Farmaco- Bloque 2.
PRINCIPIOS DE FARMACOCINÉTICA
FASE BIOFARMACEUTICA
La farmacocinética se define como el estudio del devenir del fármaco por el organismo, es decir, como varían las
concentraciones de un fármaco en los diferentes fluidos biológicos luego de administrada una dosis de un fármaco
por la vía que nosotros elijamos.
En el gráfico se aprecia cómo evolucionan las concentraciones de un fármaco cualquiera
luego de su administración; en farmacocinética estudiamos todos los procesos y factores
que hacen que ese fármaco administrado en esa dosis, por esa vía y en esa especie
genere ese perfil de concentraciones.
VÍA DE ADMINISTRACIÓN
La vía de administración puede determinar el
comportamiento farmacocinético de un medicamento,
cuando la administración se hace por cualquier vía que no
sea la intravenosa vamos a tener que atravesar una fase
de absorción del fármaco desde el sitio de administración
hacia el torrente sanguíneo, consideramos que un fármaco
se ha absorbido cuando ha llegado al corazón izquierdo y
desde allí es bombeado por este órgano hacia diferentes
partes del organismo según el flujo sanguíneo que sea
destinado por el corazón a cada órgano y tejido.
Desde los diferentes sitios de administración las moléculas
sufrirán procesos más o menos complejos hasta llegar al
torrente sanguíneo y por ese medio a su sitio de acción.
¿Qué ocurre tras la administración de un medicamento?
Este proceso o suma de procesos que comienzan con la administración del medicamento hasta su eliminación del
organismo, se conoce con la sigla "LADME".
Es la sigla que involucra los distintos procesos farmacocinéticos que vamos a ver, que van desde la administración
de un medicamento, hasta la eliminación del fármaco del organismo. Significa liberación, absorción, distribución,
metabolismo y excreción.
En primer lugar, estos procesos son simultáneos. A medida que estas moléculas se van absorbiendo, se irán
distribuyendo y en ese proceso de distribución alguna llegarán al sitio de acción y serán capaces de desencadenar un
efecto farmacológico. Simultáneamente otras se irán a órganos eliminadores y otros lugares donde no provoquen
ningún efecto. Por otro lado, tenemos que tener en cuenta que no todos los procesos estarán siempre presentes en
todos los casos.
Por ejemplo, en el caso de que la administración se intravenosa los procesos de liberación y absorción no estarán
presentes, ya que se administrará directamente el torrente sanguíneo un medicamento en el que el fármaco la mayor
parte de las veces ya está liberado, suelto, y listo para su distribución y eliminación.
En el caso de que la administración sea extravascular, el farmaco tendrá que sufrir en ocasiones una liberación
desde la forma farmacéutica y posteriormente un proceso de absorción. A estos dos procesos los conocemos como
la fase biofarmacéutica, ya que son los procesos que son modulables mediante tecnología farmacéutica de modo que
tenemos formas farmacéuticas de liberación modificada, acelerada, retardada, prolongada, etc., y que responden a
diferentes necesidades que se presentan durante los tratamientos farmacológicos.
Hablaremos de la fase biofarmacéutica, la administración
intravascular sólo estará en presentes las fases de
distribución, metabolismo y excreción y el ladme se cumplirá
en todas sus fases sólo para administraciones
extravasculares.
Los procesos de metabolismo y excreción pueden ser
presentes o no. Existen fármacos que se eliminan
exclusivamente por metabolismo o exclusivamente por
expresión o por una combinación en diferentes porcentajes
de ambas villas según la molécula de la que estemos hablando de sus características físico químicas.
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Simplificadamente podemos ver al LADME como la suma de tres fases, la
de ingreso que puede implicar o no un proceso de liberación y absorción, la
distribución y la eliminación, que puede implicar y combinar a su vez
diferentes mecanismos que veremos en detalle más adelante.
Los procesos de distribución y eliminación, a su vez los podemos agrupar
bajo el nombre de proceso de disposición del fármaco.
FASE BIOFARMACEUTICA
Abarca la liberación del principio activo desde el
medicamento hasta que es absorbido. El principio activo debe
liberarse desde la forma farmacéutica (ej. comprimido o una
cápsula) para que en contacto con los fluidos biológicos
pueda disolverse, ya que la disolución es un paso
imprescindible para la posterior reabsorción del fármaco,
moléculas que no estén disueltas, no pueden atravesar
membranas biológicas y por lo tanto no son absorbibles.
