ALAD

Rev ALAD. 2018;8

LA
DE
ISTA
www.revistaalad.com

REV
Rev ALAD. 2018;8:118-40
ASOCIACIÓN LATINOAMERICANA DE DIABETES

Artículo especial

Sin contar con el consentimiento previo por escrito del editor, no podrá reproducirse ni fotocopiarse ninguna parte de esta publicación.   © Permanyer 2018
Consenso del Grupo de Tareas de la Asociación
Latinoamericana de Diabetes (ALAD) sobre
el diagnóstico y manejo de la dislipidemia diabética
Yulino Castillo-Núñez1*, Carlos Alberto Aguilar-Salinas2, Carlos Olimpo Mendivil-Anaya3, Martín Rodríguez4
y Ruy Lyra5

1Jefe del Departamento de Endocrinología, Hospital Dr. Salvador B. Gautier, Coordinador de la Residencia Nacional de Endocrinología, Santo Domingo,

República Dominicana; 2Jefe de la Unidad de Investigación en Enfermedades Metabólicas, Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador
Zubirán, Ciudad de México, México; 3Sección de Endocrinología, Departamento de Medicina Interna, Fundación Santa Fe de Bogotá, Bogotá, Colombia;
4Jefe del Servicio de Medicina Interna, Hospital Universitario, Profesor Adjunto de Endocrinología, Metabolismo y Nutrición, Facultad de Ciencias

Médicas Universidad Nacional de Cuyo, Mendoza, Argentina; 5Profesor de Endocrinología, Universidad Federal de Pernambuco, Coordinador de
investigación Clínica en el Instituto de Endocrinología de Recife, Brasil

Resumen Abstract
La dislipidemia de la diabetes mellitus tipo 2 The dyslipidemia of type 2 diabetes mellitus
(DM2) se caracteriza por hipertrigliceridemia (DM2) is characterized by fasting hypertri-
en ayunas mayor o igual a 150 mg/dl, coleste- glyceridemia greater than or equal to 150 mg/
rol contenido en las lipoproteínas de alta dl, HDL-C less than 40 mg/dl in men and less
densidad o HDL (C-HDL) menor de 40 mg/dl than 50 mg/dl in women, C-no-HDL greater
en los hombres y menor de 50 mg/dl en las than or equal to 130 mg/dl, elevated apoB
mujeres, colesterol no HDL (C-no-HDL) mayor (greater than or equal to the 90th percentile
o igual a 130 mg/dl, apolipoproteína B (apoB) of the population) and normal or slightly ele-
elevada (mayor o igual al percentil 90 de la vated LDL-C, but with predominance of small,
población) y colesterol de LDL (C-LDL) nor- dense LDL. For the diagnostic evaluation of
mal o ligeramente elevado, pero con predo- dyslipidemia in patients with DM2, the lipid
minancia de LDL pequeñas y densas. Para la profile should be determined annually (total
evaluación diagnóstica de la dislipidemia en cholesterol, HDL-C, triglycerides, LDL-C calcu-
pacientes con DM2 se debe determinar anual- lated by Friedewald’s formula or directly
mente el perfil de lípidos (colesterol total, measured if the triglycerides figure is found
C-HDL, triglicéridos, calcular el C-LDL por la high, C-non-HDL [total cholesterol – HDL cho-
fórmula de Friedewald o medirlo directamen- lesterol], and concentration of apoB), evalu-
te si la cifra de triglicéridos se encuentra ele- ate the presence of concomitant risk factors
vada, C-no-HDL [colesterol total – C-HDL] y that cause dyslipidemia (obesity, sedentary
concentración de la apoB), evaluar la presen- life, and high consumption of calories, carbo-

Correspondencia:
*Yulino Castillo-Núñez Fecha de recepción: 17-06-2018
E-mail: [email protected] Fecha de aceptación: 22-06-2018
 Y. Castillo-Núñez, et al.: Diagnóstico y manejo de la dislipidemia

cia de factores de riesgo concomitantes hydrates, alcohol and fats), evaluate the
presence of other secondary causes of dys-

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generadores de dislipidemia (obesidad, vida
sedentaria y alto consumo de calorías, hidra- lipidemia (hypothyroidism, microalbumin-
tos de carbono, alcohol y grasas), evaluar la uria, renal failure and use of drugs, among
presencia de otras causas secundarias de dis- others) and suspect the coexistence of pri-
lipidemia (hipotiroidismo, microalbuminuria, mary dyslipidemias when the concentration
insuficiencia renal y uso de fármacos, entre of cholesterol and/or triglycerides is greater
otras) y sospechar la coexistencia de dislipi- than 300 mg/dl and the presence of second-
demias primarias cuando la concentración de ary causes of dyslipidemia has been ruled
colesterol y/o de triglicéridos sea mayor de out. The application of therapeutic changes
300 mg/dl y se haya descartado la presencia in lifestyle represents an initial and funda-
de causas secundarias de dislipidemia. La mental step in the treatment of diabetic dys-
aplicación de cambios terapéuticos del estilo lipidemia. The hypolipidemic drug strategy to
de vida representa un paso inicial y funda- reduce the risk of cardiovascular events in
mental en el tratamiento de la dislipidemia DM2 is the following. First, to reduce the
diabética. La estrategia farmacológica hipoli- number of atherogenic lipoproteins. For this
pemiante para reducir el riesgo de eventos we have the following options: a) moderate
cardiovasculares en la DM2 que nos plantea- to high intensity therapy with a statin, b) dual
mos es la siguiente. En primer lugar, reducir cholesterol inhibition (combination of a sta-
el número de lipoproteínas aterogénicas. tin with ezetimibe) and c) combination of a
Para ello tenemos las siguientes opciones: a) statin (with or without ezetimibe) with a
terapia de moderada a alta intensidad con PCSK9 inhibitor. Second, to correct athero-
una estatina, b) inhibición dual del colesterol genic dyslipidemia by reducing the concen-
(combinación de una estatina con ezetimiba) tration of triglycerides. This is particularly
y c) combinación de una estatina (con o sin relevant in patients who, having reached an
ezetimiba) con un inhibidor de la PCSK9 (pro- adequate number of atherogenic lipopro-
proteína convertasa subtilisina kexina tipo 9). teins with the therapeutic options previously
En segundo lugar, corregir la dislipidemia mentioned, persist with triglycerides
aterogénica al reducir la concentración de ≥ 200 mg/dl and HDL-C < 40 mg/dl. For this
triglicéridos. Esto toma particular relevancia we have the following options: a) add feno-
en aquellos pacientes que habiendo alcanza- fibrate, b) add omega 3 fatty acids. In some
do un número adecuado de lipoproteínas cases, the combination therapy of a statin
aterogénicas con las opciones terapéuticas (with or without ezetimibe and/or a PSCK9
previamente señaladas, persisten con trigli- inhibitor), fenofibrate and omega 3 fatty
céridos ≥ 200 mg/dl y C-HDL < 40 mg/dl. Para acids should be considered. (Rev ALAD. 2018;8:118-40)
ello tenemos las siguientes opciones: a) aña- Corresponding author: Yulino Castillo-Núñez,
dir fenofibrato a la terapia, b) añadir ácidos [email protected]
grasos omega 3 a la terapia. En algunos casos
se podría considerar la terapia combinada de
una estatina (acompañada o no de ezetimiba
y/o de un inhibidor de la PCSK9), fenofibrato
y ácidos grasos omega 3.

Palabras clave: Dislipidemia aterogénica. Triglicéri- Key words: Atherogenic dyslipidemia. Triglycerides.
dos. ApoB. Colesterol HDL, LDL pequeñas y densas. ApoB. HDL cholesterol, small and dense LDL. Non-
Colesterol no HDL. Estatinas. Fibratos. HDL cholesterol. Statines. Fibrates.

