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1 1035. EQUIVALENCIA ENTRE MEDICAMENTOS
2 La seguridad, eficacia y calidad de los productos 54 Dos productos farmacéuticos son alternativas
3 multifuente se sustenta fundamentalmente sobre dos 55 farmacéuticas si contienen la misma cantidad molar
4 pilares: las Buenas Prácticas de Fabricación y los 56 de IFA, pero difieren en la forma farmacéutica (por
5 estudios de equivalencia in vivo y/o in vitro. 57 ejemplo comprimidos, cápsulas) o en la forma quí-
6 Los estudios de equivalencia permiten caracteri- 58 mica (por ejemplo sal, éster). Las alternativas far-
7 zar el comportamiento de un producto multifuente 59 macéuticas proveen la misma cantidad de porción
8 con respecto a uno de referencia de manera de ob- 60 activa por la misma vía de administración, pero no
9 tener una predicción confiable de sus efectos y 61 son equivalentes farmacéuticos, aunque pueden o
10 garantizar su equivalencia terapéutica. 62 no ser equivalentes terapéuticos.
11 Los estudios de equivalencia in vivo involucran
63 Equivalentes farmacéuticos
12 estudios farmacocinéticos, farmacodinámicos o 64 Dos productos farmacéuticos son equivalentes
13 ensayos clínicos comparativos, mientras que los 65 farmacéuticos si contienen la misma cantidad de
14 estudios de equivalencia in vitro se llevan a cabo
66 IFA en la misma forma farmacéutica, están destina-
15 en función de la forma farmacéutica mediante la
67 dos a ser administrados por la misma vía y cumplen
16 comparación de los perfiles de disolución entre el
68 con los requisitos establecidos en las Farmacopeas
17 producto multifuente y el producto de referencia,
69 en cuanto a identidad, potencia, calidad y pureza y,
18 para formas farmacéuticas sólidas orales. 70 si es aplicable, uniformidad de contenido y tiempo
19 Para otros productos, por ejemplo las formula- 71 de desintegración y/o disolución. Sin embargo, la
20 ciones inyectables de compuestos solubles en agua,
72 equivalencia farmacéutica no necesariamente impli-
21 la seguridad y eficacia es adecuadamente garantiza-
73 ca equivalencia terapéutica ya que diferencias en
22 da por la implementación de las Buenas Prácticas
74 los excipientes, en el proceso de elaboración, u
23 de Fabricación, por el cumplimiento de los estánda- 75 otras pueden determinar disparidades en el compor-
24 res de calidad y por las especificaciones de la Far- 76 tamiento de los productos.
25 macopea.
26 Para los productos de origen biológico, tales 77 Productos bioequivalentes
27 como vacunas, sueros animales, productos deriva- 78 Dos productos farmacéuticos son bioequivalen-
28 dos de sangre y plasma humano y biotecnológicos, 79 tes si son equivalentes farmacéuticos o alternativas
29 se plantean otras consideraciones que no están in- 80 farmacéuticas y sus biodisponibilidades (velocidad
30 cluidas en este capítulo. 81 y magnitud de absorción), cuando se administran en
31 Por último, resulta de fundamental importancia 82 la misma dosis molar, bajo condiciones experimen-
32 considerar que los productos de referencia emplea- 83 tales similares, se encuentran dentro de límites
33 dos en los estudios comparativos (in vivo e in vitro) 84 predefinidos aceptables. Dichos límites se estable-
34 sean válidos y confiables, sustentando dichas cuali- 85 cen para asegurar comportamientos comparables in
35 dades con el aporte de datos que garanticen la cali- 86 vivo en términos de seguridad y eficacia.
