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16 Principios básicos de
Farmacología
TAE KYUN KIM, SHINJU OBARA y KEN B. JOHNSON

PUNTOS CLAVE La farmacocinética describe la relación entre la dosis del fármaco y la concentración del mismo en
Plasma o en el lugar donde el fármaco actúa a lo largo del tiempo. En el caso de los anestésicos, los procesos de
distribución y eliminación (metabolismo y excreción) rigen esta relación.
La evolución temporal de los fármacos administrados por vía intravenosa es una función del volumen de distribución y
Aclaramiento. Las estimaciones de volúmenes de distribución y aclaramientos, así como los parámetros farmacocinéticos, se
derivan de fórmulas matemáticas que se ajustan a las concentraciones medidas en sangre o plasma a lo largo del tiempo tras
una dosis conocida del fármaco.
La cinética front-end se refiere a alteraciones en el gasto cardíaco que influyen sustancialmente en la
Comportamiento farmacocinético de los fármacos anestésicos en términos de inicio y duración del efecto. El tiempo
de decremento contextual, definido como el tiempo necesario para alcanzar una determinada concentración
plasmática tras la finalización de una infusión prolongada, caracteriza la cinética de la fase final.
La histéresis se refiere al retraso de tiempo entre los cambios en la concentración plasmática y el efecto del fármaco.
La histéresis representa el tiempo necesario para que el fármaco se difunda desde el plasma hasta el sitio de acción, más el
tiempo necesario, una vez que el fármaco está en el sitio de acción, para provocar un efecto farmacológico.

La farmacodinamia describe lo que el medicamento hace en el cuerpo, particularmente la relación

entre la concentración del fármaco y el efecto farmacológico.
La concentración en el sitio de efecto describe una ubicación virtual derivada matemáticamente donde un
El fármaco anestésico ejerce su efecto. Este enfoque no puede describir el mecanismo de acción del fármaco (p.
ej., la interacción fármaco-receptor).
Un solo fármaco anestésico tiene múltiples efectos (es decir, analgesia, depresión ventilatoria, pérdida de
respuesta a la laringoscopia y cambios en el electroencefalograma) que ocurren típicamente en diversas
concentraciones en el sitio del efecto.
El rango de concentración en el que se producen cambios en el efecto del fármaco se conoce como rango dinámico.
Las concentraciones fuera del rango dinámico no producen un cambio significativo en el efecto del
fármaco. Los niveles por debajo del rango dinámico son ineficaces y los superiores no aportan un efecto
adicional.
La anestesia es la práctica de aplicar interacciones farmacológicas. El manejo anestésico rara vez incluye
No se administra un solo fármaco, sino una combinación de ellos para alcanzar los niveles deseados
de hipnosis, analgesia y relajación muscular. Los hipnóticos, analgésicos y relajantes musculares
interactúan entre sí, de modo que rara vez un fármaco, al administrarse en presencia de otros, se
comporta como si se administrara solo.
Los principios farmacocinéticos y farmacodinámicos caracterizan la magnitud y el tiempo
El curso del efecto de los fármacos, pero debido a la complejidad matemática, su utilidad clínica es limitada. Los avances en
simulación por computadora han llevado esta capacidad al punto de permitir la atención al paciente en tiempo real mediante
la visualización de los fármacos.
Muchos otros problemas adicionales, incluidos, entre otros, los datos demográficos y médicos del paciente.
Se deben considerar los antecedentes para determinar el medicamento o medicamentos correctos y la dosis correcta para
cada paciente. Algunos de estos incluyen la edad; la complexión física; el sexo; la exposición crónica a opioides,
benzodiazepinas o alcohol; la presencia de enfermedades cardíacas, pulmonares, renales o hepáticas; y el grado de
pérdida de sangre o deshidratación.
Algunas características del paciente (por ejemplo, obesidad y edad) influyen en el comportamiento de los fármacos anestésicos, mientras que
El impacto de otras características de los pacientes (uso crónico de opioides, insuficiencia hepática y renal) sigue siendo poco
comprendido.

Introducción Comportamiento farmacológico. El capítulo se divide en tres

secciones principales: principios farmacocinéticos, principios
Los principios básicos de la farmacología son fundamentales para farmacodinámicos y la importancia de las características del paciente.
la administración y el manejo de un anestésico. El objetivo de este La farmacocinética es la relación entre la administración del fármaco y
capítulo es ofrecer una visión general de los principios clave de la su concentración en el sitio de acción. Los conceptos fundamentales
farmacología clínica utilizados para describir la anestesia. incluyen el volumen de distribución, el aclaramiento del fármaco,

347
ALGrawany
Elsevier .
348 SECCIÓN II•Fisiología anestésica

y la transferencia de fármacos entre el plasma y los tejidos. La

sección sobre farmacocinética presenta tanto los procesos
Dosis = 10 mg
fisiológicos que la determinan como los modelos matemáticos
utilizados para relacionar la dosis con la concentración.
La farmacodinamia es la relación entre la concentración del
fármaco y su efecto farmacológico. Un anestésico rara vez
consiste en un solo fármaco. De hecho, la mayoría de los
anestésicos son una combinación de varios fármacos con
Volumen del tanque =
objetivos específicos de analgesia, sedación y relajación 1 litro
muscular. Esta sección revisa las interacciones farmacodinámicas
comunes y cómo influyen en el efecto anestésico.
La última sección aborda brevemente los datos demográficos Sangre o plasma
del paciente y su influencia en el comportamiento anestésico. Al
Concentración = 10 mg/L Cantidad de
formular un anestésico, se deben considerar los siguientes
fármaco en el momento 0 = 10 mg Volumen de
factores para determinar la dosis correcta: edad; constitución distribución = 10 mg/(10 mg/L) = 1 L
física; sexo; exposición crónica a opioides, benzodiazepinas o
Figura 16.1Esquema de un modelo de tanque único de volumen de
alcohol; presencia de enfermedades cardíacas, pulmonares,
distribución.El grupo degotas azulessaliendo de la tubería en elarriba a la derecha
renales o hepáticas; y el grado de pérdida de sangre o representan una dosis en bolo que, cuando se administra al tanque de agua, se distribuye
deshidratación. Esta sección se centra en la constitución física y la uniformemente dentro del tanque.
edad, factores que influyen en la farmacología de muchos
anestésicos y que constituyen excelentes ejemplos de eliminación de fármacos del organismo (Figura 16.2).
alteraciones farmacocinéticas y farmacodinámicas. Considerando la eliminación del fármaco del tanque y los
cambios en la concentración, la definición del volumen de
distribución enEcuación 16.1 debe refinarse con la cantidad de
Conceptos farmacocinéticos fármaco y la concentración en un tiempo dado (t).
fundamentales
Cantidad (t)
Enfermedad venérea - (16.2)
La farmacocinética describe la relación entre la dosis y la Concentración (t)
concentración plasmática del fármaco o en el lugar donde actúa a lo
largo del tiempo. Los procesos de absorción, distribución y Si la eliminación del fármaco ocurre como un proceso de primer orden (es
eliminación (metabolismo y excreción) rigen esta relación. La decir, la eliminación es proporcional a la concentración en ese momento),
absorción no es relevante para los fármacos administrados por vía en un modelo de tanque, el volumen de distribución calculado porEcuación
intravenosa, pero sí lo es para todas las demás vías de administración. 16.2será constante (Figura 16.3; ver tambiénFigura 16.2Cuando un
La evolución temporal de los fármacos administrados por vía fármaco se administra por vía intravenosa, una parte del mismo
intravenosa depende del volumen de distribución y el aclaramiento. permanece en el volumen vascular, pero la mayor parte se distribuye a los
Las estimaciones de los volúmenes de distribución y el aclaramiento tejidos periféricos. Esta distribución suele representarse como depósitos
se describen mediante parámetros farmacocinéticos. Los parámetros adicionales (volúmenes de distribución periférica) conectados a un
farmacocinéticos se derivan de fórmulas matemáticas que se ajustan depósito central (volumen sanguíneo o plasmático). Los volúmenes de
a las concentraciones medidas en sangre o plasma a lo largo del distribución periférica aumentan el volumen total de distribución.Figura
tiempo tras una dosis conocida del fármaco. 16.4). Para el cálculo de los volúmenes de distribución, las concentraciones
en los tejidos periféricos son difíciles de medir, mientras que las
concentraciones plasmáticas se miden fácilmente.
VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN
El esquema enFigura 16.4Presenta dos tanques que representan los
Un modelo simplificado de la distribución de fármacos en el plasma y volúmenes plasmático y tisular periférico. El tanque periférico representa
los tejidos es la dilución de una dosis de fármaco en un tanque de el volumen de distribución del fármaco en los tejidos periféricos. Puede
agua. El volumen de distribución (Vd) es el tamaño aparente del haber más de un tanque periférico (volumen) para describir mejor la
tanque en el que se distribuye una cantidad conocida de fármaco para disposición completa del fármaco en el organismo. El tamaño de los
producir una concentración medida una vez que este ha tenido volúmenes periféricos representa la solubilidad de un fármaco en el tejido
tiempo suficiente para mezclarse completamente dentro del tanque. con respecto a la sangre o el plasma. Cuanto más soluble sea un fármaco
Figura 16.1). Si un fármaco inyectado se dispersa y distribuye en el tejido periférico con respecto a la sangre o el plasma, mayores serán
instantáneamente por todo el tanque sin ninguna degradación del sus volúmenes de distribución periféricos.
fármaco, el volumen de distribución se estima utilizando la simple Un punto importante ilustrado enFigura 16.4El fármaco no solo
relación entre la dosis (p. ej., mg) y la concentración medida (p. ej., se distribuye al depósito periférico, aumentando así el volumen
mg/L) como se presenta enEcuación 16.1. de distribución, sino que también se une al tejido de dicho
depósito. Este proceso reduce aún más la concentración medible.
Cantidad de dosis
Volumen de distribución - (16.1) concentración en el tanque central. Por lo tanto, el volumen total de
Concentración La distribución puede incluso ser mayor que la suma de los dos
Con una estimación del volumen del tanque, se puede calcular la tanques. De hecho, algunos anestésicos tienen volúmenes de
concentración del fármaco después de cualquier dosis en bolo. El cuerpo distribución enormes (p. ej., el fentanilo tiene un volumen de
humano no es como un tanque de agua. En cuanto se inyecta un fármaco, distribución aparente de 4 L/kg) que son considerablemente mayores
este comienza a eliminarse del organismo. Para tener esto en cuenta en el que el volumen vascular (0,07 L/kg) o el volumen extracelular (0,2 L/
esquema presentado enFigura 16.1Se añade un grifo al tanque para imitar kg) de un individuo.

Elsevier .
 16 •Principios básicos de farmacología 349

Dosis = 10 mg Dosis = 10 mg

Tiempo = 2 min Tiempo = 4 min

Volumen del tanque = 1 litro

Sangre o plasma Sangre o plasma

Concentración = 5 mg/L Cantidad de Concentración = 2,5 mg/L Cantidad de fármaco

fármaco en el tiempo de 2 min = 5 mg Volumen de en el tiempo de 4 min = 2,5 mg Volumen de
distribución = 5 mg/(5 mg/L) = 1 L distribución = 2,5 mg/(2,5 mg/L) = 1 L

Figura 16.2Esquema de un modelo de eliminación de un solo tanque como proceso de primer orden (eliminado a una tasa del 50% de la cantidad de fármaco presente en cada
dos minutos). A los 2 minutos(panel izquierdo)y 4 minutos(panel derecho)Tras un bolo de 10 mg de fármaco, las concentraciones en el tanque disminuyen de 5 a 2,5 mg/mL.
Considerando la eliminación, las estimaciones del volumen de distribución en cada punto temporal son de 1 L.

11 1.2
10
Concentración del fármaco (mg/mL)

9 1.0

Volumen de distribución (L)

8
7 0.8
6 Volumen de distribución = 1 litro
0.6
5
4 0.4
3
2 0.2
1
0 0.0
0 2 4 6 8 10 12 14 0 2 4 6 8 10 12 14
Tiempo (min) Tiempo (min)

Figura 16.3Simulación de concentración(panel izquierdo)y volumen de distribución(panel derecho)cambios a lo largo del tiempo después de una dosis en bolo para un solo tanque (un
Compartimento). El volumen de distribución se mantiene constante en todo momento.

Tiempo que el fármaco se equilibra entre los depósitos central y

periférico. Para ilustrar este concepto,Figura 16.5presenta el volumen
Dosis = 10 mg de distribución aparente a lo largo del tiempo después de una dosis
en bolo de anestésico intravenoso.

AUTORIZACIÓN

La depuración describe la velocidad de eliminación del fármaco del

plasma/sangre. Dos procesos contribuyen a la depuración del
Tejido unido fármaco: la depuración sistémica (eliminación del depósito) y la
depuración intercompartimental (entre depósitos).Figura 16.6La
Sangre o plasma Tejido
depuración sistémica elimina permanentemente el fármaco del
Concentración = 2,5 mg/L Cantidad de organismo, ya sea eliminando la molécula original o transformándolo
fármaco en el momento 0 = 10 mg
en metabolitos. La depuración intercompartimental transporta el
Volumen de distribución = 10 mg/(2,5 mg/L) = 4 L
fármaco entre el plasma y los depósitos tisulares periféricos. A modo
Figura 16.4Esquema de un modelo de dos tanques.El volumen total de de aclaración, en este capítulo, los términos «compartimento» y
distribución consiste en la suma de los dos tanques.elipse marrónen el
«depósito» son intercambiables.
El volumen periférico representa el tejido que fija los fármacos. La concentración
medida en sangre o plasma es de 2,5 mg/ml justo después de una dosis en bolo de El aclaramiento se define en unidades de flujo: es decir, el volumen
10 mg.Figura 16.1, esto conduce a un volumen de distribución de 4 L. de fármaco completamente depurado por unidad de tiempo (p. ej., l/
min). No debe confundirse con la tasa de eliminación (p. ej., mg/min).
Con la administración intravenosa, el fármaco se distribuye La tasa de eliminación no es un método preciso para describir la masa
rápidamente dentro del depósito central. Suponiendo una mezcla de fármaco eliminada a lo largo del tiempo. Por ejemplo, suponiendo
instantánea, el volumen de este depósito puede derivarse de la un proceso de primer orden, cuando las concentraciones plasmáticas
concentración en el tiempo 0 y la cantidad de fármaco administrada. son altas, la tasa de eliminación del fármaco es alta. Cuando son
Posteriormente, el fármaco se distribuye a los tejidos periféricos. bajas, la tasa también lo es. El aclaramiento es un mejor descriptor, ya
Como lo describen Colburn, Takada y Asada,1,2Con más de un tanque, que es independiente de la concentración del fármaco.
el volumen total de distribución aparente aumenta con el tiempo.

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350 SECCIÓN II•Fisiología anestésica

100 14

12
Concentración al suponer una
10

Volumen de distribución (L)

mezcla instantánea
Concentración (mcg/mL)

10
Casi equilibrado,
8 proporción constante de fármaco
1 entre el plasma y el volumen periférico
6
Debido a la distribución al tejido periférico y
4 disminución de la concentración plasmática
0.1

0.01 0
0 5 10 15 20 0 5 10 15 20
A Tiempo (min) B Tiempo (min)

Figura 16.5Simulaciones de cambios en la concentración y el volumen de distribución aparente a lo largo del tiempo tras la administración de un bolo de anestésico
fármaco para un modelo de dos tanques (dos compartimentos). (A) Concentración plasmática del fármaco a lo largo del tiempo. (B) Volumen de distribución aparente a lo largo del tiempo.