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Antecedentes concentración de C-HDL menor de 40 mg/dl en los

hombres y menor de 50 mg/dl en las mujeres, C-no-

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La dislipidemia diabética es uno de los determinan- HDL mayor o igual a 130 mg/dl y niveles de C-LDL
tes mayores de la incidencia de las complicaciones normales o solo moderadamente elevados8,9. Una
macrovasculares de la diabetes mellitus (DM). Apro- relación triglicéridos/C-HDL mayor de 2 sugiere la
ximadamente el 65-80% de la mortalidad relaciona- presencia de LDL pequeñas y densas9.
da con DM es debida a enfermedad cardio­vascular
y cerebrovascular. El reconocimiento y tratamiento La tríada lipídica aterogénica no refleja la magni-
de la dislipidemia diabética es de las estrategias tud de su aterogenicidad. Otro término que la
más eficaces y con mejor relación costo/beneficio identifica, la hiperapobetalipoproteinemia hiper-
para disminuir la morbimortalidad cardiovascular 1,2. trigliceridémica o hiperapoB hipertrigliceridémi-
ca10-13 , la define con mayor precisión. El término se
El cumplimiento de los objetivos terapéuticos rela-
refiere a:
cionados con los componentes del perfil de lípidos
es uno de los estándares para medir la calidad de la
1) Aumento en la concentración de apoB en plas-
atención.
ma, mayor o igual al percentil 90 de la población,
esto es, mayor de 120 mg/dl en caucásicos. En
La etiología de la dislipidemia en el paciente con
Latinoamérica existen pocos estudios con repre-
DM es multifactorial en la mayoría de los casos.
sentación poblacional que incluyan información
Resulta de la interacción de la resistencia a la ac-
sobre la concentración de la apoB. En el Encues-
ción de la insulina y la hiperglucemia con factores
ta Nacional de Salud de México de 1994 el per-
ambientales, las comorbilidades de la enfermedad
centil 90 correspondió a 98 mg/dl en mujeres y
y en algunos casos con las dislipidemias primarias
108 mg/dl en hombres. Otros autores han pro-
asociadas.
puesto un valor mayor de 130 mg/dl en población
hispana14. Cada una de las lipoproteínas aterogé-
La dislipidemia de la DM2 se caracteriza por la tría-
nicas (lipoproteínas de muy baja densidad
da de hipertrigliceridemia (tanto en ayunas como [VLDL], lipoproteínas de densidad intermedia
posprandial), reducción del colesterol contenido en [IDL], LDL e incluso la lipoproteína (a) [Lp(a)]),
las C-HDL y el predominio entre las lipoproteínas de contiene una molécula de apoB en su superficie
baja densidad (LDL) de la subclase pequeñas y den- o capa externa, por lo que un aumento en el
sas. A este conjunto de alteraciones lipídicas y lipo- nivel de la apoB refleja un número incrementado
proteicas se le ha llamado fenotipo lipoproteico de lipoproteínas aterogénicas en la circulación
aterogénico, dislipidemia aterogénica, tríada lipídi- sanguínea.
ca aterogénica, tríada lipídica y dislipidemia meta-
bólica1-7. Esta anormalidad se encuentra presente 2) Concentración de triglicéridos en ayunas mayor
aun antes de la aparición de la hiperglucemia; se o igual a 133 mg/dl. Este nivel de triglicéri-
puede identificar en personas con prediabetes u dos está bioquímica, estadística y clínicamente
obesidad abdominal. La hiperglucemia magnifica la ­asociado con una reducción de las HDL y de su
anormalidad. En términos de cifras, el perfil lipídico componente apoproteico fundamental, la apoli­
de la dislipidemia aterogénica se caracteriza por un poproteína A-I (apoA-I). Además, 133 mg/dl re-
nivel de triglicéridos igual o mayor a 150 mg/dl, una presenta el punto de corte a partir del cual la

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mayoría de las LDL son pequeñas y densas10. Sin metabólico, tienen similar riesgo cardiovascular y
embargo, 150 mg/dl es un punto de corte más los objetivos lipídicos deberían ser los mismos que

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ampliamente utilizado en la literatura para ha- para las personas con DM15 . Una línea de evidencia
blar de hipertrigliceridemia en pacientes con dis- es la mayor incidencia de eventos cardiovasculares
lipidemia aterogénica8. encontrada en los pacientes tratados con una es-
tatina en quienes coexiste la hipertrigliceride-
mia16-19. Cuando la terapia con estatinas es intensi-
Posición de consenso del Grupo va hasta lograr alcanzar un nivel de C-LDL menor
de Tareas de la ALAD para de 70 mg/dl, el beneficio sobre el riesgo cardiovas-
definir la dislipidemia cular es menor si la cifra de triglicéridos es supe-
aterogénica en pacientes rior a 150 mg/dl (reducción del riesgo del 16%) que
con dM si es inferior a esa cifra (reducción de riesgo del
26%)17.
La dislipidemia diabética se caracteriza por:
En los pacientes tratados con estatinas, la exis­
1) Hipertrigliceridemia en ayunas mayor o igual a tencia de C-HDL bajo (sobre todo si es menor de
150 mg/dl. 35 mg/dl) está asociada con un aumento del riesgo
cardiovascular, según demuestran importantes me-
2) C-HDL menor de 40 mg/dl en los hombres y me- taanálisis, tanto en la población general19,20 como
nor de 50 mg/dl en las mujeres. en pacientes diabéticos21.

3) C-no-HDL mayor o igual a 130 mg/dl. El C-no-HDL Como cabe esperar, se ha comprobado que el ma-
refleja el colesterol contenido en las lipoproteí- yor riesgo de enfermedad coronaria se produce
nas aterogénicas. Su cálculo es bien sencillo: co- por el efecto sinérgico de la hipertrigliceridemia
lesterol total – colesterol de HDL. aunada a la disminución del C-HDL22. El seguimiento
a largo plazo en el Estudio del Corazón de Fra-
4) ApoB elevada (mayor o igual al percentil 90 de mingham (Framingham Heart Study) demuestra que
la población). el mayor riesgo de eventos cardiovasculares se en-
cuentra cuando coexisten alteraciones en las tres
5) C-LDL normal o ligeramente elevado, pero con fracciones lipídicas: C-LDL mayor de 130 mg/dl, tri-
predominancia de LDL pequeñas y densas. glicéridos mayores de 150 mg/dl y C-HDL menor de
40 mg/dl23 .

Dislipidemia aterogénica
y riesgo macrovascular Evaluación diagnóstica
de la dislipidemia en el
Múltiples estudios han demostrado que la dislipi- paciente con dM2
demia aterogénica se asocia con mayor riesgo car-
diovascular, incluso en personas con DM de recien- La determinación del perfil de lípidos debe realizar-
te diagnóstico. Igualmente, las personas con se anualmente en todas las personas adultas con
prediabetes, especialmente aquellos con síndrome DM.

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Evaluación clínica tenga xantomas. Para su diagnóstico se requie-

re encontrar dos individuos de la misma familia

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La obesidad, el sedentarismo y el alto consumo que tengan dos fenotipos lipídicos distintos,
de calorías, carbohidratos, alcohol y grasas son fac- generalmente con concentraciones altas de la
tores de riesgo concomitantes comunes en el pa- apoB.
ciente con DM y dislipidemia. Otras causas secun-
darias de dislipidemias son más frecuentes en la DM 2) Disbetalipoproteinemia familiar. Es un trastorno
que en la población general. Entre ellas se encuen- que se caracteriza por la presencia de una
tran el hipotiroidismo, la microalbuminuria, el fallo variante disfuncional de la apolipoproteína E
­
renal o la administración de algunos medicamen- (apoE2). Esto causa un exceso de quilomicrones
tos, como betabloqueadores o diuréticos tiazídi- y de remanentes de VLDL a causa de una elimi-
nación alterada debida a la pobre afinidad de la
cos. La aparición de la microalbuminuria general-
apoE con el receptor de remanentes o LDL. Esta
mente se acompaña de aumento en la concentración
condición no se expresa hasta que otra causa de
de colesterol y de triglicéridos. En presencia de
dislipidemia ocurre (como la hiperglucemia, el
síndrome nefrótico, el colesterol generalmente es
consumo de alcohol, el hipotiroidismo o la obe-
cercano a los 300 mg/dl. Los triglicéridos séricos
sidad, entre otras). En esta condición, los niveles
aumentan en proporción directa con la creatinina
de triglicéridos y colesterol total están elevados
sérica.
en la misma magnitud (usualmente cerca de
300 mg/dl).
La DM2 puede coexistir con varias dislipidemias pri-
marias. Su presencia se debe sospechar cuando la
3) Hipertrigliceridemia familiar. Se caracteriza por
concentración de colesterol y/o de triglicéridos es
elevaciones moderadas a severas de las concen-
mayor de 300 mg/dl. El diagnóstico de una dislipi-
traciones de triglicéridos (200 a más de 1,000 mg/
demia primaria implica mayor complejidad para al-
dl) de manera aislada. La concentración de co-
canzar las metas del tratamiento y probablemente
lesterol se mantiene normal o en casos con hi-
mayor riesgo cardiovascular. Su sospecha implica la pertrigliceridemia extrema, su valor es la quinta
medición de un perfil de lípidos en cuanto familiar parte de la concentración de triglicéridos. Se
de primer grado sea posible. Estas son: caracteriza por no asociarse a valores altos de
la apoB. Frecuentemente coexiste con la resis-
1) Hiperlipidemia familiar combinada. Es la dislipi- tencia a la insulina, obesidad, hiperglucemia,
demia primaria más frecuente. Los niveles de hipertensión e hiperuricemia. Es la causa más
triglicéridos fluctúan entre 150 mg/dl y 500 mg/dl, común de pancreatitis relacionada a las dislipi-
acompañado de hipercolesterolemia modera- demias.
da. Es común encontrar alternancia entre la hi-
percolesterolemia, la hipertrigliceridemia y la 4) Hipercolesterolemia familiar. Es la dislipidemia
coexistencia de ambos defectos, sin que exista que se asocia con un mayor riesgo de ateroscle-
algún cambio en sus condiciones clínicas. Los rosis. En la mayoría de los casos su patrón de
pacientes tienen historia familiar de cardiopa- herencia es autosómica dominante, sin embar-
tía, dislipidemia mixta y apoB elevada, sin que go, existe una forma autosómica recesiva. Se
ninguno de los familiares o el mismo paciente debe a mutaciones en el gen que codifica al