36 dad, seguridad y eficacia del producto seleccionado. 87 Equivalentes terapéuticos
37 DEFINICIONES 88 Dos productos son terapéuticamente equivalen-
89 tes si ellos son equivalentes farmacéuticos o alter-
38 Alto riesgo sanitario 90 nativas farmacéuticas y después de la administra-
39 Es la probabilidad de aparición de complicacio-
91 ción en la misma dosis molar, sus efectos, con res-
40 nes amenazantes para la vida o para la integridad
92 pecto a eficacia y seguridad, son esencialmente los
41 psicofísica de la persona y/o de reacciones adversas
93 mismos cuando se administran a pacientes por la
42 graves (muerte, hospitalización del paciente, pro- 94 misma vía de administración, bajo las condiciones
43 longación de la hospitalización, discapacidad signi- 95 especificadas en el prospecto.
44 ficativa o persistente, incapacidad o amenaza de
45 muerte), cuando la concentración sanguínea del 96 Principios activos de estrecho rango terapéu-
46 Ingrediente Farmacéutico Activo (IFA) se encuen- 97 tico
47 tra fuera del rango terapéutico. 98 Son aquellos que presentan alguna de las si-
99 guientes características:
48 Biodisponibilidad
49 Es la velocidad y cantidad con la cual el IFA es 100 a) La relación entre la dosis letal media DL50 y
50 absorbido desde la forma farmacéutica y se encuen- 101 la dosis efectiva media DE50 es menor de 2.
51 tra disponible en forma inalterada en la circulación 102 b) La relación entre la mínima concentración
52 sistémica. 103 tóxica y la mínima concentración efectiva es menor
104 de 2.
53 Alternativas farmacéuticas
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105 c) Requieren una cuidadosa dosificación y mo- 155 sólo a la forma farmacéutica sólida oral de libera-
106 nitoreo del paciente. 156 ción inmediata), puede ser usado como una herra-
107 Estudios de equivalencia
157 mienta para justificar la demostración de equivalen-
108 Son estudios que permiten inferir la equivalen-
158 cia mediante estudios in vitro (bioexenciones).
109 cia terapéutica entre el producto multifuente y el
159 Los estudios de equivalencia in vitro son estu-
110 producto de referencia, empleando metodologías in
160 dios de disolución para verificar la similaridad de
111 vivo (bioequivalencia) o in vitro (bioexención).
161 los perfiles de disolución entre el producto multi-
162 fuente y el producto de referencia en diferentes
112 Producto innovador 163 medios.
113 Es aquel que fue autorizado por primera vez en
114 su país de origen, sobre la base de documentación 164 BIOEXENCIONES
115 acerca de calidad, seguridad y eficacia. 165 BIOEXENCIONES BASADAS EN EL
116 Producto de referencia
166 SISTEMA DE CLASIFICACIÓN
117 Es el producto innovador para el cual la seguri-
167 BIOFARMACÉUTICA
118 dad, eficacia y calidad han sido establecidas. 168 1. Introducción
119 Cuando el producto innovador no se encuentre 169 El surgimiento en el año 1995 del Sistema de
120 disponible localmente, el líder del mercado puede 170 Clasificación Biofarmacéutica (SCB), que clasifica
121 ser utilizado como producto de referencia cuando su 171 a los fármacos o ingredientes farmacéuticos activos
122 eficacia, seguridad y calidad hayan sido estableci- 172 (IFA) sobre la base de su solubilidad en medio
123 das y documentadas. 173 acuoso y permeabilidad a través de la membrana
124 La autoridad sanitaria nacional determinará cual 174 gastrointestinal, estableció un modelo matemático
125 es el producto de referencia para cada caso. 175 que interpreta la cinética y la dinámica de la evolu-
126 Productos multifuente
176 ción temporal del IFA en el tracto gastrointestinal
127 Productos farmacéuticos de diferentes produc-
177 (TGI). Desde que se introdujo el SCB, las agencias
128 tores, que son equivalentes farmacéuticos o alterna-
178 regulatorias de medicamentos y organizaciones de
129 tivas farmacéuticas que pueden o no haber demos- 179 salud lo han utilizado como una herramienta regula-
130 trado equivalencia terapéutica. Los productos far- 180 toria para el reemplazo de ciertos estudios de bio-
131 macéuticos de fuentes múltiples, que hayan demos-
181 equivalencia in vivo por pruebas de disolución in
132 trado equivalencia in vivo o in vitro según corres-
182 vitro de formas farmacéuticas sólidas de adminis-
133 ponda, se consideran terapéuticamente equivalentes
183 tración oral y liberación inmediata (FFSO-LI). Ello
134 al producto de referencia.