30
Vd = 4 (L)
25
Concentración del fármaco (mcg/mL)

20
CON = 18,1 (mcg/mL), AMT = 72. 4 mg
15 A

CON = 11 (mcg/mL), AMT = 44 m gramo

10
CON = 6,7 (mcg/mL), AMT = 26,8 mg
Sangre o plasma Tejido B
5 CON = 4,1 (mcg/mL), AMT = 16,4 mg
Intercompartimental
Aclaramiento sistémico autorización
0
Figura 16.6Esquema de un modelo de dos tanques que ilustra dos fuentes de
eliminación de fármacos del depósito central (sangre o plasma): depuración
0 2 4 6 8 10 12 14 16
sistémica e intercompartimental. Tiempo (min)

Figura 16.7Simulación de cambios en la concentración de un fármaco cuando se

administra un fármaco a un modelo de tanque único con eliminación de primer orden (ver
Para ilustrar este punto, considere la simulación presentada en Figura 16.2). Los cambios de concentración para dos ventanas de tiempo están
Figura 16.7En esta simulación, la cantidad total de fármaco en cada etiquetados conlíneas discontinuasde 1 a 2 minutos (ventana de tiempo)A) y de 3 a
momento se puede calcular a partir del volumen de distribución 4 minutos (ventana de tiempo)B), respectivamente. Las concentraciones (CON) al
inicio y al final de cada ventana de tiempo se utilizan para calcular la cantidad
conocido y la concentración medida. El cambio de concentración en la
(AMT) de fármaco que se elimina (véase el texto).Enfermedad venérea, volumen de
ventana de tiempo A es mayor que en la ventana de tiempo B, a pesar distribución.
de que ambas duran 1 minuto. Las tasas de eliminación son de 28,4 y
10,4 mg/min para las ventanas de tiempo A y B, respectivamente. Son
diferentes, y ninguna puede utilizarse como parámetro para el intervalo de tiempo se estrecha de manera que la ventana de tiempo
representar una medida de la eliminación del fármaco del organismo. converge a cero, la definición de espacio libre pasa a ser:
Debido a esta limitación de la tasa de eliminación, se desarrolló el dA-el-
aclaramiento para proporcionar un número único que describa la
Autorización -
dt (16.3)
disminución de la concentración del fármaco presentada en Figura
do-el-
16.7.
Para fines de análisis, supongamos que la concentración es la donde dA(t)/dt es la tasa de eliminación del fármaco en un tiempo
potencia necesaria para expulsar el fármaco del tanque de agua. dado t, y C(t) es la concentración correspondiente en ese momento.
A mayor concentración, mayor cantidad de fármaco eliminado. ReordenandoEcuación 16.3e integrando tanto numerador como
Para estandarizar la tasa de eliminación, la cantidad de fármaco denominador, se cumple la siguiente relación:
eliminado se ajusta a la concentración. Por ejemplo, cuando la -

tasa de eliminación en la ventana de tiempo A (28,4 mg/min) se

-dA
0
-el-
Autorización - -el-dt (16.4)
-do
-
ajusta a la concentración en la mitad de la ventana de tiempo
0
(14,2 mcg/mL), el aclaramiento es de 2 l/min. Cuando la tasa de
eliminación en la ventana de tiempoB(10,4 mg/min) se ajusta a la -
porque el término- da -t -es igual a la cantidad total
concentración en la mitad de la ventana de tiempo (5,2 mcg/mL), 0
-
el aclaramiento es nuevamente de 2 L/min. Si el de fármaco eliminado y-do0 -el-dtes el área bajo la curva

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 16 •Principios básicos de farmacología 351

(AUC) en el gráfico de concentración versus tiempo, entonces se puede El volumen del compartimento (1 L) se eliminará cada minuto. En el
derivar la siguiente ecuación: primer minuto, se eliminan 16 mg de fármaco. Los 48 mg restantes se
redistribuirán uniformemente por todo el compartimento.
Dosis
Autorización - (16.5) compartimento. Durante el siguiente minuto, una cuarta parte del compartimento...
AUC El volumen de distribución (1 L) se depura de nuevo. En el segundo
minuto, se depuran 12 mg de fármaco. Este proceso se repite cada
Con infusiones prolongadas, las concentraciones del fármaco alcanzan un nivel constante.
minuto. Suponiendo una mezcla instantánea, la proporción entre la
condición estatal en la que la tasa de eliminación del fármacodA-el-es cantidad de fármaco eliminada dentro de la porción depurada del
dt volumen de distribución y la cantidad de fármaco dentro del volumen
En equilibrio con la velocidad de administración del fármaco de distribución total se mantendrá igual, como se ilustra enEcuación
(velocidad de infusión). El aclaramiento en estado estacionario se 16.7.
puede obtener medianteEcuación 16.3como sigue:
16 mg 12 mg 9 mg volumen despejado
- - - (16.7)
Tasa de infusión
(16.6) 64 mg 48 mg 36 mg volumen de distribución
Autorización -
CSS Esta relación, conocida como constante de tasa de eliminación (k), se
describe enEcuación 16.8.
donde Css es la concentración plasmática en estado estacionario.
Para ilustrar la relación entre el aclaramiento y el volumen de CL
distribución, considere la siguiente simulación con un fármaco -k o, reordenado, CL - Vd- k (16.8)
Enfermedad venérea
genérico dosificado en miligramos en un único compartimento
(tanque) que representa el volumen de distribución con un Donde CL es el aclaramiento con unidades de volumen/tiempo (L/min), Vd
aclaramiento de 1 L/min. Suponga que, al administrar el fármaco, es el volumen de distribución del compartimento con unidades de litros (L)
el tanque se agita bien y se produce una mezcla instantánea en y k es la constante de velocidad de eliminación de primer orden con
todo el volumen. Suponga que el volumen de distribución es de 4 unidades de tiempo inverso (min).−1).
L, la dosis total del fármaco es de 64 mg y que la eliminación del
fármaco es proporcional a la cantidad de fármaco presente en el
MODELO FISIOLÓGICO DE ACLARACIÓN
tanque en un momento dado. Esta velocidad de eliminación del
fármaco se conoce como cinética de eliminación de primer orden. La extracción de fármacos por órganos metabólicos se ilustra enFigura
Cuando el fármaco se inyecta en el volumen de distribución de 4 16.9Este modelo contiene un sistema orgánico metabólico responsable de
L, se distribuye de forma instantánea y uniforme por todo el la eliminación de fármacos. Según el balance de masa, la velocidad a la que
compartimento.Figura 16.8). Con un aclaramiento de 1 L/min, la fluye el fármaco...afuerade los órganos metabólicos es la velocidad a la que
cantidad de fármaco distribuida a una cuarta parte de fluye el fármacoenellos menos el metabólico

Autorización Bien
1 L/min movido

0 min (64 mg) 1 minuto 1 minuto (48 mg)

Volumen de distribución = 4 L Autorización
1 L/min

Autorización Bien
1 L/min movido

3 minutos (27 mg) 2 minutos (36 mg) 2 minutos

Figura 16.8Representación esquemática de la relación entre el aclaramiento, el volumen de distribución y la constante de tasa de eliminación.Se administra una dosis
de medicamento genérico de 64 mg en un volumen de compartimento único de 4 L con un aclaramiento de 1 L/min. La eliminación del fármaco es proporcional a la cantidad.
del fármaco presente en el compartimento en un momento dado, lo que se conoce como cinética de eliminación de primer orden. A intervalos de 1 minuto, uno de los 4 L se
elimina junto con todo el fármaco contenido en ese litro. La cantidad de fármaco disminuye en 16, 12 y 9 mg a los 1, 2 y 3 minutos, respectivamente.

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352 SECCIÓN II•Fisiología anestésica

Extracción
relación

3.0 1.0

relación ca calculado
sangre venosa sangre arterial

en metro
2.5 0.9

en Q= 1,4 L/
Corazón

2.0

norte
0.8

extracción
Q Q doen

Holgura (L/min)
doafuera

0.7

mi
Tejido hepático y renal 1.5
Flujo sanguíneo = Q
0.6
1.0 0.5
0.4
0.5 0.3
dA/dt = control de calidaden– Control de calidadafuera 0.2
0.1
Figura 16.9Esquema de extracción de fármacos.Q indica flujo sanguíneo. Cen 0
y CafueraIndica las concentraciones del fármaco que se presentan y salen del meta-
0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0
Órganos bólicos. A indica la cantidad de fármaco y dA/dt es la tasa de eliminación
Flujo sanguíneo hepático (L/min)
del fármaco.
Figura 16.10Relación entre el flujo sanguíneo hepático (Q), el aclaramiento y la tasa
de extracción.Para fármacos con una alta tasa de extracción, la depuración es casi
tasa. La tasa de eliminación (dA/dt) se puede expresar como Q (Cen− C idéntica al flujo sanguíneo hepático. Para fármacos con una baja tasa de extracción...

afuera). Reordenando C(t) enEcuación 16.3con CenEl espacio libre se relación, los cambios en el flujo sanguíneo al hígado casi no tienen efecto sobre el
aclaramiento. (De Wilkinson GR, Shand DG. Comentario: un enfoque fisiológico para la
puede expresar como:
depuración hepática de fármacos). Clin Pharmacol Ther. 1975;18:377–390.)

Q-Cen- doafuera-
Autorización - (16.9)
doen en la función metabólica hepáticaen sítendrá poco impacto en el
aclaramiento porque la capacidad metabólica hepática es
donde Q es el flujo sanguíneo a los órganos metabólicos, Cenes la abrumadoramente mayor que la demanda.
concentración de fármaco administrada a los órganos metabólicos y Cafuera Para muchos fármacos (p. ej., alfentanilo), el RE es considerablemente
es la concentración de fármaco que sale de los órganos metabólicos. menor que 1. Para estos fármacos, el aclaramiento está limitado por la
La fracción del fármaco entrante extraída por el órgano es capacidad del hígado para captar y metabolizar el fármaco. Se dice que
estos fármacos tienen "capacidad limitada". El aclaramiento cambiará en
doen-DOafueraEsto se denomina índice de extracción (ER). Aclaramiento
respuesta a cualquier cambio en la capacidad del hígado para metabolizar
doen
dichos fármacos, como podría ser causado por una enfermedad hepática o
Se puede estimar como el flujo sanguíneo del órgano multiplicado por el RE. una inducción enzimática. Sin embargo, los cambios en el flujo sanguíneo
Ecuación 16.9se puede simplificar a: hepático causados por el régimen anestésico u otros cambios en la
circulación esplácnica suelen tener poca repercusión.
Q-C en
- Cafuera- (16.10) influencia en el aclaramiento porque el hígado maneja sólo una
Autorización - -Q-ER
doen fracción de la droga que ve.
Aunque la mayoría de los anestésicos se eliminan por
El aclaramiento total es la suma del aclaramiento de cada metabolismo hepático, el remifentanilo, la succinilcolina y el
órgano metabólico como el hígado, el riñón y otros tejidos. esmolol se eliminan en el plasma y los tejidos por hidrólisis de
El aclaramiento hepático ha sido bien caracterizado. Por ejemplo, la ésteres, y el pancuronio se elimina por vía renal. La relación entre
relación entre el aclaramiento, el flujo sanguíneo hepático y el RE se el metabolismo y la depuración es compleja.
presenta enFigura 16.10.3Para fármacos con un ER cercano a 1 (p. ej.,
propofol), un cambio en el flujo sanguíneo hepático produce un cambio
BIOTRANSFORMACIÓN HEPÁTICA
casi proporcional en el aclaramiento. Para fármacos con un ER bajo (p. ej.,
alfentanilo), el aclaramiento es casi independiente de la velocidad del flujo La mayoría de los fármacos anestésicos se eliminan mediante
sanguíneo hepático. Si casi el 100 % del fármaco es extraído por el hígado, biotransformación hepática. Las vías sintéticas para la
esto implica que el hígado tiene una gran capacidad metabólica para el biotransformación se explican en detalle en numerosos textos de
fármaco. En este caso, el paso limitante en el metabolismo es el flujo del bioquímica. En resumen, el hígado metaboliza los fármacos mediante
fármaco al hígado, y se dice que estos fármacos están "limitados por flujo". oxidación, reducción, hidrólisis o conjugación. La oxidación y la
Por lo tanto, cualquier reducción en el flujo sanguíneo hepático debido a reducción ocurren en el sistema del citocromo P450. Estas enzimas
los efectos circulatorios de los agentes anestésicos o cambios en los pueden inducirse mediante la exposición a ciertos fármacos (p. ej., la
volúmenes circulatorios en casos de hemorragia perioperatoria u otras hierba de San Juan) y aumentan la capacidad metabólica intrínseca del
situaciones de pérdida excesiva de líquidos puede esperarse que reduzca hígado. Otros fármacos o la hepatopatía pueden inhibir estas enzimas
el aclaramiento hepático de fármacos. Sin embargo, cambios moderados (p. ej., ciertos bloqueadores de los canales de calcio y ciertos
antibióticos). Vías del metabolismo oxidativo.