LIBERACIÓN:
Dependiente de la vía de administración y la forma farmacéutica.
Influenciada por el medio biológico y de las condiciones mecánicas del sitio de administración.
Gran influencia de excipientes y tecnologías de fabricación.
En comprimidos de liberación convencional, el proceso de disgregación y liberación se da en el estómago; pero
existen también, por ejemplo, formas farmacéuticas, provistas de recubrimiento que protegen de la liberación del
principio activo en un pH que le puede ser agresivo, como en el estómago y que estará a disgregarse una vez
alcanzado el duodeno. Esta tecnología que la conocemos como la del recubrimiento entérico es útil, por ejemplo,
para el caso de principios activos que sean sensibles al medio base.
En otros casos como las liberaciones prolongadas en el que el principio activo es liberado lentamente para probar de
concentraciones efectivas durante más tiempo o para poder evitar, por ejemplo, grandes oscilaciones en sus
concentraciones.
Figura: vemos un comprimido de liberación acelerada en el que el producto al entrar en el contacto con un medio acuoso y rápidamente se
disgrega gracias a la incorporación de excipientes en el comprimido denominados súper desintegra ntes, que permiten una rápida liberación del
principio activo de su forma farmacéutica y esto va a acelerar también el proceso de absorción, presentándose los efectos farmacológicos más
pronto que con un comprimido de liberación convencional.
DISOLUCIÓN:
Etapa imprescindible para permitir la posterior absorción del fármaco (principio activo)
Influyen:
solubilidad del fármaco
composición de los líquidos en el sitio de administración
Dentro de las características del fármaco podemos mencionar características del estado sólido como el polimorfismo
(forma en la que los cristales de un sólido se disponen), tamaño de partícula, pKa, pH del medio, volumen de líquido
circundantes, etc.
Antes de atravesar una membrana biológica, el fármaco debe ser solubilizado en los líquidos que bañan la
membrana.
ABSORCIÓN:
Conjunto de los mecanismos de transporte con los cuales una sustancia entra en los líquidos del organismo a partir
de su sitio de administración.
Depende de las características de: el fármaco, el medicamento y el organismo.
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Puede ocurrir por distintos mecanismos según las propiedades físico-químicas de las moléculas y según las
características del sitio de absorción (ej. grado de vascularización del tejido, velocidad de tránsito intestinal)
CARACTERÍSTICAS FISICO- QUÍMICAS
Las membranas biológicas están formadas por bicapas lipídicas, son hidrofóbicas, esto genera que moléculas
polares como son la glucosa, aa, iones y moléculas cargadas, sean
incapaces de atravesarlas. Las moléculas polares pequeñas sin carga y
no polares podrán en cambio atravesar membranas biológicas con
mayor facilidad. La ionización de las moléculas es dependiente del pH
del medio y está gobernada por la ecuación de Handerson-
Hasselbalch, la cual nos indica dependiendo del pKa de la molécula y
del pH del medio la proporción de molécula ionizada y no ionizada.
Estamos frente a un equilibrio dinámico de modo de que a medida que
la fracción no ionizada atraviesa la
membrana el equilibrio se desplazará hacia
ese lado.
De acorde a las características del tracto
digestivo debemos recordar que existe un
gradiente de pH que va desde fuertemente
ácido a nivel del estómago, hasta un pH débilmente alcalino alrededor de 8 a nivel del
colon, por lo que la absorción puede verse favorecida en algunas partes y desfavorecida
en otras. Además, como ya se mencionó, moléculas como glucosa y aa son incapaces
de difundir a través de las membranas biológicas, se absorben mediante
transportadores específicos, los cuales también pueden ser utilizados por moléculas de
fármaco que sean estructuralmente parecidas
TRACTO DIGESTIVO
Estómago
Secreciones: mucus, ácido clorhídrico, enzimas digestivas.