184 ha contribuido a la reducción del tiempo de desarro-
185 llo de un producto farmacéutico en forma directa o
135 Producto comparador 186 indirecta, y la disminución de estudios en sujetos
136 Producto farmacéutico que ha demostrado equi- 187 sanos, población comúnmente utilizada en los estu-
137 valencia in vivo o in vitro con el producto de refe- 188 dios de bioequivalencia in vivo.
138 rencia y el cual puede utilizarse para la solicitud de 189 Cuando la clasificación del IFA de acuerdo al
139 bioexenciones basadas en formulaciones proporcio- 190 SCB se combina con la disolución del producto
140 nalmente similares para las diferentes dosis de di- 191 farmacéutico, el SCB toma en cuenta los factores
141 cho producto multifuente. 192 principales que gobiernan la velocidad y la cantidad
142 Profármaco 193 de absorción del IFA liberado desde una FFSO-LI:
143 Compuesto inactivo o poco activo, que luego de 194 la disolución, la solubilidad, y la permeabilidad
144 su administración es metabolizado para ser trans- 195 intestinal.
145 formado en un compuesto farmacologicamente 196 De acuerdo al SCB, los IFA se clasifican de la
146 activo. 197 siguiente manera:
147 Sistema de clasificación biofarmacéutica 198 Tabla 1. Clasificación de los IFA de acuerdo al
148 (SCB) 199 SCB.
149 Es un marco científico para clasificar los IFA Paso limitante de
Solubi- Permea-
150 sobre la base de su solubilidad en medio acuoso y Clase
lidad bilidad
la absorción
151 su permeabilidad intestinal. Cuando se cumplen intestinal humana
152 determinados criterios de solubilidad, permeabili- Velocidad de va-
153 dad y velocidad de disolución del medicamento, el 1 Alta Alta
ciamiento gástrico
154 Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (aplicable
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244 Por otra parte, las FFSO-LI pueden clasificarse
2 Baja Alta Disolución in vivo 245 de acuerdo a que presenten velocidad de disolución
246 muy rápida o rápida. Cuando se cumplen determi-
3 Alta Baja Permeabilidad 247 nados criterios de solubilidad y permeabilidad junto
248 con estudios de disolución in vitro, el SCB puede
Disolución in vivo 249 ser utilizado como una herramienta para justificar la
4 Baja Baja 250 exención de los estudios de bioequivalencia in vivo
/Permeabilidad
200 251 (bioexenciones).
201 IFA Clase 1 del SCB: Alta Permeabilidad – Alta
252 El SCB, que es aplicable sólo a las FFSO-LI,
202 Solubilidad
253 parte de la siguiente premisa: si dos productos far-
203 Para productos farmacéuticos de administración
254 macéuticos tienen el mismo perfil de disolución in
204 oral que contengan IFA de la Clase 1 del SCB, el
255 vivo a lo largo de su tránsito gastrointestinal,
205 factor clave que determinará el perfil plasmático del
256 tendrán el mismo perfil de concentración/tiempo en
206 IFA será la velocidad de vaciamiento gástrico; por
257 la superficie de la membrana intestinal, lo que im-
207 lo tanto, dicho perfil estará controlado por variables
258 plica que ambos productos tendrán similar cantidad
208 fisiológicas y no determinado por la forma farmac-
259 y velocidad de absorción del IFA, o lo que es lo
209 éutica. No se espera que sea posible una correlación
260 mismo similar biodisponibilidad.
