El crecimiento tumoral es un equilibrio entre los factores angiógenos
inhabilitan estos puntos de control, entran en acción vías de y antiangiógenos.
unión terminal no homólogas, que induce fusión de los extremos - El cambio angiógeno implica producción de factores angiógenos o
acortados de dos cromosomas. pérdida de inhibidores como trombospondina 1 (normalmente
o Dando paso a formación de cromosomas dicéntricos, separados inducida por p53), angiostatina o endostatina.
en la anafase, que provoca nuevas roturas de la doble cadena. - Los tumores y/o las células estromales e inflamatorias del anfitrión
o La inestabilidad genética resultante de múltiples ciclos de son fuentes de factores proangiógenos o antiangiógenos.
puente-fusión-rotura causa muerte celular. - La hipoxia impulsa la angiogenia a través de la acción del factor de
transcripción HIF1α. Las proteínas que favorecen el crecimiento
67
 endotelial son el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y - Diseminación vascular y alojamiento de las células tumorales:
el factor de crecimiento de fibroblastos básico (bFGF). - Las células tumorales embolizan en el torrente sanguíneo y se
- Las proteasas también liberan mediadores angiógenos preformados adhieren a leucocitos y plaquetas circulantes. Aportando protección
(p. ej., bFGF) de la MEC. Los inhibidores de VEGF se usan para frente a mecanismos efectores antitumorales. El lugar exacto en el
tratar canceres avanzados, prolongan la evolución clínica pero no que los émbolos se alojan y comienzan a crecer es influido por: o
son curativos. Drenaje vascular y linfático de la zona del tumor primario o
- Los nuevos vasos tumorales difieren de la vasculatura normal, por Interacción con receptores específicos: algunos expresan CD44 que
ser dilatados y porosos, con flujo lento y anómalo 10)Invasión a se une a las vénulas endoteliales altas en los ganglios linfáticos.
tejidos y metástasis: Otros tumores presentan receptores específicos de quimiocinas,
- La capacidad para invadir tejidos es un rasgo característico de las que interaccionan con ligandos expresados solo en ciertos lechos
neoplasias malignas, para esto ocurre lo siguiente: vasculares
- Invasión de la matriz extracelular: o Microentorno del órgano o su localización - Genética
Para metastatizar, las células tumorales deben disociarse de molecular de las metástasis:
las adyacentes y degradar la MEC, adherirse a ella y migrar a - El número de células de un tumor presente en la circulación en un
través de ella. momento dado es pequeño, lo que se conoce como ineficacia
o Desprendimiento: las células tumorales se hacen resistentes a metastásica, que se ha atribuido habitualmente a las múltiples
la pérdida de unión de integrinas a la MEC. Hay reducción de mutaciones que deben acumularse en cualquier célula individual.
cadherinas epiteliales, disminuyendo la cohesión celular. Las metástasis también pueden exigir que cualquier mutación
o Degradación de la MEC: las células tumorales elaboran ocurra específicamente en células madre tumorales y no solo en las
proteasas o inducen su producción en la célula estromal, la células de la descendencia. Se han descrito «metástasis de genes
degradación de la MEC libera gran cantidad de factores de supresores» o «de genes promotores» específicas, que afectan a la
crecimiento haciendo más fácil la migración. Por ejemplo, la capacidad de las lesiones primarias de propagarse de forma
metaloproteinasa de matriz 9 (MMP9) degrada el colágeno de secundaria.
tipo IV de la membrana basal epitelial y vascular, liberando - Importancia de los elementos del estroma en las metástasis:
reservas de VEGF secuestradas por la MEC. - Los tumores influyen claramente en el estroma circundante. Las
o Unión a la MEC: el catabolismo de la MEC (a través de MMP9) células estromales, la MEC y las células estromales del anfitrión
crea nuevos lugares de unión que promueven la migración de la modulan (inhiben e intensifican) el crecimiento tumoral. Los tumores
célula tumoral. que progresan asimilan estas vías lo que también dificulta su
o Migración: las células tumorales presentan mayor motilidad, tratamiento
atribuible en parte a citocinas autocrinas y a factores de
motilidad. Migran en respuesta a factores quimiotácticos,
componentes de la MEC degradada y factores de crecimiento
estromales liberados
68
 AGENTES CANCERÍGENOS Y SUS INTERACCIONES ○ Este proceso sucede al potenciar la proliferación de las
CELULARES células iniciadas.
→ Sustancias ambientales que causan alteraciones genéticas e inducen ○ El efecto de los promotores tiene una duración
transformación neoplásicas: relativamente corta y es reversible; no afectan al ADN ni
● Carcinógenos químicos son tumorígenos por sí mismos.