Poca o nula absorción de sustancias (especializado en digestión química y mecánica de alimentos)
Intestino delgado
Secreciones: jugo pancreático, bilis, líquido extracelular
Alta superficie de absorción (debido a las vellosidades y micro vellosidades que aumentan la superficie está
altamente especializado en la absorción de sustancias, principal sitio de absorción para fármacos)
Intestino grueso
Baja superficie de absorción
Alta reabsorción de líquidos
Flora bacteriana
En la imagen podemos apreciar las
vellosidades y microvellosidades
intestinales, así como la vascularización
del tracto digestivo, integrado por las
venas mesentéricas las cuales
confluyen en la vena porta hepática, lo
que hace que las sustancias absorbidas
pasen a través del hígado antes de
llegar al corazón, donde se van a
distribuir, esto se conoce como efecto
de primer pasaje y constituye un
sistema de detoxificación natural del
organismo que involucra principalmente
a intestino e hígado
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EFECTO DE PRIMER PASAJE
Tanto el hígado como el intestino son ricos en carga
enzimática y en proteínas transportadoras de membrana,
que son proteínas que trabajan concertadamente con las
enzimas para disminuir las concentraciones de xenobióticas
y proteger así al organismo de sustancias potencialmente
tóxicas. Este mecanismo puede afectar a xenobioticos como
los fármacos que pueden por este mecanismo ver menguada
su acción y la cantidad de moléculas absorbidas en relación
a las administradas, lo que conocemos como fracción
biodisponible.
La fracción biodisponible no depende únicamente del efecto del primer paso, pero es un fenómeno capaz de
impactarlo fuertemente, influyen también características del principio activo, de la tecnología de fabricación, de la
forma farmacéutica y tiene gran variabilidad inter e intra especie.
La tabla muestra los porcentajes de biodisponibilidad de diferentes drogas en perros y nos indica donde se da esa
metabolización previa a la absorción, lo que llamamos el metabolismo pre-sistemico. Existe una gran variabilidad de
biodisponibilidad según la molécula administrada, también diferencias interespecie.
Por ejemplo, el Diazepam en perros presenta disponibilidad baja y en humanos alta
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FASE DE DISPOSICIÓN
La fase de disposición involucra a los procesos de DISTRIBUCIÓN Y ELIMINACIÓN
DISTRIBUCIÓN
La distribución por el organismo de las moléculas de fármaco está gobernada por las características físico-químicas
de la droga y factores que dependen del organismo al
que se le administra, en el proceso de distribución la
sangre llevara moléculas del fármaco simultáneamente
a sus sitios de acción, a órganos metabolizadores y/o
excretores, y también a otros territorios del organismo
en los que no se ejerza efecto alguno.
Esta distribución hacia los diferentes órganos y tejidos
se realizará de acuerdo al flujo sanguíneo que envíe el
corazón hacia cada uno de los tejidos del organismo
según sus necesidades para cada momento, también
cuan amplia sea la distribución de esa molécula va a depender de sus características físico-químicas, por ejemplo,
una molécula muy hidrofilica, no será capaz de atravesar tan fácilmente las membranas, entonces no tendrá amplia
distribución, se limitará al espacio intravascular y al agua celular.
Moléculas que son más lipofílicas podrán atravesar más membranas, ir hacia el tejido adiposo o diferentes tejidos,
por lo que tendrán una mayor distribución, de igual manera el organismo influye, no es lo mismo la distribución en un
animal magro que en uno con mucha grasa.
La distribución va a depender del fármaco y del organismo al que se lo administra.
Distribución del GC
El corazón distribuye el GC (volumen de sangre eyectado por el
corazón por minuto) según las necesidades del organismo, en
líneas generales podemos decir que las fracciones del gasto que
se destinan al SNC se mantienen constantes ante los cambios de
actividad, mientras que los destinados a otros órganos cambian
según las necesidades del organismo, si se está en actividad
física mayor fracción del gasto será destinada por ej. al músculo
esquelético en deprimento de otros órganos como pueden ser el
riñón o la región esplácnica del intestino que en ese momento
tendrán menor demanda.
Veremos más adelante que el GC presenta variaciones de
diferentes orígenes que pueden afectar la respuesta
farmacocinética
Unión a proteínas plasmáticas
Albumina
1- glicoproteína ácida
Transcortina 1
En el torrente sanguíneo la droga frecuentemente
se une a proteínas presentes en el plasma, la más común de ellas
es la albúmina, pero también es frecuente la unión a la 1-
glicoproteína ácida para drogas de carácter básico, Transcortina 1
en caso de corticoides, esteroides, también CLDL ya que
macromoléculas muy lipofílicas como el caso de algunos
inmunosupresores presentan unión a esta proteína.