210 in vivo - in vitro para los IFA de Clase 1 del SCB,
261 Se supone que cuando la disolución in vivo de
211 ya que la liberación del IFA desde su forma far-
262 una FFSO-LI es rápida en relación a su vaciamiento
212 macéutica es más rápida que el vaciamiento gástri-
263 gástrico y el IFA tiene alta a moderada permeabili-
213 co.
264 dad, es poco probable que la velocidad y la magni-
214 IFA Clase 2 del SCB: Alta Permeabilidad – Baja
265 tud de absorción intestinal del IFA dependan de su
215 Solubilidad
266 disolución y/o de su tiempo de tránsito gastrointes-
216 La disolución in vivo de los IFA pertenecientes
267 tinal.
217 a la Clase 2 del SCB es el paso limitante de la ab-
268 Bajo ciertas condiciones, la demostración de
218 sorción, la que será más lenta que para los IFA de la
269 bioequivalencia in vivo puede no ser necesaria para
219 Clase 1 del SCB. El perfil de disolución determi-
270 productos farmacéuticos que contengan IFA de la
220 nará el perfil de concentración a lo largo del lumen
271 Clase 1 del SCB y los mismos no presenten estre-
221 intestinal, por lo que la absorción se producirá du-
272 cho rango terapéutico, en tanto que los ingredientes
222 rante un período prolongado de tiempo. Para esta
273 inactivos utilizados no afecten significativamente la
223 clase de IFA será posible hallar una correlación in
274 absorción del IFA. En estos casos, la demostración
224 vivo - in vitro mediante la utilización de un ensayo
275 de equivalencia entre el producto multifuente y el
225 de disolución adecuado.
276 producto de referencia, que demostraron ser equiva-
226 IFA Clase 3 del SCB: Alta Solubilidad - Baja
277 lentes farmacéuticos, se basa solamente en un estu-
227 Permeabilidad
278 dio de disolución in vitro.
228 Para esta clase de IFA, la permeabilidad a través
279 El SCB se basa en el siguiente razonamiento: si
229 de la membrana intestinal es el paso limitante que
280 la mayor dosis de un IFA, contenido en una FFSO-
230 controla la absorción del IFA. Para las FFSO-LI
281 LI, es soluble en un volumen igual o menor a
231 que se disuelven muy rápidamente, la llegada del
282 250 mL de un medio acuoso en un intervalo de pH
232 IFA al intestino estará controlada por la velocidad
283 comprendido entre 1,2 y 6,8 a 37 ± 1 °C y su per-
233 de vaciamiento gástrico. Para estos IFA, la veloci-
284 meabilidad fluctúa en el rango de moderada (50 a
234 dad de absorción es el factor que en general limita
285 85 %) a alta (> 85 %) entonces la comparación de
235 la posibilidad de obtener correlaciones in vivo - in
286 los perfiles de disolución in vitro de los productos
236 vitro.
287 farmacéuticos que contengan el mismo IFA permi-
237 IFA Clase 4 del SCB: Baja Solubilidad - Baja
288 tirá establecer la equivalencia entre las de diferentes
238 Permeabilidad
289 formulaciones. Sobre esta base, los datos de disolu-
290 ción in vitro se podrán utilizar como una alternativa
239 Estos IFA, que tienen propiedades de disolución 291 a los datos farmacocinéticos para demostrar la bio-
240 y de permeabilidad desfavorables, presentarán in 292 equivalencia de dos productos farmacéuticos.
241 vivo una biodisponibilidad variable y errática por lo
242 que resultará difícil obtener correlaciones in vivo-in
293 2. Definición de IFA de alta solubilidad, alta
243 vitro.