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receptor de LDL, a mutaciones en la apoB que C-HDL tienen un coeficiente de variación en pacien-
modifican su afinidad por el receptor de LDL, a tes con dislipidemia y riesgo de enfermedad cardio-

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defectos en el gen de la PCSK9 o a defectos en vascular que oscila de –19.8 a 36.3%. El coeficiente
el gen ARH. Debe ser sospechada en cualquier de variación para el C-LDL es de –26.6 a 31.9%26.
caso que tenga un colesterol total mayor de Además, la variabilidad biológica de los triglicéridos
300 mg/dl, o en sujetos que han tenido un even- es otra fuente de variación en la estimación del
to cardiovascular a edad prematura. Se confirma colesterol contenido en las VLDL. Tradicionalmente,
con la detección de xantomas tendinosos en el el cálculo del C-LDL mediante la fórmula de Frie-
caso índice o en algún miembro de la familiar dewald se ha considerado válido cuando los trigli-
con hipercolesterolemia. La única causa primaria céridos son menores de 400 mg/dl. Sin embargo, se
de hipercolesterolemia aislada grave (> 300 mg/ ha demostrado que la ecuación de Friedewald tien-
dl) es la hipercolesterolemia familiar. Obviamen- de a subestimar los niveles de C-LDL en el contexto
te, cuando coexiste con la dislipidemia diabética, de niveles no tan elevados de triglicéridos, especial-
se encontrarán concentraciones elevadas de tri- mente a niveles bajos de C-LDL, lo cual podría resul-
glicéridos, producto de las alteraciones metabó- tar en infratratamiento de los pacientes de alto
licas propias del estado de resistencia a la acción riesgo27. Así, la fórmula de Friedewald tiende a sub-
de la insulina de la DM2. estimar el C-LDL cuando la precisión es más crucial.
Por ello, se han propuesto alternativas en la cuales
el valor de triglicéridos se divide por un factor dis-
Exámenes de laboratorio tinto, que se selecciona según la concentración de
C-no-HDL y de la composición de las VLDL27. Especí-
La determinación de la apoB es una medida supe- ficamente, si el nivel de triglicéridos es igual o ma-
rior y más precisa para evaluar el riesgo de enfer- yor a 150 mg/dl, la ecuación de Friedewald común-
medad cardiovascular que el C-LDL y que el C- no- mente clasifica al C-LDL como menor de 70 mg/dl, a
HDL23. Varias líneas de evidencia se oponen a pesar de niveles directamente medidos de C-LDL
continuar con el uso del C-LDL como la primera me- iguales o mayores de 70 mg/dl28. Por lo tanto, una
dida del riesgo cardiovascular relacionado con los evaluación adicional es requerida en pacientes de
lípidos. El C-LDL es un valor calculado que depende alto riesgo.
de la variabilidad analítica de otros componentes
que son directamente medidos, como el colesterol
total, el colesterol de HDL y los triglicéridos24. Espe- Posición de consenso del Grupo
cíficamente, el C-LDL se calcula mediante la fórmu- de Tareas de la ALAD en cuanto
la de Friedewald como colesterol total menos el a la evaluación diagnóstica
colesterol contenido en las HDL menos la concen- de la dislipidemia en pacientes
tración de triglicéridos dividida entre 5 (colesterol con dM2
total – colesterol de HDL – triglicéridos) / 5)25 El
componente de la ecuación de triglicéridos/5 co- 1) Determinar anualmente el perfil de lípidos:
rresponde al colesterol contenido en las VLDL, esti-
mado como el 20% de los triglicéridos obtenidos a) Colesterol total.
tras un ayuno nocturno. En los laboratorios clínicos,
los métodos directos disponibles para medir el b) C-HDL.

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c) Triglicéridos. de colesterol que las pequeñas y densas. En la DM2,

en el síndrome metabólico, en la obesidad visceral

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d) Calcular el C-LDL por la fórmula de Friedewald y en otros estados de resistencia a la acción de la
o medirlo directamente si la cifra de triglicéridos insulina que cursan con hipertrigliceridemia, predo-
se encuentra elevada. minan las LDL pequeñas y densas pobres en coles-
terol. Las personas con LDL más pequeñas requie-
e) Calcular el C-no-HDL (colesterol total – coles- ren casi un 70% más partículas de LDL para
terol HDL). transportar la misma cantidad de C-LDL que aque-
llas que tienen partículas más grandes28. Esto hace
f) ApoB. que en la DM2 y en otros estados hipertrigliceridé-
micos de sensibilidad disminuida a la insulina el nivel
2) Evaluar la presencia de factores de riesgo conco- de C-LDL sea relativamente normal, pero el número
mitantes generadores de dislipidemia (obesidad, de partículas de LDL esté elevado. Así, la medición
vida sedentaria y alto consumo de calorías, hi- del C-LDL en estas circunstancias subestima el nú-
dratos de carbono, alcohol y grasas). mero de partículas de LDL, lo que se traduce en que
se subestime el riesgo cardiovascular y se sobrees-
3) Evaluar la presencia de otras causas secundarias time el beneficio de la terapia reductora de las
de dislipidemia (hipotiroidismo, microalbuminu- LDL28-31.
ria, insuficiencia renal y uso de fármacos, entre
otras). Como alternativa a la determinación del C-LDL en la
evaluación del riesgo cardiovascular se ha plan­
4) Sospechar la coexistencia de dislipidemias pri- teado la medición del C-no-HDL o de la apoB. El
marias cuando la concentración de colesterol y/o ­C-no-HDL representa el colesterol contenido en las
de triglicéridos sea mayor de 300 mg/dl y se haya lipoproteínas aterogénicas. Es fácil de calcular: co-
descartado la presencia de causas secundarias lesterol total – colesterol de HDL. En tal sentido, no
de dislipidemia. ofrece un costo adicional a la determinación del
perfil lipídico convencionalmente solicitado. Ade-
más, muestra una buena correlación con la apoB8.
Pregunta 1: En pacientes con Ofrece una estimación más adecuada del riesgo car-
dM2, ¿la medición de la apoB diovascular que el C-LDL, especialmente en pacien-
tiene mayor poder predictivo tes hipertrigliceridémicos con DM2, síndrome me-
de la incidencia de tabólico o enfermedad renal crónica8. Sin embargo,
complicaciones si bien el C-no-HDL representa una medida del co-
cardiovasculares lesterol contenido en las lipoproteínas aterogéni-
que el C-LDL? cas, no es una medida de la concentración de estas
partículas23. Dicho de otro modo, el C-no-HDL y la
Las LDL son un grupo heterogéneo de partículas apoB no miden la misma cosa, por lo que el C-no-
que varían en tamaño y densidad. Expresado de HDL no debe ser utilizado como sustituto de la
manera muy simple, hay LDL que son grandes y apoB. La apoB mide el número de lipoproteínas ate-
boyantes y otras que son pequeñas y densas. Las rogénicas, mientras que el C-no-HDL mide el coles-
LDL grandes y boyantes tienen un mayor contenido terol contenido en las mismas (C-no-HDL = C-VLDL +

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C-LDL). Ocurre que la masa de colesterol dentro de hipertrigliceridemia puede ser debida a la presencia
las VLDL y las LDL varía sustancialmente12,31-35. en plasma de unas pocas partículas de VLDL muy