Si bien únicamente las moléculas que se hallan libres en el plasma
son capaces de atravesar membranas, extravasar y llegar a sitios de acción fuera del espacio intravascular, unirse a
receptores y desencadenar un efecto farmacológico y eliminarse, tenemos que tener presente que se trata de un
equilibrio dinámico, en el que a medida que las moléculas unidas a proteínas libres abandonen los vasos sanguíneos
moléculas unidas a proteínas plasmáticas se van a liberar de esa unión para continuar satisfaciendo la constante de
equilibrio/disociación (kd). Disminución en las concentraciones de proteínas plasmáticas pueden impactar en las
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fracciones libres, en el caso de administraciones que se hagan de manera muy rápida puede generar que llegue una
gran concentración de moléculas al sitio de acción y desencadenar efectos adversos, esto puede verse en
tratamientos crónicos en el tiempo que demora en reestablecerse el equilibrio, de igual manera las concentraciones
libres continúan en el mismo rango y el aumento de la fracción libre no impacta en las concentraciones.
Barrera hematoencefálica (BHE)
Existen otros factores que pueden condicionar la distribución de
sustancias por el organismo como son las barreras biológicas, como
en este caso la barrera hematoencefálica.
Está formada por los pies de los
astrocitos que rodean los vasos
sanguíneos a ese nivel y además en
estos capilares que están recubiertos
por la barrera hematoencefálica las uniones son más estrechas entre las células
endoteliales, esto implica que solamente moléculas muy apolares o que tengan una
estructura que puedan utilizar ciertos transportadores puedan atravesar la barrera.
Transportadores de eflujo
Constituyen una familia de proteínas de membrana que se expresan en diferentes tejidos donde trabajan
concertadamente con diferentes sistemas enzimáticos, haciendo que disminuyan las concentraciones intracelulares
de sus sustratos, lo que permite el trabajo eficiente de las enzimas. Las proteínas de membrana extruyen
activamente fuera de la célula a sus sustratos.
La PGP fue el primer transportador descubierto y de los más estudiados, en un principio se identificó como un
mecanismo de resistencia de las células tumorales a la terapia antineoplásica, luego fue descripta como constitutiva
de una variedad de tejidos como el hígado el intestino, el riñón, páncreas, barrera hematoencefálica, plexos
coroideos, placenta, testículos, entre otros sitios. Se encuentra en la cara apical de las células desde donde puede
limitar el influjo del sustrato y facilitar su eflujo evitando la acumulación intracelular.
Ubicándose en los sitios mencionados, es de esperar que tanto la PGP como otros transportadores de eflujo tengan
un impacto significativo en la farmacocinética de los fármacos que son sus sustratos,
Basándose en la distribución anatómica se le atribuyen la PGP funciones como limitar la absorción de xenobióticos
una vez que hayan accedido a la circulación sistémica limita su entrada a órganos y tejidos sensibles, facilitando la
eliminación de la droga y sus metabolitos ya conjugados hacia la bilis o la orina.
ELIMINACIÓN
Es el proceso por el cual las moléculas de fármaco
desaparecen como tales del organismo, las
moléculas pequeñas hidrosolubles pueden ser
eliminadas por excreción renal, es decir, se eliminan
por la orina de forma incambiada.
Las moléculas más lipofilicas son eliminadas por
biotransformación enzimática, que son procesos en
los que el fármaco sufre de reacciones químicas
que pueden involucrar la pérdida o la introducción
de grupos funcionales que generen moléculas
nuevas capaces de excretarse por vía renal, que le
aumenten la polaridad de modo que el riñón las pueda filtrar o que ganen un peso suficiente como para excretarse
por vía biliar hacia las heces.
Eliminación por metabolismo
En la eliminación por metabolismo las moléculas van a sufrir una biotransformación química, van a cambiar su
estructura química, con el fin de eliminarse luego por excreción por alguna de sus vías.
Podemos clasificar estas reacciones en Reacciones de Fase I y Reacciones de Fase II.
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En las reacciones de fase I se introducen o se
eliminan grupos funcionales que aumentan la
polaridad de la molécula, son en general este tipo de
reacciones las que sufren los fármacos en su proceso
de absorción, al que llamamos efecto de primer paso,
se da cuando administramos por vía enteral.
Cuando la administración se da por vía sublingual o
rectal, a pesar de ser vías enterales, eludimos ese
metabolismo de primer paso ya que, a esos niveles los vasos no tienen pasaje por el hígado.
En cuanto a las reacciones de fase II, incorporan grupos funcionales que pueden aumentar la polaridad y facilitar la
excreción por vía renal o aumentar su peso molecular y facilitar la excreción por heces, vía biliar.