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 16 •Principios básicos de farmacología 353

Incluyen hidroxilación, desalquilación, desaminación, Un compartimento Dos compartimentos

desulfuración, epoxidación y deshalogenación. La modelo modelo

conjugación y la hidrólisis suelen ocurrir fuera del sistema

Administración de medicamentos Administración de medicamentos
P450, aunque la glucuronidación también lo involucra. El
efecto de la conjugación es transformar moléculas I I
hidrofóbicas en moléculas hidrosolubles mediante la adición
de grupos polares, facilitando así la excreción renal de los V V2 k12 V1
metabolitos. Los metabolitos generados por el hígado Volumen de Periférico Central
distribución compartimiento compartimiento
generalmente son inactivos, aunque algunos fármacos (p. ej., k21
morfina, midazolam) tienen metabolitos tan potentes como el
k k10
fármaco original. El polimorfismo genético puede ocurrir en
todas estas vías, lo que explica parte de la variabilidad en la
depuración en la población.
Tres compartimentos
modelo

Modelos farmacocinéticos Administración de medicamentos

Para crear un marco que permitiera comparar fármacos y I

describir su comportamiento, los farmacólogos desarrollaron
modelos farmacocinéticos que caracterizan las concentraciones V2 k12 V1 k13 V3
de fármacos en función del tiempo. Se han desarrollado diversos Equilibrándose rápidamente Central Equilibrandose lentamente
compartimiento compartimiento compartimiento
tipos de modelos farmacocinéticos, como los modelos fisiológicos k21 k31
complejos y los modelos compartimentales, más comunes.
k10

MODELOS FISIOLÓGICOS Figura 16.11Mamilar de uno, dos y tres compartimentos

modelos.
Los modelos fisiológicos se basan en datos fisiológicos y anatómicos de
órganos y tejidos. Se requieren las concentraciones de fármacos dentro y
fuera de un órgano, el flujo sanguíneo y el volumen de distribución del En un modelo tricompartimental, hay un compartimento central y dos
fármaco. Obtener estas métricas de todos los órganos es prácticamente compartimentos periféricos. La suma de todos los volúmenes constituye el
imposible en humanos y muy complejo en modelos animales. Una vez volumen de distribución en estado estacionario. El aclaramiento del
obtenidos, estos datos se utilizan para estimar los volúmenes y fármaco desde el compartimento central hacia el exterior se denomina
depuraciones de cada órgano del cuerpo. Los modelos de órganos aclaramiento central. Este aclaramiento central representa tanto el
individuales se combinan para formar un modelo fisiológico del organismo metabolismo como la excreción. El aclaramiento entre los compartimentos
completo.4Una vez ensamblados, los modelos combinados son complejos y central y periférico se denomina aclaramiento intercompartimental. Las
matemáticamente engorrosos. Es posible que no ofrezcan una mejor constantes de microvelocidad se expresan como kyo, define la velocidad de
predicción de las concentraciones plasmáticas del fármaco a lo largo del transferencia del fármaco del compartimento i al compartimento j. Por
tiempo que los modelos compartimentales simples. Si el objetivo del ejemplo, k10es la constante de microvelocidad que describe la
modelo es explorar la capacidad de las posibles pautas de dosificación transferencia del fármaco desde el compartimento central al exterior. Las
para alcanzar concentraciones plasmáticas terapéuticas del fármaco, los constantes de microvelocidad intercompartimentales (k12, k21, etc.)
modelos compartimentales suelen ser adecuados. describen el movimiento del fármaco entre los compartimentos central y
periférico. Cada compartimento periférico tiene al menos dos
microconstantes de velocidad: una para la entrada y otra para la salida del
MODELOS COMPARTIMENTALES
fármaco. Las microconstantes de velocidad para los modelos de dos y tres
Los modelos compartimentales se basan en los mismos conceptos compartimentos se presentan enFigura 16.11.
básicos que los modelos fisiológicos, pero con simplificaciones
significativas. Los modelos farmacocinéticos compartimentales son
CINÉTICA DE CERO VERSUS CINÉTICA DE PRIMER ORDEN
estrictamente empíricos. Se basan en el ajuste de ecuaciones a las
concentraciones plasmáticas medidas tras una dosis conocida. Los La eliminación de fármacos puede tener dos perfiles: cinética de orden cero y de
modelos compartimentales se transforman en modelos que primer orden. Con la cinética de orden cero, el fármaco se elimina a una
caracterizan los cambios a lo largo del tiempo en términos de velocidad constante. Con la cinética de primer orden, el fármaco se elimina a una
volúmenes y aclaramientos. Parte de la continua popularidad de los velocidad proporcional a la cantidad presente en ese momento. Estas
modelos farmacocinéticos compartimentales reside en que pueden velocidades se expresan mediante las siguientes ecuaciones:
transformarse de una forma exponencial poco intuitiva a una forma
dA-el-
compartimental más intuitiva, como se muestra enFigura 16.11. - -k para
0 cinética de orden cero (16.11)
Los modelos compartimentales utilizados para describir los dt
fármacos anestésicos generalmente consisten en uno, dos o tres
compartimentos correspondientes a la cantidad de exponentes en dA-el-
- -k1A-el-para la cinética de primer orden (16.12)
una ecuación necesaria para ajustar mejor los datos de plasma versus dt
concentración (ver Figura 16.11). Los coeficientes y exponentes son
difíciles de manejar y tienen poca relevancia clínica. Por lo tanto, se donde A(t) es la cantidad de fármaco en el tiempo t, dA(t) es el cambio en la
convierten en volúmenes y aclaramientos ficticios. Por ejemplo, cantidad de fármaco en el tiempo t. −k0es la eliminación de orden cero

ALGrawany
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354 SECCIÓN II•Fisiología anestésica

Constante de velocidad. Sus unidades son masa/tiempo (p. ej., mg/min). −k1
es la constante de tasa de eliminación de primer orden. Sus unidades son 100
Rápido
el tiempo recíproco 1/tiempo (p. ej., min−1La mayoría de los anestésicos
tienen una cinética de primer orden. Cuando los procesos responsables del
metabolismo se saturan, la cinética podría cambiar de primer orden a cero.

Concentración
10
MODELO DE UN COMPARTIMENTO
Intermedio
Para un modelo de un compartimento con eliminación cinética de primer orden,
la cantidad de fármaco en un momento dado t se describe mediante Ecuación
16.13. Lento
1
A-el--Una0e-kt (16.13)
donde A0es la cantidad inicial del fármaco (es decir, la dosis inicial), k es la 0 120 240 360 480 600
constante de velocidad de eliminación cinética de primer orden. Nótese Minutos desde la inyección del bolo
que k debe ser mayor que 0. Con esta ecuación, hay una disminución Figura 16.12Modelo hidráulico de la farmacocinética del fentanilo.El fármaco se
exponencial de la cantidad del fármaco. administra en el depósito central, desde donde puede distribuirse a dos depósitos
El volumen de distribución (Vd) es una función de la periféricos o eliminarse. El volumen de los depósitos...
concentración del fármaco y de la cantidad total de fármaco en el Es proporcional a los volúmenes de distribución. El área de la sección transversal
de las tuberías es proporcional a la distancia al suelo.De Youngs EJ, Shafer SL.
compartimento.Ecuación 16.13en ambos lados por Vd se obtiene
Principios farmacocinéticos y farmacodinámicos básicos. En: White PF, ed. Libro de
la siguiente ecuación: texto de anestesia intravenosa. Baltimore: Williams & Wilkins; 1997.)

A- el-
- A0mi-kt (16.14)
Enfermedad venérea
Enfermedad venérea
Esta fase se caracteriza por la transferencia de plasma a los tejidos
que se equilibran rápidamente. Con frecuencia hay una segunda fase
La concentración del fármaco se puede derivar de esta relación con de "distribución lenta".(línea roja), que se caracteriza por el
Ecuación 16.15: movimiento del fármaco hacia tejidos que se equilibran más

do-el--C0- e-kt (16.15)

lentamente y su retorno al plasma desde los tejidos que se equilibran
más rápidamente. La fase terminal(línea verde)Es una línea recta
donde C(t) es la concentración en el tiempo t, C0es la cuando se traza en un gráfico semilogarítmico. La fase terminal se
concentración inicial en el tiempo 0. suele denominar «fase de eliminación» porque el principal
Tomando el logaritmo natural en ambos lados, se obtiene la mecanismo para disminuir la concentración del fármaco durante la
siguiente expresión: fase terminal es su eliminación del organismo. La característica
distintiva de la fase de eliminación terminal es que
logC-el--logC0- kt (16.16) la concentración plasmática es menor que la concentración tisular.
Las interacciones y la proporción relativa del fármaco en el plasma y
Una gráfica de esta ecuación muestra una línea recta con pendiente de los volúmenes periféricos de distribución se mantienen constantes.
− k y la intersección del logaritmo C0. Para obtener el tiempo necesario para que Durante esta fase terminal, el fármaco regresa desde los volúmenes
la concentración disminuya a la mitad, reemplazando log C(t) enEcuación. de distribución rápida y lenta al plasma y se elimina
16.16para registrar C0/2 y reordenando obtenemos: permanentemente del plasma mediante metabolismo o excreción.
La presencia de tres fases distintas después de la inyección del bolo
do
registro0- logC 0- kt 1es una característica definitoria de un modelo de tres compartimentos.5
(16. 7)
2 Una metáfora útil para describir las características de este modelo es
Resolviendo esta ecuación obtenemos la hidráulica. Este modelo cuenta con tres tanques que corresponden
(de izquierda a derecha) al compartimento periférico de equilibrio
0.693
el1/2- (16.18) lento, al compartimento central (el plasma, donde se inyecta el
k fármaco) y al compartimento periférico de equilibrio rápido. Los tubos
donde t1/2es la vida media de eliminación. horizontales representan la depuración intercompartimental o (para
el tubo que drena en la página) la depuración metabólica. Los
volúmenes de cada tanque corresponden a los volúmenes de cada
MODELOS MULTICOMPARTIMENTO
compartimento. Las áreas transversales de los tubos se correlacionan
Las concentraciones plasmáticas a lo largo del tiempo después de un bolo con la depuración sistémica e intercompartimental del fentanilo. La
intravenoso se asemejan a la curva enFigura 16.12Esta curva presenta las altura del agua en cada tanque corresponde a la concentración del
características comunes a la mayoría de los fármacos administrados en fármaco.
bolo intravenoso. En primer lugar, las concentraciones disminuyen Mediante este modelo hidráulico, podemos seguir los procesos que
continuamente con el tiempo. En segundo lugar, la tasa de descenso es disminuyen la concentración del fármaco con el tiempo tras la inyección en
inicialmente pronunciada, pero se vuelve cada vez menos pronunciada, bolo. Inicialmente, el fármaco fluye desde el compartimento central hacia
hasta llegar a una parte logarítmica-lineal. Para muchos fármacos, se ambos compartimentos periféricos mediante el aclaramiento
pueden distinguir tres fases distintas, como se ilustra enFigura 16.12Una intercompartimental y sale completamente del modelo mediante el
fase de “distribución rápida”(línea azul)comienza inmediatamente después aclaramiento metabólico. Dado que el fármaco tiene tres vías de
de la inyección en bolo. Movimiento muy rápido del fármaco desde distribución, la concentración en el compartimento central...

Elsevier .
 16 •Principios básicos de farmacología 355

Disminuye muy rápidamente. En la transición entre la línea azul y 100

la línea roja, se produce un cambio en la función del Cantidad de droga distribuida
compartimento de equilibrio más rápido. En esta transición, la al tejido periférico
80
concentración en el compartimento central cae por debajo de la
concentración en el compartimento de equilibrio rápido, y la

Cantidad de fármaco (mg)

dirección del flujo entre ellos se invierte. Después de esta 60
transición(línea roja)El fármaco en el plasma solo puede fluir a Eliminación acumulativa
dos lugares: al compartimento de equilibrio lento o al conducto cantidad de droga
de drenaje. Estos procesos se compensan parcialmente con el 40
retorno del fármaco al plasma desde el compartimento de
equilibrio rápido. El efecto neto es que, una vez que el
20
compartimento de equilibrio rápido alcanza el equilibrio, la
concentración en el compartimento central disminuye mucho
más lentamente que antes. 0
Una vez que la concentración en el compartimento central cae por 0 1 2 3 4 5 6
debajo de los compartimentos de equilibrio rápido y lento(línea verde)El Tiempo (min)
único método para disminuir la concentración plasmática es el
Figura 16.13Simulación de la acumulación de propofol en los tejidos
aclaramiento metabólico, el conducto de drenaje. El retorno del fármaco periféricos.(línea azul)y la cantidad acumulada de propofol eliminada(oro
desde ambos compartimentos periféricos al compartimento central línea)después de un bolo de propofol de 2 mg/kg a un hombre de 53 años de edad y 77 kg
ralentiza considerablemente la velocidad de disminución de la (170 lb) que mide 177 cm (5 pies 10 pulgadas) de altura, utilizando parámetros de modelo
farmacocinético publicados.11El fármaco indica propofol.
concentración plasmática del fármaco.
Curvas que disminuyen continuamente con el tiempo, con una pendiente que
aumenta continuamente (es decir, curvas que parecenFigura 16.12), puede Mayor que la cantidad eliminada del cuerpo. Después de 4
describirse mediante una suma de exponenciales negativos. En farmacocinética, minutos, las cantidades se invierten.
una forma de denotar esta suma de exponenciales es decir que la concentración Con los modelos compartimentales, un supuesto importante es
plasmática a lo largo del tiempo es: que un bolo intravenoso se mezcla instantáneamente en el centro.
do-el--Ae--el- Ser--el- Este--el (16.19) volumen central, con la concentración máxima en el
Momento de la inyección sin eliminación ni distribución a los tejidos
Donde t es el tiempo transcurrido desde la administración del bolo, periféricos. Para fines de simulación, la concentración inicial y el
C(t) es la concentración del fármaco tras una dosis de bolo, y A, α, B, β, volumen de distribución en el tiempo = 0 se extrapolan como si la
C y γ son parámetros de un modelo farmacocinético. A, B y C se circulación hubiera sido infinitamente rápida. Esto, por supuesto, no
denominan coeficientes, mientras que α, β y γ se denominan es real. Si se inyecta un fármaco en una vena del brazo y se mide la
exponentes. Tras una inyección de bolo, los seis parámetros de concentración inicial en una arteria radial, el fármaco aparece en la
Ecuación 16.19será mayor que 0. circulación arterial entre 30 y 40 segundos después de la inyección.
A menudo se atribuye especial importancia al exponente más pequeño. Este retraso probablemente representa el tiempo que tarda el
Este exponente determina la pendiente de la porción loglineal final de la fármaco en atravesar el volumen venoso de la parte superior del
curva. Cuando la literatura médica se refiere a la vida media de un fármaco, brazo, el corazón, los grandes vasos y la circulación arterial periférica.
a menos que se indique lo contrario, se refiere a la vida media terminal. En Modelos más sofisticados (p. ej., un modelo recirculatorio)6tienen en
ocasiones, en la literatura se hace referencia a la vida media de la fase de cuenta este retraso y son útiles para caracterizar el comportamiento
distribución inicial como vida media de distribución. La vida media terminal de un fármaco inmediatamente después de la administración en bolo,
establece un límite superior al tiempo necesario para que las como con los agentes de inducción donde la velocidad de inicio y la
concentraciones disminuyan un 50 % tras la administración del fármaco. duración de la acción son de interés (Figura 16.14).
Normalmente, el tiempo necesario para una disminución del 50 % será
mucho menor que ese límite superior.

