Laura Zahonero Martínez 4ºBCB

TEMA 8: ATEROSCLEROSIS E INFARTO DE MIOCARDIO

1. Introducción:

Junto con el cáncer, las enfermedades cardiovasculares son las mayores causas de muerte por
enfermedades no transmisibles. De esta forma, el síndrome metabólico supone un riesgo
aumentado de esto ya que da lugar a la aterosclerosis por desregulación de los lípidos en
circulación.

Determinantes del riesgo cardiovascular a lo largo de la vida:

Diferencias específicas según el sexo, la edad y el tejido en la transcripción génica.

El sexo es determinante en la aterosclerosis, no solo por la

diferencia hormonal, sino a nivel genético. Aunque la presión
arterial (PA) es más baja en las mujeres que en los hombres
durante los años reproductivos, el 50% de todas las muertes
relacionadas con enfermedades cardiovasculares (ECV)
ocurren en mujeres, lo que resulta en una mayor incidencia de
ECV en mujeres mayores que en hombres de la misma edad.

La obesidad afecta más a las mujeres que a los hombres; dado

que la obesidad se asocia con una pérdida de cardioprotección,
la ECV se presenta a una edad más temprana en las mujeres obesas que en las delgadas. El
envejecimiento es un factor de riesgo.

Las enfermedades cardiovasculares (ECV) y el cáncer tienen una relación bidireccional, con
mecanismos y factores de riesgo compartidos.

- Los factores de riesgo modificables compartidos: la hipertensión, la diabetes mellitus, la

obesidad, el tabaquismo, la dieta, la actividad física. Prevenible con deporte y dieta (las
ECV).
- Los pacientes con cáncer tienen un mayor riesgo de padecer múltiples subtipos de ECV, y
los pacientes con ECV tienen un mayor riesgo de padecer múltiples subtipos de cáncer.
- Los mecanismos compartidos que subyacen tanto a la ECV como al cáncer incluyen la
inflamación crónica, el estrés oxidativo, la desregulación metabólica, la hematopoyesis
clonal de potencial indeterminado, la disbiosis microbiana, los efectos hormonales y la
senescencia celular.

2. Disfunción endotelial:

Una arteria grande consta de tres capas morfológicamente distintas:

- La íntima, la capa más interna, está delimitada

por una monocapa de células endoteliales en la
cara luminal y una lámina de fibras elásticas, la
lámina elástica interna, en la cara periférica.
- La media, la capa intermedia, está compuesta por
células musculares lisas (CML).
- La adventicia, la capa externa, está compuesta
por tejido conectivo con fibroblastos y CML
intercalados.

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La capa de células endoteliales está expuesta a cambios en el torrente sanguíneo, como son los
flujos y las tensiones, y los cambios en las cantidades de lípidos circulantes. Cuando se forman
turbulencias en el torrente sanguíneo las células endoteliales forman fenestraciones que hacen
que lleguen los lípidos y células del torrente sanguíneo hasta la capa íntima. Este contacto con la
íntima da lugar a una señalización que hace que se active el proceso de la enfermedad. Por tanto, el
paso de lípidos (LDL) hasta las células de la íntima va a dar lugar a la comunicación entre capas.

OBSTRUCCIÓN ARTERIAL:

Así, se produce un depósito de materia grasa

en las arterias; asociado a hígado graso,
diabetes y dislipemias. Hay un exceso de LDL
en sangre.

El deporte aumenta el flujo y el caudal y puede

eliminar estos primeros depósitos.

En segundo lugar, se forma una placa de ateroma como mecanismo protector por las células que
migran (como macrófagos). La placa puede desprenderse formando trombo y es muy peligroso.

Células que migran para formar la placa de ateroma:

- Monocitos que se diferencia en macrófago que se activan en respuesta a los lípidos. Así,
mandarán señales de citoquinas para que los macrófagos traten de destruir esos lípidos
que ya no están en las lipoproteínas y están oxidados. Como hay muchos lípidos, los
macrófagos no pueden captarlo todo, entran en necrosis y apoptosis. Se aumenta la
inflamación.
- Células musculares lisas desde la lámina media, y producirán MEC, haciendo así a las
arterias más fibróticas, generando que las arterias sean menos flexibles y puedan darse
trombos.

Así se forma el fibroateroma de capa fina.

Si la placa crece demasiado (no suele darse el caso; se forma el trombo antes) puede hasta taponar
el paso de la sangre.