294 permeabilidad y FFSO-LI de rápida y muy
295 rápida disolución
296 2.1 Alta Solubilidad
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297 Un IFA se considera altamente soluble cuando 349 dora. La concentración del IFA disuelto, en las
298 la dosis más elevada en el producto farmacéutico 350 diferentes condiciones de pH, se determinará me-
299 para la vía oral es soluble en un volumen de 250 351 diante un método de análisis cuantitativo validado
300 mL o menos (dosis / solubilidad ≤ 250 mL) en un 352 que indique la estabilidad y que pueda diferenciar al
301 medio acuoso y en un intervalo de pH comprendido 353 IFA de sus productos de degradación.
302 entre 1,2 y 6,8 a 37 1 ºC. El volumen de 250 mL 354 3.2 Determinación de la permeabilidad
303 deriva de los protocolos típicos de los estudios de 355 La determinación de permeabilidad se basa indi-
304 bioequivalencia in vivo que prescriben la adminis- 356 rectamente en la medición de la magnitud de la
305 tración del producto farmacéutico a sujetos huma- 357 absorción intestinal (fracción de la dosis absorbida)
306 nos en ayunas con un vaso de agua de aproximada- 358 de un IFA en sujetos humanos, o directamente, en
307 mente 250 mL. 359 mediciones de la velocidad de transferencia de
308 2.2 Alta Permeabilidad 360 masa a través de la membrana intestinal humana.
309 En ausencia de evidencias que sugieran inestabi- 361 La permeabilidad de un IFA puede determinarse
310 lidad en el TGI, un IFA se considera altamente 362 en sujetos humanos o en animales de experimenta-
311 permeable cuando la fracción absorbida de la dosis 363 ción (por ejemplo: ratas) o bien, mediante ensayos
312 administrada en sujetos humanos es del 85 % o 364 in vitro en cultivo de líneas celulares del epitelio
313 más, basándose en una determinación de balance de 365 intestinal. Cuando la utilización de un único método
314 masa o en la comparación con una dosis de referen- 366 resulta insuficiente para la clasificación de la per-
315 cia intravenosa. 367 meabilidad, deberán utilizarse dos métodos diferen-
368 tes.
316 2.3 Disolución muy rápida y rápida
317 Un producto farmacéutico en su FFSO-LI es 369 Estudios para determinación de permeabili-
318 considerado de muy rápida o rápida disolución 370 dad
319 cuando 85 % o más de la cantidad declarada del 371 a) Estudios farmacocinéticos en sujetos huma-
320 IFA se disuelve dentro de los 15 ó 30 minutos, 372 nos
321 respectivamente, en medios acuosos de pH 1,2; 4,5 373 Estudios de balance de masas utili-
322 y 6,8 a 37 ± 0,5 ºC, en un volumen de 900 mL o 374 zando IFA marcado con isótopos estables.
323 menos, utilizando el Aparato 2 a 75 rpm, o alterna- 375 Estudios de biodisponibilidad absolu-
324 tivamente el Aparato 1 a 100 rpm. (Ver 3.3) 376 ta utilizando una administración intravenosa
325 3. Metodología para clasificar un IFA de 377 como referencia. Para clasificar a un IFA
326 acuerdo a su solubilidad, permeabilidad y carac- 378 como de alta permeabilidad, resulta demos-
327 terísticas de disolución de una FFSO-LI 379 trativo y suficiente que la biodisponibilidad
380 absoluta sea ≥ 85%, o que la recuperación en
328 3.1 Determinación de la solubilidad 381 orina sea ≥ 85 % de la dosis administrada.
329 El perfil de solubilidad del IFA en función del 382 b) Estudios de permeabilidad in vivo/in vitro
330 pH se determina a 37 ± 1 ºC en medios acuosos en 383 Estudios de perfusión intestinal in vi-
331 un intervalo de pH entre 1,2 y 6,8. La determina- 384 vo en sujetos humanos.
332 ción del equilibrio de solubilidad debe realizarse 385 Estudios de perfusión intestinal in vi-
333 utilizando el método de agitación en matraz u otros 386 vo o in situ en modelos animales apropiados.