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grandes o a un mayor número de partículas de VLDL
– Puede variar dependiendo del tamaño de la par- de tamaño intermedio. El primer caso (hipertrigli-
tícula. Las VLDL y las LDL de mayor tamaño sue- ceridemia con apoB normal) está asociado con po-
len tener un mayor contenido de colesterol que cas partículas LDL comparado con el último caso
las partículas correspondientes más pequeñas. (hipertrigliceridemia con apoB elevada o «hipera-
poB hipertrigliceridémica»). En ambas circunstan-
– Puede variar incluso en partículas del mismo ta- cias, la mayoría de las LDL son más pequeñas y más
maño promedio. El C-LDL en individuos con nú- densas que lo normal porque contienen menos és-
meros idénticos de partículas LDL del mismo teres de colesterol que lo normal. Sin embargo, es
tamaño puede variar de 10 a 40 mg/dl. la hiperapoB hipertrigliceridémica la que está aso-
ciada con un riesgo alto de enfermedad cardiovas-
Estas diferencias en tamaño y composición hacen cular aterosclerótica, en contraposición a lo que
que sea imposible deducir el número de partículas ocurre en el contexto de la hipertrigliceridemia con
de VLDL o de LDL a partir de la medición del C-no- apoB normal10-13,33-35. Este «paradigma de la apoB»31
HDL12, 31-35. En suma, la medición de la apoB repre- explica que el riesgo de pacientes hipertrigliceridé-
senta la concentración de lipoproteínas aterogéni- micos es debido principalmente a las LDL y, por lo
cas (VLDL, IDL, LDL y Lp(a)), y debido a que una tanto, la terapia reductora del número de las LDL
apoB está presente en cada una de las partículas (medido mediante la determinación de la apoB) de-
lipoproteicas aterogénicas, su medición no depen- bería ser el abordaje principal para reducir el riesgo
de de los cambios en la composición de los lípidos de eventos cardiovasculares debido a partículas li-
neutros (colesterol y triglicéridos) presentes en el poproteicas aterogénicas10-13,24,33-35.
centro de estas lipoproteínas, que pueden impactar
la evaluación del riesgo cardiovascular cuando se En el análisis combinado de la Emerging Risk Factors
mide el C-LDL y el C-no-HDL23. Collaboration (ERFC), el cual incluyó la información
de 302,430 pacientes, la apoB fue tan predictiva
Con raras excepciones, en cualquier individuo hay como el C-no-HDL para enfermedad de las arterias
nueve veces más partículas de LDL que de VLDL. coronarias, con una razón de riesgo (HR) de 1.59 (IC
Como fue mencionado, cada una de estas partículas 95%: 1.36-1.85) por 1 desviación estándar de cambio
tiene una sola molécula de apoB, lo que significa en el C-no-HDL y de 1.58 (IC 95%: 1.39-1.79) por 1 des-
que la apoB en el plasma está determinada funda- viación estándar de cambio en la apoB34. En otro
mentalmente por la apoB de las LDL. Esta gran di- metaanálisis que incluyó a 233,455 personas, el ries-
ferencia en número es la principal razón por la que go relativo (relative risk ratio, RRR) para eventos
las LDL son mucho más importantes en el proceso cardiovasculares isquémicos por 1 desviación están-
de aterogénesis que las VLDL. Otra razón importan- dar de incremento fue de 1.43 (IC 95%: 1.35-1.51) para
te es que las LDL son partículas mucho más peque- la apoB, el cual fue sustancialmente más fuerte que
ñas que las VLDL y por lo tanto entran más fácil- 1.34 (IC 95%: 1.24-1.44) para el C-no-HDL y que 1.25
mente a la pared arterial. La hipertrigliceridemia (IC 95%: 1.18-1.33) para el C-LDL35. Basados en las di-
con un nivel normal de C-LDL no significa que ferencias en eventos de enfermedad cardiovascular
el número de partículas LDL sea normal. La
­ a 10 años, los autores de este metaanálisis calculan

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que una estrategia de tratamiento que utilice el son las mismas. El análisis de discordancia crea una
C-no-HDL podría potencialmente prevenir 300,000 comparación «cabeza a cabeza» de dos marcado-

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más eventos que una estrategia basada en el C ­ -LDL. res: uno predice riesgo alto y el otro, riesgo bajo.
Una estrategia basada en la apoB prevendría Si el riesgo es alto, el primer marcador es superior.
500,000 eventos más que la basada en el C-no-HDL Si el riesgo es bajo, el otro lo es. Se han publicado
y 800,000 eventos más que aquella basada en el hasta el momento al menos 10 análisis de discor-
C-LDL33 . Por tanto, el último metaanálisis concluyó dancia y todos muestran que la apoB es superior al
que la apoB fue superior al C-no-HDL y al C-LDL, C-LDL y al C-no-HDL como un marcador del riesgo
mientras que el análisis combinado ERFC concluyó cardiovascular 37-39. La discordancia entre la apoB y
que el C-no-HDL, la apoB y el C-LDL tuvieron un el C-LDL o el C-no-HDL (apoB alta con C-LDL y C-no-
poder predictivo similar 34,35 . Una posible explica- HDL bajos) en adultos jóvenes está asociada con
ción para esta discrepancia es el hecho de que el calcificación de las arterias coronarias en la etapa
ERFC estuvo basado en datos de pacientes indivi- media de la vida38. La base biológica del análisis de
duales, mientras que el último metaanálisis estuvo discordancia puede ser explicada de la siguiente
basado en datos agrupados de estudios. Otra ex- manera38.
plicación posible es que el último metaanálisis in-
cluyó dos grandes estudios, el AMORIS y el INTER- – Cuando la apoB y el C-LDL (o el C-no-HDL) son
HEART, que fueron excluidos del ERFC debido a concordantes en un individuo, las partículas con
mediciones no convencionales de lípidos o a aspec- apoB contienen una cantidad promedio de coles-
tos metodológicos. Además, se ha planteado que terol. Cuando son concordantes, la apoB, el C-
los métodos estadísticos convencionales son ina- LDL y el C-no-HDL predicen el riesgo similarmen-
propiados para comparar la apoB, el C-LDL y el C- te bien. Así, un individuo con apoB, C-LDL y
no-HDL como marcadores del riesgo cardiovascu- C-no-HDL concordantemente bajos (los tres
lar. Se ha dicho que son inadecuados porque no ­parámetros bajos), tendría el más bajo riesgo
fueron diseñados para comparar variables estre- ­cardiovascular. Un individuo con apoB, C-LDL y
chamente relacionadas como el C-LDL, el C-no-HDL C-no-HDL concordantemente altos (los tres pa-
y la apoB. Cuando las lipoproteínas con apoB con- rámetros altos), tendría el más alto riesgo car-
tienen una masa promedio de colesterol, como es diovascular.
el caso en la mayoría de las ocasiones, los tres mar-
cadores deben predecir el riesgo cardiovascular – Cuando la apoB y el C-LDL (o el C-no-HDL) son
igualmente bien. Solo cuando las partículas con discordantes, las partículas son o ricas o pobres
apoB contienen más o menos colesterol que el pro- en colesterol. En los grupos discordantes, el
medio es cuando difiere tal predicción para el C- riesgo para enfermedad cardiovascular y ateros-
LDL, el C-no-HDL y la apoB. El término o concepto clerosis subclínica aparece más fuertemente
de análisis de discordancia fue introducido por Sni- asociado con la apoB que con el C-LDL o el
derman, et al. en el año 200336, para la situación en C-no-HDL. Así, un individuo con apoB baja y
la cual un individuo tiene dos medidas de lipopro- C-LDL alto (o C-no-HDL alto) tiene discordancia
teínas aterogénicas que son categorizadas en for- entre la apoB y los otros dos parámetros y ries-
ma diferente de acuerdo con su distribución en la go car­diovascular bajo. Un individuo con apoB
población. Fue diseñado para comparar marcado- alta y C-LDL bajo (o C-no-HDL bajo), también tiene
res cuando sus predicciones difieren, no cuando discordancia entre la apoB y los otros dos

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 Y. Castillo-Núñez, et al.: Diagnóstico y manejo de la dislipidemia

parámetros, pero el riesgo cardiovascular se en- eventos cardiovasculares debido a las lipoproteí-
cuentra elevado. nas aterogénicas.

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En suma, la medición de la apoB debe ser conside- 2) El beneficio obtenido cuando se reducen los va-
rada en todo paciente con hipertrigliceridemia o lores del C-LDL, del C-no-HDL y de la apoB es
en el que se sospeche la presencia de la hiperlipi- significativamente superior al observado cuan-
demia familiar combinada. Su determinación ayu- do se intervienen otros lípidos plasmáticos.
dará a la definición de objetivos para reducir el
riesgo residual, aun en personas con objetivos de La meta primordial del tratamiento de la dislipide-
C-LDL logrados. Si no se dispone de la determina- mia diabética es, en primer lugar, reducir el número
ción de apoB, el cálculo del C-no-HDL también es de lipoproteínas aterogénicas al disminuir la concen-
útil en la estratificación y definición de objetivos tración de C-LDL, de C-no-HDL y de apoB; en segun-
en las personas con DM2 y triglicéridos mayores do lugar, corregir la dislipidemia aterogénica (hiper-
de 150 mg/dl. trigliceridemia acompañada o no de C-HDL bajo).
Con ello se persigue minimizar el desarrollo y/o la
progresión de la aterosclerosis, a fin de disminuir la
Objetivo del tratamiento de la ocurrencia de infarto agudo de miocardio, accidente
tríada lipídica aterogénica cerebrovascular (ACV) y muerte cardiovascular40-43.
Sin embargo, no hay estudios diseñados específica-
Pregunta 2: En pacientes con DM2, mente para comparar el impacto de una meta lipídi-
¿alcanzar las metas terapéuticas de ca en particular en pacientes con DM, independien-
triglicéridos, C-HDL y C-LDL ofrece temente del agente utilizado. La evidencia derivada
una ventaja en la prevención de las de estudios controlados con placebo (por ejemplo,
complicaciones cardiovasculares con el empleo de un fibrato) es endeble debido a
sobre la corrección aislada problemas en el diseño de los estudios44.
del valor del C-LDL?

