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Robbins Capitulo 2 Patología Resumen

Patología I (Pontificia Universidad Católica Madre y Maestra)

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Christy Capestany

Patología- Resumen Capitulo 2

 Patología: estudia los cambios bioquímicos, estructurales y funcionales que tienen lugar en las células, tejidos y órganos
afectados por una enfermedad.
 La patología se basa en el uso de técnicas moleculares, microbiológicas, inmunológicas y morfológicas.
 Objetivo de la patología: explicar el motivo de los signos y síntomas del paciente.
 La patología se divide en: patología general y patología sistémica.
 Patología general: estudia las reacciones comunes de las células ante estímulos lesivos. Normalmente, estas reacciones NO
son específicas de un tejido. Por ej. Inflamación por bacterias.
 Patología sistémica: estudia las reacciones de enfermedades específicas de ciertos órganos. Por ej. Cardiopatía isquémica.

Aspectos básicos del proceso patológico:

1. Etiología (causa): se agrupa en genéticos o adquiridos. La idea de que un agente etiológico causa la enfermedad, NO se aplica a
la mayoría de las enfermedades.
2. Patogenia (mecanismos celulares): episodios que siguen luego de una exposición a un agente lesional.
3. Alteraciones morfológicas (cambios estructurales): suelen ser características de una enfermedad o diagnostica de un
determinado proceso etiológico. Aunque la morfología es un método de diagnóstico, tiene sus limitaciones porque lesiones
morfológicamente idénticas pueden derivar de mecanismos moleculares distintos.
4. Manifestaciones clínicas (consecuencias funcionales): estas generan las manifestaciones clínicas de una enfermedad y
condicionan su progresión.

 La lesión de las células y la matriz extracelular conducen a la lesión de tejidos y órganos.

Respuestas celulares al estrés y los estímulos nocivos

Adaptaciones: respuestas funcionales y estructurales reversibles a los cambios de los estados fisiológicos y a estímulos patológicos. De
esta manera la celula consigue sobrevivir y mantiene su función.

 Respuesta adaptativa puede ser: hipertrofia (aumenta tamaño y actividad funcional), hiperplasia (incremento en el numero),
atrofia (disminuye tamaño y actividad metabólica) y metaplasia (cambia el fenotipo).
 Si los límites de la respuesta adaptativa se superan, pues sucede lo que se conoce como una lesión celular.
 La lesión celular es reversible hasta cierto punto; si el estímulo persiste o es muy intenso se puede dar una lesión celular
irreversible o de última instancia se da una muerte celular.
 La muerte celular se da por: isquemia, infección o toxinas.

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 La muerte celular es un proceso natural para el mantenimiento de a homeostasia.

 La muerte celular se lleva a cabo por dos vías: necrosis o apoptosis.
 La autofagia es una respuesta celular adaptativa que se lleva a cabo en respuesta a una carencia de nutrientes.

Adaptaciones del crecimiento y diferenciación celular

Hipertrofia

 La hipertrofia es el incremento del tamaño de la célula, lo que lleva al incremento del tamaño del órgano afectado.
 El aumento del tamaño se debe a la síntesis de componentes estructurales intracelulares adicionales.
 La hipertrofia fisiológica es causa causada por el aumento de la demanda funcional o por estimulación de hormonas o factores
de crecimiento. Por ej. En el corazón y el musculo.
 En el corazón y el músculo esquelético las células musculares sintetizan más proteínas y aumentan el número de miofilamentos.
 El incremento de tamaño del útero es un ejemplo de hipertrofia fisiológica inducida por hormonas (estrógenos). Consecuencia de
la hipertrofia de las fibras musculares.

Etapas de la patogenia molecular de la hipertrofia cardiaca:

1. Sensores mecánicos, factores de crecimiento y sustancias vasoactivas. ** los sensores mecánicos inducen la producción de
factores de crecimiento y agonistas**.
2. Las señales activan dos vías bioquímicas: fosfatidilinositol 3 cinasa/AKT (inducida por el ejercicio; fisiológica) y señalización
anterógrada de receptores acoplados a proteínas G (inducida por factores de crecimiento y sustancias vasoactivas; patológica).
3. Se activan factores de transcripción como la GATA4, NFAT y MEF2. Estos actúan en conjunto para aumentar la síntesis de
proteínas responsables de la hipertrofia.

 La hipertrofia cardiaca se asocia a un aumento de la expresión del gen del factor natriuretrico auricular. Este participa en la
secreción de sal por parte del riñón.
 La hipertrofia cardiaca llega a un punto en el que ya no se consigue adaptar al aumento de la carga. En esto momentos las fibras
miocárdicas empiezan a hacer lisis y a perder elementos contráctiles miofibrillares (en casos extremos se producen muertes de
miocitos). Final a todo esto se desarrolla insuficiencia cardiaca.

Hiperplasia

 La hiperplasia es el aumento del número de células en un órgano o tejido en respuesta a un estímulo.

 La hiperplasia y la hipertrofia a menudo se producen simultáneamente y son desencadenada por un mismo estimulo.
 La hiperplasia solo ocurre cuando el tejido contiene células capaces de dividirse.
 La hiperplasia fisiológica se debe a la acción de hormonas ò factores de crecimiento.
 La hiperplasia fisiológica ocurre para aumenta la capacidad de órganos sensibles a hormonas o para compensar luego de una
lesión. Ejemplo: mama en la pubertad o embarazo (sensible a hormonas); hígado (compensatorio).
 El aumento de la mama en el embarazo o pubertad es una combinación de hiperplasia e hipertrofia.
 La medula ósea muestra hiperplasia en respuesta a una carencia de células sanguíneas diferenciadas. Ejemplo: en hemorragia
aguda o hemolisis.
 La hiperplasia patológica es causada por acción excesiva o inapropiada de hormonas o factores de crecimiento. Ejemplo:
hiperplasia endometrial.
 En la hiperplasia endometrial, el equilibrio entre estrógenos y progesterona se ve alterado, de manera que aumenta la cantidad
de estrógeno y se produce hiperplasia. Esto es causa frecuente en el sangrado menstrual anómalo.
 La hiperplasia prostática benigna es otro ejemplo de hiperplasia patológica, dado debido a la acción de los andrógenos.
 Los ejemplos dados de hiperplasia patológica, remiten y vuelven a la normalidad cuando la estimulación hormonal cesa.
 Tener en cuenta que en el cáncer, los mecanismos de control se encuentran alterados por lo que determinan una proliferación
descontrolada. Por lo tanto, aunque hiperplasia y cáncer son procesos diferentes, una hiperplasia patológica puede terminan
desarrollando un cáncer.
 La hiperplasia puede ser también causada por un virus; en este caso los virus interfieren con las proteínas de anfitrión
reguladoras de la proliferación celular (las hiperplasias producidas por virus también son precursoras de cáncer). Ejemplo: el
virus del papiloma humano.
 La hiperplasia se da por el aumento en la proliferación de células maduras o el desarrollo de nuevas células a partir de células
madres tisulares.

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Atrofia

 La atrofia es la disminución del tamaño de un órgano o tejido por: la disminución de las dimensiones o la disminución del número
de células.
 La atrofia fisiológica se da en el conducto tirogloso, el notocordio, el útero después del parto.
 La atrofia patológica puede ser local o generalizada.

Causas de atrofia patológica:

1. Falta de actividad: cuando se inmoviliza un hueso o cuando alguien queda postrado en cama se produce lo que es una atrofia
del musculo esquelético. La reducción del tamaño de la célula es reversible una vez que se reanuda la actividad. Sin embargo, si
la falta de uso es prolongada, las fibras disminuyen en tamaño y en número. ** Nota: la atrofia muscular suele ir acompañada de
resorción ósea**.
2. Perdida de inervación: cuando se afecta un nervio, da lugar a la atrofia del musculo inervado por el mismo.
3. Disminución del riego sanguíneo: se suele dar la diminución del riego sanguíneo de un tejido debido al desarrollo gradual de
una enfermedad oclusiva arterial ocasionando atrofia del tejido. En la etapa tardía de la vida adulta, el cerebro experimenta
atrofia progresiva porque disminuye la irrigación del mismo debido a la arterosclerosis (esto se llama atrofia senil, y además
afecta al corazón).
4. Nutrición inadecuada: con una desnutrición proteínico-calórica se empiezan a utilizar las proteínas del musculo esquelético
cuando se han agotado las reservas del tejido adiposo. Esto reduce la masa muscular (caquexia). La caquexia se da en
pacientes con cáncer o con enfermedad inflamatoria crónica; se cree que en la inflamación crónica un exceso de TNF suprime el
apetito y agota las reservas lipídicas.
5. Perdida de estimulación endocrina: tejidos que responden a hormonas, como las mamas y órganos reproductores, cuando
dejan de ser estimulados por sus hormonas se atrofian. Ejemplo: perdida de estimulación estrogenica tras la menopausia.
6. Presión: la compresión de tejidos puede causar atrofia, probablemente porque se afecta el riego sanguíneo. Ejemplo: un tumor
benigno en expansión causa atrofia de tejidos vecinos.

 Los cambios celulares que se dan en una atrofia son: disminución en el tamaño de la celula y de sus organelos.
 En el musculo atrófico hay una menor cantidad de mitocondrias, miofilamentos y retículo endoplasmico rugoso.
 En la primera fase de la atrofia, aunque la célula disminuye su función, la muerte celular es mínima. Sin embargo, en la atrofia
causada por reducción del riego sanguíneo prolongado, pues las células mueren por apoptosis.
 La atrofia es consecuencia de la disminución de la síntesis de proteínas y del aumento de su degradación en las células.
 La degradación de las proteínas celulares se produce por la via de la ubicuitina- proteosoma.
 La carencia de nutrientes y el desuso activan las ubicuitinas ligasas, las cuales unen la ubicuitina a proteínas celulares para
dirigirlas a ser degradadas por los proteosomas.
 En varias ocasiones, la atrofia se acompaña de autofagia.
 Algunos de los residuos de las vacuolas autofagicas pueden persistir en el citoplasma como cuerpos residuales rodeados por
membrana porque resisten la digestión. Ejemplo: granulos de lipofuscina.