● Radiación ○ Los iniciadores se encuadran en dos categorías:
● Virus oncógenos y otros microbios ■ Agentes de acción directa → no precisan ninguna
conversión metabólica para hacerse cancerígenos
Carcinogenia química ■ Agentes de acción indirecta → requieren
→ A la capacidad de un agente químico de producir neoplasias se conversión metabólica, generalmente por las
denomina carcinogénesis química, esta transformación hace que oxidasas de función mixta citocromo P-450.
determinados mecanismos o procesos que alteran el funcionamiento Ejm: hidrocarburos policíclicos y el benzo[a]pireno.
normal de las células, tanto en la proliferación como en la muerte celular, → Estas enzimas tienen polimorfismos que pueden
y que afectan a la reparación de las alteraciones y errores de los influir en su actividad.
mecanismos implicados. → Las vías metabólicas también inactivan cancerígenos y el
→ La transformación neoplásica producida por sust químicas se divide en potencial cancerígeno de cualquier molécula dada es un equilibrio
dos fases: entre la activación y la inactivación.
● Iniciación → inducción de mutaciones (cambios irreversibles) en el → Objetivos o dianas moleculares de los carcinógenos químicos
genoma. ● La interacción de los carcinógenos con el ADN induce mutaciones,
○ Todos los carcinógenos químicos iniciales son electrófilos alterando la secuencia primaria. Cualquier gen puede mutar, pero
altamente reactivos dirigidos al ADN, ARN y proteínas los oncogenes y los genes supresores tumorales son dianas
nucleófilos, induciendo un daño no letal que no puede especialmente importantes.
repararse adecuadamente. ● Como diferentes sustancias químicas tienen secuencias diana
○ Las células mutadas transmiten los cambios a las células específicas diferentes, un análisis de las mutaciones encontradas
hijas. en tumores humanos identifica a veces un agente cancerígeno.
→ Las células iniciadas no son células transformadas; no → Promoción de la carcinogenia química
tienen autonomía de crecimiento ni características ● Las alteraciones no reparadas del ADN son primeros pasos
fenotípicas únicas, pero pueden generar tumores cuando esenciales para el inicio de los tumores; sin embargo, la plantilla
son estimuladas apropiadamente por sustancias de
promotoras.
● Promoción → proceso de inducción tumoral en células iniciadas
previamente.

69
 ADN dañado también debe replicarse para hacer permanentes los ○ El riesgo de cánceres de piel diferentes al melanoma se asocia
cambios. a exposición acumulada.
● Para que se produzca la iniciación, las células alteradas por ● Su reparación requiere mecanismos de escisión de nucleótidos, que
carcinógenos deben sufrir al menos un ciclo de replicación para pueden estar mutados en la xerodermia pigmentaria o verse
«fijar» el cambio en el ADN. saturados, lo que activa los mecanismos de reparación del ADN que
○ Las células quiescentes (fase G0: sin división celular) nunca incrementan los errores.
se ven afectadas por los carcinógenos químicos, a menos → Radiación ionizante
que exista un estímulo mitótico. ● La radiación de fuentes electromagnéticas (rayos X) y partículas (alfa
● El episodio mutágeno inicial en la mayoría de los casos exige y beta o neutrones) es cancerígena.
exposición posterior a promotores, con el fin de inducir la ● El potencial cancerígeno de la radiación ionizante deriva de su
proliferación celular. Estos pueden ser: capacidad para inducir mutaciones en el ADN; estas sobrevienen,
○ Fármacos, fenoles y ésteres de forbol directa o indirectamente, por generación de radicales libres a partir del
○ Estimulación estrogénica sin oposición de endometrio y mama agua o del oxígeno.
○ Procesos inflamatorios crónicos asociados a reparación ● En humanos, hay una jerarquía de vulnerabilidad celular a las
tisular en curso (p. ej., hepatitis crónica y enfermedad neoplasias inducidas por radiación:
inflamatoria intestinal). ○ Leucemias mieloides → más frecuentes, seguidas del cáncer
de tiroides en niños.
Carcinogenia de la radiación ○ Cánceres de mama y pulmón → inducidos por radiación con
La radiación de alta energía, como los rayos X, los rayos gamma, las menor frecuencia.
partículas alfa, partículas beta y los neutrones, energía radiante en forma de ○ La piel, el hueso y el intestino son los menos sensibles a la
rayos UV o radiación ionizante pueden dañar el ADN y causar cáncer, son carcinogenia por radiación.