Ejemplo:
Vemos dos fármacos de amplio uso, Midazolam y Diacepam, tienen su sitio de acción a nivel del SNC.
El Diacepam sufre en primer lugar una reacción de desmetilación, para formar el Nordiacepam. El Nordiacepam es
un metabolito activo que tiene igual actividad intrínseca, igual eficacia como depresor que la droga madre, y que, a su
vez, va a sufrir un proceso de hidroxilación para formar el Oxacepam. El Oxacepam también es un metabolito activo a
su vez sufre un proceso de glucoronidación y ese glucurónido finalmente tiene la polaridad suficiente para ser
excretado como glucurónido en la orina. Se elimina por metabolismo hasta llegar al glucurónido, el cual es eliminado
por excreción renal.
En cuanto al Midazolam, sufre una hidroxilación, luego de eso se va a glocoronidar y se eliminará por orina, tiene
menos metabolitos intermediarios lo que determina la forma en la que se utlizarán.
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Teórico 4: Parámetros farmacocinéticos
Hay otros parámetros que nos dan mucha información de la farmacocinética, pero que dependen de los parámetros
primarios (Biodisponibilidad, Volumen de distribución y Clearance):
• Concentración máxima
• Tiempo máximo
• Área bajo la curva (AUC)
• Semivida de eliminación (ti/2)
Con estos datos, hacemos los cálculos correspondientes, para determinar
todos estos parámetros que recién vimos. Con el tratamiento matemático,
construimos modelos compartimentales. Un compartimento
farmacocinético, es una región del organismo, en la que el fármaco
equilibra sus concentraciones rápidamente. En ocasiones, el organismo se
comporta como un único compartimento, ya que todos los tejidos
equilibran rápidamente las concentraciones.
Puede ser que el organismo se comporte como un sistema de dos compartimentos, con un compartimento central, que
incluye el espacio intravascular y los órganos y tejidos que equilibran con éste, y otro compartimento periférico. Estos
compartimentos se comunican entre sí, con constantes de velocidad.
En el compartimento periférico, las concentraciones aumentan mas
lentamente que en el compartimento central. Luego de 18 horas,
esas concentraciones empiezan a asemejase. El sistema colapsó a
monocompartimental.
La eliminación, cuando se da por procesos metabólicos, que implican la biotransformación enzimática de moléculas, puede
darse por las siguientes maneras:
• Egreso de primer orden: la velocidad de eliminación del fármaco es proporcional a la cantidad de fármaco presente
en el organismo
• Cinética de orden cero: el fármaco se elimina a velocidad constante, independientemente de la concentración
• Eliminación saturable: la velocidad de eliminación se disminuye a medida que aumentan los niveles de fármaco
en el organismo
CLEARENCE (CL)
Es el volumen de plasma que se depura del fármaco por unidad de tiempo (L/h, mL/h, etc.). El Clearance dependerá del
flujo sanguíneo a ese órgano eliminador, y a la capacidad de extracción que tenga ese órgano.
VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN
Es el volumen de fluidos corporales en el cual, aparentemente, se disuelve la droga. No tiene un correlato fisiológico.
Ejemplo, tenemos un recipiente con 10L de agua, y le agregamos 10 gramos de una sustancia, la concentración de la
sustancia será de 1g/L. al volumen de distribución lo calcularemos 10gramos/concentración (1g/L); el volumen de
distribución de esa sustancia será de 10L.
BIODISPONIBILIDAD
Refiere a la cantidad de droga absorbida en relación con la dosis administrada. Son múltiples los
motivos por los que puede suceder que no todo el fármaco administrado alcance la circulación
sistémica; aseguramos que no haya perdidas, únicamente cuando la administración se hace por vía
IV.
La figura da un ejemplo de un fármaco que se administra
con misma dosis, pero pro diferentes vías. La
administración oral, alcanza concentraciones menores que
la solución IV, y el comprimido alcanza aun menores
concentraciones que la oral y la IV (tiene menor
biodisponibilidad).
ÁREA BAJO LA CURVA (AUC)
Es el área que queda entre el eje del tiempo y la concentración plasmática. Con esta área, podemos, por ejemplo, calcular
la biodisponibilidad y el Clearance de un fármaco. La concentración máxima dependerá de la cantidad de droga
administrada, como de la velocidad con la que esta droga se absorbe. Si administramos una dosis de un fármaco con una
absorción muy lenta, no alcanzará una concentración muy alta.