El objetivo fundamental del tratamiento de la tríada Cambios terapéuticos

lipídica aterogénica es reducir el C-LDL, el C-no-HDL en el estilo de vida en el
(colesterol contenido en las lipoproteínas aterogé- tratamiento de la dislipidemia
nicas) y la apoB. Esta actitud queda justificada por diabética
dos razones3,40,41:
Pregunta 3: En pacientes con DM2,
1) El C-LDL, el C-no-HDL y la apoB son predictores ¿existe algún patrón de alimentación
más potentes del riesgo cardiovascular que los que ofrezca ventajas en la
triglicéridos y el C-HDL. Como fue mencionado, prevención de las complicaciones
el paradigma de la apoB explica que el riesgo cardiovasculares?
cardiovascular en pacientes hipertrigliceridémi-
cos es principalmente debido a las LDL y que, por Se recomienda la adopción en todos los individuos
lo tanto, la terapia reductora de LDL debería ser con dislipidemia diabética de los siguientes cambios
el abordaje principal para reducir el riesgo de terapéuticos en el estilo de vida45-47:

127
 Rev ALAD. 2018;8

– Alcanzar y mantener un índice de masa corpo- • C

 olesterol: menos de 200 mg/día. Este punto
ral saludable. El índice de masa corporal normal es controvertido, ya que la advertencia de

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es de 18.5 a 24.9 kg/m2. Se recomienda lograr más de 40 años sobre limitar el consumo de
una pérdida de peso inicial de al menos 5 al 10% colesterol dietético a menos de 300 mg/d no
en aquellos individuos con sobrepeso u obe­ ha demostrado demasiado impacto en el co-
sidad. lesterol sérico o ser un factor causal de enfer-
medad coronaria. De hecho, las pautas ali-
– Mantener una ingesta diaria de calorías totales mentarias 2015-2020 para estadounidenses
de 25-30 kcal por kg de peso ideal. no mencionan en ningún momento el coles-
terol dietético.
– Distribuir las calorías ingeridas en 50% de hidra-
tos de carbono, 25-35% de grasas y 15-20% de pro- – Aumentar la ingesta de fibra soluble a más de
teínas. 20 g/día.

– Preferir la ingesta de carbohidratos complejos y – Limitar el consumo de alcohol. Si se consume

de bajo índice glucémico. Evitar los azúcares de alcohol, debe hacerse con moderación: una be-
rápida absorción. bida (trago) al día como máximo para mujeres y
dos para hombres. En caso de triglicéridos ma-
– Modificar el patrón de consumo de grasas y co- yores de 150 mg/dl está indicada la abstención.
lesterol:
– Actividad física es todo movimiento que genera
• G
 rasas saturadas: < 7% de las calorías totales. calor; ejercicio es la actividad física estructurada.
Aumentan el C-LDL, especialmente los ácidos Como regla general se recomienda caminar al
láurico y mirístico presentes en lácteos en­ menos 150 minutos por semana, o al menos rea-
teros. lizar 75 minutos por semana de actividad física
vigorosa o de ejercicios vigorosos a intervalos
• G
 rasas trans: < 1% de las calorías totales. Au- (en inglés HIIT or hight intensity interval training),
mentan el C-LDL y la Lp(a), y reducen el C-HDL. repartidos en al menos tres sesiones semanales,
con no más de dos días consecutivos sin activi-
• G
 rasas monoinsaturadas: hasta el 20% de las dad. El gasto de energía diario debería incluir al
calorías totales. Aumentar el consumo de menos actividad física moderada, contribuyendo
aceite de oliva. Reducen el C-LDL, fundamen- con aproximadamente 200 kcal por día. Esto se
talmente como ácido oleico. debe de combinar con ejercicios de resistencia
(fuerza), dos veces por semana, para evitar la
• G
 rasas poliinsaturadas: hasta el 10% de las ca- sarcopenia. Toda persona adulta, especialmente
lorías totales. Reducen el C-LDL, fundamen- con DM, debe reducir la cantidad de tiempo de
talmente como ácido linoleico, presente en comportamiento sedentario; estar sentado
aceites vegetales. Los ácidos grasos omega 3 debe interrumpirse cada 30 minutos con el sim-
(eicosapentaenoico [EPA] y docosahexaenoi- ple hecho de pararse y dar algunos pasos; prefe-
co [DHA]), o aceite de pescado, reducen la rir escaleras, trasladarse a pie, etc. A toda esa
concentración de triglicéridos. actividad se le llama actividad termogénica no

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 Y. Castillo-Núñez, et al.: Diagnóstico y manejo de la dislipidemia

por ejercicio (en inglés NEAT or non-exercise acti- enfermedad cardiovascular aterosclerótica clínica
vity thermogenesis) y puede representar un gas- es necesario calcular el riesgo para enfermedad

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to importante de calorías por día. cardiovascular aterosclerótica a 10 años con un
nuevo calculador de riesgo (Pooled Cohort Equa-
Cualquier patrón de alimentación que cumpla con tions) que suministran las mismas guías. Si el riesgo
las características arriba descritas disminuye la ate- a 10 años es menor de 7.5%, estaría indicada la te-
rogenicidad del plasma. Estas características están rapia de moderada intensidad con una estatina. Si
presentes en la dieta mediterránea y en la dieta el riesgo a 10 años es igual o mayor a 7.5%, estaría
DASH (Dietary Approaches to Stop Hypertension), las indicada la terapia de alta intensidad con una esta-
cuales han demostrado disminuir la incidencia de tina52. La terapia de alta intensidad con una estati-
eventos cardiovasculares. Sin embargo, la evidencia na también estaría indicada en los pacientes con
no fue obtenida en forma específica para las perso- DM y C-LDL igual o mayor a 190 mg/dl y en aquellos
nas con dislipidemia aterogénica. No existen estu- con evidencia de enfermedad cardiovascular ate-
dios controlados que comparen el efecto de más de rosclerótica52. La terapia de alta intensidad con una
un patrón de alimentación sobre la mortalidad car- estatina es aquella en la que la dosis diaria del fár-
diovascular en personas con DM o dislipidemia ate- maco reduce la concentración de C-LDL en un 50%
rogénica. o más en órdenes de magnitud. En este renglón
entran la atorvastatina, a dosis de 40-80 mg/día, y
la rosuvastatina, a dosis de 20 a 40 mg/día52. La
Estatinas en el tratamiento terapia de moderada intensidad con una estatina
de la dislipidemia diabética es aquella en la que la dosis diaria de la estatina
reduce el C-LDL en promedio en aproximadamente
Pregunta 4: En pacientes con DM2, un 30% a menos del 50%. En esta categoría entran,
¿la selección de la dosis de las entre otras, la atorvastatina, 10-20 mg/día; la rosu-
estatinas basada en el riesgo vastatina, 5-10 mg/día; la simvastatina, 20-40 mg/día
cardiovascular (de intensidad y la pravastatina, 40-80 mg/día52.
intermedia vs. de alta intensidad)
ofrece ventajas sobre la basada en Las guías de la National Lipid Association (NLA) de
metas de C-LDL estratificadas para los EE.UU., publicadas en abril de 2015, clasifican a
la prevención de las complicaciones los pacientes con DM sin enfermedad cardiovascu-
cardiovasculares? lar aterosclerótica en la categoría de riesgo alto
cuando tienen menos de 2 (0-1) factores de riesgo
Siguiendo la dieta y el ejercicio físico, la terapia con cardiovascular y no hay evidencia de fallo orgánico;
estatinas es la piedra angular del tratamiento de la o de riesgo muy alto cuando tienen 2 o más factores
dislipidemia diabética4,48-51. de riesgo cardiovascular o evidencia de daño orgá-
nico53. Se consideran como factores mayores de
Las guías conjuntas del American College of Cardio- riesgo cardiovascular la edad ≥ 45 años en hombres
logy y de la American Heart Association (ACC/AHA), y ≥ 55 años en mujeres, la historia familiar de en­
dadas a conocer en el año 2013, plantean que en los fermedad de las arterias coronarias temprana
pacientes con DM1 o DM2 entre los 20 y los 75 años (< 55 años de edad en un familiar de primer grado
de edad, con C-LDL entre 70 y 189 mg/dl y sin de sexo masculino y < 65 años de edad en un

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 Rev ALAD. 2018;8

familiar de primer grado del sexo femenino), el ta- T abla 1. Recomendaciones de la ADA para el uso
baquismo, la hipertensión arterial (≥ 140/≥ 90 mmHg de estatinas y tratamiento combinado en personas

