Farmaco- Bloque 2.
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PRINCIPIOS DE FARMACODINAMIA
FARMACODINAMIA
Estudio de los efectos bioquímicos y fisiológicos de los fármacos y sus mecanismos de acción.
Fármaco: toda sustancia química utilizada en el tratamiento, curación, prevención o diagnóstico de una enfermedad,
o para evitar la aparición de un proceso fisiológico no deseado
PROPIEDADES DE LOS FÁRMACOS
Actúan sobre estructuras o fluidos presentes en el organismo (modulan procesos fisiológicos presentes)
Actividad está estrechamente vinculada a su estructura química
La intensidad de la respuesta farmacodinámica está directamente vinculada a la concentración de fármaco en el
sitio de acción.
No existe fármaco que completamente específico para un único tipo de receptor.
La respuesta farmacodinámica está determinada por las características del fármaco y del paciente.
CARACTERÍSTICAS DEL RECEPTOR
Componente del organismo con el que interactúa un ligando para iniciar un efecto.
Especie química biológica que interactúa selectivamente con el fármaco.
Se altera la magnitud de una respuesta celular intrínseca pero no se crean respuestas nuevas
CARACTERÍSTICAS LIGANDO
Habilidad de reconocer y unión al receptor.
Habilidad de efectuar un cambio en un proceso celular (actividad “intrínseca”).
Los fármacos son ligandos exógenos para los receptores
MECANISMOS DE ACCIÓN
Los receptores farmacológicos se localizan en general en la superficie celular, pero muchos también pueden ubicarse
en compartimentos intracelulares específicos (por ej.: núcleo, tubulinas), muchos fármacos interactúan con aceptores
en el organismo (por ej.; albúmina sérica, la cual puede alterar la respuesta farmacocinética, pero no modifican las
cascadas bioquímicas).
Desde el punto de vista numérico las proteínas forman la clase más amplia de receptores farmacológicos, algunos
ejemplos son los receptores para hormonas, factores de crecimiento, factores de transcripción y neurotransmisores,
enzimas de vías metabólicas, proteínas transportadoras, proteínas estructurales, ADN en caso de quimioterapicos o
antivirales.
Hay otros fármacos que no interactúan con receptores, su efecto se basa en interacciones físicas, por ejemplo, sales
de calcio y magnesio utilizadas para neutralizar el pH estomacal en caso de hipersecreción gástrica (gastritis),
algunas sustancias tales como la vaselina se utilizan como lubricantes, laxantes, también están los fluidos de
reposición, reponen componentes que se han perdido por diferentes circunstancias
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Farmaco- Bloque 2.2
En la tabla se observa un breve resumen de tipos de estructuras que conforman receptores farmacológicos:
Receptores acoplados a canales
iónicos: Receptor nicotínico que esta
acoplado a un canal de sodio, el
receptor de GABA acoplado a canal de
cloruro.
En todos los casos la unión del ligando
a su receptor provoca la apertura de un
canal que permite el pasaje de los iones
a través suyo
Receptores acoplados a proteína G:
los de mayor abundancia
Receptores acoplados a Protein
Kinases
Receptores acoplados a proteínas de
transcripción: ubicados a nivel nuclear
Los mecanismos que ejercen los fármacos son agonistas y antagonistas.
Se denominan agonistas los fármacos que se unen a receptores fisiológicos y
desencadenan la respuesta característica de este receptor, simulan al ligando
endógeno
Aquellos fármacos que bloquean o reducen la acción de un agonista se los conoce
como antagonista.
AGONISTA
Molécula que al unirse a un receptor desencadena una
cascada bioquímica de eventos que origina un efecto
farmacológico característico del receptor.
Si el fármaco se une al mismo sitio de reconocimiento
que el agonista endógeno se lo denomina agonista
primario, a diferencia de los fármacos que se unen a
un sitio diferente del receptor a los que denominamos
agonistas alostericos.