El área bajo la curva sirve para caracterizar el tipo de cinética que presenta un fármaco. Cuando la eliminación es de primer
orden, estamos frente una cinética lineal, es decir que el aumento del área bajo la curva, será proporcional al aumento de
las dosis administradas.
Si estamos frente una cinética de saturación, donde la velocidad de eliminación disminuye a medida que aumentan las
concentraciones de fármaco, el área bajo la curva experimenta aumentos desproporcionadamente superiores a la
administración de la dosis. Hay casos de fármacos, que pueden inducir la excreción de enzimas que lo metabolizan, y, por
tanto, inducir un aumento del Clearance, a medida que aumentan la dosis (cinética no lineal auto inductiva).
SEMIVIDA DE ELIMINACIÓN (t1/2)
Es otro parámetro que cuantifica el proceso de eliminación, depende del volumen de distribución, y del Clearance. Es el
tiempo que demora la concentración en bajar a la mitad de la concentración inicial. En el grafico vemos el ejemplo de un
fármaco que tiene una semivida de eliminación de 5 horas, siendo su concentración inicial de 14mg/L, significando que a
las 5 horas la concentración será de 7mg/L. Pasadas 5 horas más, ese valor caerá a 3,5mg/L; 5 horas más 1,75mg/L, y así
sucesivamente.
Luego de pasadas 5 semividas de eliminación, se puede demostrar que se eliminó el 95% del fármaco absorbido. Luego de
pasadas 7 semividas de eliminación, podemos considerar que el fármaco se ha eliminado del organismo. Esto solo vale
para fármacos con cinética lineal. En caso de fármacos que tengan cinéticas no lineales, habrá una semivida de eliminación
para cada concentración.
Teórico 5: Tratamiento farmacológico
• Eficacia: provocar la acción farmacológica para la cual es administrado un fármaco
• Seguridad: evitar efectos no deseados
Calculo de la concentración media de estado estacionario: área bajo la curva sobre el intervalo de administración. Que es
igual al (factor de biodisponibilidad*dosis) /Clearance*intervalo de administración.
Ejemplo de fármaco que se administra 200mg 1 vez al día. La concentración media de estado estacionario (Css), sería el
siguiente:
Si decidiéramos administrar 100mg cada 12 horas (en 2 tomas diarias), el caculo de la concentración media del estado
estacionario sería:
Si decidiéramos administrar la toma en 4, en vez de dos, cada 6 horas, el calculo sería:
La diferencia entre estos tres tratamientos, radica en los valores de concentraciones mínimas y máximas que alcanzaremos.
A mayor intervalo posológico, mayor será la oscilación entre máxima y mínima, encontrándonos por fuera de
concentraciones seguras y eficaces, estando en zonas de riesgo toxico y en zonas de riesgo por ineficacia. Lo ideal es que
no haya tanta oscilación entre máxima y mínima, y esto se logra disminuyendo los intervalos de administración.
VENTANA TERAPÉUTICA
Existen concentraciones en las que el fármaco puede ser toxico, y concentraciones en las que no es efectivo. La ventana
terapéutica, está definida por la concentración mínima eficaz (CME) y por la concentración mínima toxica. Hay individuos
que no se ajustan a esa ventana terapéutica, necesitando concentraciones mayores o le serán suficient3es concentraciones
menores a las que están indicadas. La ventana terapéutica es individual.
ESTADO ESTACIONARIO (SS)
Los valores de estado estacionario, deben estar dentro de la ventana terapéutica. Implica un estado de equilibrio. Se
alcanza cuando la velocidad de entrada del fármaco iguala su velocidad de salida. Pasadas 7 semividas de eliminación, se
alcanza el 99% del estado estacionario. Es imprescindible no estar estacionariamente en niveles tóxicos, o
estacionariamente en niveles ineficaces, siempre dentro de la ventana.
DOSIS ATAQUE
Hay estados de emergencia, en el que no podemos esperar que el fármaco alcance su estado estacionario para que tenga
concentraciones terapéuticas. En estos casos, podemos recurrir a la dosis de ataque, la cual lleva rápidamente a
concentraciones terapéuticas, lo que no quiere decir que nos lleve al estado estacionario.
LIBERACIÓN MODIFICADA
Hay casos que es complicado generar posologías que sean seguras y eficaces. Por esto, se generan herramientas que
modulan la fase biofarmacéutica. En esta imagen, tenemos un anticonvulsivante, que libera lentamente el ingrediente
activo, generando una menor oscilación pico – valle.