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o con medicación antihipertensiva) y el C-HDL bajo con DM
(< 40 mg/dl en hombres y < 50 mg/dl en mujeres). Edad ECVA Intensidad recomendada de estatina1
y tratamiento de combinación2
El daño orgánico lo definen como una relación al-
< 40 años No Ninguna3
búmina/creatinina igual o mayor a 30 mg/g, una
tasa de filtración glomerular estimada menor de Sí Alta
– Si C-LDL ≥ 70 mg/dl a pesar de dosis
60 ml/min/1.73 m2 o la presencia de retinopatía53. En de estatina máximamente tolerada,
considerar añadir una terapia
los pacientes de riesgo alto está indicada la terapia adicional reductora de LDL (como
con una estatina si el nivel del C-no-HDL es igual o ezetimiba o inhibidor de la PCSK9)4

mayor de 130 mg/dl o el de C-LDL es igual o mayor ≥ 40 años No Moderada5

de 100 mg/dl. En aquellos con riesgo muy alto, la Sí Alta
terapia con una estatina está indicada si el C-no-HDL – Si C-LDL ≥ 70 mg/dl a pesar de dosis
de estatina máximamente tolerada,
es igual o mayor de 100 mg/dl o el C-LDL es igual o considerar añadir una terapia
mayor de 70 mg/dl53. adicional reductora de LDL (como
ezetimiba o inhibidor de la PCSK9)
1
Para pacientes que no toleran la intensidad de dosis de estatina
Las guías de la American Association of Clinical En- intentada, debería ser usada la dosis máximamente tolerada.
2
En adición a terapia de estilo de vida.
docrinologists y del American College of Endocrino- 3
Puede ser considerada estatina de moderada intensidad basado en el
perfil riesgo-beneficio y la presencia de factores de riesgo para ECVA.
logy (AACE/ACE) publicadas en febrero de 2017 y Los factores de riesgo para ECVA incluyen C-LDL ≥ 100 mg/dl, presión
refrendadas en enero de 2018 son muy parecidas a sanguínea elevada, tabaquismo, enfermedad renal crónica, albuminuria
e historia familiar de ECVA prematura.
las de la NLA en cuanto a la recomendación para el 4
Adultos menores de 40 años de edad con ECVA prevalente no
estuvieron bien representados en los estudios clínicos de reducción de
uso de una estatina en pacientes con DM54,55. Estas LDL no basados en estatinas. Antes de iniciar la terapia reductora de
lípidos de combinación, considerar el potencial para una mayor
guías plantean que los pacientes diabéticos con reducción de riesgo de ECVA, efectos adversos específicos de los
fármacos y las preferencias del paciente.
riesgo alto (sin factores de riesgo cardiovascular y/o 5
Puede ser considerada estatina de alta intensidad según el perfil
edad menor de 40 años) deben recibir terapia con riesgo-beneficio y la presencia de factores de riesgo para ECVA.
ADA: American Diabetes Association; C-LDL: colesterol de lipoproteínas
una estatina si el C-LDL es igual o mayor de 100 mg/ de baja densidad; ECVA: enfermedad cardiovascular aterosclerótica;
PCSK9: proproteína convertasa subtilisina kexina tipo 9.
dl o el C-no-HDL es igual o mayor de 130 mg/dl.
Aquellos con riesgo muy alto (al menos un factor
de riesgo cardiovascular adicional, como hiperten-
sión arterial, historia familiar, C-HDL bajo, tabaquis- En el metaanálisis Cholesterol Treatment Trialists’
mo o enfermedad renal crónica en estadio 3 o 4) Collaborators se analizaron los datos de 18,686 indi-
deben de recibir una estatina independientemente
viduos con DM (1,466 con DM1 y 17,220 con DM2) y
del nivel basal del C-LDL. Lo mismo ocurre con
de 71,370 sin DM, en 14 estudios aleatorizados de
aquellos individuos con riesgo extremo, es decir,
terapia con una estatina57. En los participantes con
diabéticos con enfermedad cardiovascular clínica
establecida55. DM, por cada disminución de 1 mmol/l (39 mg/dl) en
el C-LDL ocurrió una reducción de:
La tabla 1 resume las recomendaciones de la Ame-
rican Diabetes Association (ADA) para el uso de es- – Los eventos cardiovasculares mayores en un 21%
tatinas y tratamiento combinado en personas con (riesgo relativo [RR]: 0.79; IC 99%: 0.72-0.86;
DM56: p < 0.0001). Esta reducción fue similar a la

130
 Y. Castillo-Núñez, et al.: Diagnóstico y manejo de la dislipidemia

ocurrida en personas sin DM (RR: 0.79; IC 95%: fatal y no fatal, y de 130 para mortalidad por todas
0.76-0.82; p < 0.0001). las causas58.

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– Los ACV en un 21% (RR: 0.79; IC 95%: 0.67-0.93;
p = 0.0002). Prevención secundaria

– El infarto del miocardio o la muerte coronaria en El mismo grupo de de Vries, et al. evaluó en otro
un 22% (RR: 0.78; IC 95%: 0.69-0.87; p < 0.0001). metaanálisis de estudios clínicos aleatorizados y
doble ciegos la eficacia del tratamiento estándar e
– La revascularización coronaria en un 25% (RR: intensivo con estatinas en la prevención secunda-
0.75; IC 95%: 0.64-0.88; p < 0.0001). ria de eventos cardiovasculares y cerebrovascula-
res mayores en pacientes con DM59. Se incluyeron
– La mortalidad por todas las causas en un 9% cinco estudios en el análisis (4S, ASPEN, CARE, HPS
(RR: 0.91; IC 95%: 0.82-1.01; p = 0.02). Este hallaz- y LIPID), comparando la dosis estándar de estati-
go reflejó una reducción significativa en la mor- nas con placebo, con un total de 4,351 participan-
talidad vascular (RR: 0.87; IC 95%: 0.76-1.00; tes. Se incluyeron cuatro estudios (A to Z, PROVE-
p = 0.008) y no efecto sobre la mortalidad no IT TIMI, SEARCH y TNT) comparando la dosis
vascular (RR: 0.97; IC 95%: 0.82-1.16; p = 0.7). estándar con la intensiva de estatinas, con un total
de 4,805 participantes. Comparado con placebo, el
tratamiento con dosis estándar de estatinas resul-
Prevención primaria tó en una reducción estadísticamente significativa
en el RR de un 15% en la ocurrencia de cualquier
En un metaanálisis que evaluó el impacto de la evento cardiovascular o cerebrovascular (RR: 0.85;
terapia con una estatina en la prevención primaria IC 95%: 0.79-0.91). Comparado con el tratamiento
de eventos cardiovasculares y cerebrovasculares con estatinas a dosis estándar, el tratamiento a
mayores en pacientes diabéticos, de Vries, et al. dosis intensiva con estatinas resultó en una reduc-
analizaron cuatro estudios aleatorizados (ASCOT- ción adicional en el RR de un 9% (RR: 0.91; IC 95%:
LLA, ASPEN, CARDS y HPS), para un total de 10,187 0.84-0.98)59.
participantes58. El tratamiento con estatinas resul-
tó en una reducción significativa del RR en la ocu- Las guías ACC/AHA 2013 eliminaron las metas de
rrencia por vez primera de eventos cardiovascula- tratamiento para C-LDL y C-no-HDL. La razón para
res o cerebrovasculares (RR: 0.75; IC 95%: tomar tal decisión, según los autores de estas guías,
0.67-0.85), ACV fatal y no fatal (RR: 0.69; IC 95%: fue que no se encontró evidencia de estudios alea-
0.54-0.90) e infarto del miocardio fatal y no fatal torios controlados para sustentar la titulación de la
(RR: 0.70; IC 95%: 0.54-0.90), y en una reducción terapia farmacológica reductora de colesterol para
no significativa en la mortalidad por todas las cau- lograr niveles meta de C-LDL o de C-no-HDL52. Sin
sas (RR: 0.84; IC 95%: 0.65-1.09). El NNT (número embargo, dicen haber encontrado extensa eviden-
de pacientes que se necesitan tratar para prevenir cia a partir de estudios aleatorizados controlados
un evento) fue de 35 para eventos cardiovascula- de que la intensidad apropiada de la terapia con
res o cerebrovasculares mayores, de 101 para ACV estatinas debería ser usada para reducir el riesgo
fatal y no fatal, de 86 para infarto del miocardio de enfermedad cardiovascular aterosclerótica en

131
 Rev ALAD. 2018;8

aquellos con mayor probabilidad de ser beneficia- 3) Agregar un inhibidor de la PCSK9, como el aliro-
dos52. Las guías más recientes de la Asociación Ame- cumab o el evolocumab.