Metaplasia

 La metaplasia es un cambio reversible en el que una celula indiferenciada es reemplazado por otro tipo de celula.
 La metaplasia normalmente se da cuando un tejido debe adaptarse para soportar una agresión.
 La metaplasia mas frecuente es la sustitucion de un epitelio cilíndrico por uno escamoso. Ej. Vías respiratorias ante inflamación
crónica o los cálculos en los conductos de las glándulas salivales, páncreas y vías biliares.
 La carencia de vitamina A conduce a la metaplasia escamosa del epitelio respiratorio.
 Las metaplasias son beneficionas en cierto punto, pero también tienen sus desventajas. Por ejemplo: en las vías respiratorias al
haber metaplasia se pierde la protección que dan los cilios y el moco.
 Si el estímulo persiste se puede dar un transformación maligna del epitelio.
 En el esófago de Barret ocurre metaplasia en la que un epitelio escamoso pasa a ser epitelio cilíndrico. Aquí se suele desarrollar
cáncer específicamente glandular, es decir adenocarcinomas.
 La metaplasia en el tejido conjuntivo consiste en la formación de tejido óseo, cartilaginoso y adiposo en tejidos que normalmente
no lo tienen. Por ejemplo: miosits osificante. ** nota: este ejemplo mas que una respuesta adaptativa es una respuesta a la lesión
tisular.
 La metplasia se debe a una reprogramación de las células madres de tejidos normales o en células mesenquimatosas no
diferenciadas presentes en tejido conjuntivo.

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 La diferenciación de células madres es producidas por cenales derivadas de citosinas, factores de crecimiento y componentes de
la matriz extracelular. Estos estímulos promueven la expresión de genes que orientan a la celula a una via especifica.
 Hay un vinculo entre la desregulación del factor de transcripción y la metaplasia cuando hay exceso o carencia de vitamina A. **
nota: el acido retinoico regula la transcripción de genes por medio de receptores de retinoides nucleares que influyen en las
progenitoras de las células madres adultas**.

Lesión celular y muerte

 La lesión celular se da cuando la celula se somete a una agresión de tal magnitud que no es capaz de adaptarse, cuando son
expuestas a agentes lesivos o cuando padecen anomalías intrínsecas.
 La lesión puede evolucionar de una fase reversible a una muerte celular.
 La lesión celular reversible: en las fases iniciales o en formas leves de lesión, los cambios funcionales y morfológicos son
reversibles cuando cesa el estímulo. Los rasgos de la lesión reversible son la fosforilacion oxidativa reducida con la disminución
del ATP y edema celular causado por cambios en las concentraciones de iones y por el aflujo de agua. Además, varios
organelos intracelulares pueden mostrar alteraciones.
 Muerte celular: con el daño continuo la lesión se convierte en irreversible por lo que la célula muere. Se conocen dos tipos de
muerte celular: la necrosis y la apoptosis. Estas dos se diferencian en su morfología, su mecanismo y su función.
 Necrosis: es accidental y no regulada. Se da porque se afectan las membranas celulares y por la perdida de la homeostasis
iónica. Cuando se daña la membrana de manera significativa las enzimas lisosomicas penetran el citoplasma y digieren a la
célula. Los contenidos celulares escapan por la membrana hacia el espacio extracelular. Cuando los contenidos salen, se induce
la inflamación. Se da necrosis por: isquemia, exposición a toxinas, infecciones y traumatismos.
 Apoptosis: cuando se dañan el ADN o las proteínas celulares mas allá de su posible reparación, la propia célula se mata. Se
caracteriza por: disolución nuclear, fragmentación de la célula sin perdida de la integridad completa de la membrana celular,
eliminación rápida de los residuos celulares y es un proceso altamente regulado. Tener en cuenta que NO hay reacción
inflamatoria (el contenido no sale al exterior).
 La apoptosis no se asocia necesariamente a lesión celular.
 En algunos casos, la necrosis es regulada por una serie de vías de transmisión de señales, muy diferentes a la de la apoptosis.
Es decir, a veces la necrosis es una muerte celular programada. A estos casos se les llama necroptosis.

Causa de lesión celular

1. Restricción de oxigeno (hipoxia): aquí existe una respiración oxidativa aeróbica reducida. Las causas de hipoxia son:
reducción del flujo sanguíneo (isquemia), oxigenación inadecuada de la sangre (insuficiencia cardiorrespiratoria), diminución de
capacidad del transporte de oxigeno (anemia) y hemorragia intensa. Según el grado de hipoxia la célula puede adaptarse, sufrir
lesión o morir.
2. Agentes físicos: ejemplo de estos: traumas mecánicos, temperaturas extremas (frio y calor), cambios de la presión atmosférica
repentinamente, radiación y descargas eléctricas.
3. Sustancias químicas y fármacos: ejemplo de estos: compuestos químicos simples (sal o glucosa) en concentraciones
hipertónicas causan lesión de manera directa o por alteración del equilibrio electrolítico de las células; el oxigeno en altas
concentraciones; sustancias venenosas en poca concentración (arsénico, cianuro o sales de mercurio) causan lesión y muerte
celular; los contaminantes ambientales; insecticidas, alcohol, CO, drogas, entre muchos otros.
4. Agentes infecciosos: aquí se incluyen desde virus, bacterias y helmintos.
5. Reacción inmunológica: reacciones inmunitarias a agentes endógenos y exógenos son causantes de lesión celular y tisular.
6. Alteraciones genéticas: defectos genéticos llevan a lesión celular por carencia de proteínas funcionales, por la acumulación de
ADN dañado o por acumulación de proteínas mal plegadas. Todo esto ultimo da muerte celular cuando supera el limite de
reparación.
7. Desequilibrios nutricionales: estas son las principales causas de lesión celular. Ejemplo de esto es la carencia proteinico-
calorica, la carencia de vitaminas, el exceso de nutrientes (colesterol, obesidad) y la composición de la dieta.

Alteraciones morfológicas en la lesión celular

 Todas las agresiones nocivas ejercen sus efectos primero a nivel molecular o bioquímico.
 Obviamente, las manifestaciones morfológicas de la necrosis tardan mas en desarrollarse que las del daño reversible.
 En la isquemia del miocardio, el edema celular es un cambio morfológico reversible que se produce en cuestión de minutos, le
cual evoluciona a irreversibilidad en 1 o 2h.
 La lesión reversible se caracteriza por: edema de la célula y sus organelos, formación de vesículas en la membrana plasmática,
desprendimiento de ribosomas del RE y condensación de la cromatina nuclear. Todo esto se debe a la disminución de la

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generación de ATP, perdida de la integridad de la membrana celular, defectos en la síntesis de proteínas y alteración del
citoesqueleto y ADN.
 A la necrosis se asocia el daño mitocondrial grave con disminución del ATP y la rotura de la membrana plasmática y lisosomica.

Lesión Reversible

 Rasgos de la lesión celular reversible que se pueden identificar al microscopio óptico: el edema celular y el cambio graso.
 El edema celular se produce porque las células no pueden mantener la homeostasia de iones y liquido , debido al fallo de las
bombas dependientes de ATP.
 El cambio graso se da en lesiones hipoxicas, toxicas o metabólicas. Se manifiesta por la aparición de vacuolas lipídicas en el
citoplasma. Se presenta en el hepatocito o células del miocardio (es decir, células implicadas en el metabolismo de las grasas).
 El edema: cuando afecta a numerosas células induce cierta palidez, aumento de la turgencia y peso del órgano. En el examen
microscópico es posible observar en el citoplasma pequeñas vacuolas transparentes (los cuales son segmentos desprendidos
del RE). A esto último se le conoce como cambio hidrópico o degeneración vacuolar. El edema es reversible. Además, las
células pueden mostrar aumento de la tinción eosinofila; y es más pronunciada cuando progresa hacia necrosis.
 Cambios ultraestructurales de la lesión celular reversible: alteración de la membrana plasmática (formación de vesículas y
perdida de microvellosidades), cambios mitocondriales (edema y densidades amorfas), dilatación del retículo endoplásmico
(puede aparecer figuras de mielina intracitoplasmaticas) y alteraciones nucleares (desagregación de elementos granulares y
fibrilares).

Necrosis

 El aspecto morfológico de la necrosis y la necroptosis se debe a la desnaturalización de las proteínas intracelulares y de la

digestión enzimática de la célula mortalmente lesionada.
 Las enzimas que digieren a la célula necrótica derivan de los lisosomas de la propia célula y de los lisosomas de los leucocitos
que intervienen en la inflamación.
 Las primeras evidencias histológicas de necrosis miocárdica no se manifiestan hasta entre 4 y 12h después. Pero, como se
liberan enzimas y proteínas fuera de la célula, pues estas se detectan en la sangre hasta 2h después de la necrosis miocárdica.
 Las células necróticas muestran aumento de la eosinofilia en tinción HyE. Esto se debe a que se pierde ARN citoplasmático (fija
la hematoxilina; azul) y a t que hay proteínas desnaturalizadas (fijan la eosina, rojo).
 Las células necróticas pierden glucógeno, por esto tienen un aspecto más vítreo.
 En las células necróticas cuando las enzimas han digerido a los organelos, pues las células tienen un aspecto vacuolizado.
 Las células muertas suelen ser reemplazadas por fosfolípidos grandes y en forma de espiral, derivados de las membranas
celulares dañadas. A esto se le llama figuras de mielina.
 Las figuras de mielina son fagocitadas o utilizadas para formar ácidos grasos. Finalmente, estos ácidos grasos se calcifican

Patrones posibles para los cambios nucleares:

1. Cariolisis: refleja perdida de ADN por degradación por parte de endonucleasas. Se disipa la basofilia de la cromatina.
2. Picnosis: refleja retracción nuclear, la cromatina se condensa. Aumenta la basofilia. **nota: esta también se da en la
apoptosis**.
3. Cariorrexis: el núcleo picnotico sufre fragmentación.
 Con el paso del tiempo el núcleo de la célula necrótica desaparece por completo.