CINÉTICA DE BACK-END

Cuestiones especiales sobre Utilizando estimaciones del volumen de distribución y el aclaramiento, la

cinética de la fase final es una herramienta útil que describe el
farmacocinética anestésica
comportamiento de los agentes intravenosos cuando se administran en
infusiones continuas. Esta cinética proporciona descripciones de cómo
CINÉTICA DELANTERA
disminuyen las concentraciones plasmáticas del fármaco una vez finalizada
La cinética de entrada se refiere a la descripción del comportamiento una infusión continua. Un ejemplo es el tiempo de decremento, que
de un fármaco intravenoso inmediatamente después de su predice el tiempo necesario para alcanzar una determinada concentración
administración. La rapidez con la que un fármaco pasa de la sangre a plasmática una vez finalizada la infusión. Los tiempos de decremento
los tejidos periféricos influye directamente en su concentración dependen de la duración de la infusión. Consideremos el ejemplo de los
plasmática máxima. La cantidad de fármaco que pasa a los tejidos tiempos de decremento para un conjunto de infusiones continuas
periféricos suele superar la cantidad que se elimina durante los controladas por objetivo (TCI).Figura 16.15En esta simulación, el TCI de
primeros minutos tras su administración. Por ejemplo, considere una propofol se ajusta para mantener una concentración de 4 mcg/mL durante
simulación de un bolo de propofol que grafica la acumulación de 30, 60 y 120 minutos. Una vez detenida la infusión, se estima el tiempo
propofol en los tejidos periféricos y la cantidad eliminada a lo largo necesario para alcanzar 0,5 mcg/mL. Como se ilustra, cuanto más
del tiempo.Figura 16.13). Durante los primeros 4 minutos, la cantidad prolongada sea la infusión, mayor será el tiempo necesario para alcanzar
distribuida al tejido periférico es 0,5 mcg/mL. Este ejemplo demuestra cómo se acumulan los fármacos en

ALGrawany
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356 SECCIÓN II•Fisiología anestésica

Tejidos periféricos con infusiones prolongadas. Esta acumulación

Arterial prolonga el tiempo de decremento.
muestreo
Otro uso de los tiempos de decremento es como herramienta para
Aurícula derecha
CO Elementos de retardo Vdo comparar fármacos dentro de una misma clase (p. ej., opioides). Como
inyección elemento de comparación, se presentan gráficas de los tiempos de
Clmi
decremento en función de la duración de la infusión. De esta forma, los
tiempos de decremento se determinan como el tiempo necesario para
VND-F alcanzar un porcentaje objetivo de la concentración justo antes de la
ClND-F
finalización de una infusión continua. Se presentan ejemplos de tiempos
de decremento del 50 % y del 80 % para opioides y sedantes seleccionados,
ClND-S basados en modelos farmacocinéticos publicados.7–12se presentan en
Figura 16.16Cabe destacar que, para infusiones más cortas, los tiempos de

VND-S decremento son similares para ambas clases de anestésicos. Una vez que
la duración de la infusión supera las 2 horas, los tiempos de decremento
varían considerablemente. Un tiempo de decremento común es el del 50
ClTF %, también conocido como tiempo medio contextual.8El término “sensible
VTF al contexto” se refiere a la duración de la infusión y el término “medio
tiempo” se refiere al tiempo de disminución del 50%.

ClTS HISTÉRESIS
VTS
La histéresis se refiere al tiempo transcurrido entre los cambios en la
concentración plasmática y el efecto del fármaco. La histéresis representa
Figura 16.14Un modelo recirculatorio que tiene en cuenta el gasto cardíaco (GC), los
retrasos en el tránsito, la captación pulmonar (elementos de retraso V y C) y las vías de el tiempo necesario para que el fármaco se difunda desde el plasma hasta
mezcla no distributiva (VDAKOTA DEL NORTEy ClDAKOTA DEL NORTE). Todos los componentes dentro el sitio de acción, más el tiempo necesario, una vez que el fármaco está en
delcírculo discontinuoSe requieren para modelar con precisión el volumen central de el sitio de acción, para provocar el efecto farmacológico. En [insertar
distribución. En la mayoría de los casos, esta complejidad no es necesaria, y el enfoque
contexto para "se presenta una simulación de varias dosis de propofol en
más simple de suponer una mezcla instantánea dentro del volumen central es una
aproximación adecuada. ClND-F, rápida limpieza no distributiva bolo"].Figura 16.17Cabe destacar que el tiempo hasta el efecto máximo
ancia; ClND-S, aclaramiento lento no distributivo; ClTF, rápida depuración tisular; ClTS, para cada dosis es idéntico (aproximadamente 1,5 minutos después de la
aclaramiento tisular lento; VND-F, volumen rápido no distributivo; VND-S, volumen concentración plasmática máxima). La diferencia entre cada dosis radica
lento no distributivo; VTF, volumen de tejido rápido; VTS, volumen de tejido lento. (
en la magnitud y la duración del efecto. Un principio clave es que, cuando
De Krejcie TC, Avram MJ, Gentry WB. Un modelo recirculatorio de la captación
las concentraciones del fármaco fluctúan (p. ej., durante la inducción y la
pulmonar y la farmacocinética de la lidocaína basado en el análisis de datos
arteriales y venosos mixtos de perros.J Pharmacokinet Biopharm. 1997;25:169– emergencia), los cambios en el efecto del fármaco se retrasan respecto a
190.) los cambios en la concentración plasmática del fármaco. Este retraso entre
la concentración plasmática y el efecto suele dar lugar al fenómeno
denominado histéresis, en el que dos concentraciones plasmáticas
diferentes corresponden a un efecto del fármaco, o una concentración

4 plasmática corresponde a dos efectos del fármaco.Figura 16.17Muestra

que diferentes concentraciones, C y c, corresponden a la misma escala de
índice biespectral (BIS). Para reducir la histéresis entre la concentración
plasmática y el efecto, y para que una concentración coincida con el efecto
3 de un fármaco, este retardo se modela a menudo añadiendo un
Concentración (mcg/mL)

compartimento del sitio de efecto al compartimento central. Las

constantes de microvelocidad cinética utilizadas para describir este
2 fenómeno, denominado biofase, incluyen k1ey ke0. La k1edescribe el
movimiento del fármaco desde el compartimento central hasta el sitio de
30 40 efecto y ke0Describe la eliminación del fármaco del compartimento del sitio
mín. mín. 65 minutos
de efecto. Existen dos supuestos importantes con respecto al
1
compartimento del sitio de efecto: (1) la cantidad de fármaco que se
desplaza del compartimento central al compartimento del sitio de efecto es
insignificante y viceversa, y (2) no existe una estimación del volumen hacia
0 el compartimento del sitio de efecto.
0 30 60 90 120 150 180 210 240
Tiempo (min) Normalmente, la relación entre el plasma y el sitio del efecto del fármaco se
Figura 16.15Simulación de los tiempos de decremento de un equipo de infusión modela con un modelo de compartimento de “sitio de efecto”, como se muestra
controlado por objetivo para mantener una concentración objetivo de propofol de 4 mcg/ enFigura 16.18El lugar donde actúa el fármaco está conectado al plasma
mL durante 30, 60 y 120 minutos. Una vez finalizada la infusión, el tiempo necesario para mediante un proceso de primer orden. La ecuación que relaciona la
alcanzar 0,5 mcg/mL fue de 30, 40 y 65 minutos para cada infusión, respectivamente.
concentración en el lugar donde actúa con la concentración plasmática es:
Las simulaciones de los tiempos de decremento utilizaron un modelo
farmacocinético publicado.De Schnider TW, Minto CF, Gambus PL, et al. Influencia
dCe
de la vía de administración y las covariables en la farmacocinética del propofol en -ke0--Cp-Ce- (16.20)
voluntarios adultos.. Anestesiología. 1998;88(5):1170–1182.) dt

Elsevier .
 16 •Principios básicos de farmacología 357

300 300
Midazolam Alfentanilo
Propofol Fentanilo
250 Tiopental
250
Tiempo de decremento del 50 % (min)

Tiempo de decremento del 50 % (min)

Sufentanilo
(tiempo medio sensible al contexto)

(tiempo medio sensible al contexto)

Dexmedetomidina Remifentanilo

200 200

150 150

100 100

50 50

0 0
0 100 200 300 400 500 600 0 100 200 300 400 500 600
Tiempo (min) Tiempo (min)

600 600

500 500
Tiempo de decremento del 80% (min)

Tiempo de decremento del 80% (min)

400 400

300 300

200 200

100 100

0 0
0 100 200 300 400 500 600 0 100 200 300 400 500 600
Tiempo (min) Tiempo (min)

Figura 16.16Tiempos de disminución del cincuenta por ciento y del ochenta por ciento para sedantes seleccionados(lado izquierdo)y opioides(lado derecho).Elejes verticalesreferirse a la hora
necesario para alcanzar el tiempo de decremento deseado. Elejes horizontalesConsulte la duración de la infusión. Las simulaciones de los tiempos de decremento utilizaron modelos
farmacocinéticos publicados para cada sedante y analgésico.Datos de referencias7–12.)

donde Ce es la concentración en el sitio de efecto, Cp es la concentración Modelos; se basan en observaciones y se utilizan para crear un
plasmática del fármaco y ke0es la constante de velocidad de eliminación del modelo matemático. Para crear un modelo farmacodinámico, se
fármaco. La constante ke0describe la tasa de aumento y desaparición del miden simultáneamente los niveles plasmáticos del fármaco y el
efecto del fármaco (Figura 16.19). efecto de un fármaco seleccionado. Por ejemplo, considere las
En resumen, aunque de interés para muchos médicos, el término concentraciones plasmáticas medidas de un fármaco tras una dosis
farmacocinético convencionalvida mediaTiene un significado limitado para en bolo y los cambios asociados en el borde espectral de un individuo
la práctica anestésica, ya que el comportamiento clínico de los fármacos presentado enFigura 16.20El borde espectral es una métrica fácil de
utilizados en anestesia no se describe con precisión mediante su vida capturar que se utiliza para cuantificar el electroencefalograma (EEG).
media. En cambio, los principios farmacocinéticos analizados en esta Poco después de que la concentración plasmática alcance su punto
sección (como el volumen de distribución, el aclaramiento, la eliminación, máximo, el borde espectral comienza a descender, alcanza un nadir y
la cinética inicial, la cinética final, el tiempo de semidesintegración sensible luego regresa a la línea base a medida que las concentraciones
al contexto y la biofase) describen el comportamiento de los fármacos plasmáticas descienden a casi 0.
utilizados en anestesia. Al combinar datos de varios individuos y representar gráficamente
las concentraciones medidas frente al efecto observado (modificado
para que sea un porcentaje del efecto máximo en todos los
Principios farmacodinámicos individuos), los datos crean un bucle de histéresis (Figura 16.21La
parte ascendente del bucle representa el aumento de la
En términos simples, la farmacocinética describe lo que el cuerpo concentración del fármaco (ver flecha). Al ascender, el aumento del
hace con el medicamento, mientras que la farmacodinámica describe efecto del fármaco se retrasa respecto al aumento de la
lo que el medicamento hace con el cuerpo, particularmente la relación concentración. En el bucle descendente, la disminución del efecto del
entre la concentración del medicamento y el efecto farmacológico. fármaco se retrasa respecto a la disminución de la concentración.
Los modelos utilizados para describir las relaciones concentración- Para crear un modelo farmacodinámico, el ciclo de histéresis se
efecto se crean de forma muy similar a los modelos farmacocinéticos. colapsa utilizando técnicas de modelado que tienen en cuenta la

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358 SECCIÓN II•Fisiología anestésica

20 8
Ke00.2
Concentración plasmática (mcg/mL)

Retardo de tiempo desde el pico de plasma hasta el efecto máximo

Ke00.4

Concentración en el sitio de efecto (mcg/mL)

15 Ke00.8
6
Concentración plasmática
do 0,5 mg/kg
10 0,7 mg/kg
1,0 mg/kg 4

5
2
do
0
Línea A
100 0
0 2 4 6 8 10
80 Tiempo (min)

Figura 16.19Efecto de la ke0cambios.Como el ke0disminuye, el tiempo para

Índice biespectral

El efecto máximo se retrasa. (Datos de referencias11,68, y77.)

60

40 250 30

Concentraciones plasmáticas (ng/mL)

200 25
20

Borde espectral (Hz)

Base
efecto
20
150
0 15
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 100
Tiempo (min) 10
Figura 16.17Ilustración de histéresis.El gráfico superior presenta una simulación de tres 50
5
dosis de propofol y las concentraciones plasmáticas resultantes. El gráfico inferior
presenta una simulación del efecto previsto en la escala del índice biespectral (BIS). Estas Efecto máximo
simulaciones asumen una cinética lineal: independientemente de la dosis, los efectos
0 0
alcanzan su punto máximo simultáneamente.(línea A)como lo hacen los 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
concentración plasmática. El tiempo para alcanzar el efecto máximo es de 1,5 Tiempo (min)
minutos. Incluso las concentraciones plasmáticas de puntodoydoSon diferentes; el
Figura 16.20Representación esquemática de las concentraciones plasmáticas del
BIS de esos dos puntos es el mismo. Muestra la histéresis entre la concentración
fármaco. (círculos azules)después de un bolo y los cambios asociados en la electro-
plasmática y el BIS. Las simulaciones utilizaron modelos farmacocinéticos y
borde espectral del troencefalograma(línea roja)Medido en un individuo. Cabe destacar que los
farmacodinámicos publicados.Datos de referencias11y68.)
cambios en el borde espectral se retrasan con respecto a los cambios en las concentraciones
plasmáticas.

Administración de medicamentos

I 100
90
k12 k13
Cambios en el EEG (% del máximo)

V2 V1 V3 80 Bucle colapsado
Equilibrándose rápidamente Central Equilibrandose lentamente
compartimiento compartimiento compartimiento 70
k21 k31
60
k10 k1e 50 Descendiendo

Sitio de efecto 40 Ascendente

Vmi ke0 30
Figura 16.18Un modelo de tres compartimentos con un sitio de efecto añadido para tener 20
en cuenta el retraso en el equilibrio entre el aumento y la caída de la arteria.
10
Concentraciones reales del fármaco y el inicio y fin de su efecto. Se asume
que el sitio de efecto tiene un volumen insignificante. 0
0 10 20 30 40 50 60
Concentración del fármaco en plasma o en el sitio de efecto (ng/mL)

Tiempo de retardo entre las concentraciones plasmáticas y el efecto Figura 16.21Representación esquemática de las concentraciones plasmáticas frente a las
observado. Estas técnicas de modelado proporcionan una estimación del mediciones del borde espectral normalizado (presentadas como un porcentaje del efecto
máximo) de varios individuos(círculos azules). Elflechas negras
tiempo de retardo, conocido como t1/2ke0, y una estimación de la
indican los brazos ascendentes y descendentes de un bucle de histéresis que
concentración en el sitio de efecto (Ce) asociada con una probabilidad del
coinciden con concentraciones crecientes y decrecientes del fármaco.línea
50% de efecto del fármaco (C50). La mayoría de las relaciones rojarepresenta el modelo farmacodinámico desarrollado a partir del colapso
concentración-efecto en anestesia se describen con una curva sigmoidea. del bucle de histéresis.EEG, electroencefalograma.