Por ejemplo, la nicotina es un agonista directo ya que se une al receptor y desencadena el mismo efecto que si se
uniera la acetilcolina. Las benzodiacepinas, depresoras de SNC, actúan como agonista alosterico uniéndose al
receptor aumentando la acción del neurotransmisor GABA cuando este se une al receptor, se abren canales de
cloruro, aumenta tiempo de apertura ingresando más cloruro y hay una mayor hiperpolarización de la neurona lo que
aumenta su refractariedad a los estímulos.
Muchos receptores pasan por estados activos e inactivos, por ej.; canales
de sodio en impulso nervioso.
Agonista completo: produce respuesta farmacológica máxima bajo un
conjunto dado de condiciones.
Agonista parcial: desencadena una respuesta independientemente
submáxima de la cantidad de fármaco administrado.
Agonista inverso: lleva al sistema a un nivel por debajo de su actividad
basal. Se unen a formas inactivas.
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Farmaco- Bloque 2.2
ANTAGONISTA
Molécula que al unirse a un receptor bloquea la cascada de eventos que normalmente son desencadenados por un
ligando agonista. Se caracteriza por la no respuesta.
ej: BLOQUEANTES DE CANALES DE Ca2+
En el esquema vemos un bloqueante de canales de Ca2+,
molécula que se une a los canales de calcio tipo L ubicados en el
músc. liso arterial e impiden la entrada de Ca2+, la disminución de
la concentración del mismo va a disminuir la contractibilidad del
vaso, dando como resultado una vasodilatación y una disminución
de la PA por lo tanto estos fármacos se utilizan como
antihipertensivos. Lo más frecuente es que el antagonismo sea
resultado de la competencia con un agonista por el mismo sitio o
por su superposición en el receptor, lo que denominamos
interacción sinóptica, también puede ocurrir como los agonistas
por interacción con otros sitios en el receptor, antagonismo
alosterico, puede combinarse con el agonista, antagonismo
químico, o puede ocurrir un antagonismo funcional al inhibirse de manera indirecta los efectos celulares o fisiológicos
del agonista. En todos los casos se caracteriza por la no respuesta.
ESPECIFICIDAD
Capacidad del fármaco para unirse específicamente a un tipo de receptor.
Gran dependencia de la estructura química.
La noradrenalina es el ligando endógeno, natural, de los receptores adrenérgicos alfa y beta.
El isoprotenelol es un agonista de los receptores beta, caso en el que la adición de un grupo funcional dimetilo hace que pierda
afinidad por los receptores alfa, estas moléculas fueron las primeras utilizadas en el tratamiento del asma ya que el agonismo de
los receptores beta 2 provoca broncodilatación, con el inconveniente del estímulo beta 1, que provocaba la aparición de
taquicardias.
La adición de un tercer grupo metilo da lugar al salbutamol, que es un agonista efectivo del receptor beta 2, siendo elegido para
crisis asmáticas.
La afinidad de un fármaco por sus receptores, su actividad
intrínseca y la intensidad de esa actividad dependen mucho
de su estructura química, modificaciones menores en una
molécula pueden ocasionar cambios importantes en sus
propiedades farmacológicas, en sus propiedades
farmacocinéticas, además de su estructura química es
importante su conformación espacial. Diferentes
esteroisómeros (moléculas que son imágenes especulares
no superponibles) pueden diferir en sus propiedades
farmacocinéticas o farmacodinamicas.
En la siguiente imagen se muestra como la adrenalina
dependiendo su conformación es que tan bien podrá acoplarse a
su receptor, la naturaleza tiene estereoespecificidad.
Los fármacos no suelen ser enantioemericamente puros, poseen la mezcla racemica
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Farmaco- Bloque 2.2
PARÁMETROS FARMACODIMICOS
EFECTO vs CONCENTRACIÓN
En la figura podemos observar la curva de dosis respuesta o
curva concentración respuesta, que muestra el efecto
observado con un fármaco agonista en función de su
concentración en el compartimento del receptor. Podemos ver
como esta forma hiperbólica alcanza un valor asintótico
máximo cuando el fármaco ocupa todos los receptores, dicha
curva se torna sigmoidea cuando se grafica en escala
semilogaritmica como se observa en la figura B.