Tipos de necrosis:

1. Necrosis coagulativa: la arquitectura del tejido muerto queda preservada por algunos días. La lesión desnaturaliza a las
proteínas estructurales y también a las enzimas, de manera que bloquea la proteólisis de las células muertas. Histológicamente

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se ven células eosinofilas anucleadas durante días. En última instancia, las células muertas son eliminadas por fagocitosis, por
leucocitos y digestión a cargo de enzimas lisosomicas de los leucocitos. Un infarto es un área localizada de necrosis
coagulativa. **Nota: la isquemia puede dar necrosis coagulativa en todos los órganos, EXCEPTO en el encéfalo**.
2. Necrosis licuefactiva: se caracteriza por la digestión de las células muertas, lo que transforma al tejido en una masa viscosa
liquida. Se registra en infecciones bacterianas y fúngicas (porque estimulan la acumulación de leucocitos). El material necrótico
de llama pus y es de color amarillo y consistencia pastosa. **Nota: la muerte célula por hipoxia en el sistema nervioso central se
caracteriza por necrosis licuefactiva**.
3. Necrosis gangrenosa: no corresponde a un patrón especifico de muerte celular. Se aplica en extremidades (más a las
inferiores) que han perdido la irrigación. Suele afectar a varios planos de tejido. La gangrena húmeda se produce por necrosis e
infección bacteriana que atrae a los leucocitos.
4. Necrosis caseosa: se visualiza en focos de infección tuberculosa. El área adopta un aspecto blanquesino. Al microscopio la
células se ven acumuladas y fragmentadas, también residuos granulares amorfos rodeados por células inflamatorias; esto es
característico de un granuloma.
5. Necrosis grasa: no denota ningún patrón específico de necrosis. Hace referencia a áreas de destrucción de grasa, generadas
por las lipasas pancreáticas activadas en la sustancia del páncreas y actividad peritoneal. Las lipasas liberadas rompen los
triglicéridos en ácidos grasos, los cuales se combinaran con calcio; esto formara área blanquecinas que ayuda a los médicos a
identificar lesiones.
6. Necrosis fibrinoide: se observa habitualmente en reacciones inflamatorias que afectan a los vasos sanguíneos. Se da cuento
se depositan complejos antigeno-anticuerpo en las paredes arteriales. En las tinciones de HyE se ve un aspecto rosado claro y
amorfo, llamado fibrinoide (inmunocomplejos + fibrina).

Paula Garcia
 Calcificación distrofica: se forma si las células necróticas no son digeridas y fagocitadas, porque se forma un medio favorable
para el deposito de sales de calcio y otros minerales, lo que facilita la calcificación.
 Lesión celular reversible: edema celular, cambio graso, formación de vesículas en la membrana plasmática, perdida de
microvellosidades, edema mitocondrial, dilatación RE y eosinofilia (por disminución de ARN citiplasmatico).
 Necrosis: mayor eosinofilia; retracción, fragmentación y disolución nuclear, rotura de membrana plasmática y de los orgánulos;
abundantes figuras de mielina; extravasación y digestión enzimática del contenido celular.
 Patrones de necrosis tisular: dependiendo de la condición 1) coagulativa, licuefactiva, gangrenosa, caseosa, grasa y fibrinoide.

Mecanismos de lesión celular:

1) La respuesta celular a estímulos lesivos depende de la naturaleza, duración y gravedad de la lesión:

 pequeñas dosis del producto químico nocivo o breves periodos de isquemia  lesión reversible
 Dosis grande de tóxicos o periodo prolongado isquemia  muerte celular.
2) La consecuencias de la lesión cel. Dependen del tipo, estado y adaptabilidad de la cel. Afectada:
 Depende del estado nutricional y hormonal de la células y sus necesidades metabólicas son importantes para su respuesta a
la lesión.
 Ejemplo: musculo estriado la pierna y del corazón, el de la pierda si es privada de sangre puede quedar en estado de reposo
y ser preservado pero el del corazón no.
 Existen polimorfismo: por lo tanto agente que me produzca daño/muerte a otra persona puede ser que no le haga nada.
3) En la lesión celular están implicados varios mecanismos bioquímicos que actúan sobre diversos compuestos celulares esenciales:
 Sobre las mitocondrias, las membranas celulares, la maquinaria de síntesis y empaquetamiento de proteínas, y el ADN.
 Daño mitocondria : disminución ATP, y aumento de radicales libres dependiente de O2 que producen daño de lípidos, proteínas y
ADN.
 Con la entrada de calcio : aumenta la permeabilidad mitocondrial, y se activan múltiples enzimas celulares.
 Daño en la membrana plasmática: hay perdida de componentes celulares.
 Daño de la membrana lisosomica: digestión enzimática de componentes celulares.
 Mal plegamiento de preoteinas, daño del ADN: activación de proteínas proapoptoticas.

Disminución del ATP:

 Causa fundamental de necrosis
 La disminución y la síntesis de ATP se asocia a lesiones tanto hipoxicas como químicas.
 ATP se forma por dos vías: fosforilacion oxidativa del ADP y Vía glucolítica ( en ausencia O2 utilizando glucosa)

Principales causas de disminución ATP: Reducción de aporte de O2 y nutrientes, el daño mitocondrial, y acción de tóxicos.

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El ATP es necesario para: síntesis y degradación que tienen lugar en la célula. ( transporte de membrana, síntesis de proteínas, lipogenia
y las reacciones de desacilacion-reacilacion, necesarias para el intercambio de fosfolípidos).

Disminución entre el 5-10% provoca:

1) Se reduce la actividad de la bomba de Na+  aumenta flujo de Ca2+, H20 y Na+ dentro de la cel  K+ sale de la celula 
edama celular y dilatación RE, Perdida de microvellosidades, vesículas.
2) Isquemia  disminuye fosforilacion oxidativa disminuye ATP  aumento de AMP  aumenta actividad fosfofructoquinasa y
fosforilasa  activa glucolisis anaeróbica  genera ATP por metabolismo de la glucosa derivada de glucógeno glucógeno se
agota rápido.
La glucolisis anaeróbica provoca acumulación de acido láctico y fosfatos inorgánicos, a partir de hidrólisis de esteres de fosfatos  pH
acido  aumenta enzimas celulares.
3) Fallos de bomba calcio determina la entrada de calcio, con efectos nocivos.
4) Si la fala de ATP es prolongada: se produce desorganización del mecanismo de síntesis de proteínas, con desprendimiento de
ribosomas del RE rugoso y disociación de polisomas síntesis reducida de proteínas.
5) Cuando no hay oxigeno y glucosa: las proteínas pueden quedar mal plegadas y haber acumulación  se activa respuesta a
proteínas no plegadas  culmina en lesión o incluso muerte cel.

Daño mitocondrial:
 Mitocondria desempeña un papel importante en todas las vías de lesión y muerte cel.
 Pueden resultar dañadas por : aumento calcio o de especies reactivas del oxigeno, carencia de oxigeno, toxinas, mutaciones de
genes.
 Daño  se crea poro de transición de la permeabilidad mitocondrial se abren los poros perdida de potencial de membrana
mitocondrial insuficiencia de la fosforilacion oxidativa  agota ATP necrosis.
 Uno de los componentes del poro es la ciclofilina D  ciclosporina actua sobre esta para evitar la apertura del poro en isquemia.
 La fosforilacion oxidativa= aumenta formación de especies reactivas del oxigeno.
 Entre la membrana externa e interna de la mitocondria hay diversas proteínas que activan vías apoptoticas. ( citocromo c y
caspasas).

Flujo de entrada de calcio y perdida de homeostasia del calcio.

 Normalmente el calcio citosolico esta en baja concentración (0.1 micromol) y su concentración extra cel. Son de 1.3 milimol.
 El calcio intracelular esta secuestrado en las mitocondrias y el RE.
 Cuando hay isquemia y toxinas aumento de calcio citosolico ( liberación de reserva y luego incremento en el flujo de entrada
a través de la membrana plasmática)
 Esto provoca:
1) creación de poros de transición de permeabilidad mitocondrial disminución ATP.
2) Activacion de enzimas perjudiciales para cel. (fosfolipasas: dañan las membranas, proteasas: descomponen proteínas
membrana y citoesqueleto, endonucleasas: fragmentan ADN y cromática, ATPasas: aceleran agotamiento ATP).
3) Induccion de apoptosis: activación directa de caspasas y aumentado la permeabilidad mitocondrial.

Acumulación de radicales libres derivados del o2.