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ricana de Diabetes también eliminaron las metas de
tratamiento de C-LDL y C-no-HDL, siguiendo la pau- De estas opciones, no se dispone de evidencia de
ta trazada por las guías ACC/AHA 201356. reducción de eventos cardiovasculares con la com-
binación de una estatina y una resina secuestradora
Si bien la terapia con estatinas tiene un impacto de ácidos biliares. El estudio IMPROVE-IT mostró
benéfico sobre desenlaces cardiovasculares, la re- que la combinación de simvastatina y ezetimiba re-
ducción del C-LDL con estatinas no elimina el riesgo dujo eventos cardiovasculares en comparación con
cardiovascular en pacientes diabéticos. Dos de las simvastatina y placebo69. Se estudiaron 18,144 pa-
posibles explicaciones, de naturaleza lipídica, para cientes estabilizados luego de un síndrome corona-
el riesgo cardiovascular residual a pesar de la tera- rio agudo con una evolución igual o menor de 10
pia con estatinas son las siguientes60-64: días y con C-LDL de 50 a 125 mg/dl o de 50-100 mg/
dl si estaban en tratamiento hipolipemiante previa-
1) Concentración de lipoproteínas aterogénicas mente. Todos recibieron tratamiento médico e in-
persistentemente elevada. tervencional estándar. Fueron divididos de manera
aleatoria en dos grupos: 9,077 pacientes recibieron
2) Dislipidemia aterogénica (tríada lipídica aterogé- tratamiento con 40 mg/día de simvastatina y 9,067
nica) persistente. recibieron tratamiento combinado de 40 mg/día de
simvastatina y 10 mg/día de ezetimiba. En ambos
grupos, el 27% de los pacientes tenía DM. Fueron
Pregunta 5: En pacientes con DM2 seguidos por un periodo de siete años. En la cohor-
y un número persistentemente te total del estudio, en el grupo de pacientes en
elevado de lipoproteínas monoterapia con simvastatina el C-LDL pasó de
aterogénicas a pesar de la terapia 95 mg/dl a 69.5 mg/dl, mientras que en el grupo
con una estatina, ¿la adición de un que recibió la terapia combinada de simvastatina y
segundo hipolipemiante ofrece ezetimiba el C-LDL pasó de 95 mg/dl a 53.7 mg/dl.
ventajas sobre el placebo para la En los sujetos con DM, en el grupo de pacientes en
prevención de las complicaciones monoterapia con simvastatina el C-LDL pasó de
cardiovasculares? 89 mg/dl a 67 mg/dl, mientras que en el grupo que
recibió la terapia combinada de simvastatina y eze-
Si existe una concentración de lipoproteínas atero- timiba el C-LDL pasó de 89 mg/dl a 49 mg/dl70. En el
génicas persistentemente elevada a pesar de la te- grupo de individuos con DM que recibió la monote-
rapia de alta intensidad con una estatina, las opcio- rapia con simvastatina la tasa de eventos cardiovas-
nes terapéuticas son las siguientes41,60,61,65-68: culares (compuesto de muerte cardiovascular, infar-
to del miocardio, angina inestable, revascularización
1) Agregar ezetimiba. coronaria y ACV) fue del 45.5%, mientras que en el
grupo que recibió la combinación de simvastatina y
2) Agregar una resina secuestradora de ácidos ezetimiba dicha tasa fue del 40%. Por lo tanto, la
biliares (colestiramina, colestipol o coleseve-
­ reducción absoluta de riesgo fue del 5.5% a favor de
lam). la combinación de simvastatina y ezetimiba, por lo

132
 Y. Castillo-Núñez, et al.: Diagnóstico y manejo de la dislipidemia

que el NNT fue de 1870. A manera de comparación, subgrupos de acuerdo a presencia o ausencia de
en el grupo total de pacientes del estudio IMPRO- DM73. A nivel basal, 11,301 pacientes (40%) tuvieron

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VE-IT (diabéticos y no diabéticos), la reducción ab- DM y 16,533 (60%) no tuvieron DM (de quienes
soluta de riesgo fue del 2% y el NNT fue de 5069. La 10,344 tuvieron prediabetes y 6,189, normogluce-
reducción relativa de riesgo de eventos cardiovas- mia). El tratamiento con evolocumab se tradujo en
culares fue del 6.4%, a favor del grupo que recibió una reducción significativa de los desenlaces car-
la terapia combinada de simvastatina y ezetimiba diovasculares en pacientes con o sin DM a nivel
(HR: 0.936; IC 95%: 0.887-0.988; p = 0.016) en la co- basal. El evolocumab redujo significativamente el
horte total del estudio y del 15% (HR: 0.85; IC 95%: desenlace cardiovascular primario (compuesto de
0.78-0.94; p = 0.023) en los pacientes con DM70,71. muerte cardiovascular, infarto del miocardio, ACV,
admisión por angina inestable o revascularización
El estudio FOURIER fue un estudio aleatorizado, coronaria), en pacientes con enfermedad cardio-
doble ciego y controlado por placebo de 27,564 pa- vascular aterosclerótica en terapia con una estati-
cientes con enfermedad cardiovascular ateroscle- na, tanto en aquellos con DM (HR: 0.83; IC 95%:
rótica y niveles de C-LDL mayores o iguales a 70 mg/ 0.75-0.93; reducción absoluta de riesgo del 2.7%
dl que estaban recibiendo terapia con estatinas. para un NNT de 37) como en no diabéticos (HR 0.87;
Los pacientes fueron asignados de manera aleato- IC 95%: 0.79-0.96; reducción absoluta de riesgo del
ria a recibir evolocumab, un inhibidor de la PCSK9, 1.6% para un NNT de 62)73. El evolocumab redujo
a una dosis de 140 mg cada dos semanas o 420 mg significativamente el desenlace cardiovascular se-
mensualmente, o placebo, administrados de mane- cundario (compuesto de muerte cardiovascular,
ra subcutánea72. El desenlace primario fue el com- infarto del miocardio o ACV) tanto en pacientes
puesto de muerte cardiovascular, infarto del mio- con DM (HR: 0.82; IC 95%: 0.72-0.93; reducción ab-
cardio, ACV, hospitalización por angina inestable o soluta de riesgo del 2.0% para un NNT de 50) como
revascularización coronaria72. El desenlace secunda- en no diabéticos (HR: 0.78; IC 95%: 0.69-0.89; reduc-
rio clave fue el compuesto de muerte cardiovascu- ción absoluta de riesgo del 2.0% para un NNT de
lar, infarto del miocardio o ACV. La duración media 50)73.
de seguimiento fue de 2.2 años. El 37% de los pa-
cientes en cada grupo tenía DM. A las 48 semanas,
el porcentaje de reducción del C-LDL con evolocu- Pregunta 6: En pacientes con DM2 y
mab, en comparación con el placebo, fue del 59%, dislipidemia aterogénica persistente
desde un nivel basal de 92 mg/dl a 30 mg/dl a pesar de la terapia con una
(p < 0.001). En relación con el placebo, el tratamien- estatina, ¿la adición de un segundo
to con evolocumab redujo significativamente el hipolipemiante ofrece ventajas
riesgo del desenlace primario (1,344 pacientes sobre el placebo para la prevención
[9.8%] vs. 1,563 pacientes [11.3%]; HR: 0.85%; IC 95%: de las complicaciones
0.79 a 0.92; p < 0.001) y el desenlace secundario cardiovasculares?
clave (816 [5.9%] vs. 1,013 [7.4%]; HR: 0.80; IC 95%:
0.73 a 0.88; p < 0.001)72. Si persiste la dislipidemia aterogénica (tríada lipídi-
ca aterogénica) a pesar de la terapia de alta inten-
Recientemente, los investigadores del estudio FOU- sidad con una estatina, las opciones terapéuticas
RIER informaron los resultados del análisis por son las siguientes:

133
 Rev ALAD. 2018;8

1) Agregar fenofibrato. Luego de finalizado el estudio ACCORD, se comple-

tó un seguimiento adicional de cinco años, para un

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2) Agregar niacina (ácido nicotínico). total de 9.7 años en el contexto del estudio ACCOR-
DION o ACCORD Follow-on Study77. Se seleccionaron
3) Agregar ácidos grasos omega 3 (EPA y DHA). 4,644 participantes del estudio ACCORD de los 5,518
originales, según la presencia de DM2 y de enferme-
De estas opciones, no se dispone de evidencia de dad cardiovascular prevalente o de factores de ries-
reducción de eventos cardiovasculares con la com- go para enfermedad cardiovascular y niveles de C-
binación de una estatina y ácidos grasos omega 3. HDL menores de 50 mg/dl en los hombres o
menores de 55 mg/dl en las mujeres, e individuos
La adición de ácido nicotínico de liberación exten-
afroamericanos. Luego de un seguimiento prome-
dida a la terapia con una estatina no demostró re-
dio de 9.7 años tras la aleatorización, el HR para el
ducir eventos cardiovasculares en los estudios AIM-
desenlace primario del estudio dentro de los parti-
HIGH y HPS-2 THRIVE74-76.
cipantes originalmente aleatorizados a fenofibrato
vs. placebo (HR: 0.93; IC 95%: 0.83-1.05; p = 0.25) fue
En el estudio ACCORD, 5,518 pacientes con DM2 tra-
comparable con el originalmente observado en el
tados con simvastatina fueron aleatoriamente asig-
ACCORD (HR: 0.92; IC 95%: 0.79-1.08; p = 0.32). A
nados a recibir fenofibrato o placebo76. En la cohor- pesar de estos resultados globales neutros, se con-
te total de este estudio, la combinación de tinuó encontrando evidencia de que la terapia con
simvastatina y fenofibrato no redujo la tasa de fenofibrato redujo efectivamente la enfermedad
eventos cardiovasculares en pacientes diabéticos76. cardiovascular en los participantes del estudio con
Sin embargo, en el subgrupo preespecificado de dislipidemia aterogénica, definida como niveles de
pacientes con dislipidemia aterogénica (triglicéridos triglicéridos mayores de 204 mg/dl y niveles de C-
≥ 204 mg/dl y C-HDL ≤ 34 mg/dl) la terapia combina- HDL menores de 34 mg/dl, para un HR de 0.73, con
da de simvastatina y fenofibrato redujo la tasa de un IC 95% de 0.56-0.9577. Estos resultados sugieren
eventos cardiovasculares en un 31% en comparación que la terapia con fenofibrato puede reducir la en-
con la simvastatina sola, con una reducción absolu- fermedad cardiovascular en pacientes diabéticos
ta de riesgo del 4.95%, para un NNT bajo (de 20 en con hipertrigliceridemia y C-HDL bajo77.
5 años)76. En estos pacientes con dislipidemia atero-
génica hubo un riesgo de desarrollar un evento car-
Metas lipídicas en el
diovascular comparable al existente en las personas
tratamiento de la dislipidemia
con enfermedad cardiovascular previa (17.3 vs.
diabética según las
18.1%). Además, tuvieron un riesgo relativo de even-
principales organizaciones
tos cardiovasculares mayores un 70% más alto que
científicas internacionales
aquellos sin dislipidemia aterogénica, a pesar de al-
canzar un C-LDL medio de 80 mg/dl76. Hay que des- Las guías de la ALAD, publicadas en el 2013, reco-
tacar que solo el 17.6% (941 de 5,518) de los pacientes miendan que las personas con DM2 deben alcanzar
del estudio ACCORD tenía dislipidemia aterogénica, un nivel de colesterol de LDL < 100 mg/dl si no tie-
por lo que más del 80% de ellos no tenía que ser nen enfermedad cardiovascular o < 70 mg/dl si ya
tratado con un fibrato76. tienen evidencia de esta78. También plantean que

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 Y. Castillo-Núñez, et al.: Diagnóstico y manejo de la dislipidemia

es deseable mantener un nivel de triglicéridos C-no-HDL < 100 mg/dl, C-LDL < 70 mg/dl y apoB
< 150 mg/dl y un nivel de C-HDL > 40 mg/dl78. < 80 mg/dl53 .