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DEVELOPMENT OF FATTY STREAK LESIONS

1. La aterosclerosis tiende a ocurrir en regiones de las arterias, como las bifurcaciones, que
presentan un flujo sanguíneo turbulento en comparación con el flujo laminar. El flujo turbulento
altera la alineación celular de las células endoteliales (CE) y aumenta su permeabilidad a moléculas
grandes: FENESTRACIÓN. PERMITE LA MIGRACIÓN DE LDL A LA ÍNTIMA.

Como resultado, lipoproteínas se acumulan en la región íntima. Una vez en la íntima, LDL y TG de
lipoproteínas remanentes se agregan y se modifican químicamente.

Hay dos visiones sobre el desarrollo de la enfermedad:

- Anteriormente se centraban en la oxidación de los lípidos como únicamente lo que

desencadena la enfermedad.
- Ahora también se plantea que la enfermedad se desarrolla por la agregación de los lípidos
a las fibras de colágeno y a otras macromoléculas.

2. La oxidación de los lípidos en las lipoproteínas atrapadas en la pared vascular produce especies
proinflamatorias, lo que conduce al reclutamiento de leucocitos y a la inflamación. Asimismo, se ha
visto que aumenta la expresión de RECEPTORES (VCAM) para captar monocitos en respuesta a
inflamación.

Una vez los monocitos entran, migran y se diferencian a macrófagos (por MCSF). Recientemente se
ha demostrado que el producto de oxidación de lípidos, octanol, se une al receptor olfativo 2 en los
macrófagos vasculares, activando el inflamasoma NLRP3 e induciendo interleucina 1b. Así se
aumenta la captación de monocitos y diferenciación a macrófagos dentro de la íntima.

Al ingresar a la región íntima, estos se diferencian en macrófagos en respuesta al M-CSF producido

localmente y otras citocinas.

La abundancia de macrófagos en lesiones tempranas está determinada por el reclutamiento, pero

en lesiones más avanzadas resulta en gran medida de la proliferación de macrófagos.

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3. Los macrófagos pueden captar las lipoproteínas íntimas «modificadas» a través de receptores
“scavengers” (SR-A1) o a través de la fagocitosis para da lugar a macrófagos sobrecargados de
colesterol o «células espumosas» (foam cells). Aunque las foam cells pueden expulsar colesterol
utilizando los transportadores ABCA1 y ABCG1, con frecuencia sufren apoptosis o necrosis para dar
lugar a un «núcleo necrótico».

4. Cuando las células espumosas se empiezan a morir ocurre la migración de las células espumosas
lisas (SMC) que pasan de un estado contráctil a uno proliferativo y migran a la región subyacente a
las células endoteliales (EC) para formar una "capa fibrosa" que protege la lesión de la rotura.

Las SMC también pueden transdiferenciarse en células similares a macrófagos que captan lípidos
y acumulan colágeno y secretan MEC. Así se forma la fibroateroma de capa fina cuya finalidad es
aislar la capa intima y evitar la entrada de nuevos lípidos. Pero solo la va a engrosar y puede dar lugar
a que se desprenda (trombo).

Otros leucocitos, particularmente las células T, entran en la lesión e interactúan con los macrófagos.
Así se aumenta la inflamación, los macrófagos y la deposición de calcio por parte de las células
musculares lisas.

4. Esta calcificación dará lugar a romper la capa endotelial, se libera el trombo y puede lugar a
oclusión de vasos y muerte por infarto cerebro-vascular: el evento clínico más significativo es el
infarto de miocardio (IM) resultante de la formación de un coágulo desencadenado por la rotura de
la lesión o la erosión endotelial.

Cosas:

Los anticuerpos contra diversos antígenos , como las LDL, las LDL oxidadas, la apolipoproteína B se
asocian con la aterosclerosis. Así como elevados niveles de inmunoglobulinas IgE, que pueden
estimular respuestas proinflamatorias en los macrófagos, se asocian con un aumento de la
aterosclerosis. La autoinmunidad de las células B también puede contribuir a la aterosclerosis; por
ejemplo, algunos modelos murinos de lupus muestran un aumento de la aterosclerosis

FACTORES GENÉTICOS QUE CONTRIBUYEN A SUSCEPTIBILIDAD A ATEROSCLEROSIS:

Los estudios GWAS de la ECV han identificado unos 200 loci que contienen genes candidatos que
encajan en varias categorías de riesgo, como se ha indicado, aunque un gran número de genes aún
no encajan en ninguna categoría conocida. Los loci de GWAS para factores de riesgo de ECV,

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incluidos los niveles de lípidos plasmáticos, la hipertensión y la diabetes, han identificado cada uno
cientos de loci adicionales que en gran medida no se solapan.