 En lesiones químicas y por radiación, la lesión por isquemia-reperfusión, el envejecimiento cel, y la muerte microbiana producida por
fagocitos.
 Los radicales libres son especies químicas que tienen un electrón desapareado en sus orbitales externos  estos electrones son
reactivos, y atacan y alteran a las moléculas adyacentes, tanto orgánicas como inorgánicas( proteínas, lípidos, hidratos de carbono,
ácidos nucleicos), que son escenciales para la membrana y nucleos.
 Algunas reacciones son autocataliticas, en tanto que mols que reaccionan con radicales libres son convertidas ellas mismas en radicales
libres.
 ERO son producidas normalmente por en las células durante respiración mitocondrial y degradas y eliminadas por los sistemas de
defensacelular.
 Aumento produccon de ERO o disminución de su eliminación= exceso = estrés oxidativo.
 Estrés oxidativo se correlaciona con lesión celular, cáncer, envejecimiento, y algunos trastornos degenerativos (alzheimer).
 Neutrófilos y macrófagos= producen ERO en procesos inflamatorios.

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Generación de Radicales libres:

1) Reacción de oxidación-reducción que se producen durante procesos metabólicos normales.
 En la respiración normal, O2 es reducido por transferencia de 4 electrones a H2 para dar lugar a dos mol. De agua.
2) Absorción de energía radiante ( luz extra violeta, rayos X):
 La radiación ionizante puede hidrolizar el agua formando radicales libres OH(.) e hidrogeno.
3) En leucocitos activados durante la inflamación.
4) El metabolismo enzimático de sustancias químicas exógenas o fármacos, puede formar radicales libres que no son ERO, pero
ejercen efectos similares.
5) Metales de transición: hierro o cobre, donando o aceptando electrones libres durante las reacciones intracelulares. Y catalizan la
formación de radicales libres, como reacción de fenton.
6) Oxido nítrico: generado por células endoteliales, macrófagos, neuronas etc. puede actuar como radical libre y también convertirse
en anion peroxinitrito, altamente reactivo como en NO2 Y NO3(-)

Eliminación de radicales libre:

 El O2 (.-) es inestable y se descompone a O2 y H202 en presencia de H20.

 Células han desarrollado: mecanismos no enzimáticos y enzimáticos  eliminar radicales libres y minimizar la lesión:
1) Antioxidante: bloquean la formación o los inactivan (combinándose con ellos). Ejemplo de ellos: vitaminas liposolubles E, A y
el acido ascórbico y el glutatión del citosol.
2) El hierro y el cobre catalizan la formación de ERO. En condiciones normales la reactividad de estos metales se minimiza
mediante su unión a proteínas de reserva y transporte. ( transferrina, ferritina, lactoferrina), lo que impiden que intervengan en
la formación.
3) Enzimas actúan como sistemas de inactivación de radicales libres y descomponen el H202 y el 02 (.-):
A) catalasa: presente en los peroxisonas, descomponen el 2H202  O2 Y H20.
B) Superoxido dismutasa: el O2(.-) EN h202.
C) Glutatión peroxidasa: H202+ 2GHS  GSSG ( homodimero del glutatión) + 2H20. El cociente intracel. Del glutatión
oxidado (GSSG) a glutatión reducido (GSH) es reflejo del estado de oxidación de la celula y constituye un importante
indicador de su capacidad de depuración de ERO.

Efectos patológicos de radicales libres:

 Radiación, toxinas, reperfusion  producción de ERO (O2(.-),H202 , OH(.) ) Peroxidacion lípidica: danos membrana,
modificación proteínas: degradación y mal plegamiento, daño ADN: mutaciones.
 El 02(.-) se puede convertir en H2O2 por SOD.
 H202: se puede descomponer a HO2 por glutatión peroxidasa, catalasa.
 Peroxidacion lipídica de membrana : OH (.) ataca los dobles enlaces de los acidos grasos insaturados de los lípidos de membrana.
 Lípidos + radicales libres= peróxido (inestables y reactivos) = propagación en cadena ( autocatalitica).
 Modificación oxidativa de proteínas: los radicales favorecen la oxidación de cadenas laterales de los aminoácidos, la formación de
enlaces cruzados covalentes proteina-proteina y la oxidación del esqueleto de las proteínas. Esta modificación oxidativa de
proteínas puede dañar los sitios de actividad de las enzimas. Destruir la conformación de las proteínas estructurales, y facilitar la
degradación proteosomica de las proteínas no legadas o mal plegadas, con el consiguiente colapso cel.
 Lesiones de ADN: RL son capaces de inducir roturas en la cadena de ADN, entrecruzamiento de las cadenas de ADN y formación
de aductos.
 Daño en ADN= ENVEJECIMIENTO CELULAR.
 RADICALES LIBRES : producen necrosis e inducen apoptosis.

Defectos permeabilidad de las membranas:

Mecanismos y consecuencias patológicas:
 Isquemia  disminuye ATP  activación de fosfolipasas mediada por calcio.
 Toxinas bacterianas, proteínas víricas, componentes líticos del complemento y multiples agentes físicos y químicos.
 ER0: por peroxidacion lipídica (danan membrana)
 Síntesis de fosfolípidos reducida: ya sea por defectos función mitocondria o hipoxia disminución ATP  afecta las via
biosinteticas.
 Incremento de degradación de fosfolípidos: por fosfolipasas dependiente de calcio, que se produce al elevarse las concentraciones
citosolicas y mitocondiales de calcio.

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 Anomalías cito esqueléticas: la activación de proteasas con el aumento de calcio citosolico puede danor elementos de ese
citoesqueleto. ( en presencia de edema celular, esta afectuacion da lugar, sobre todo en células miocárdicas, al desprendimiento
de la membrana del citoesqueletp,aumentando la probabilidad de estiramiento y rotura).
Consecuencias:
Localizaciónes mas importantes durante la lesión : membranas mitocondriales, plasmáticas, lisosomicas.

 Daño de membranas mitocondriales: poro se abre-> dismunute ATP y liberación de proteínas que inducen muerte por apoptosis.
 Daño de la membrana plasmática: hay una perdida de equilibrio osmótico y del aflujo de liquido y iones, así como del contenido
celular. Las células asimismo pueden perder metabolitos, essenciales para la reconstitución del ATP, lo que conduce al
agotamiento de la reserva energética.
 La lesión de membrana lisosomica: las enzimas del lisosoma pasan al citoplasma y que se activen las hidrolasas acidas en el pH
intracel acido de la celula lesionada. Lisosomas tienen ( ARNasas, ADNasas, protesas, fosfatasas y glucosidasas). Su activación
promueve la digestión enzimática de proteínas, ARN, ADN, y glucógeno por lo que las células mueren por necrosis.

Daño del ADN Y PROTEIN:

 Las células tienen mecanismos que reparan los danos producidos en el ADN. Pero si esta afectación es muy grave la celula muere por
apoptosis.

Lesión reversible o irreversible:

 El punto de no retorno = irreversible.
 Dos fenómenos que indican irreversibilidad: la incapacidad de revertir la disfunción mitocondrial, y los trastornos pronunciados de la
función de las membranas.
 Escape de proteínas intracel a través de la membrana cel danada  pasa a la sangre  necrosis  muestras sanguínea.

Correlaciones clínico-patologicas: ejemplos seleccionados de lesión y necrosis celular.

Lesión isquémica e hipoxica:

 La isquemia es la lesión celular mas común y es consecuencia de la hipoxia inducida por la reducción del flujo sanguíneo,
normalmente causada por una obstrucción arterial mecánica.
 Tambien por la reducción del drenaje venosos.
 En hipoxia: producción de glucolisis anaeróbica continuar.
 Isquemia: afecta la disposición de sustratos para glucolisis.
 Tejidos isquémicos : se afecta metabolismo aerobico, y anaeróbica una vez que se ha agotado los sustratos glucoliticos o que la
glucolisis se vea inhibida por acumulación de metabolitos, que serian eliminados por el flujo sanguíneo.

Mecanismo de lesión células isquémica:

 no hay oxigeno  no hay fosforilacion oxidativa  no hay ATP falla bomba de sodio  sale potasio entra agua y sodio 
edema celular.
 Hay progresiva perdida de glucógeno y menos síntesis de proteínas.
 Musculo cardiaco -> deja de contraerse a las 60s de oclusión arterial coronaria -> menor ATP-> citoesqueleto se dipersa, danto
lugar a perdida de características ultraestruturales (microvellosidades y formación vesículas -> aparecen figuras de mielina (
provienen de la membrana en degeracion) ya entonces las mitocondrias están hinchadas  el RE se escuentra dilatado y toda
la cel con edema ( H20, NA y cloro y disminución K)  si se restablece el oxigeno - celula vuelve a su normalidad.
 Si la isquemia persiste  lesión irreversible muerte cel.
 Lesión irreversible = intensa tumefacción de mitocondrias, afectación extensa de las membranas ( figuras de mielina se forman),y
edema de los lisosomas, en la matriz mitocondrial se forman densidades amorfas, grandes y flucuentas, que en el miocardio, son
indicativas de irreversibilidad y se observa a los 30-49 min de isquemia.
 Entrada masiva de calcio a la celula, en cado de reperfusion de la zona isquémica.
 Muerte se produce por necrosis y puede haber apoptosis (liberación de mol. Proapoptoticas)
 Los componentes celulares de degradan y salen al espacio extracel y hay entrada de macromoléculas extracelulares al interior
célula  células muertas son reemplazadas por masas compuestas por fosfolípidos, en forma de mielina  son fagocitadas por
leucocitos o degradadas a ácidos grasos.
 Esos acidos grasos formados se calcifican  formación de jabones de calcio.
 Perdida de enzimas a la sangre  permeabilidad mitocondria anómala  signo de muerte.
 La creatina cinasa Mb y la trombina  signos temprano de infarto cardiaco.
 Respuestas protectoras para la hipoxia factor 1 formación nuevos vasos, aumenta la glucolisis anaeróbica.