cancerígenos. Estas formas de radiación pueden derivar del sol o emitirse
en accidentes de plantas nucleares de electricidad y cuando se fabrican, Carcinogenia microbiana
prueban o usan armas atómicas. Aunque numerosos virus ADN y ARN provocan cánceres en animales, son
→ Radiaciones ultravioleta pocos los implicados en las neoplasias humanas. Se estima que las
● La radiación UV derivada del sol, especialmente la UVB (280-320 nm), infecciones virales causan el 15 % de todos los cánceres humanos. Las
puede causar cáncer de piel. asociaciones más importantes entre virus específicos y el desarrollo de
● El daño del ADN ocurre por formación de dímeros de pirimidina. cáncer en seres humanos es la siguiente:
○ Las personas con la piel clara que viven en climas soleados ● Virus de la leucemia humana de linfocito T tipo I (VLHT-1, retrovirus
o tienen menor protección frente al ozono están expuestas a ARN) con leucemia de linfocito T/linfoma.
mayor riesgo. ● Virus de la hepatitis B (VHB, ADN) y virus de la hepatitis C (VHC, ARN)
○ El riesgo de melanoma se relaciona con exposiciones con carcinoma hepatocelular primario.
intermitentes intensas (baños de sol).
70
 ● VPH (ADN) y carcinoma del cuello uterino, ano y vulva, y algunos ○ Se han identificado 70 tipos de VPH genéticamente
cánceres bucofaríngeos. diferenciados.
● Virus de Epstein-Barr (VEB, ADN) con ciertas formas de linfoma y ■ Papilomas escamosos benignos (verrugas) en
carcinoma nasofaríngeo. humanos → VPH 1, 2, 4 y 7, el genoma vírico no
● Virus 8 del herpes humano (VHH-8, ADN) con el sarcoma de Kaposi. se integra y queda como episoma. → La
→ Virus ARN oncógenos integración parece un paso necesario en la
● Virus linfotropo T humano 1 (HTLV-1) oncogenia:
○ Retrovirus que causa leucemia/linfoma de linfocitos T ○ ■ Condilomas acuminados → bajo potencial maligno, se
Endémico en Japón y el Caribe, esporádico en otros lugares.
○ El HTLV-1 tiene tropismo por el linfocito TCD4+ y la infección
requiere transmisión de las células infectadas (relación
sexual, hemoderivados o lactancia materna).
■ La leucemia aparece en el 3-5% de los infectados tras
una latencia de 40 a 60 años.
○ Proteína Tax → codificada por el virus y brinda la
actividad transformadora
■ Inactiva pl6/INK4a y potencia la activación de la
ciclina D → provoca aumento de la replicación celular ■
Interfiere en los mecanismos de reparación del ADN
→ genera inestabilidad genómica y activa NF-KB
(factor de transcripción que regula varios genes
proapoptóticos y antiapoptóticos) → La proliferación
resultante de los linfocitos T y la inestabilidad genómica
dan lugar a la aparición de una población neoplásica
monoclonal. deben a tipos de VPH diferentes (VPH-6 y VPH-11).
→ Virus ADN oncógenos ■ Cánceres escamosos cervicouterinos → contienen los
● Los virus ADN oncógenos se integran en el genoma de la célula del tipos 16 o 18 del VPH en más del 90% de los casos.
anfitrión y forman una asociación estable. ○ Carcinomas cervicales asociados al VPH se produce una
● El virus no completa su ciclo replicativo porque se interrumpen integración aleatoria del genoma vírico en el ADN de la célula
genes víricos esenciales durante la integración del ADN vírico → el del anfitrión que interrumpe el ADN vírico dentro del marco de
virus puede permanecer latente durante años. ● Virus del lectura abierto El/E2, lo que induce pérdida del represor vírico E2
papiloma humano y la consiguiente sobreexpresión de las proteínas víricas E6 y

71
E7. E7 se une a Rb que libera a E2F, causando la progresión ○ La infección por el VPH por sí sola no es suficiente para la
por el ciclo celular. E6 se une y media la degradación de p53 y carcinogenia. En la patogenia del carcinoma cervicouterino están
de BAX → En resumen, los VPH de alto riesgo expresan implicados también tabaquismo, coinfecciones, carencias
proteínas oncógenas que inactivan supresores tumorales, dietéticas y hormonas. La inmunodepresión (p. ej., por el VIH)
activan ciclinas, inhiben la apoptosis y se oponen a la aumenta igualmente el riesgo de cáncer cervicouterino.
senescencia celular. ● Virus de Epstein-Barr (VEB)
→ Virus herpes que infecta los linfocitos B y el epitelio orofaringeo.
○ Los linfocitos B se infectan de forma latente, se inmortalizan
y adquieren capacidad de propagación indefinida. La
inmortalización es mediada en gran medida por la acción de
la proteína de membrana latente 1 del virus de Epstein-Barr
(LMP-1), que activa las vías NF-KB y JAK/STAT para
promover la proliferación de linfocitos By la supervivencia.
○ Un segundo gen, EBNA-2, codifica una proteína nuclear que
también activa de forma constitutiva diversas proteínas como
la ciclina D y los protooncogenes src.

72