3. Hipótesis alternativa de la aterosclerosis:

- Los países desarrollados tienen más aterosclerosis, pero es un problema a nivel mundial.
- El varón blanco no es el centro de todo.
- El problema de la enfermedad no es solo un problema de acumulación de grasa en sí,
sino por inflamación y cronicidad.
- LDL agregados más que oxidados.
- La capa de ateroma da lugar a trombosis por erosion, anteriormente se pensaba que lo
principal que hacía era obstruir.
- La aterosclerosis puede ser evitable.

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HALLMARKS OF ENVEJECIMENTO CARDIOVASCULAR:

La estrategia consiste en retrasar la aparición de enfermedades asociadas al envejecimiento, no en

re-juvenecer en sí. Se especula que las altas tasas persistentes de enfermedades cardiovasculares
y muertes, comúnmente denominadas "riesgo cardiovascular residual", son atribuibles a la
ausencia de intervenciones eficientes dirigidas específicamente al proceso de
envejecimiento.

El dimorfismo sexual en el riesgo cardiovascular se atribuye cada vez más a las diferencias en las
tasas de envejecimiento entre hombres y mujeres. De manera intrigante, las intervenciones
experimentales diseñadas específicamente para retrasar el envejecimiento cardiovascular son
suficientes para atenuar el envejecimiento en organismos modelo. Por ejemplo, la manipulación
genética del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF1) en los cardiomiocitos ha demostrado
extender tanto la salud como la esperanza de vida en ratones. De manera similar, la modulación de
la señalización del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) previene la pérdida
microvascular relacionada con la edad y retrasa eficazmente las patologías asociadas al
envejecimiento en múltiples sistemas orgánicos, lo que resulta en una vida más prolongada en
ratones.

➔ La aterosclerosis es una patología que comparte procesos metabólicos comunes con el

envejecimiento y enfermedades asociadas.

División de los "marcadores del envejecimiento" en tres categorías:

1. Primarios: Son los cambios que ocurren con la edad y afectan el

genoma, epigenoma, proteoma y orgánulos celulares.

2. Antagónicos: Representan respuestas (mal)adaptativas al daño

celular

3. Integrativos: Son el resultado final del envejecimiento celular y

contribuyen a enfermedades como las cardiovasculares.
Asociados a la inflamación.

La figura representa tres acontecimientos proaterogénicos que suelen producirse con el

envejecimiento:

• desregulación de la hematopoyesis clonal: se seleccionan aquellos leucocitos que viajan mejor

hacia el lugar de formación del ateroma. El aumento de la hematopoyesis da lugar a leucocitosis y
los clones que surgen pueden mostrar propiedades proinflamatorias, potenciando así el
crecimiento de la lesión.

• la senescencia: las células espumosas sufren senescencia celular en

lesiones ateroscleróticas. Estas células liberan diversas citocinas y
moduladores inmunitarios (proteínas secretoras asociadas a la
senescencia, SASP) que inflaman o matan a las células cercanas. También
inducen la migración de músculo liso para formar el fibroateroma. No toda
la eliminación de células senescentes es maligna, por tanto, si
administramos senolíticos para quitar las de ls ateroma podemos alterar
otras cosas.

• el inmunoenvejecimiento: la inflamación crónica que suele acompañar al envejecimiento,

conocida como inmunoenvejecimiento, está asociada a macrófagos M1 que expresan citoquinas
proinflamatorias y a CD38 (degrada NAD+, ella no lo ha dicho).

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4. Infarto de miocardio:

Hay un pico de infartos entre las 8 y 9 am y se ha observado un segundo pico alrededor de las 5 pm.

La ventana de intervención es de entre 20-30 minutos; periodo de isquemia intervenible. El infarto

viene asociado a un pico de LACTATO y reducción de ATP por un cambio a metabolismo anaerobio
porque no llegará oxígeno a las células.

El periodo de isquemia en el que se puede intervenir aún es gracias a cardiomiocitos poliploides

que se generan en respuesta al tejido infartado, alrededor de dicho tejido, estos cardiomiocitos
buscan recuperar la función cardíaca, pero la zona isquémica no se puede regenerar porque se ha
sustituido por tejido fibroso.

5. Daño por isquemia-reperfusión:

La reperfusión consiste en recuperar el paso de sangre e irrigación de la zona afectada por cirugía
con ballon y stent. Así entra oxígeno de nuevo en la región infartada.