La concentración del fármaco que produce un 50% de la respuesta máxima se conoce como EC50, o C50 y es la
concentración eficaz para obtener una respuesta del 50% de la respuesta máxima.
Estas curvas permiten distinguir tres propiedades: un umbral, una pendiente y una asíntota máxima. Estos tres
parámetros describen el comportamiento de fármaco y nos permiten realizar comparaciones entre diferentes
moléculas.
El umbral refiere a la concentración a partir de la cual se comienza a observar el efecto, la pendiente nos indica como
aumenta la intensidad de ese efecto con la concentración, lo que será importante a la hora de determinar los
márgenes de seguridad del fármaco.
EFICACIA
La eficacia o actividad intrínseca hace referencia a la capacidad del
fármaco de una vez unido a su receptor, desencadenar la cascada de
eventos que conduce a la respuesta farmacológica. Efecto máximo
que es capaz de desencadenar una droga, de modo que el efecto del
fármaco y es menos intenso que el x, siendo este más eficaz.
POTENCIA
Concentración necesaria del fármaco para conseguir un efecto determinado.
En la figura se muestra que x e y muestran igual eficacia, ambas son
capaces de alcanzar el mismo efecto máximo, pero el fármaco x lo hace
a concentraciones menores que el y, por lo tanto, x es más potente que y.
Se toma el vamos de EC50, a menor valor del mismo mayor potencia
tendrá el fármaco.
EJEMPLO:
En la gráfica se muestran tres fármacos: a, b y c.
a y b poseen la misma eficacia. En cuanto a la potencia vemos que a
es más potente que b, en el caso de c, aunque no es muy eficaz si
es más potente que b.
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Farmaco- Bloque 2.2
FARMACOS ANTAGONISTAS:
Va a depender del tipo de interacción con el receptor que se genere entre el antagonista y el receptor, el antagonista
competitivo se caracteriza por provocar un desplazamiento paralelo a la derecha de la curva dosis-respuesta
dependiente de la concentración, pero sin cambio en la respuesta máxima.
La magnitud de este desplazamiento de la curva
va a depender de la concentración del
antagonista y de su afinidad por el receptor
Cuando un antagonista se disocia muy
lentamente de su receptor la acción que genera
es excesivamente prolongada, o cuando la unión
entre el agonista y el receptor es irreversible por
formación de un enlace covalente, en este caso
se los conoce como antagonistas no
competitivos. La modificación característica de
la curva dosis- respuesta de estos antagonistas
es la disminución del efecto máximo que pueden
alcanzar. También puede producirse por
antagonistas alostéricos.
Cuando tenemos un antagonista no competitivo cuya disociación del receptor no es posible o es demasiado lenta, se
recupera la actividad de ese receptor con la síntesis de nuevos receptores.
PROPIEDADES FARMACOLOGICAS:
Las propiedades farmacológicas de muchas drogas
difieren dependiendo de si el uso del fármaco es agudo
o es un tratamiento crónico. En algunos casos la
administración crónica puede causar la regulación
descendente o desensibilización de los receptores, esta
situación puede requerir el ajuste de la dosis para
mantener un tratamiento adecuado. Lo que sucede es
que la administración crónica de un fármaco con
afinidad agonista genera una menor expresión de los
receptores, esto puede suceder en el caso de los
analgésicos opioides.
Existen otros casos en los cuales la administración
crónica puede generar la regulación ascendente o
supersensibilisación de los receptores, en ese caso
fármacos antagonistas como los b bloqueantes o
inhibidores de la receptación de algunos
neurotransmisores provocan el aumento de la
expresión de esos receptores, es de suma importancia
que ante estos casos se retire gradualmente la
medicación en el caso que se requiera discontinuar la
terapia.