334 tales como la titulación ácido-base cuando su capa- 387 Estudios de permeabilidad in vitro en
335 cidad de predecir el equilibrio de solubilidad está 388 tejidos intestinales extirpados de humanos o
336 justificada. Debe evaluarse un número suficiente de 389 animales.
337 condiciones de pH para definir con exactitud el
390 Estudios de permeabilidad in vitro en
338 perfil pH-solubilidad del IFA. La demostración de
391 monocapas de células epiteliales.
339 alta solubilidad requiere la investigación en al me-
392 Los modelos animales in vivo o in situ, o los in
340 nos tres soluciones reguladoras dentro del intervalo
393 vitro (cultivo de líneas celulares) son considerados
341 mencionado (preferiblemente a pH 1,2, 4,5 y 6,8) y
394 apropiados para IFA que tienen un transporte pasi-
342 además, si corresponde, al pH igual al del pKa, si
395 vo a través de la membrana intestinal.
343 éste está dentro del intervalo de pH especificado. Es
396 Para la aplicación del SCB, se asume que un
344 necesario realizar al menos tres replicados en cada
397 IFA es absorbido mediante un mecanismo de trans-
345 condición de pH para que la clasificación de solubi-
398 porte pasivo aparente si alguna de las siguientes
346 lidad tenga validez estadística.
399 condiciones se satisface:
347 El pH de la solución se debe verificar antes y
348 después del agregado del IFA a la solución regula-
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400 Farmacocinética lineal en sujetos 424 Para los métodos que determinan la permeabili-
401 humanos en el rango de dosis terapéuticas. 425 dad basándose en la pérdida del IFA en el líquido
402 En un modelo animal, la permeabili- 426 de perfusión es necesario documentar la estabilidad
403 dad no depende de la concentración inicial 427 del IFA en el sistema gastrointestinal usando flui-
404 del IFA en el líquido de perfusión. 428 dos gastrointestinales de modelos animales apro-
405 En un método de cultivo celular in vi- 429 piados y/o fluidos simulados. Para descartar que la
406 tro, la permeabilidad no depende de la con- 430 pérdida del IFA en el líquido de perfusión sea debi-
407 centración inicial del IFA en el fluido donan- 431 do a la permeabilidad a través de la membrana y no
408 te ni de la dirección del transporte cuando en 432 a su degradación en el fluido intestinal, se debe
409 el sistema se expresan transportadores de 433 incubar el IFA en estos fluidos a 37 ± 1ºC durante
410 eflujo (por ej.: la glicoproteína P). 434 un período que sea representativo del contacto del
411 435 IFA in vivo con estos fluidos; por ejemplo, 1 hora
412 Tabla 2. Compuestos recomendados como estánda- 436 en fluido gástrico y 3 horas en fluido intestinal. Una
413 res internos para la determinación de permeabili- 437 degradación mayor al 5 % sugiere potencial inesta-
414 dad. 438 bilidad en el TGI.
439 En el caso de profármacos, la permeabilidad se
IFA en orden decreciente de permeabilidad
440 determina de acuerdo al lugar en que se produce la
441 conversión. Así, cuando la conversión del profár-
Alta 442 maco a fármaco ocurre antes del pasaje a través de
Antipirina 443 la membrana intestinal, se determina la permeabili-
Cafeína 444 dad del IFA, pero si la misma ocurre después del
Carbamazepina 445 pasaje de la membrana intestinal, se determina la
Fluvastatina 446 permeabilidad del profármaco.