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 Estrategias en lesiones isquémicas cerebrales y medula espinal  bajar la temperatura a 35.5 reduce demanda metabólicas,
aminora edema, erradica radicales libres e inhibe respuesta inflamatoria.

Lesión por isquemia –reperfusion.

 La reperfusion tiene dos vertientes : favorecer a la recuperación si la lesión es reversible, pero si la lesión es irreversible ayuda a
que se produzca mas rápido la muerte celular.
 En tejidos reperfundido puede continuar la perdida de células.
 Lesión por isquemia- reperfusion tiene importancia clínica porque contribuye al daño de los tejidos en los infartos del miocardio y
cerebrales.
 ¿cómo se produce lesión en la reperfusion? Nuevos procesos lesivos se activan durante la reperfusion, causando muerte de
células que, de no ser por ellos, podrían recuperarse.
Mecanismos:
1. Estrés oxidativo:
 La nueva lesión  se produce por la reoxigenacion  aumenta especias reactivas de oxigeno y nitrógeno.
 Estos radicales libres se producen por reducción incompleta del 02 porque las mitocondrias están danadas, o por acción de
oxidasas en leucocitos, en células endoteliales o parenquimatosas.
 Los mecanismos antioxidantes no funcionan por la isquemia.
2. Sobre carga de calcio intracel.
 Isquemia aguda sobrecarga de calcio intracel  excerbacion durante reperfusion aportura de poros de transición de
permeabilidad mitocondrial disminución ATP incrementa lesión .
3. Inflamación;
 Las células muertas, gracias a la isquemia, producen unas señales de peligro, también las citoquinas producidas por células
inmunitarias(macrófago) y el aumento de la expresión de moléculas de adhesión por las células parenquimatosas y
endoteliales hipoxicas  ayudan al reclutamiento de neutrófilos  inflamación.
 La inflamación causa mas daño celular en ese tejido reperfundido
4. Activación del sistema de complemento:
 Algunos anticuerpo IgM son propensos a depositarse en los tejidos isquémicos, y cuando el flujo se restablece, las proteínas
del complemento se unen a los anticuerpos depositados, se activan e inducen un mayor grado de lesión e inflamación.

Lesión química (toxica)

 Fármacos son metabolizados en el hígado este órgano se ve afectado por la toxicidad farmacológica.
 Lesión hepática  interrumpir el uso terapéutico o desarrollo medicamento.

Principales vías de lesión inducida químicamente:

1. Toxicidad directa:
 Sustancia química se combina con componentes moleculares esenciales.
 Ej: clocuro de mercurio (intoxicación), el mercurio se une a los grupos sulfhidrilo de las proteínas de la membrana cel  aumenta
permeabilidad e inhibiendo el transporte de iones.
 Cianuro ejerce su toxicidad contra citocromo oxidasa mitocondrial  afecta la fosforilacion oxidativa.
 Agentes quimioterapéuticos antineoplásicos y antibióticos también inducen lesión.
2. Conversión de metabolitos tóxicos:
 Productos químicos  inactivos  se metabolizan  toxicos actúan molecula diana.

Apoptosis
 Suicidio programado.
 Regulado.
 Células que van a morir: activan enzimas intrínsecas que degradan ADN nuclear y las proteínas del nucleo y el citoplasma.
 Se rompen formando cuerpos apoptosicos ( contienen porciones del citiplasma y nuecleo).
 Las membranas se esos cuerpos poptosicos se mantienen intactas, pero su estructura se altera y atrae fagocitos.
 Son ingeridos  no se produce inflamación.

Necrosis ( se pierde integridad membrana, digestión enzimática, extravasación del contenido cel. Y reacción del anfitrión).
Necroptosis ( programada también pero por grupos de genes diferentes a la de la apoptosis)

Causas de apoptosis: Durante desarrollo y en la edad adulta (erradicar células no deseadas, envejecidas o potencialmente perjudiciales).
Cuando las células enfermas superan el limite de recuperación y son eliminadas, el proceso puede ser patológico.

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Apoptosis en situaciones fisiológicas:

 Destrucción de células en la embriogenia, incluyendo implantación, organogenia, involucion del desarrollo y metamorfosis.
 Involución de tejidos dependientes de hormonas tras supresión, como la degradación endometriales durante ciclo menstrual, la
atresia folicular ovárica en la menopausea, la regresión de la mama tras el destete o la atrofia prostática tras la castración.
 Perdida de células en poblaciones con proliferación celular, como los linfocitos inmaduros de la med. Osea y el timo, o linfocitos B
que no expresan receptores útiles y el las células epiteliales en las criptas intestinales, a fin de que el numero de célula sea
constante.
 Eliminación de linfocitos autoractivos potencialmente nocivos.
 Muerte de células del anfritrion que ya han servido a su propósito , como los neutrófilos en una respuesta inflamatoria aguda, o los
linfocitos tras una respuesta inmunitaria.

Apoptosis en condiciones patológicas:

1. Afectación de ADN:
 Radiación, fármacos antitumorales y la hipoxia danan al ADN directamente o por producción de radicales.
2. Acumulación de proteínas mal plegadas.
 Estas proteínas pueden aparecer por mutaciones de genes o por factores extrínsecos como radicales libres.
 Acumulación de estas proteínas  estrés RE apoptosis
3. Muerte celular en determinadas infecciones
 Infecciones víricas( VIH o adenovirus)
 Respuesta anfitrión( hepatitis vírica)
4. Atrofia patológicas en órganos parenquimatosos tras obstrucción de conductos, como sucede en el páncreas, glándula parótida y
rinon.

Cambios morfológicos y bioquímicos en la apoptosis.

1. Retracción celular: celula de menor tamaño, citoplasma denso y los orgánulos un poco compactados. ( en otras formas de lesión
el rasgo inicial es el edema)
2. Condensación de la cromatina: principal característica. La cromatina va hacia la periferia, bajo la membrana nuclear, en masas
densas de diversas formas y tamaños. El núcleo se fragmenta en dos o mas.
3. Formación de vesículas citoplasmáticas y cuerpos apoptosicas.
 Formación de vesículas superficiales
 Se fragmenta en cuerpos apoptosicos ( compuesto de citoplasma y orgánulos densamente compactos)
4. Fagocitosis de células apoptosicas o cuerpos celulares, habitualmente por macrófagos.

Observación histológica: ( hematoxilina y eosina)

1. Celula apoptotica aparece como una masa redondeada u oval de citoplasma muy eosinofilo, con fragmentos de cromatina nuclear
densa.
2. No se produce inflamación, por lo tanto es difícil detectar en un corte histológico.

Mecanismo de la apoptosis:
 La apoptosis se da = activación de las caspasas (son cisteínas proteasas que escinden proteínas después de los residuos de
acido asparticos).
 Caspasas : existen como proenzimas  corte activadas.
 Cuando están activadas es un signo de que se dará la apoptosis.
Proceso de apoptosis de divide:
1. Fase inicial ( se activan las caspasas)
2. Fase de ejecución ( caspasas estimulan la degradación de compuestos celulares escenciales)

Tienen que existir un equilibrio entre la producción de proteínas proapoptoticas y antiapoptoticas para la activación de la caspasas.

Dos vías convergen en la activación de caspasas:

1. La mitocondrial ( intrínseca)
2. La de los receptores de muerte (extrínseca)

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Vía intrínseca (mitocondrial): es el principal mecanismo de apoptosis. ( figura 2-23)

 Aumento permeabilidad de la membrana externa mitocondrial  liberación mol. Inductoras de muerte del espacio
intermembrana mitocondrial al citoplasma.
 El citocromo c es una proteina que se encuentra en ese espacio liberadas al citoplasma ( célula no sana)  inducen
apoptosis.
 Familia BCL-2 ( antiapoptoticas)
 3 grupos de familia BCL:
1. Antiapoptoticas: BCL-2, BCL-X y MCL-1. Poseen 4 dominios BH ( llamados BH1-4).
 Estas proteínas se localizan membrana externa mitocondria, citosol y las membranas RE.
 Evitan que el citocromo C salga, manteniendo la permeabilidad.
2. Proapoptoticas:
 BAX y BAK, también tienen 4 dominios BH. Cuando se activan se oligomerizan en la membrana mitocondrial externa,
favoreciendo se permeabilidad.
 Se dice que se forma un canal en la membrana externa de la mitocondria, perimitiendo el paso de citocromo C.
3. Sensoras: BAD, BIM, Puma y Noxa, contienen solo un dominio BH. ( proteines BH3). Estas funcionan como sensores del estrés,
daño cel y regulan el equilibrio entre los otros dos grupos. (SON ARBRITOS)
Ejemplo: Daño ADN  Proteinas BH3 lo sensan  antagonismo de BCL-2  Activacion del canal BAX/BAK  Liberacion de
citrocromo c, otras proteínas  activación caspasas apoptosis.

Citocromo c  se une a APAF-1 ( Factor activador de la apoptosis)  forma un hexámero llamado apoptosoma apoptosoma se une a
caspasa 9 ( iniciadora de la apoptosis)  se escinde moléculas adyacentes a la caspasa 9 ( proceso de autoamplificacion)  se activa la
caspasa 9 cascada de activación de caspasas, escindiendo y activando a otras procaspasas.

Smac/Diablo ( proteínas mitocondriales): penetran en el citoplasma y neutralizan a las proteínas citoplasmáticas que actúan como
inhibidores fisiológicos de la apoptosis ( IAP)

IAP: Inhiben la caspasas para que no se de la apoptosis.