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 16 •Principios básicos de farmacología 359

1.0 Fentanilo
Rango dinámico
Alfentanilo
0.9
Remifentanilo
0.8 Sufentanilo
Probabilidad de analgesia

0.7 50% 1.0

0.6 probilidad 0.9
deefecto
0.5 0.8

Probabilidad de analgesia
0.4 0.7
0.3 0.6
0.2 0.5
0.1 0.4
do50
0.0 0.3
0 1 2 3 4 5 6 0.2
Concentración de fentanilo (ng/mL)
0.1
Figura 16.22Un modelo farmacodinámico para el efecto analgésico del
0.0
fentanilo.Elárea verderepresenta el rango dinámico, el rango de concentración
donde los cambios en la concentración conducen a un cambio en
0.001 0.01 0.1 1 10 100 1000
Efecto. Las concentraciones por encima o por debajo del rango dinámico sí Concentración de fentanilo (ng/mL)
provocan cambios en el efecto del fármaco. La C50Representa la concentración
Figura 16.23Modelos farmacodinámicos para congéneres del fentanilo.La C50
asociada con una probabilidad de analgesia del 50%. Gamma (γ) representa la
para cada fármaco es diferente, pero la pendiente y el efecto máximo son
pendiente de la curva en el rango dinámico.
similares. (De Egan TD, Muir KT, Hermann DJ, et al. El electroencefalograma
(EEG) y medidas clínicas de la potencia de los opioides: definición de la relación
EEG-potencia clínica (“huella dactilar”) con aplicación al remifentanilo. Int J
La ecuación estándar para esta relación es la “ecuación de Hill”, Pharmaceut Med.2001;15(1):11–19.)
también conocida como “ecuación sigmoidea E”.máximorelación":

Efecto - E --0mimáximo - -
-mi0-- do-/ do50--do- --(16.21) Analgesia
Pérdida de respuesta a la laringoscopia
Depresión respiratoria
donde E0es el efecto base, Emáximoes el efecto máximo, C es la Cambios en el EEG

concentración del fármaco y γ (gamma) representa la pendiente 1.0

de la relación concentración-efecto. Gamma (γ) también se 0.9
conoce como «coeficiente de Hill». Para valores de γ < 1, la curva 0.8
es hiperbólica; para valores de γ > 1, la curva es sigmoidea.Figura
Probabilidad de analgesia

0.7
16.22Presenta un ejemplo de esta relación: una curva de
concentración-efecto del fentanilo en el sitio de efecto para la 0.6
analgesia. Este ejemplo ilustra cómo C50y γ caracterizan la 0.5
relación concentración-efecto. 0.4
0.3
POTENCIA Y EFICACIA 0.2

Dos conceptos importantes son relevantes para esta relación: 0.1

potencia y eficacia. La potencia describe la cantidad de fármaco 0.0
necesaria para producir un efecto. La C50es un parámetro común 0.2 0.5 1 2 5 10 20 50 100
utilizado para describir la potencia. Para fármacos cuya relación Concentración de fentanilo (ng/mL)
concentración-efecto se desplaza hacia la izquierda (C minúscula) Figura 16.24Modelos farmacodinámicos para diversos efectos del
50), el fármaco es más potente; lo contrario ocurre con los fentanilo.EEG, electroencefalograma. (De Egan TD, Muir KT, Hermann
fármacos cuya relación concentración-efecto se desplaza hacia la DJ, et al. Electroencefalograma (EEG) y medidas clínicas de la potencia de los
opioides: definición de la relación entre el EEG y la potencia clínica («huella
derecha. Por ejemplo, como se ilustra en Figura 16.23, la
dactilar») con aplicación al remifentanilo.. Int J Pharmaceut Med.2001;15(1):11–19.)
analgesia C50Para algunos congéneres del fentanilo, la
concentración varía desde baja para el sufentanilo (0,04 ng/ml)
DOSIS EFICACES VERSUS DOSIS LETALES
hasta alta para el alfentanilo (75 ng/ml). Por lo tanto, el
sufentanilo es más potente que el alfentanilo. Un solo fármaco puede tener múltiples efectos. La C50El concepto se
La eficacia es una medida de la efectividad de un fármaco para utiliza para comparar los efectos de varios fármacos para un solo
producir un efecto una vez que ocupa un receptor. Fármacos fármaco. Por ejemplo, como se ilustra enFigura 16.24El fentanilo tiene
similares que actúan a través del mismo receptor pueden tener una C diferente50para analgesia (2 ng/ml), depresión ventilatoria (4
distintos grados de efecto a pesar de tener la misma ocupación. Por ng/ml), pérdida de respuesta a la laringoscopia (15 ng/ml) y cambios
ejemplo, con receptores acoplados a proteína G, algunos fármacos en el EEG (20 ng/ml).13
pueden unirse al receptor de tal manera que producen una activación El rango de concentración en el que se producen cambios en el
más pronunciada de los segundos mensajeros, causando un efecto efecto del fármaco se conoce comorango dinámico. EnFigura 16.22El
mayor que otros. Los fármacos que alcanzan el efecto máximo se rango dinámico es de 0,6 a 3,9 ng/mL para cubrir una probabilidad de
conocen como agonistas completos, y aquellos que tienen un efecto analgesia que oscila entre el 2 % y el 97 %. Las concentraciones fuera
menor que el máximo se conocen como agonistas parciales. del rango dinámico no producen grandes cambios en

ALGrawany
Elsevier .
360 SECCIÓN II•Fisiología anestésica

100 1.4

1.2
Porcentaje de personas que respondieron

80 Hipnosis
Muerte
1

Isoflurano MAC (vol %)

60 0.8
Índice terapéutico
LD50 400
= =4 0.6
disfunción eréctil50 100
40
0.4

20 0.2

0
0 0 1 2 3 4 5 6
50 100 200 400 800 1600 Fentanilo (ng/mL)
disfunción eréctil50LD1disfunción eréctil99 LD50
Figura 16.26La influencia del fentanilo en la concentración alveolar mínima
Dosis (mg) (CAM) de isoflurano asociada con una probabilidad de movimiento del 50%
Figura 16.25Dosis efectiva media (DE50), dosis letal media (DL50)50) con incisión en la piel. (Modificado de McEwan AI, Smith C, Dyar O. Reducción de la
y el índice terapéutico.Elcurva azulrepresenta la relación dosis-efecto concentración alveolar mínima de isoflurano por fentanilo.Anestesiología.
de un hipnótico sedante para lograr la insensibilidad. curva roja 1993;78:864–869.)
representa la relación dosis-efecto para el mismo sedante
hipnótico para alcanzar la muerte. El índice terapéutico es la relación entre la
LD50/ED50, que en este ejemplo es 400. También son de interés los ED99 Panel A Panel B Panel C
y LD1. El Departamento de Emergencias99es la dosis con una probabilidad del 99%
Y Y Y
Fármaco Y (Ce)

Fármaco Y (Ce)

Fármaco Y (Ce)
de no respuesta y la LD1es la dosis con una probabilidad de muerte del 1%. En este
y
ejemplo, la LD1es menor que la DE99, lo cual es clínicamente inaceptable.
y
y
Efecto del fármaco. Los niveles por debajo del rango dinámico son 0 0 0
ineficaces, y los niveles por encima del rango dinámico no producen un
0 incógnita incógnita 0x incógnita 0 xX
efecto adicional.
Fármaco X (Ce) Fármaco X (Ce) Fármaco X (Ce)
Al igual que otros efectos, la relación concentración-muerte
Figura 16.27Interacciones farmacológicas.Para dos fármacos, X e Y, el Panel A representa
también se describe con una E sigmoidea.máximoCurva. La relación
Los paneles B representan interacciones aditivas, B sinérgicas y C
entre el fármaco y el efecto se expresa de forma diferente, ya que antagónicas.
el eje horizontal utiliza la dosis en lugar de la concentración.
Similar a la C50, el ED50es la dosis en la que hay un 50% de
probabilidad de efecto y la LD50es la dosis con un 50% de Puntos. En primer lugar, con una concentración de fentanilo relativamente
probabilidad de muerte. El índice terapéutico de un fármaco se baja (<2 ng/mL), se observa una disminución sustancial (>50 %) en la
define como la relación entre la DL5050y el ED50(Figura 16.25). concentración de isoflurano al final de la espiración, necesaria para
Cuanto mayor sea la proporción, más seguro será el fármaco alcanzar la concentración alveolar mínima (CAM) necesaria para evitar el
para uso clínico. movimiento durante la incisión cutánea. En segundo lugar, con
concentraciones de fentanilo superiores a 3 ng/mL, la concentración de
isoflurano al final de la espiración para mantener la CAM, aunque baja, no
INTERACCIONES CON MEDICAMENTOS ANESTÉSICOS
varía significativamente. Por lo tanto, existe un efecto techo que indica que
Los anestésicos rara vez consisten en un solo fármaco, sino en se necesita cierta cantidad de isoflurano, independientemente de la
una combinación de ellos para lograr los niveles deseados de concentración de fentanilo, para mantener la CAM de anestesia.
hipnosis, analgesia y relajación muscular. Los hipnóticos, Se ha realizado una gran cantidad de trabajo para explorar
analgésicos y relajantes musculares interactúan entre sí, de modo cómo interactúan los fármacos anestésicos entre sí. Como se
que rara vez un fármaco, al administrarse en presencia de otros, ilustra en Figura 16.27Las interacciones se han caracterizado
se comporta como si se administrara solo. Por ejemplo, al como antagónicas, aditivas y sinérgicas. Cuando se coadministran
administrar un analgésico en presencia de un hipnótico, la fármacos con interacción aditiva, su efecto global es la suma de
analgesia es más profunda con el hipnótico que por sí solo, y la los dos efectos individuales. Con interacciones antagónicas, el
hipnosis es más profunda con el analgésico que por sí solo. Por lo efecto global es menor que si la combinación de fármacos fuera
tanto, la anestesia es la práctica de la interacción farmacológica aditiva; con interacciones sinérgicas, el efecto global es mayor
aplicada. Este fenómeno probablemente se deba a que cada clase que si la combinación de fármacos fuera aditiva.
de fármaco ejerce un efecto sobre diferentes receptores.
Los primeros trabajos de McEwan y sus asociados describieron Un término utilizado para caracterizar el continuo de concentraciones
interacciones entre dos fármacos y se ilustran enFigura 16.26.14 de fármacos en diversas combinaciones de pares de fármacos (X en
Se presenta la interacción entre el isoflurano, un probable agonista combinación con Y) es la isóbola. La isóbola es una línea de isoefecto para
del ácido gamma-aminobutírico (GABA), y el fentanilo, un agonista del una probabilidad de efecto seleccionada. Una isóbola común es la línea de
receptor opioide. Este gráfico ilustra dos aspectos clave. isóbola del 50%. Representa todas las combinaciones posibles.

Elsevier .
 16 •Principios básicos de farmacología 361

do95Y por pérdida de capacidad de respuesta según lo publicado por

Bouillon y asociados.16La superficie de respuesta presenta el rango
completo de isóboles de remifentanilo-propofol (0%–100%) para la
pérdida de respuesta. Existen dos representaciones comunes del
modelo de superficie de respuesta: el gráfico tridimensional y el
Fármaco Y (Ce)

do50Y gráfico topográfico. El gráfico topográfico representa una vista

descendente de la superficie de respuesta con las concentraciones del
fármaco en los ejes vertical y horizontal. El efecto del fármaco se
representa con líneas de isóboles seleccionadas (es decir, 5%, 50% y
95%).
Se han desarrollado modelos de superficie de respuesta para
diversos efectos anestésicos, incluyendo respuestas a estímulos
0 verbales y táctiles, estímulos dolorosos, efectos hemodinámicos o
respiratorios y cambios en la actividad eléctrica cerebral. Por ejemplo,
0 do50incógnita do95incógnita
con la instrumentación de la vía aérea, se han desarrollado modelos
de superficie de respuesta para la pérdida de respuesta a la
Fármaco X (Ce)
colocación de una mascarilla laríngea.17laringoscopia,18,19intubación
Figura 16.28Ilustración esquemática de líneas de isoefecto (isóbol).El líneas rojas,
traqueal,20e instrumentación esofágica21Para combinaciones
verdes y azulesRepresentan las isóbolas del 50% y el 95% para una interacción sinérgica
entre los fármacos X e Y. Las isóbolas representan pares de concentraciones con un efecto
seleccionadas de fármacos anestésicos. Si bien existen numerosos
equivalente. Un conjunto de isóbolas del 5%, 50% y 95%. modelos de superficie de respuesta, existen varias lagunas en los
Las isóbolas pueden utilizarse para describir el rango dinámico de las concentraciones de modelos disponibles que abarcan todas las combinaciones comunes
los fármacos X e Y para un efecto determinado. Al igual que con las curvas de efecto de de fármacos anestésicos y las diversas formas de estímulos presentes
concentración única, la dosificación ideal produce pares de concentraciones cercanos al
en el entorno perioperatorio.
isóbolo del 95%.
Se han realizado trabajos recientes que caracterizan la interacción entre
el sevoflurano y el remifentanilo para una variedad de efectos
farmacológicos que incluyen pérdida de respuesta, pérdida de respuesta a
de concentraciones de dos fármacos en el sitio de efecto que varios sustitutos del dolor quirúrgico como tetania eléctrica (hasta 50 mA),
conllevarían una probabilidad del 50 % de un efecto dado. Otras algometría de presión (presión de 50 PSI en la tibia anterior), pérdida de
isóboles son de mayor interés clínico. Por ejemplo, la isóbol del 95 % respuesta a la laringoscopia y temperatura.12Se observó que el uso de
para la pérdida de respuesta representa los pares de concentraciones mediciones de sevoflurano al final de la espiración era inexacto en
necesarios para garantizar una probabilidad del 95 % de no condiciones no estacionarias (es decir, con un cambio en la configuración
respuesta. De igual manera, la isóbol del 5 % representa los pares de del vaporizador). Esto se debió a que las concentraciones al final de la
concentraciones en los que la probabilidad de dicho efecto es baja (es espiración no consideraron la histéresis (o el desfase temporal) entre las
decir, la mayoría de los pacientes responderían). Al formular un concentraciones al final de la espiración y las concentraciones en el sitio de
régimen de dosificación de anestésicos, la dosificación ideal es lograr efecto. Se lograron mejores predicciones del modelo al utilizar las
una probabilidad de efecto ligeramente superior, pero no muy concentraciones estimadas en el sitio de efecto.22En general, en las
superior, a la isóbol del 95 %.Figura 16.28). interacciones entre sevoflurano y opioides, los efectos analgésicos son
Hendrickx y sus colegas investigaron la literatura en busca de marcadamente sinérgicos, mientras que los efectos sedantes son algo
trabajos en modelos animales y humanos que describieran sinérgicos.
interacciones de fármacos anestésicos para opioides, hipnóticos Un trabajo preliminar ha explorado la adaptabilidad de las
sedantes y agentes de inhalación para dos efectos anestésicos: (1) interacciones sevoflurano-remifentanilo a otras combinaciones
pérdida de capacidad de respuesta (humanos) y pérdida del reflejo de potentes de agentes inhalados y opioides utilizando equivalencias de
enderezamiento (animales) y (2) inmovilidad definida como pérdida MAC y opioides.23Las predicciones de los modelos de sevoflurano-
de movimiento en respuesta a un estímulo nocivo en un sujeto no remifentanilo adaptados al isoflurano-fentanilo mostraron una buena
paralizado.15Encontraron varias características interesantes en las correlación con los efectos observados en pacientes sometidos a
combinaciones de fármacos anestésicos. En primer lugar, los agentes procedimientos de cirugía general electiva. Estudios recientes
inhalatorios, al combinarse, son estrictamente aditivos, lo que sugiere también han explorado la construcción de modelos que caracterizan
un mecanismo de acción común, excepto en el caso del óxido nitroso, las interacciones entre tres o más fármacos.24Por ejemplo, Vereecke y
que presenta una interacción infraaditiva con otros agentes asociados publicaron un modelo que tiene en cuenta el óxido nitroso,
inhalatorios. En segundo lugar, las interacciones entre diversos el sevoflurano y el remifentanilo.25Esto es de relevancia clínica porque
fármacos intravenosos y agentes inhalatorios son sinérgicas, excepto la mayoría de los anestésicos constan de más de dos fármacos
en el caso del óxido nitroso y los hipnóticos sedantes GABA. En tercer anestésicos.
lugar, las interacciones entre diferentes clases de fármacos Se han realizado importantes trabajos que han explorado las interacciones
intravenosos (p. ej., opioides e hipnóticos sedantes) también son entre los hipnóticos sedantes y los opioides, principalmente el propofol con el
principalmente sinérgicas, excepto en el caso de la ketamina y las alfentanilo.26o remifentanilo16,17,21,27,28Para una variedad de efectos. Al igual que
benzodiazepinas.Figura 16.29). con los anestésicos inhalados potentes y los opioides, las interacciones entre los
Varios investigadores han desarrollado modelos matemáticos que hipnóticos sedantes y los opioides para obtener efectos analgésicos son
caracterizan las interacciones farmacológicas anestésicas en tres marcadamente sinérgicas, mientras que los efectos de los hipnóticos sedantes
dimensiones. Estos modelos, conocidos como modelos de superficie son algo sinérgicos.
de respuesta, incluyen las concentraciones en el sitio de efecto de Algunos trabajos han explorado las interacciones entre diferentes
cada fármaco, así como una estimación de la probabilidad del efecto tipos de hipnóticos sedantes. Dos de ellos incluyen midazolam
global. Figura 16.30presenta la interacción propofol-remifentanilo combinado con propofol.29,30y propofol combinado con un