Ketoprofeno 447 3.3 Determinación de las características de
Metoprolol 448 disolución y de la similitud de los perfiles de
Naproxeno 449 disolución de una FFSO-LI (factor de similitud
Propranolol 450 f2)
Teofilina 451 Los ensayos de disolución se realizan en el Apa-
Verapamilo* 452 rato 1 a 100 rpm o en el Aparato 2 a 75 rpm a
453 37,0 ± 0,5 ºC, usando 900 mL de las siguientes
Moderada 454 soluciones reguladoras: ácido clorhídrico pH 1,2,
Amoxicilina 455 acetato pH 4,5 y fosfato pH 6,8 (o fluido intestinal
Atenolol 456 simulado sin enzimas). Para cápsulas de gelatina se
Ranitidina 457 puede emplear fluido gástrico simulado con enzi-
Furosemida 458 mas. En general, se prefiere el Aparato 1 para
Hidroclorotiazida 459 cápsulas y productos que tienden a flotar o para
460 aquellos que dan lugar a la formación de cono, y el
Baja 461 Aparato 2 para comprimidos.
Manitol 462 Se debe evaluar un mínimo de 12 unidades del
α-Metildopa 463 producto farmacéutico en estudio y del de referen-
Polietilenglicol (400) 464 cia. Se deben tomar suficientes muestras durante
Polietilenglicol (1000) 465 un intervalo de tiempo adecuado, de manera de
Polietilenglicol (4000)** 466 caracterizar completamente el perfil de disolución
415 * Sustrato del sistema de eflujo. 467 (por ejemplo, se pueden tomar muestras a los 10,
416 ** Marcador de permeabilidad cero 468 15, 20, 30 y 45 minutos).
469 La comparación del perfil de disolución del
417 Con el objeto de demostrar que el método utili-
470 producto en estudio con el del comparador o refe-
418 zado para la determinación de la permeabilidad es 471 rencia se efectúa mediante el factor de similitud (f2).
419 adecuado, es conveniente utilizar estándares inter- 472 Este factor proporciona una estimación de la simili-
420 nos que cubran todo el rango de absorción durante 473 tud en las cinéticas de disolución entre ambos pro-
421 el desarrollo del estudio (ver Tabla 2), por ejemplo:
422 IFA en el rango de baja (< 50 %), moderada (50 a
423 85 %) y alta (> 85 %) absorción.
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474 ductos y se calcula mediante la siguiente fórmula: 523 ii) Tanto el producto multifuente como el
475 f 50 log 1 1 n R T 2 100
0 , 5 524 de referencia presentan muy rápida disolu-
2 525 ción (85 % o más de la cantidad declarada
n t 1
526 de IFA se disuelve en 15 minutos o menos)
476 donde R y T corresponden al porcentaje acumulado 527 en los tres medios antes mencionados. En
477 de IFA disuelto desde el producto de referencia o 528 este caso, los perfiles se consideran simila-
478 comparador (R) y en estudio (T) a cada tiempo n. 529 res y no es necesaria su comparación.
479 Un valor de f2 igual a 50 o mayor indica la simi- 530 Productos farmacéuticos que contienen IFA de
480 litud entre los perfiles de disolución comparados. 531 Clase 3
481 Para su cálculo deben cumplirse las siguientes 532 i) Tanto el producto multifuente como el pro-
482 condiciones: 533 ducto de referencia presentan muy rápida disolu-
483 a) Los tiempos de toma de muestra deben ser los 534 ción, 85 % o más de la cantidad declarada de IFA
484 mismos para las dos formulaciones. Se deben anali- 535 disuelto en 15 minutos o menos, en los tres medios
485 zar 12 unidades de cada producto y tener 12 valores 536 de disolución (pH 1,2; 4,5 y 6,8) utilizando el Apa-
486 de cantidad disuelta o porcentaje disuelto de IFA 537 rato 1 a 100 rpm o el Aparato 2 a 75 rpm. En este
487 para cada tiempo de muestreo. 538 caso, los perfiles se consideran similares y no es
488 b) El coeficiente de variación de cada determi- 539 necesaria su comparación.