Via extrínseca ( iniciada por receptores)

 Utiliza receptores de muerte
 Estos receptores son miembros de la familia de receptores TNF.
 Tienen dominio citplasmatico ( dominio de muerte) para la emisión de señales apoptoticas.
 TNFR1 y proteina FAS (CD95).
 FAS es el receptor FASL es el ligando que se expresa en los Linfocitos T que reconocen autoantigenos y en linfocitos T citoxicos(
que causan muerte de células infectadas por virus y tumorales)

FAS L se une FAS 3 o mas mol de FAS de estas se unen y sus dominios citoplasmáticos configuran un sitio de unión para una proteina
adaptadora que también tiene un domino de muerte llamado (FADD)  este FADD fijado a los receptores de muerte se une a su vez a una
forma inactiva de caspasas 8. ( humanos es la caspasa 10) estas procaspasas quedan en proximidad y se esciden para general para
generar caspasa 8 activa.

Esta via de apoptosis se puede inhibir mediante una proteia (FLIP)  FLIP se une a la caspasa 8 no la puede escindir y activar pq no
tienen un dominio protesa.

Algunos virus y células producen FLIP y emplean inhibidor para protegerse de apoptosis mediada por Fas.

En algunos casos las vías intrínsecas y extrínsecas se pueden unir: en hepatocitos y las células B pancreáticas, las caspasa 8
producida por la transmisión de señales FAS escinde y activa la proteina BID del grupo BH3, que incorpora a sy vez la vía mitocondrial
golpe mortal a las células.

Fase de ejecución apoptosis:

Las dos vías iniciales  cascasda de activación caspasas apoptosis.
 La via mitocondrial: conduce activación caspasa 9 iniciadoracaspasas ejecutoras ( 3-6) actúan sobre numerosos componentes
celulares.
 Via de receptore: hace lo mismo pero con la caspasa 8 y 10 caspasas ejecutoras
 Ejemplo: escinden un inhibidor de la ADNasa se activan  cortan el ADN.

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Eliminación de células muertas.

 Cuerpos apoptosicos son fagocitados.
 Son fagocitados por los cambios en la membrana que son detectados.
 Fosfotidilserina se expresa en la cara externa de la membrana. ( normalmente esta en la cara interna de la membrana)
reconocido por los macrófagos.
 Trombospondina (adhesina ) también es reconocida
 Los cuerpos apoptosicos también pueden ser revestidos por anticuerpos y por proteínas naturales del sistema de complemento
(C1q).

Correlación clínico-patológicas: la apoptosis en la salud y la enfermedad.

Ejemplos apoptosis:
1. Carencia de factores de crecimiento: las células dependientes de hormonas que son privadas de estas, los linfocitos que no se
estimulan con antígenos y citosinas, y las neuronas que no son expuestas al factor de crecimiento mueren por apoptosis.
 En estas situaciones la via activada es la intrínseca; disminución de BCL-2 Y BCL-XL, la activación de la proteína BIM y
de otros miembros proapoptoticos.

2. Danos del ADN: por radiación o quimioterapia.

 Daño AND  Interviene gen supresor tumoral TP53 la proteina p53 se acumula en las células cuando ADN esta
danado e inhibe el ciclo celular para que este ADN se pueda arreglar.
 Si el daño es excesivo p53 produce apoptosis.
 Cuando el TP53 esta ausente o mutado, las células con ADN danado no sufren apoptosis por p53, sino que sobreviven
neoplasias.
 La p53 estimula a BAX/BAK y algunas solo a BH3.

3. Mal plegamiento de proteínas

 Chaperonas del RE controlan el plegamiento adecuado de las nuevas proteínas.
 Polipeptidos mal plegados son ubicuitinados o hay proteólisis en los proteosomas.
 Proteínas no plegadas o mal plegadas se acumulan en el RE por mutaciones hereditarias o agresioines = esto provoca
respuestas frente a proteínas no plegadas.
 Esta respuestas activa vía de transmisión de señales  aumento producción de chaperonas, favorece a la degradación
proteosomica de proteínas anómalas y ralentiza la traducción de proteínas.
 Si no se da esta respuesta entonces se activan las caspasas.( estrés RE)
 Acumulación de estas proteínas. = enfermedades neurodegerativas.

4. Apoptosis inducida por la familia de receptores TNF:

 El Fas L de los linfocitos T se une a la Fas de un mismo linfocito o de otros próximos.
 Esta interacción esta implicada en la eliminación de linfocitos que reconocen autoantigenos y en muyaciones que adectan
a Fas o Fas L.
5. Apoptosis mediada por LTc.:
 LTc reconocen los anticuerpos extraños  se activan perforina, una molecula formadora de poros y transmembrana
llamada granzimas.  las granzimas escinden las proteínas en los residuos de aspartato y activan varias caspasas
celulares.
 Inducen directamente la fase efectora de la apoptosis.

Trastornos asociados a la desregulación de la apoptosis:

La apoptosis puede ser insuficiente o excesiva.

1. Trastornos asociados a apoptosis defectuosa e incremento de la supervivencia celular:

 Si hay una velocidad inadecuamente baja de la apoptosis permite la supervivencia de células anómalas.
 Se hay una mutacion en el gen TP53 acumulación de mutaciones por defectos en la reparación del ADN danado  aumento
del cáncer.
 Falta Eliminación de cels. Potencialmente nocivas, como los linfocitos que reaccionan contra auntoantigenos.
 Apoptosis defectuosa se relaciona con trastornos autoinmunitarios.
2. Trastornos asociados con la apoptosis excesiva.
 Se caracteriza por perdidas de células.

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 Enfermedades neurodegerativas  proteínas mal plegadas y mutaciones.

 Lesión isquémica  infarto miocardio
 Accidente cerebrovascular
 Muerte por células infectadas con virus

Necroptosis:
 Hibrido que comparte aspectos de necrosis y apoptosis.
 Morfológicamente y en cierta medida bioquímica se asemeja a la necrosis.
 Perdida de ATP, edema celular y organular, generación de ERO, liberación de enzimas lisosomicas y por ultimo la roptura de
membrana plasmática.
 Mecánicamente es estimulada por episodios de transducción de señal programada genéticamente que culminan en muerte celular.
( se parece a la apoptosis)
 Necrosis en si se da por un toxico que esta lesionando a la celula.
 NO da activación a las caspasas como lo hace en la apoptosis.
 MUERTE CELULAR PROGAMADA INDEPENDIENTE DE LAS CASPASAS.
 La necroptosis inicia similar a la forma extrínseca de apoptosis.
 TNF puede inducir apoptosis y necroptosis,
 Intervienen cinasas asociadas a receptores 1 y 3 (RIP1 Y RIP3)
 TNF se une a TNFR1  reclutamiento de RIP 1 y RIP3 que tienen pegado una caspasa 8 inactiva  permeabilización membrana
lisosomicas, generación ERO, afectación mitocondria y reducción ATP.
Se produce la necroptosis:
1. Formación de la placa epifisiaria del hueso de los mamíferos y se asocia a muerte celular en esteatohepatitis, pancreatitis aguda,
lesión por perfusión y enfermedades neurodegenerativas como el parkinson.
2. La necroptosis se da como mecanismo de apoyo en defensa del anfitrión contra ciertos virus que codifican inhibidores de caspasas
(citomegalovirus).

Piroptosis:
 Acompañada de liberación de IL-1 que produce fiebre y presenta semejanzas químicas a la apoptosis.
 Microbios en el citoplasma  son reconocidos y activan inflamasoma  activa caspasa 1 ( escinde IL-1 y lo activa) IL-1
activado es mediadora de inflamación, reclutamiento de leucocitos y fiebre.
 Caspasa 1 y 11 estan relacionadas  producen muerte celular.
 Hay edema y perdida de integridad de las membranas y liberación de mediadores inflamatorios.

Autofagia:
 La célula ingiere su propio contenido.
 Comporta el material citoplasmático hacia los lisosomas para su degradación.
 Dependiendo del modo en el que dicho material sea liberado, la autofagia puede ser de 3 tipos:
1. Autofagia mediada por chaperonas: translocación directa a travees de la membrana lisosomica por acción de proteínas
chaperonas.
2. Microautofagia: invaginación de la membrana lisosomica para liberación de material.
3. Macroautofagia: forma principal de este proceso, implica el secuentro y transporte de porciones de citosol en una vacuola de
doble membrana. ( autofagosoma)
 Se da cuando hay carencia de nutrientes. ( la celula sobrevive comiéndose a ella misma)
 Interviene en estados fisiológicos como ejercicio y envejecimiento y procesos patológicos.

Etapas:
1. Formación de membrana( del RE se consigue) de aislamiento (fagoforo) y nucleación dentro de ella.
2. Elongación vesicula.
3. Maduración del autofagosoma, fusión de este con los lisosomas.
4. Degradación del contenido.

 Genes ATG, se necesitan para formar autofagosoma.

 El alargamiento y cierre de la membrana autofagosomica requieren la acción de sistemas de conjugación similares a la unicuitina,
incluida la proteina de cadena ligera 3 asociada a microtubulos (LC3).
 Sintesis de LC3 aumenta durante la autofagia útil para ver si se esta dando la autofagia.

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 Autofagia actua como mecanismo de supervivencia en condiciones de estrés y mantiene la integridad de la células reciclando
metabolismo esenciales y eliminando residuos celulares.
 Importante en células atróficas expuestas a carencia de nutrientes.
 Se ve implicada en la renovación de organolunos como RE, Mitocondrias y lisosomas y en la eliminación de agregados
intracelulares.