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362 SECCIÓN II•Fisiología anestésica

Sinergia
Aditividad
Infraaditividad
Inmovilidad

Sevoflurano

Desflurano
N / A+canal

Isoflurano
Dopamina

Enflurano
Halotano
GABAZona de descanso

NMDA

incógnitami
opioides
GABA

norte2Oh
2
2a
1
GABA 2 3 2 2a 1a 1 3
1 5

GABAZona de descanso 8+1a 1 1a 2a 3 1a

NMDA 2 1 1 3a 1a 1a

2 1 3a 1a 3a

10+4a 1+3a
opioides 5+3a 2a 7a 4+8a 2+1a 2
12 1

Dopamina 1
1a
N / A+canal 1a 1a
1a
1a
Halotano 1 1a 1a 1a 2
1+1a
2a
Enflurano
1
3a
Isoflurano 1 1a 1a+
2

Sevoflurano 1 1 1 2+2a 1+1a

Desflurano 1+1a

norte2Oh 1 2

incógnitami 1 1

Hipnosis
Figura 16.29Resumen de las interacciones farmacológicas en humanos y animales para la hipnosis (pérdida de capacidad de respuesta en humanos, pérdida del reflejo de
enderezamiento en animales) y la inmovilidad (pérdida de movimiento en respuesta a un estímulo nocivo).Elnúmeros en cada celdareferirse al número de artículos que respaldan el
hallazgo. α2Los agonistas incluyen la dexmedetomidina y la clonidina. Los agonistas opioides incluyen la morfina, el remifentanilo, el fentanilo, el sufentanilo y el alfentanilo. Los agonistas
dopaminérgicos incluyen el droperidol y la metoclopramida. Na+Los antagonistas de los canales de sodio incluyen la lidocaína y la bupivacaína. La letra
“a” indica que la interacción se caracterizó en un modelo animal.línea diagonal gruesaEstudios separados que caracterizan las interacciones fármaco-fármaco de la hipnosis(
mitad inferior)y la inmovilidad(mitad superior).GABA, ácido gamma-aminobutírico (los fármacos agonistas del GABA incluyen propofol, tiopental, metohexital y etomidato; GABA
Zona de descansoLos fármacos agonistas que actúan a través del sitio de unión de las benzodiazepinas incluyen midazolam y diazepam);NMDA,norte-metilo-d-aspartato (los

antagonistas del receptor NMDA incluyen la ketamina). (De Hendrickx J, Eger EI 2nd, Sonner JM, et al. ¿Es la sinergia la regla? Una revisión de las interacciones anestésicas que
producen hipnosis e inmovilidad.Anestésico analgésico. 2008;107:494–506.)

anestésico volátil.31–33Se encontró que estas interacciones eran Con base en datos demográficos (edad, sexo, altura y peso) y
principalmente aditivas. fármacos administrados con jeringa, ya sea en bolo o infusión
continua, junto con la recopilación automatizada de datos de una
máquina de anestesia (concentraciones de anestésico inhalado
EXHIBICIONES DE MEDICAMENTOS
potentes al final de la espiración y, en algunos casos, información
Una desventaja importante de los modelos de superficie de respuesta, según se sobre la bomba de infusión), las pantallas de fármacos proporcionan
presenta en la literatura, es su complejidad y dificultad para su uso en el ámbito predicciones de la concentración y los efectos del fármaco.
clínico. Estudios recientes han adaptado estos modelos a visualizaciones de Actualmente, varios fabricantes de máquinas de anestesia ofrecen
fármacos que permiten a los profesionales clínicos utilizarlos en entornos de pantallas de fármacos (Navigator Suite de GE Healthcare, Wauwatosa,
atención al paciente en tiempo real. WI, EE. UU., y SmartPilot View de Dräger, Lübeck, Alemania). Se
Estas pantallas proporcionan estimaciones no solo de las concentraciones del presenta un ejemplo de una pantalla de fármacos enFigura 16.30
fármaco (tanto plasmáticas como en el sitio de efecto), sino también de diversos Todos los ejemplos de visualización de fármacos se basan en modelos
efectos del fármaco a lo largo del tiempo, como la pérdida de respuesta, la de interacción de la superficie de respuesta.
analgesia y la reducción de la respuesta a la simulación periférica del tren de Una característica única de las pantallas de fármacos es que
cuatro (es decir, la monitorización de la acción de los relajantes musculares), permite simular una pauta de dosificación antes de su administración.
entre otros. Con la entrada manual del paciente Esta información puede ser útil para identificar la dosis óptima.

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 16 •Principios básicos de farmacología 363

Equivalentes de remifentanilo Ce (ng/mL)

20 20 12
Propofol
Propofol Ce (mcg/mL)

Equivalentes de remifentanilo
Inducción
10 10 Mantenimiento
10
Infusiones desactivadas

5 5

Propofol Ce (mcg/mL)
8

2 2
6
1 1
4
Fentanilo 1,5 mcg/kg
Propofol 2 mcg/kg

Fentanilo 1,5 µg/kg

2
95% isobole
50% isobole
Remifentanilo 0,2 mcg/kg/min
0 5% isobole
Propofol 100 mcg/kg/min 0 2 4 6 8 10 12
Remifentanilo (ng/mL)
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120
Tiempo (minutos)
A B

Inducción
Mantenimiento
Infusiones desactivadas

95%
100 Isóbol

80
de respuesta
de pérdida

60
Probabilidad

50%
de capacidad

40 Isóbol

20

0 5%
Pr 10 Isóbol
op 8
of 12
ol 6
Ce 10
8
(m 4 6 g/mL
)
cg 2 4 o (mc
/m 2 anil
0 fent
L) 0 er emi
Ce d
do
Figura 16.30(A–C) Simulación de una anestesia intravenosa total de 90 minutos que consiste en bolo de propofol (2 mcg/kg) e infusión (100 mcg/kg/min), remifentanilo (0,2 mcg/
kg/min) y bolos intermitentes de fentanilo (1,5 mcg/kg). (A) Se presentan las concentraciones resultantes en el sitio de efecto (Ce). (B) Se presentan las predicciones de pérdida de
respuesta en un plano topográfico.(De arriba hacia abajo)vista. (C) Se muestra una superficie de respuesta tridimensional.azul claro, morado,
y líneas verdesRepresentan las isóboles del 5%, 50% y 95%. Cada isóbol presenta los pares propofol-remifentanilo que producen el mismo efecto. La curvatura
interna de las isóboles indica que la interacción es sinérgica. Las isóboles están próximas entre sí, lo que indica una transición abrupta de respuesta a ausencia de
respuesta.

En pacientes difíciles, especialmente cuando se utiliza más de un fármaco. Los Existen otras ventajas al usar visualizadores de fármacos. Al titular la dosis de
sistemas de visualización de fármacos utilizan modelos poblacionales que, un anestésico, a menudo es difícil apreciar cuándo las concentraciones en el sitio
aunque generalizables, podrían no ajustarse adecuadamente a todos los de efecto están cerca del estado estacionario. Los médicos pueden verse
pacientes. En algunos sistemas de visualización de fármacos, las respuestas tentados a administrar fármaco adicional asumiendo que las concentraciones
observadas de los pacientes se utilizan para calibrar las predicciones del efecto del fármaco han alcanzado su pico (con la administración en bolo) o están cerca
del fármaco.Figura 16.31). Por ejemplo, en pacientes ancianos o debilitados, a del estado estacionario (con infusiones continuas de anestésicos inhalados
menudo se requieren dosis más bajas para lograr el efecto deseado. La potentes). Los médicos también pueden ser impacientes, asumiendo que las
visualización de fármacos permite a los médicos identificar las concentraciones concentraciones del fármaco están cerca de cero cuando, de hecho, siguen
que producen la respuesta deseada y puede utilizarse para ajustar la dosis de elevadas, incluso después de finalizar la administración (p. ej., la concentración
anestésico adicional. final de la espiración de un anestésico inhalado potente).

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364 SECCIÓN II•Fisiología anestésica

La concentración del agente es de 0 mmHg pero persiste la En el contexto de un estímulo quirúrgico, las visualizaciones de fármacos
falta de respuesta). proporcionan una caracterización más precisa del efecto anestésico. Los
Una segunda ventaja es que las pantallas de fármacos ofrecen un médicos no titulan la dosis de un anestésico para lograr una probabilidad
medio para administrar TCI pasivo. Aunque su uso está ampliamente de efecto del 50 %, sino que buscan una probabilidad de efecto del 95 % al
extendido en todo el mundo, el TCI no se utiliza en Estados Unidos debido 99 %. Con las superficies de respuesta, las pautas de dosificación de
a barreras regulatorias.34El TCI utiliza modelos farmacocinéticos anestésico necesarias para lograr este nivel de efecto se visualizan
poblacionales para controlar las bombas de infusión. Tras introducir la fácilmente. Además, el concepto de CAM no abarca completamente los tres
concentración plasmática o en el sitio de efecto objetivo, un ordenador elementos de un anestésico: analgesia, sedación e hipnosis, y relajación
identifica la velocidad de infusión óptima para alcanzar dicha muscular. Las visualizaciones de fármacos permiten visualizar los tres
concentración. Con el TCI pasivo, se utilizan modelos poblacionales para efectos simultáneamente en un rango de probabilidad del 0 % al 100 %.
mostrar las concentraciones previstas en el sitio de efecto y los efectos
asociados a lo largo del tiempo, pero estos modelos no proporcionan
información para controlar las bombas de infusión como con el TCI. Con
este enfoque, los médicos pueden probar las pautas de dosificación (dosis Poblaciones especiales
en bolo y velocidades de infusión) antes de administrarlas para confirmar
que logren el efecto deseado. Estas características proporcionan un Al formular un anestésico, se deben considerar diversos aspectos
enfoque más consistente para la administración de fármacos. demográficos y del historial médico del paciente para determinar la
dosis correcta: edad; complexión física; sexo; exposición crónica a
Una tercera ventaja es que ofrecen un mejor enfoque para la opioides, benzodiazepinas o alcohol; presencia de enfermedades
dosificación de anestésicos. En lugar de considerar un anestésico en cardíacas, pulmonares, renales o hepáticas; y el grado de pérdida de
términos de CAM, donde el 50% de los pacientes pueden responder a... sangre o deshidratación. Cualquiera de estos factores...

Pasado Futuro
15:55
200 mg
Concentración prevista del sitio
de efecto del propofol (mcg/mL)

10 Propofol
Sevoflurano
8 Fentanilo
Rocuronio
6
4
1,6%
2
0,2 mcg/ml
0
15:15 15:30 15:45 16:00 16:15 16:30
Tiempo (min)

200 mcg 100 mcg

Concentración prevista en el lugar

3
de efecto del fentanilo (ng/mL)

1,4 ng/ml
1

0
15:15 15:30 15:45 16:00 16:15 16:30
Tiempo (min)

60 mg
Concentración prevista en el sitio
de efecto del rocuronio (mcg/mL)

2.5
2.0
1.5
0,8 mcg/ml
1.0
0.5
0
15:15 15:30 15:45 16:00 16:15 16:30
A Tiempo (min)

Figura 16.31(A) Ejemplo de visualización de un fármaco. Este ejemplo presenta predicciones de concentraciones en el sitio de efecto (A) y efectos del fármaco.

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 16 •Principios básicos de farmacología 365

Pasado Futuro
15:55
98
95
94%

de inconsciencia
Probabilidad
50

5
0
15:15 15:30 15:45 16:00 16:15 16:30
Tiempo (min)

98
95 Postoperatorio
de laringoscopia NR
Probabilidad

50 65,5%

5
0
15:15 15:30 15:45 16:00 16:15 16:30
Tiempo (min)

98
95 60 mg
Sin contracción en TOF
Probabilidad

50

5
0
15:15 15:30 15:45 16:00 16:15 16:30
B Tiempo (min)

Fig. 16.31, continuación(B) Para una técnica combinada con bolos de fentanilo (2 mcg/kg), propofol (2 mg/kg) y rocuronio (0,6 mg/kg) y mantenimiento con sevoflurano (2 %) y
bolo de fentanilo (1 mcg/kg). Esta simulación asume un hombre de 30 años, 100 kg de peso, 183 cm de altura, con gasto cardíaco y ventilación pulmonar normales. (A)
Concentraciones previstas de propofol en el sitio de efecto.(línea amarilla brillante)sevoflurano(línea naranja oscura)fentanilo(línea azul), y rocuronio(línea roja)Las dosis en bolo
se representan comolíneas verticales, con la dosis etiquetada junto a la línea. Las predicciones pasadas sonlíneas sólidasy el futuro
Las predicciones sonlíneas discontinuas. Ellínea negra verticalRepresenta una predicción futura de las concentraciones en el sitio de efecto a las 15:55. Se reportan las
concentraciones. (B) Efectos farmacológicos previstos. Probabilidad de falta de respuesta.(línea amarilla), probabilidad de no respuesta a la laringoscopia(línea azul), y la
probabilidad de pérdida del tren de cuatro(línea roja)de esta técnica combinada. Ellíneas horizontales blancasrepresentan la probabilidad de efecto del 5%, 50%, 95% y 98%. El
línea negra verticalRepresenta una predicción futura de los efectos de los medicamentos a las 15:55 p.m.NR, sin respuesta a la laringoscopia;TOF, tren de cuatro. (A, de
Visualizaciones Médicas Aplicadas, Salt Lake City, Utah.)