En las lesiones por I/R intervienen múltiples procesos patológicos, como: el daño celular
(apoptosis, necrosis y ferroptosis), el estrés oxidativo, la respuesta inflamatoria, la ruptura de la
barrera hematoencefálica (BHE), la remodelación de la matriz extracelular (MEC), la angiogénesis,
la hipertrofia de los cardiomiocitos y la fibrosis. Aun así, la reperfusión es más beneficiosa que no
intervenir y dejar la zona infartada así.

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REPERFUSIÓN: la reapertura de una arteria coronaria

• Ausencia de oxígeno cambia el metabolismo celular a respiración anaeróbica → producción de

lactato y una caída en el pH intracelular--> lleva a bloqueo de las miofibrillas contráctiles, así
como el mPTP.

• Esto induce al intercambiador Na+ - H+ → sobrecarga intracelular de Na+ → sobrecarga intracelular

de Ca2+. Las condiciones ácidas durante la isquemia impiden la apertura del mPTP y la
hipercontractura de los cardiomiocitos

• Durante la reperfusión, la cadena de transporte de electrones se reactiva (METABOLISMO

AEROBIO), generando ROS → apertura del mPTP, actuando como un quimioatrayente de neutrófilos
y mediando la disfunción del retículo sarcoplásmico (SR) → sobrecarga intracelular de Ca2+ →
daña la membrana celular por peroxidación lipídica, induciendo la desnaturalización enzimática y
causando daño oxidativo directo al ADN.

• La reperfusión y la reactivación del intercambiador Na+-H+ resultan en el lavado del ácido láctico
→ restauración del pH fisiológico → libera la contractura de los cardiomiocitos.

• Varias horas después los neutrófilos se acumulan en el tejido miocárdico infartado en respuesta
a la liberación de quimioatrayentes ROS, citocinas y complemento activado.

LESIONES POR REPERFUSIÓN: Las dos primeras reversibles y las dos segundas irreversibles.

• Arritmias inducidas por reperfusión. Por reactivación cardiomiocitos-

• Aturdimiento miocárdico. La disfunción contráctil postisquémica reversible que se produce al
reperfundir el miocardio con isquemia aguda se denomina aturdimiento miocárdico.
• Obstrucción microvascular. Definida como la «incapacidad de reperfundir una región
previamente isquémica» .
• Lesión letal por reperfusión miocárdica. Muerte inducida por reperfusión de cardiomiocitos.
Los principales factores son el estrés oxidativo, sobrecarga de calcio, apertura del poro de
transición de permeabilidad mitocondrial (mPTP). La lesión letal por reperfusión miocárdica
atenúa los beneficios completos de la reperfusión miocárdica en términos de reducción del
tamaño del IM.

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¿Cómo se produce la lesión por reperfusión?

• Estrés oxidativo. Se puede iniciar daño durante la reoxigenación por una mayor generación de
especies reactivas de oxígeno y nitrógeno.

• Sobrecarga intracelular de calcio. La sobrecarga de calcio intracelular y mitocondrial comienza

durante la isquemia aguda.

Efectos del Ca2+ aumentado: activación de endonucleasas de DNA, fosfolipasas y proteasas que
alteran la integridad de la membrana celular, activación de ATPasas que reduce la cantidad de ATP
libre…

• Inflamación. La lesión isquémica está asociada con la inflamación como resultado de "señales de
peligro" liberadas por las células muertas, las citocinas secretadas por las células inmunes
residentes, como los macrófagos, y el aumento de la expresión de las moléculas de adhesión por
parte del parénquima hipóxico y las células endoteliales.

• La activación del sistema del complemento puede contribuir a la lesión por isquemia- reperfusión.
Algunos anticuerpos IgM tienen propensión a depositarse en los tejidos isquémicos, por razones
desconocidas, y cuando se reanuda el flujo sanguíneo, las proteínas del complemento se unen a los
anticuerpos depositados, se activan y causan más daño celular e inflamación.

Por ello, se intenta que la reperfusión se de en la ventada en la que todavía no se ha acumulado

mucho Ca2+ para evitar en cierta parte el daño asociado.

6. Biomarcadores de infarto:

En realidad, son marcadores de daño específicos de cardiomiocitos, cada uno se detecta en un

momento dado según su tamaño (cuando se liberen a través de la membrana pocha de las célula
dañadas).

- Troponinas I y T, la C no sirve porque es igual a la del músculo esquelético.

- Creatinaquinasa MB que es específica de músculo cardíaco.
- Mioglobina