 Autofagia esta implicada en las enfermedades humanas:

1. Cáncer: puede actuar en contra o a favor.
2. Trastornos neurodegenerativos: en alzheimer , la formación de autofagia se acelera. En corea de Huntington, la
huntingtina mutante deteriora la autofagia.
3. Enfermedades infecciosas: muchos patógenos son degradados por la autofagia. ( shigella y VHS-1). AGT5 especifica de
macrófagos aumenta la sensibilidad a la tuberculosis.
4. Enfermedades inflamatorias intestinales: Crohn como la colitis ulcerosa a polimorfismos nucleares único en genes
relacionados a la utofagia.
Acumulaciones intracel.

 Acumulación intracel anómala de diferentes sust. Potencialmente perjudiciales

 manifestación de las alteraciones metabólicas.
 Esas sustancias se pueden localizar: citoplasma, los orgánulos (especial lisosomas) o el núcleo y pueden ser sintetizadas por las
cels. Afectadas o en otro lugar.
 4 principales formas de acumulación intracel anómalas:
1. eliminación inadecuada de una sustancia normal. Por defectos en el mecanismo de empaquetamiento y transporte. (Ej. Hígado
graso=esteatosis).
2. Acumulación de una sust. Endógena anómala por defectos genéticos o adquiridos en el plegamiento, empaquetamiento,
transporte o secreción. (Ej. Mutaciones en la alfa 1 antitripsina)
3. Falta de degradación de metabolito por carencias enzimáticas hereditarias.( Ej. Tesaurismosis o enfermedades por
almacenamiento).
4. Deposito o acumulación de una sust. Exógena anómala cuando la cel. Carece de la maquinaria enzimática necesaria para
degradarla o de habilidad para transportarla a otras localizacines. (EJ. la acumulación de carbono o sílice)
Lípidos:
 Trigliceridos, colesterol/esteres de colesterol y fosfoslipidos= capaces de acumularse.
 Fosfolípidos= componentes de las figulas de mielina halladas en cels. Necróticas.
 Acumulación de complejos anómalos de lípidos e hidratos de carbono= tesaurismosis lisosomicas.

1. Esteatosis (cambio graso).

 esteatosis= acumulaciones anómalas de triglicéridos.
 Se localiza mayormente en el hígado ( metaboliza las grasas).
 También se da en corazón, musculo y riñón.
 Causas: toxinas, desnutrición proteica, diabetes miellitus, obesidad y anoxia y por consumo excesivo de alcohol.

Colesterol y esteres de colesterol.

 Colesterol se usa para la síntesis de las membranas cels. ( proceso regulado, si no lo esta se produce acumulación)
 Histológicamente en acumulación= se ven vacuolar intracel.

1. Ateroesclerosis (placas): las cels. De musculo liso y los macrófagos de la intima de la aorta y de las grandes arterias están llenas
de vacuolas lipídicas( colesterol y esteres de colesterol).
 Estas células presentan un aspecto espumoso (cels. Espumosas) y los agregados de ellas en la intima produce ateromas de
colesterol de color amarillo.
 Estas cels. Llenas de grasa pueden romperser libera lípidos al espacio extracel.
 Los esteres de colesterol extracels. Cristalizan formando largas agujas, que aparecen como características hendiduras en los
crotes tisulares
2. Xantomas: acumulación intracel. De colesterol en macrófagos también es propia de los estados hiperlipidemicos hereditarios y
adquiridos.
 En tejido conjuntivo subepitelial de la piel y los tendones se encuentran agregados de cels. Espumosas que generan masas
tumorales conocidas como xantomas.
3. Colesterolosis: acumulación focal de macrófagos cargados de colesterol en la lamina propia de la vesicula biliar.

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4. Enfermedad de Niemann-Pick, Tipo C: esta tesaurismosis lisosomica es causa por mutaciones que afectan a una enzima que
transporta el colesterol, que induce acumulación de este en múltiples órganos.

Proteínas:
 La acumulación intracel. Aparecen como gotitas redondeadas eosinofilicas, vacuolas o agregados en el citoplasma.
 Microscopio electronicao= aspecto amorfo, fibrilar o cristalino.
 Amiloidosis se depositan proteínas anómalas.

Causas:
1. Reabsorción de gotitas en túbulos renales proximales se asicia a perdida de proteínas en la orina. (proteinuria)
2. En rinon cantidades pequeñas de proteínas filtradas reabsorbidas normalmente por pinocitosis en el túbulo proximal si hay un
trastorno hay un escape de proteínas intenso aumenta la reabsorción de proteínas en las vesículas las proteínas aparecen
como gotitas hialinas rosadas en el citoplasma de la cel. Tubular.
 Este proceso es reversible: proteinuria disminuye las gotitas son metabolizadas y desaparecen.
3. Proteínas acumuladas que son proteínas normales generadas en cantidad excesivas.
 Sucede en ciertas cels. Plasmáticas impicadas en la síntesis activa de inmunoglobulinas.
 El RE se distiende sensiblemente, produciendo grades inclusiones eosinofilas homogéneas, llamadas cuerpos de Rusell.
4. Transporte intracel defectuoso y secreción de proteínas esenciales.
 En la deficiencia de la alfa 1 antitripsina las mutaciones en las proteínas ralentizan el plegamiento, generando intermedios
parcialmente plegados, agregados en el RE de los hepatocitos y que no son secretados.
 La carencia de enzima ciruclante enfisema.
 Perdida de función de proteinas, estrés RE provicado por proteínas mal plegadas muerte apoptosica de las cels.
5. Acumulación de proteínas citoesqueleticas.
 Varios tipos de proteínas citoesqueleticas microtubulos, filamentos de actina delgados, filamentos de miosinas gruesos y
filamentos intermedios.
 Todas estas proteínas ofrecen un entramado intracel flexible que sirve para organizar el citoplasa y resistir a las fuerzas que inciden
sobre la cel, se diferencian en 5 clases:
a. Filamentos de queratica ( caracteristicos de cels. Epiteliales)
b. Neurofilamentos ( neuronas)
c. Filamentos de desmina( cels. Musculares)
d. Filamentos vimentina (cels. De tejido conjuntivo)
e. Filamentos gliales (astrocitos)
 La hialina alcohólica  es una inclusión citoplasmática eosinofila de las cels. Hepáticas propia de la hepatopatía alcohólica.
Compuesta sobre todo por filamentos intermedios de queratina.
 Los ovillos neutofibrilares se hallan en el cerebro de los pacientes con Alzheimer contienen neurofilamentos y otras proteínas.
6. Agregación de proteínas anómalas: estas proteínas mal plegadas pueden depositarse en los tejidos. Los depósitos son intracel, extracel
o de ambos tipos, y los agregados son causa directa o indirecta de los cambios patológicos. (Ej. Amiloidosis)
 Estas clases de trastornos se llaman proteinopatias o enfermedades por agregación de proteínas.

Cambio hialino:
 “hialino” hace referencia a una alteración en las cels o en el espacio extracel que da un aspecto homogéneo, vítreo y rosado con
tinción HE.
 Este cambio morfológico es originado por diversas alteraciones y no corresponde a un patrón especifico de acumulación.
 La acumulación intracel de proteínas (gotitas de reabsorción, cuerpos de Rusell, hialina alcohólica) es un ejemplo de deposito
hialino intracel.
 Hialina extracel resulta mas fácil de analizar.
 El tejido fibroso colágeno de las cicatrices puede aparecer hialinizado.
 En casos de Hipertensión y diabetes mellitus de larga duración, las paredes de las arteriolas, sobre todo renales, se hialinizan,
como consecuencia de las proteínas plasmáticas extravasadas y del deposito material de membrana basal.

Glucógeno:
 El glucógeno es una fuente de E fácilmente accesible que se almacena en el citoplasma de cels sanas.
 Cuando hay alteraciones se observa un deposito intracel excesivo de glucógeno.
 Las masas de glucógeno se ven como vacuolas transparentes en el citoplasma.
 La tinción carmín de Best o la reacción de PAS dan lugar a una coloración rosa-violácea del glucógeno. La digestión con diastasa de
un corte paralelo antes de tinción sirve como control adicional, que hidroliza el glucógeno.

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 Principal trastorno del metabolismo de glucosa Diabetes mellitus  glucógeno se encuentra en las cels del epitelio tubular renal asi
como en los hepatocitos, las cel B de los islotes de Langerhans y las cels del musculo cardiaco.
 Dentro de las cels, el glucógeno se acumula en un grupo de trastornos genéticos interrelacionados enfermedades de
almacenamiento de glucógeno o glucogenosis.
 En ellas, los defectos enzimáticos en la síntesis o descomposición del glucógeno acumulación masiva lesión o muerte cel.

Pigmentos:
Son sustancias coloreadas. Existen inocuos(melanina) y otros lesivos ya sean exógenos o endógenos.

Pigmentos exógenos:
 Carbón ( polvo de carbón).
 Carbón macrófagos en los alveolos transportado a través de los vasos linfáticos a los ganglios linfáticos de la región
traqueobronquial.
 Acumulación carbón oscurecen los tejidos pulmonares (antracosis) y los ganglios impicados.
 Neumoconiosis de los mineros del carbón les da a los trabajadores de minas de carbón.
 Tatuaje forma lozalizada de pigmentación exógena de la piel.