INFLUENCIA DE LA OBESIDAD EN LOS FÁRMACOS ANESTÉSICOS

Diversos factores pueden afectar drásticamente la cinética y la
dinámica de los anestésicos. Desafortunadamente, la mayoría de los La obesidad es una epidemia mundial, y los pacientes con sobrepeso
estudios que caracterizan el comportamiento de los anestésicos se se someten frecuentemente a anestesia y cirugía. Además, se
han realizado en voluntarios sanos que rara vez representan a la producen alteraciones farmacológicas de los anestésicos en personas
población general que se presenta a cirugía. Se ha investigado obesas. En general, las recomendaciones de dosificación del
exhaustivamente cómo algunas características de los pacientes (p. ej., fabricante se basan en kg según el peso corporal total real (ACT). Los
la obesidad) influyen en el comportamiento de los anestésicos, anestesistas rara vez utilizan la dosificación en mg/kg en pacientes
mientras que otras características de los pacientes siguen siendo obesos por temor a administrar una dosis excesiva (p. ej., un paciente
difíciles de evaluar (exposición crónica a opioides). Además, no se han de 136 kg no requiere el doble de fármaco que un paciente de la
estudiado todos los anestésicos. La mayor parte de los trabajos se misma altura que pesa 68 kg). Para resolver este problema, se
han centrado principalmente en los anestésicos más nuevos, como el desarrollaron varias escalas de peso para evitar la dosificación
propofol y el remifentanilo. Esta sección resume brevemente el excesiva o insuficiente en esta población de pacientes. Algunas de
trabajo realizado para caracterizar la farmacocinética y la estas incluyen la masa corporal magra (MCM), el peso corporal ideal
farmacodinamia en algunas poblaciones específicas. (PCI).

ALGrawany
Elsevier .
366 SECCIÓN II•Fisiología anestésica

peso corporal corregido (CBW) y masa libre de grasa (FFM).35 Tabla 16.1Escalares de peso comunes
Tabla 16.1Presenta las fórmulas utilizadas para estimar estos
Nombre Ecuaciones
escalares de peso.Tabla 16.2Muestra ejemplos del peso resultante en
escala para individuos delgados y obesos. En general, el objetivo de Peso corporal ideal Masculino:

los pesos escalares es ajustar las pautas de dosificación para 50 kg + 2,3 kg por cada 2,54 cm (1 pulgada)
más de 152 cm (5 pies)
pacientes obesos a las requeridas para pacientes de talla normal.
Hembra:
Estos pesos escalados suelen ser menores que el ACT en pacientes 45,5 kg + 2,3 kg por cada 2,54 cm (1 pulgada) por encima
obesos, lo que ayuda a prevenir la dosificación excesiva de fármacos. de 152 cm (5 pies)

Figura 16.32Se han utilizado pesos escalados en lugar de TBW tanto

Cuerpo corregido Peso corporal neto + 0,4 × (peso corporal total−peso corporal neto)

para la dosificación en bolo (mg/kg) como para la de infusión (mg/kg/ peso38

h) y para TCI.
masa corporal magra Masculino:
En esta sección se analizarán las alteraciones farmacológicas
1,1 × Agua corporal total−128 × (Agua corporal total/Altura)2

(principalmente farmacocinéticas) de determinados fármacos anestésicos Femenino:

intravenosos (propofol, remifentanilo, fentanilo y remimazolam) en 1,07 × Agua corporal total−148 × (Agua corporal total/Altura)2

pacientes obesos, se revisarán ejemplos de escalares de peso y sus

masa libre de grasa35 Masculino:
deficiencias cuando se utilizan en dosis de bolo e infusión continua y, (9,27 × 103× Agua total total)/(6,68 × 103+ 216 ×
cuando haya datos disponibles, se describirán brevemente los modelos IMC) Mujer:
farmacológicos utilizados para impulsar el TCI. (9,27 × 103× Agua total)/(8,78 × 103+ 244 × IMC)

Farmacocinética 52/[1 + (196.4•e−0,025 TBW−53,66)/100]

Propofol masa56,57 (solo fentanilo)
La dosificación de propofol en pacientes con obesidad puede ser un
Masa libre de grasa modificada37 FFM + 0,4 × (agua corporal total−FFM)
desafío. Para la dosificación en bolo y las infusiones continuas, la elección
del escalar de peso depende de la técnica de dosificación utilizada (es IMC, índice de masa corporal;Misión de paz, masa libre de grasa;Alto, altura en centímetros;Peso bruto interno, ideal

decir, uno es mejor para la dosificación en bolo y otro para las infusiones peso corporal;LBM, masa corporal magra;TBW, peso corporal total en kg.

continuas). Además, de los modelos farmacocinéticos de propofol

disponibles, el desarrollado a partir de observaciones en pacientes con
obesidad podría ser el mejor para el TCI. Tabla 16.2Pesos de dosificación basados en varias dosis
La influencia de la obesidad en la farmacocinética del propofol es cada Escalares
vez más evidente. Generalmente, en pacientes obesos, la sangre se
176 cm (6 pies) Macho
distribuye más al tejido no adiposo que al adiposo. Esto puede resultar en
mayores concentraciones plasmáticas del fármaco en pacientes obesos 68 kilos 185 kilos
IMC = 22 IMC = 66
con dosis de mg/kg que en pacientes normales con menor masa adiposa.
Además, el aclaramiento del propofol aumenta debido al aumento del Dosificación Dosificación

volumen hepático y/o del flujo sanguíneo hepático asociado con la Dosificación escalar Peso (kg) Peso (kg)
obesidad (y al aumento del gasto cardíaco). Es probable que la distribución Peso corporal total (ACT) 68 185
influya en los picos de concentración con la administración en bolo, y el
Peso corporal ideal (PCI) 72 72
aclaramiento probablemente influya en las concentraciones durante y
después de las infusiones. Peso corporal corregido (CBW) 70 117
Masa corporal magra (LBM) 56 62
Escalares de dosificación para propofol.En este trabajo se presentan
Masa libre de grasa (MLG) 55 88
simulaciones de una infusión utilizando varios escalares de peso.Figura 16.33Las
simulaciones predicen las concentraciones de propofol en el sitio de efecto tras Masa libre de grasa modificada (MFFM) 60 127
una infusión de 60 minutos (167 mcg/kg/min) en hombres de 176 cm (6 pies),
IMC, índice de masa corporal (kg/m2).
obesos (160 kg) y delgados (68 kg). Si se dosifica según el peso corporal total
(ACT), las concentraciones máximas en el sitio de efecto en un individuo delgado
y obeso son diferentes; sus respectivas concentraciones máximas de propofol Análisis farmacocinético de la administración de propofol a pacientes
son aproximadamente 3,9 y 5,3 mcg/mL. Si se dosifica al individuo obeso según normales y obesos mediante el ACT y el PC. El PC se definió como el PC +
el peso corporal total (CBW), la concentración máxima se acerca a los 3,5 mcg/ 0,4 × (ACT − PC).40Se observaron concentraciones similares al abrir los ojos
mL. Los demás escalares de peso dan lugar a concentraciones mucho más bajas en ambos grupos y ausencia de acumulación de propofol en pacientes
con la infusión. obesos; de hecho, los pacientes obesos mostraron una consciencia más
De los muchos escalares de dosificación disponibles, los autores temprana tras la interrupción de las infusiones de propofol que los sujetos
recomiendan LBM36para dosificación en bolo (es decir, durante la inducción) y normales. Los datos sugieren que la dosificación de las infusiones según el
TBW o CBW para infusiones.11,37,38Para infusiones continuas, es probable que peso corporal corporal (PCC) de Servin podría infradosificar a los pacientes
otras escalas de peso sean inadecuadas (la más preocupante es la masa magra). obesos.41
Al dosificar según el peso corporal corporal (PCC), las concentraciones
plasmáticas pueden ser inferiores a las obtenidas al calcular el peso corporal Modelos cinéticos de propofol: infusiones controladas por
total (ACT). Los requerimientos de propofol calculados en un estudio en el que se objetivo. De los muchos modelos disponibles, los dos modelos
mantuvo la anestesia mediante el sistema de circuito cerrado también sugieren cinéticos de propofol más utilizados para TCI son los publicados por
que el uso del ACT está justificado.39 Marsh y asociados y Schnider y asociados.11,42Además de la selección
Una preocupación con el uso del agua corporal total (ACT) para dosificar del modelo, al igual que con la dosificación en bolo e infusión
infusiones continuas es la acumulación de fármacos. Sin embargo, trabajos continua, también es importante identificar el escalar de peso ideal a
previos no respaldan esta suposición. Servin y colegas.38realizado utilizar.

Elsevier .
 16 •Principios básicos de farmacología 367

140 El TCI usando agua corporal (ABC) versus agua corporal total (ATB) y se
LBM encontró que el ABC tuvo un peor rendimiento que el ATB. Concluyeron
Peso bruto interno
que se debería usar ATB, y no ATB, para administrar propofol mediante TCI
120
Guerra química y biológica

TBW a pacientes con obesidad mórbida. Por el contrario, recientemente,

Peso corporal en báscula (kg)

Cortinez y sus colegas...44Evaluaron diversos modelos farmacocinéticos y el

Misión de paz

MFFM
100 uso de CBW con los modelos de Marsh y Schnider (descritos más adelante)
y mostraron un rendimiento predictivo aceptable. Afirmaron que, con
ambos modelos, el uso de CBW es, en su opinión, una de las mejores
80 opciones para el TCI de propofol en pacientes obesos. En cualquier caso, se
recomienda la monitorización electroencefalográfica para evitar el riesgo
de consciencia.
60 El modelo de Schnider, aunque se basa en datos recopilados en
adultos de diversos pesos, alturas y edades, no incluye
específicamente a pacientes con obesidad. Este modelo utiliza la
40
escala de peso corporal (LMC), cuya aplicación en pacientes con
40 60 80 100 120 140 160 180 200
obesidad mórbida es limitada.11
Peso corporal total (kg)
A modo de comparación, se han aplicado los modelos Marsh o
Figura 16.32Pesos escalados en función del peso corporal total (ACT).Puntos clave de este Schnider en pacientes con obesidad mórbida. Echevarría y
gráfico: el IBW permanece igual independientemente del TBW y el LBM comienza a disminuir a
colegas.45Se observaron diferencias en las concentraciones de
medida que aumenta el peso por encima de los 127 kg.Guerra química y biológica,
peso corporal corregido;Misión de paz, masa libre de grasa;Peso bruto interno, peso corporal ideal;
propofol en el sitio efector con un BIS inferior a 60 entre los dos
LBM, masa corporal magra;MFFM, Masa libre de grasa modificada (para un hombre de 40 años, 176 modelos farmacocinéticos al utilizarlos para la inducción en
cm de altura). pacientes con obesidad mórbida. Para lograr una probabilidad de
efecto del 95 %, se requirieron concentraciones objetivo de 4,2 y
5,5 mcg/mL para los modelos Marsh y Schnider, respectivamente.
6 TBW (obesidad)
FFM (obeso) Esta diferencia se debió a los posibles errores de predicción en
Concentración del propofol en el sitio de efecto (micrag/mL)

CBW (obesidad) cada modelo farmacocinético utilizado (se desconocen las

5 LBM (obesidad)
concentraciones reales del fármaco en cada paciente).
IBW (obeso)
TBW (magro) Eleveld y colegas46Se construyó un modelo farmacocinético
4 alométrico de propósito general para el propofol utilizando un
amplio conjunto de datos de niños pequeños, niños, adultos,
3 ancianos y personas obesas. Vellinga y sus colegas47evaluaron el
desempeño predictivo del modelo Eleveld cuando se utilizó para
2 TCI en una práctica clínica y mostraron un desempeño de
predicción clínicamente aceptable incluso en sujetos obesos.
Figura 16.34Se presenta una simulación de las tasas de infusión de
1
propofol y sus concentraciones plasmáticas asociadas utilizando los
modelos Marsh, Schnider y Eleveld para determinar un TCI y alcanzar una
0 concentración de 3 mcg/mL. Los puntos clave de esta simulación incluyen
0 15 30 45 60 75 90 que las infusiones de TCI basadas en el modelo Marsh son lineales con el
Tiempo (min) ACT, de modo que las tasas de infusión y las concentraciones plasmáticas
Figura 16.33Simulaciones de concentraciones de propofol en el sitio de efecto son idénticas en todos los pesos corporales. Con un aumento del peso
resultantes de una infusión de 60 minutos (10 mg/kg/h–167 mcg/kg/min) a un corporal, el grado de aumento en las cantidades totales de propofol para
hombre de 40 años y 176 cm de estatura. Las simulaciones incluyen los siguientes
las administraciones de TCI es menor con el modelo Eleveld que con los
pesos de dosificación: pesos corporales totales (ACT) de 68 kg y 160 kg (índices de
masa corporal de 22 y 52, respectivamente) y pesos escalados para el peso de 160
modelos Marsh y Schnider.
kg, incluyendo el peso corporal corregido (PCC) y la masa corporal magra. En el caso del propofol, el modelo Eleveld podría ser el más adecuado
(LBM), peso corporal ideal (PCI) y masa libre de grasa (MLG). Puntos clave: con un peso de para la TCI en pacientes con obesidad y obesidad mórbida.
160 kg, al dosificarse según el ACT, la infusión produce altas concentraciones de propofol,
Lamentablemente, este modelo aún no está disponible en muchas bombas
mientras que al dosificarse según el PCI o la MLB, la infusión produce bajas
comerciales de TCI. Es importante tener en cuenta que las diferencias
concentraciones de propofol. Cuando se dosifica al individuo de 160 kg según el PCI, se
aproxima mejor a las concentraciones de propofol resultantes del ACT en un individuo entre los modelos probablemente se vean eclipsadas por la variabilidad
delgado. Las predicciones de las concentraciones de propofol en el sitio de efecto se interindividual. En resumen, cualquiera de los tres modelos probablemente
realizaron mediante el modelo Eleveld.46 producirá resultados clínicos similares si se ajusta según el efecto junto
con la monitorización del EEG procesado.
El modelo Marsh, aunque útil, se construyó a partir de datos
recopilados en una población pediátrica. Los investigadores han explorado Otros sedantes
diferentes ponderaciones de dosis utilizando este modelo en pacientes con Se dispone de cierta información sobre el comportamiento de otros
obesidad mórbida al coadministrarlo con remifentanilo, con resultados sedantes (p. ej., midazolam, remimazolam y dexmedetomidina) en
variables. Albertin y colegas.40Utilizaron agua de bebida química para pacientes obesos. En un estudio de Greenblatt y colaboradores, el volumen
dosificar un TCI de propofol según el modelo Marsh. Encontraron de distribución, incluso normalizado al peso (p. ej., L/kg), fue mayor en
concentraciones de propofol medidas considerablemente sobreestimadas sujetos obesos, lo que sugiere que el tejido magro podría absorber menos
y expresaron preocupación por la consciencia intraoperatoria al utilizar midazolam que el tejido adiposo.48Por lo tanto, el volumen de distribución
agua de bebida química con el modelo Marsh TCI. El mismo grupo...43 del midazolam sigue el ACT: a medida que aumenta el tamaño del
comparó el rendimiento predictivo de paciente, también lo hace el volumen de distribución. Además,

ALGrawany
Elsevier .
368 SECCIÓN II•Fisiología anestésica

Modelo Marsh
Modelo Schnider
Modelo Eleveld

200 200 200

68 kilos 114 kilogramos 160 kilos

180 180 180

Velocidad de infusión (mcg/kg/min)

160 160 160

140 140 140

120 120 120

100 100 100

80 80 80

60 60 60
0 30 60 90 0 30 60 90 0 30 60 90
A Tiempo (min) Tiempo (min) Tiempo (min)

Modelo Marsh
Modelo Schnider
Modelo Eleveld

3.5 3.5 3.5

68 kilos 114 kilogramos 160 kilos

3.0 3.0 3.0

Concentración plasmática de propofol (mcg/mL)

2.5 2.5 2.5

2.0 2.0 2.0

1.5 1.5 1.5

1.0 1.0 1.0

0.5 0.5 0.5

0.0 0.0 0.0

0 50 100 150 0 50 100 150 0 50 100 150
B Tiempo (min) Tiempo (min) Tiempo (min)

Figura 16.34Simulaciones de un equipo de infusión controlada por objetivo de propofol de 90 minutos para lograr y mantener una concentración plasmática (Cp) de 3 mcg/mL
utilizando tres modelos farmacocinéticos de propofol publicados diferentes: Marsh y asociados,42Schnider y asociados,11y Eleveld y asociados.46Simula-
Las muestras se realizaron en varones de 40 años de edad, de 176 cm de altura y 68, 114 o 160 kg de peso. (A) Tasas de infusión de propofol para cada modelo en cada peso. (B)
Concentraciones plasmáticas de propofol predichas por cada modelo para cada peso.