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Las guías conjuntas de la Sociedad Europea de Car- En febrero de 2017, con una revisión en enero de
diología y la Asociación Europea de Aterosclerosis, 2018, la AACE y el ACE, en su posición de consenso,
publicadas en el 2011 y refrendadas en el 2014, re- establecieron las siguientes metas lipídicas54,55:
comiendan las siguientes metas: C-LDL < 100 mg/dl,
C-no-HDL < 130 mg/dl, apoB < 100 mg/dl y triglicéri- – En pacientes diabéticos con nivel de riesgo
dos < 150 mg/dl79. En los pacientes con enferme- alto (sin factores de riesgo mayor para enferme-
dad cardiovascular o enfermedad renal crónica, o dad cardiovascular y/o menores de 40 años de
en pacientes mayores de 40 años de edad con al edad):
menos un factor de riesgo cardiovascular o marca-
dores de daño a órgano blanco, estas guías reco- • C-LDL < 100 mg/dl.
miendan una meta de C-LDL < 70 mg/dl (o una re-
ducción ≥ 50%), C-no-HDL < 100 mg/dl y apoB • C-no-HDL < 130 mg/dl.
< 80 mg/dl79.
• Triglicéridos < 150 mg/dl.
Las guías de la Sociedad Cardiovascular Canadiense,
publicadas en el 2012 y revisadas en el 2014, reco- • ApoB < 90 mg/dl.
miendan como meta un nivel de C-LDL < 78 mg/dl
(o una reducción ≥ 50%), C-no-HDL < 100 mg/dl y – En pacientes diabéticos con nivel de riesgo muy
apoB < 80 mg/dl80. alto (con al menos un factor de riesgo mayor
para enfermedad cardiovascular, como hiper-
La NLA de EE.UU., en sus recomendaciones publi-
tensión arterial, historia familiar, C-HDL bajo, ta-
cadas a finales de 2015, plantean que en pacientes
baquismo o enfermedad renal crónica en esta-
diabéticos con riesgo alto de enfermedad cardio-
dio 3 o 4):
vascular (0-1 factor de riesgo cardiovascular y no
evidencia de daño orgánico) se deben de perseguir
• C-LDL < 70 mg/dl.
las siguientes metas: C-no-HDL < 130 mg/dl, C-LDL
< 100 mg/dl y apoB < 90 mg/dl53 . La NLA establece
• C-no-HDL < 100 mg/dl.
que el C-no-HDL es un mejor objetivo primario de
la terapia que el C-LDL y que la apoB es un objetivo
• Triglicéridos < 150 mg/dl.
secundario u opcional del tratamiento53 . En pa-
cientes diabéticos con riesgo muy alto de enferme-
• ApoB < 80 mg/dl.
dad cardiovascular, definido como la presencia de
dos o más factores de riesgo cardiovascular o evi-
– En pacientes diabéticos con nivel de riesgo ex-
dencia de daño orgánico (relación albúmina/­
tremo (con enfermedad cardiovascular clínica
creatinina ≥ 30 mg/g, tasa de filtración glomerular
establecida):
estimada menor de 60 ml/min/1.73 m2 o la presen-
cia de retinopatía), las metas a perseguir son
• C-LDL < 55 mg/dl.

135
 Rev ALAD. 2018;8

• C-no-HDL < 80 mg/dl. triglicéridos altos y C-HDL bajo. Por último, hace
posible la toma de decisiones en pacientes con difi-

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• Triglicéridos < 150 mg/dl. cultad en tomar la dosis estándar de estatinas por
efectos secundarios.
• ApoB < 70 mg/dl.

Se ha planteado que la meta para la terapia reduc- Posición de consenso del Grupo
tora de LDL debe ser un nivel de apoB menor de de Tareas de la ALAD en cuanto
75 mg/dl para pacientes con riesgo moderado y a las metas lipídicas a
alto. Para aquellos con muy alto riesgo, la meta perseguir en pacientes con
debería ser una apoB menor de 65 mg/dl. La razón dislipidemia
es que estos son los niveles o percentiles de pobla- diabética3,8,30,41,42,55,68,87-92
ción equivalentes a las metas de C-LDL y de C-no-
HDL seleccionados por la mayoría de los grupos que En pacientes con dislipidemia diabética nos plantea-
han elaborados las guías de tratamiento de dislipi-
mos la consecución de las siguientes metas lipídi-
demias más recientes81. Así, las metas de apoB se-
cas, utilizando los mismos niveles de riesgo plantea-
leccionadas por muchos de estos grupos son dema-
dos por la AACE y el ACE. Nótese que las metas de
siado altas. Se ha dicho que parece que una vez que
apoB corresponden a los percentiles de población
un grupo selecciona ciertos valores, los otros sim-
equivalentes a los valores seleccionados para C-LDL
plemente los repiten81.
y para C-no-HDL:

1) Nivel de riesgo alto:

Ventajas de mantener
las metas lipídicas82-86
– C-LDL < 100 mg/dl.
Las metas de C-LDL, de C-no-HDL y de apoB (si está
disponible su determinación) sirven como un mar- – C-no-HDL < 130 mg/dl.
cador de la respuesta a la terapia. Proveen al clínico
de una guía para tomar decisiones de tratamiento – Triglicéridos < 150 mg/dl.
y de enfocarse en la terapia de un paciente indivi-
dual, no de una población. Dicho de otro modo, se – ApoB < 75 mg/dl.
plantea que una ausencia de metas de colesterol
deja al médico en la oscuridad para establecer una 2) Nivel de riesgo muy alto:
dosis individualizada de estatina y evaluar la efica-
cia de la reducción del riesgo a partir de la terapia85. – C-LDL < 70 mg/dl.
Además, mantener las metas lipídicas promueve la
adherencia a la terapia y motiva la mejoría en el – C-no-HDL < 100 mg/dl.
estilo de vida, guía la discusión del riesgo residual y
de opciones para intensificar los cambios terapéu- – Triglicéridos < 150 mg/dl.
ticos de estilo de vida y la adición de otros fármacos
hipolipemiantes, particularmente en el contexto de – ApoB < 65 mg/dl.

136
 Y. Castillo-Núñez, et al.: Diagnóstico y manejo de la dislipidemia

3) Nivel de riesgo extremo: • C

 ombinación de una estatina (con o sin ezeti-
miba) con un inhibidor de la PCSK9.

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– C-LDL < 55 mg/dl.
– En segundo lugar, corregir la dislipidemia atero-
– C-no-HDL < 80 mg/dl. génica (tríada lipídica aterogénica), al reducir la
concentración de triglicéridos. Esto toma parti-
– Triglicéridos < 150 mg/dl. cular relevancia en aquellos pacientes que ha-
biendo alcanzado un número adecuado de lipo-
– ApoB < 65 mg/dl. proteínas aterogénicas con las opciones
terapéuticas previamente señaladas, persisten
con triglicéridos ≥ 200 mg/dl y C-HDL < 40 mg/dl.
Posición de consenso Para ello tenemos las siguientes opciones:
del Grupo de Tareas de la ALAD
con relación a la estrategia • Añadir fenofibrato a la terapia.
farmacológica hipolipemiante
para optimizar el control • A
 ñadir ácidos grasos omega 3 a la terapia. En
lipídico y reducir el riesgo algunos casos, se podría considerar la terapia
de eventos cardiovasculares combinada de una estatina (acompañada o
en pacientes con no de ezetimiba y/o de un inhibidor de la
DM23,8,27,39-40,50,63,82-92 PCSK9), fenofibrato y ácidos grasos omega 3.
No hay estudios publicados que demuestren
La aplicación de cambios terapéuticos del estilo de reducción de eventos cardiovasculares con
vida representa un paso inicial y fundamental en el esta combinación.
tratamiento de la dislipidemia diabética. Esta estra-
tegia se debe mantener durante todo el espectro
terapéutico de esta condición.
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