Pigmentos endógenos:
 Lipofuscina (insoluble), también conocido como lipocromo o pigmento de desgaste.
 Esta constituido por polímeros de lípidos y fosfolípidos formando complejos con proteínas lo que indica que deriva de la peroxidacion
de lípidos poliinsaturados de las membranas subcels.
 Es un signo de indicador de lesión por radicales libres y peroxidacion lipídica.
 Fucus= pardo=color marron.
 Histológicamente: pigmento citoplasmático pardo amarillento, finamente granular a menudo perinuclear
 Es visible en hígado y corazón de pacientes de edad avanzada o que padecen desnutrición grave o caquexia cancerosa.
 La melanina es un pigmento endógeno pardo-negro que se forma cuando la enzima tirosinasa cataliza la oxidación de la tirosina
para formar dihidroxifenilalanina en los melanocitos.
 Acido homogentisico pigmento negro presente en pacientes con alcaptonuria. El pigmento se deposita en la piel, el tejido conjuntivo
y el cartílago, y la pigmentación se conoce como ocronosis.
 Hemosiderina derivada de hemoglobina es de color amarillo dorado pardo, granular o cristalino contituye una de las principales
formas de almacenamiento de hierro.
 Transferrina transporta el hierro.
 Apoferritina almacena el hierro en forma de micelas de ferritina.
 Cuando se produce un exceso local o sistémico de hierro, la ferritina forma granulos de hemosiderina.
 Pigmeton hemosiderinico  representa agregados de micelas de ferritina.
 En condiciones normales, pequeñas cantidades de hemosiderina se observan en los fagocitos mononucleares de la medula osea, bazo
e hígado, activamente implicados en la degradación de eritrocitos.
 Excesos locales de hierro consecuencia de hemorragias en tejidos hemosiderosis localizada son las equimosis.
 Los eritrocitos extravasados en lugar de la lesión son fagocitados por los macrófagos ya ustedes se saben los pasos siguientes
el hierro liberado del hemo se incorpora a la ferritina y en última instancia a la hemosiderina.
 Sobre carga sistémica de hierro hemosiderina se deposita en varios órganos y tejidos esto se denomina hemosiderosis.
 Causas de hemosiderosis: aumento de la absorción hierro (hemocromatosis), anemias hemolíticas, transfusiones sanguíneas
repetidas.

Calcificación patológica:
 Deposito anómalo en los tejidos de sales de calcio, con cantidades menores de sales de hierro, magnesio y otros materiales.
 Existen dos formas patológicas:
1. Deposito local en tejidos que están muriendo calcificación distrofica  tienen lugar independientemente de las
concentraciones séricas de calcio sean normales y en ausencia de alteraciones del metabolismo de calcio.
2. Calcificación metastasica consecuencia de hipercalcemia secundaria a algún trastorno del metabolismo del calcio.

Calcificación distrofica:
 Se ve en área de necrosis ( coagulativo, caseoso o licuefactivo, y en focos de necrosis enzimática de grasas), en válvulas cardicas
danadas o de ancianos.
 La calcificación presente en ateromas de ateroesclerosis avanzada.

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 Macroscópicamente las sales de calcio aparecen como granulos o agregados blanquecinos finos depósitos arenosos( cuerpos de
psamoma)
 A veces ganglio linfático tuberculoso  se convierte en calculo.
 Calcio sérico tiene valores normales.
Calcificación metastasica:
 Puede afectar tejidos normales siempre que haya hipercalcemia.
 Causas de hipercalcemia:
1. Aumento de la secreción de hormona paratiroidea
2. Resorción de tejido óseo consecuencia de tumores primarios de la medula ósea (mieloma multiple, leucemia) o metástasis ósea
difusa ( cáncer mama), de aceleración del recambio óseo ( enfermedad Paget) o de inmovilización.
3. Trastornos relacionados con la vitamina D intoxicación por vitamina D, sarcoidosis ( macrofragos activan el precursor de la vit.
D) y la hipercalcemia idiopática de la lactancia ( Sindrome de Williams), caracterizada por una sensibilidad anómala a la vit. D
4. Insuficiencia renal causante de retención de fosfato que induce hiperparatiroidismo secuandario.
 Esta calcificación afecta: tejidos intersticiales de mucosa gástrica, riñones, pulmones, arterias sistémicas, venas pulmonares.
 En todos estos lugares se excreta acido, y por consiguiente, tienen un compartimiento alcalino interno que los predispone a la
calcificación metastasica.
 Morfológicamente se presenta: depósitos amorfos no cristalinos, u otras veces, como cristales de hidroxiapatita.

Envejecimiento celular:
 Es debido al progresivo deterioro de la función y la viabilidad celulares, causado por anomalías genéticas y por la acumulación de
efectos nocivos celulares y moleculares asociados a exposición a estímulos externos.
 Envejecimiento: se ve influido por numero limitado de genes y anomalías genéticas que subyacen a síndromes que reproducen el
envejecimiento prematuro en humanos.
 Daño del ADN: factores exógenos ( físicos, químicos y biológicos) y endógenos (ERO), amenazan la integridad del AND nuclear y
mitocondrial.
 Se ha demostrado que las cels madre hematopoyéticas sufren como promedio 14 nuevas mutaciones al ano por lo tanto se relaciona
con que la mayoría de los canceres, la neoplasias malignas hematológicas comunes son mas propias de la edad avanzada.
 Síndrome de Werner envejecimiento prematuro AND helicasa tiene un defecto ( esta proteína esta implicada en la replicación y
reparación del ADN y en el desenrollado del ADN)rápida acumulación de daño cromosómico.
 Síndrome de Bloom y la ataxia-telangiextasia genes mutados codifican proteínas relacionadas con la relación de las discontinuidades
en la doble cadena del AND.
Senescencia celular: todas las cels normales tienen una capacidad de replicación limitada, y, tras una cantidad fija de divisiones, quedan
sumidas en un estado terminal de ausencia de división ( senescencia replicativa).

Envejecimiento se relación con senescencia progresiva de las células.

 Las células de los niños experimentan series de replicaciones mas prolongadas que las de las personas de edad avanzada.
 Dos mecanismos relacionados con la senescencia cel:
1. Desgaste de los telómeros:
 Los telomeros son breves secuencias repetidas de ADN presentes en los extremos de los cromosomas lineales,
importantes para garantizar la replicación completa de los extremos cromosómicos y para protegerlos de la fusión y la
degradación.
 Replicación cel somática una pequeña sección del telomero no se duplica se acorta de manera progresiva los
extremos de los cromosomas quedan desprotegidos y se observan como ADN con roturas señal para que la célula
detenga su ciclo.
 La telomerasa (ARN- proteina): proporciona nucleótidos para que la longitud de cada telomero se mantenga.
 La actividad de la telomerasa se expresa en cels germinales y se presenta en bajos niveles en las células madre, aunque
esta ausente en la mayoría de los tejidos somáticos.
 Cels somaticas envejecen sus telomeros se van acortando y salen del ciclo cel incapacidad de generar nuevas
células que reemplacen las danandas.
 En canceres la telomerasa suele reactivarse la longitud de los telomeros se estabiliza proliferación incontrolada.
2. Activación de los genes supresores tumorales:
 Particularmente los codificados por el locus CDKN2A parece estar implicada en el control de la senescencia replicativa.
 Este locus codifica dos proteínas supresoras tumorales p16 o INK4a ( se correlaciona con la edad cronológica).
 Esta controla la progresión de la fase G1 a la fase S durante el ciclo cel, la p16 protege las células de las señales
mitogenas descontroladas y las encauza por la vida de la senescencia.

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Homeostasia defectuosa de las proteínas:

Comprende dos tipos de mecanismos:
1. Los que mantienen a las proteínas con plegamiento correcta (chaperonas)
2. Degradación de proteínas mal plegadas, por medio de los sistemas autofagia-lisosoma y ubicuitina-proteosoma.
 Entre mas chaperonas tengo mas prolongo la vida.
 El plegamiento normal como la degradación de la proteínas mal plegadas degeneran con el envejcimiento.

Desregulación de la sensibilidad a nutrientes:

 Comer menos aumenta la longevidad.
 Existen dos circuitos neurohormonales que regulan el metabolismo.

1. Vía de transmisión de señales de la insulina y factor de crecimiento insulínico 1 (IGF-1).

 El IGF-1 es producido en diversos tipos cel en respuesta a la hormana de crecimiento por la hipófisis.
 Como su nombre lo indica, el IGF-1 inicia la transmisión de señales celulares por parte de la insulina por parte de la insulina
e informa a las cels de la disponibilidd de glucosa, favoreciendo el estado anabólico, asi como el crecimiento y la replicación.
 A los efectos del presente análisis son reseñables dos cinasas: AKT y su diana anterógrada, la proteína mTOR, diana de la
rapamicina para los mamíferos, e inhibida por ella.
Sirtuinas: son una familia de proteínas desacetiladas NAD-dependientes.
 Existen al menos 7 tipos de sirtuinas están diseñadas para adaptar las funciones corporales a las diversas agresiones
ambientales, como la carencia nutricional o las causantes de daño del ADN.
 Favorecen la expresión de varios genes cuyos productos aumentan la longevidad : proteínas que inhiben la actividad
metabólica, reducen la apoptosis, estimulan el plegamiento proteico e inhiben los efectos nocivos de los radicales libres del
O2, incremental la sensibilidad a la insulina y el metabolismo de la glucosa, y se utilizan como dianas en el tratamiento de la
diabetes.
Restricción calórica aumenta longevidad reducen la intensidad de transmisión de señales de la vida IGF1 y aumento de las sirtuinas.
 Si atenuó la transmisión de señales por IGF-1 reduzco la velocidad de crecimiento celular y el metabolismo y posiblemente el daño
celular.
 Aumento de la situinas, en especial la 6 contribuyen a las adaptaciones metabólicas de la restricción calórica y favorecen la integridad
del genoma, activado las enzimas reparadoras de ADN por desacilacion.
 Se dice que uno de los componentes del vino tinto puede activar las situinas aumentar la longevidad.

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