489 nación debe ser inferior al 20 % en los puntos de
490 muestreo temporales más tempranos de la curva 540 En ambos casos, los excipientes incluidos en la
491 (por ejemplo: 10 minutos) e inferior al 10 % en los 541 composición de las FFSO-LI no deben afectar la
492 restantes. 542 motilidad gastrointestinal, alterar la absorción del
493 c) Solo se deberá considerar un tiempo de mues- 543 IFA ni interactuar con éste de manera que modifi-
494 treo luego de que ambos productos alcanzan el 85% 544 quen su farmacocinética. Los excipientes deben ser
495 de disolución. Como mínimo disponer de tres tiem- 545 cualitativamente los mismos y para los IFAs de
496 pos de muestreo, excluido el tiempo cero. 546 Clase 3, además, cuantitativamente similares a los
547 del producto comparador de referencia. En la Ta-
497 Cuando el 85% o más de la cantidad declarada 548 bla 3 se detalla la diferencia aceptable, expresada
498 del producto se disuelva en 15 minutos usando los 549 como porcentaje (p/p) de la formulación total del
499 tres medios recomendados, no es necesario realizar 550 producto, para que los excipientes de dos formas
500 la comparación de los perfiles. 551 farmacéuticas sean considerados cuantitativamente
501 Podrá emplearse otro tratamiento estadístico 552 similares.
502 siempre y cuando esté debidamente justificado y 553 Tabla 3.
503 avalado por la Autoridad Sanitaria.
% p/p de la
504 4. Bioexenciones para las FFSO-LI Tipos de excipientes
formulación total
505 4.1 Bioexenciones basadas en el SCB Relleno 5,0 %
506 Una bioexención basada en el SCB considera la Desintegrantes
507 solubilidad, la permeabilidad y la similitud de los Almidón 3,0 %
508 perfiles de disolución en diferentes medios. Otros 1,0 %
Ligantes 0,5 %
509 Los productos farmacéuticos que contienen IFA
Lubricantes
510 Clase 1 y Clase 3 del SCB están exceptuados de la Estearato de Ca o Mg 0,25 %
511 demostración de estudios de bioequivalencia in vivo Otros 1,0 %
512 si aseguran alguna de las siguientes condiciones: Deslizantes
513 Productos farmacéuticos que contienen IFA de Talco 1,0 %
514 Clase 1 Otros 0,1 %
515 i) Presentan rápida disolución (85 % o más 554 Aquellos productos que contengan IFA de estre-
516 de la cantidad declarada de IFA se disuelve 555 cho rango terapéutico o que se absorban a través de
517 en 30 minutos o menos) y el perfil de diso- 556 la mucosa en la cavidad bucal, no aplican para la
518 lución del producto multifuente es similar 557 bioexención y deben demostrar bioequivalencia in
519 al del producto de referencia (f2 ≥ 50) en 558 vivo.
520 los tres medios de disolución (pH 1,2; 4,5
559 4.2 Bioexenciones basadas en formulaciones
521 y 6,8), utilizando el Aparato 1 a 100 rpm o
560 proporcionalmente similares
522 el Aparato 2 a 75 rpm.
ANMAT-MED-FPA
061-00
561 Cuando la dosis más alta de un producto multi- 574 Dos formulaciones se consideran proporcional-
562 fuente hubiera demostrado equivalencia in vivo o in 575 mente similares si se cumple una de las siguientes
563 vitro con el producto de referencia, los productos de 576 condiciones:
564 menor dosis no requerirán estudios comparativos 577 a) Todos los ingredientes activos e in-
565 con el producto de referencia si cumplen con las 578 activos de dos dosis distintas, están en la
566 siguientes condiciones: 579 misma proporción.
567 a) La composición de las distintas dosis 580 b) Todos los ingredientes inactivos de
568 es proporcionalmente similar al producto 581 dos dosis distintas son los mismos y se en-
569 que hubiera demostrado equivalencia in 582 cuentran en la misma cantidad y el peso de
570 vivo o in vitro con el producto de referen- 583 la forma farmacéutica total es casi el mis-
571 cia (producto comparador). 584 mo.
572 b) Los perfiles de disolución demues-
573 tren ser similares entre las distintas dosis.
585