El aclaramiento de midazolam fue similar en todos los sujetos del Efecto. Por otro lado, con una eliminación fija, las tasas de
estudio (delgados u obesos). Esto sugiere que, independientemente infusión continua deben ajustarse al PCI.48
de la dosis, el metabolismo hepático del midazolam es fijo y su El remimazolam es una nueva benzodiazepina de acción corta.
eliminación requiere más tiempo en pacientes obesos. Brill y colegas. Masui y colegas50construyó un modelo farmacocinético de
49Realizaron un análisis farmacocinético compartimental de remimazolam utilizando un conjunto de datos que cubría una amplia
midazolam en pacientes obesos que mostró volúmenes de gama de características de los pacientes, incluidos sujetos obesos con
distribución aumentados y un aclaramiento sistémico sin cambios. un IMC de hasta 61 kg/m2Las simulaciones que utilizan su modelo
Aunque no está clínicamente validado en pacientes obesos, los mostraron que la dosificación basada en TBW para un paciente obeso,
autores recomiendan que las dosis en bolo se ajusten al TBW y otras una dosis inicial (2 min de 12 mg/kg/h de remimazolam) seguida de
escalas de dosificación pueden dar lugar a una ingesta inadecuada. una hora de infusión continua (1 mg/kg/h) resultó en una

Elsevier .
 16 •Principios básicos de farmacología 369

La concentración arterial de remimazolam es aproximadamente el 150% 2. La dosificación ajustada a LBM en el individuo severamente obeso
de la de un paciente delgado. resultó en concentraciones más bajas en el sitio de efecto y una menor
Xu y sus colegas51Se realizó un análisis farmacocinético no probabilidad de analgesia que en un individuo delgado dosificado de
compartimental de dexmedetomidina con dosificación calculada según el acuerdo con TBW.
ACT. En pacientes obesos, se observaron concentraciones iniciales más Modelos cinéticos de remifentanilo para el objetivo-revisado
altas y un aclaramiento por kg más bajo, así como una sedación más infusiones.Para
el TCI de remifentanilo, hay un modelo
profunda con una SpO2 más baja.2Se observaron valores. Morse y colegas farmacocinético disponible publicado por Minto y asociados.10
52Se construyó un modelo farmacocinético de propósito general para la Aunque se construyó a partir de datos recopilados en adultos de
dexmedetomidina, aplicable a una amplia gama de grupos de edad y diversos pesos, alturas y edades, no se incluyeron pacientes obesos ni
pesos corporales, incluyendo adultos obesos de hasta 152 kg. El peso con obesidad mórbida. Muchos de los parámetros del modelo están
corporal magro es un mejor descriptor de tamaño para el aclaramiento de escalados a la masa corporal magra (MCM). Como se mencionó
dexmedetomidina que el ACT. Estos resultados sugieren que la dosificación anteriormente, esto podría limitar su aplicación en pacientes con
de dexmedetomidina, calculada a partir del ACT, puede ser una sobredosis obesidad mórbida. Kim y colegas.54Desarrollaron un nuevo modelo
en estas poblaciones. farmacocinético poblacional para el remifentanilo que caracterizó la
influencia del peso corporal utilizando una escala de masa corporal
opioides alométrica en la población adulta general.
Figura 16.36Se presenta una simulación de las concentraciones
A excepción del remifentanilo, se han realizado mínimos trabajos que exploran
plasmáticas de remifentanilo previstas según los modelos de Minto y
la implicación de la obesidad en el comportamiento cinético y dinámico de los
Kim. El modelo de Minto sobreestima las concentraciones de
opioides.
remifentanilo al aumentar el peso. Esto probablemente se deba al uso
de la masa muscular magra (LMM) al estimar los parámetros
Remifentanilo.En pacientes moderadamente obesos, debido en gran
farmacocinéticos.
medida a su rápido metabolismo por esterasas no específicas, el volumen
En resumen, los modelos disponibles (Minto o Kim) son apropiados para
de distribución y el aclaramiento del remifentanilo son similares en
TCI en este grupo de pacientes, pero administrarán diferentes cantidades
pacientes delgados y obesos.53Al igual que con el propofol, los
de remifentanilo y requerirán una titulación para lograr el efecto deseado
investigadores han explorado varios pesos escalados en un esfuerzo por
pero evitar los efectos clínicos adversos.
optimizar la dosificación en bolo, las infusiones continuas y los TCI.
escalares de dosificación.Como se señaló anteriormente con el
Fentanilo.A pesar de su uso generalizado en el ámbito clínico, se han
propofol, se utiliza la simulación para presentar las concentraciones
realizado relativamente pocos estudios que exploren cómo la obesidad
previstas en el sitio de efecto del remifentanilo y el efecto analgésico
afecta la farmacocinética del fentanilo en adultos. Modelos
para una variedad de pesos escalados en individuos de 174 cm de
farmacocinéticos de fentanilo publicados.55Tienden a sobreestimar las
altura, algunos obesos (185 kg, IMC de 60) y delgados (68 kg, IMC de
concentraciones de fentanilo a medida que aumenta el agua corporal total
22) (Figura 16.35) En estas simulaciones se ilustran varios puntos
(ACT). Aún no se ha publicado un modelo cinético de fentanilo basado en
clave:
datos recopilados en sujetos obesos. Shibutani y colegas.56,57Exploraron
1. En un paciente obeso, la dosificación ajustada a la masa muscular (MLG) resultó en maneras de mejorar las predicciones utilizando modelos publicados
concentraciones de remifentanilo en el sitio de efecto casi idénticas a las del modificando datos demográficos (p. ej., altura o peso). Caracterizaron una
paciente delgado, dosificado según el peso corporal total (ACT). A diferencia del relación no lineal entre el aclaramiento de fentanilo y el ACT y
propofol, la dosificación de remifentanilo según el peso corporal total (PCT)(línea recomendaron el uso de un peso modificado, denominado masa
roja)conduce a concentraciones plasmáticas más altas en comparación con los farmacocinética, para mejorar el rendimiento predictivo de uno de los
niveles alcanzados cuando se administra según el TBW en un individuo delgado. numerosos modelos cinéticos de fentanilo disponibles.

10 1
TBW (magro)
TBW (obesidad)
8 CBW (obesidad) 0.8
efecto de remifentanilo (ng/ml)

Probabilidad de analgesia

LBM (obesidad)
Concentración en el sitio de

IBW (obeso)
6 FFM (obeso) 0.6

TBW (magro)
4 0.4 TBW (obesidad)
CBW (obesidad)
LBM (obesidad)

2 0.2 IBW (obeso)

FFM (obeso)

0 0
0 20 40 60 80 100 0 20 40 60 80 100
A Tiempo (min) B Tiempo (min)

Figura 16.35Simulaciones de las concentraciones de remifentanilo en el sitio de acción (A) y el efecto analgésico (B) resultantes de un bolo de 1 mcg/kg y una infusión de 60 minutos a una
velocidad de 0,15 mcg/kg/min en un hombre de 40 años y 176 cm de altura. Las simulaciones incluyen los siguientes pesos de dosificación: peso corporal total (ACT) de
68 kg y 185 kg (índices de masa corporal de 22 y 60, respectivamente) y pesos escalados para el peso de 185 kg, incluyendo el peso corporal corregido (PCC) de Servin, la masa
corporal magra (MCM), el peso corporal ideal (PCI) y la masa libre de grasa (MLG). Las concentraciones de remifentanilo en el sitio de acción y el efecto analgésico se estimaron
mediante modelos farmacocinéticos publicados.10,54

ALGrawany
Elsevier .
370 SECCIÓN II•Fisiología anestésica

45 El tiempo de exposición al tejido con anestésicos volátiles es

prolongado. El tiempo necesario para alcanzar el 63 % del equilibrio
40 204 kilogramos

final en el tejido adiposo con desflurano e isoflurano es superior a 22

concentración plasmática (ng/mL)

136 kilogramos

35 68 kilos
y 35 horas, respectivamente.64,65
30
Remifentanilo

25 INFLUENCIA DE LA EDAD EN LA FARMACOLOGÍA DE LOS

FÁRMACOS ANESTÉSICOS
20
15 Los médicos clínicos a menudo se enfrentan a la anestesia de adultos
mayores y reconocen desde hace tiempo que suelen requerir una dosis
10 menor de la mayoría de los anestésicos para producir el efecto terapéutico
5 deseado y minimizar los efectos adversos. La edad es una de las
covariables más valiosas a considerar al desarrollar un plan anestésico. La
0
influencia de la edad en la farmacocinética y la farmacodinamia de muchos
0 20 40 60 80 100 120 140 160
anestésicos ha sido bien descrita. Al igual que con la obesidad, tanto el
Tiempo (min)
remifentanilo como el propofol pueden servir como prototipos para
Figura 16.36Simulaciones de concentraciones plasmáticas de remifentanilo comprender cómo la edad influye en el comportamiento de los fármacos
resultantes de una infusión de 60 minutos (0,5 mcg/kg/min) en un hombre de 40
anestésicos. Estudios diseñados específicamente para evaluar la influencia
años y 176 cm de altura. Las simulaciones incluyen tres pesos corporales totales:
68, 136 y 204 kg, con índices de masa corporal de 22, 44 y 66, respectivamente. de la edad en el remifentanilo y el propofol han caracterizado la influencia
tivamente. Se realizaron simulaciones utilizando parámetros farmacocinéticos de la edad en la evaluación cuantitativa.
publicados por Minto y asociados.10(líneas discontinuas)y Kim y sus colegas54(líneas términos.10,11,46,54,66
continuas)En un individuo extremadamente obeso (204 kg), el modelo de Minto
Con remifentanilo, los pacientes de edad avanzada requieren menos
predice concentraciones muy altas de remifentanilo.
fármaco para producir un efecto opioide. La reducción de las dosis se debe
principalmente a cambios en la farmacodinámica, pero también puede
Un modelo publicado por Shafer y sus colegas. Exploraron el uso implicar cambios farmacocinéticos.10La concentración necesaria para
de la masa farmacocinética al administrar fentanilo a pacientes producir cambios electroencefalográficos disminuye. Con base en modelos
obesos en el posoperatorio. Descubrieron que la dosificación farmacocinéticos y farmacodinámicos publicados previamente, basados
basada en el ACT puede ser excesiva. en mediciones en un amplio rango de edad,10,11,67,68Se pueden realizar
simulaciones para explorar cómo la edad puede influir en la dosificación.
Otros opioides.Existe aún menos información sobre el impacto de la Por ejemplo, para lograr dosis equipotentes en personas de 20 y 80 años,
obesidad en el comportamiento farmacológico para opioides distintos la dosis para las personas de 80 años debe reducirse en un 55 %. Un
del remifentanilo y el fentanilo. El sufentanilo se ha estudiado en análisis similar para el propofol recomienda que la dosis para las personas
pacientes obesos, donde su volumen de distribución aumenta de 80 años se reduzca en un 65 % en comparación con la de las personas
linealmente con el ACT.58El aclaramiento fue similar entre individuos de 20 años.
delgados y obesos. Se recomendó que la dosificación en bolo utilizara Los mecanismos de estos cambios no están claros, especialmente en el
el agua corporal total (ACT) y una dosis prudentemente reducida para caso de los cambios farmacodinámicos. Una posible causa del cambio en el
infusiones continuas. Para el TCI, Slepchenko y sus colegas comportamiento farmacocinético podría deberse a la disminución del gasto
encontraron que las estimaciones del modelo de las concentraciones cardíaco. Menor gasto cardíaco en ancianos.69Esto produce una circulación
de sufentanilo predecían con precisión las concentraciones medidas más lenta y cambios subsiguientes en la distribución y redistribución del
en pacientes con obesidad mórbida.59utilizando un modo fármaco. Esto puede conducir a concentraciones máximas elevadas.69,70y
previamente publicado de cinética de sufentanilo por Gepts y una disminución de la administración del fármaco a los órganos
asociados.60Es probable que esto se deba al hecho de que el modelo metabólicos, con una depuración reducida. Esto concuerda con lo descrito
cinético se construyó a partir de concentraciones medidas en para muchos anestésicos intravenosos (propofol, tiopental y etomidato),
pacientes con un rango de peso de 47 a 94 kg. de Hoogd y colegas61 que presentan una depuración más lenta y un volumen de distribución
Realizaron un análisis farmacocinético poblacional de la morfina menor.11,71–73Más allá de los cambios relacionados con la edad en el gasto
intravenosa en personas con obesidad mórbida. Descubrieron que la cardíaco, es importante considerar las comorbilidades que pueden reducir
farmacocinética de la morfina era comparable a la de voluntarios la función cardiovascular.74Teniendo esto en cuenta, los anestesiólogos a
sanos. Concluyeron que no era necesario ajustar la dosis según el menudo consideran la edad “fisiológica” del paciente en lugar de confiar
peso. Sin embargo, también observaron que la eliminación del únicamente en la edad real.75,76En el caso de algunos pacientes adultos
metabolito farmacológicamente activo disminuía, lo que resultaba en mayores, como aquellos sin enfermedades coexistentes significativas,
una mayor exposición al metabolito activo con administraciones constitución corporal normal y buena tolerancia al ejercicio, puede que no
prolongadas. Concluyeron que la relevancia clínica de este fenómeno esté justificada una reducción sustancial de la dosis.
no estaba clara.

Anestésicos inhalados
La percepción de los anestésicos volátiles es que se acumulan más en Resumen
pacientes obesos que en delgados, lo que provoca un despertar
prolongado. Sin embargo, los estudios sobre anestésicos inhalatorios En este capítulo se revisaron los principios básicos de la farmacología
en personas obesas no han confirmado esta percepción.62Dos clínica utilizados para describir el comportamiento de los anestésicos:
fenómenos contribuyen a esta observación: primero, el flujo farmacocinética, farmacodinamia e interacciones farmacológicas. Estos
sanguíneo al tejido adiposo.disminuyeCon el aumento de la obesidad, principios proporcionan la información necesaria para tomar decisiones
63y segundo, el tiempo necesario para llenar el tejido adiposo. racionales sobre la selección y administración de anestésicos.

Elsevier .
 16 •Principios básicos de farmacología 371

Anestésicos. Desde un punto de vista práctico, estos principios caracterizan 29. Fidler M, et al.Anestesiología. 2006;105(2):286.
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la magnitud y la evolución temporal del efecto de los fármacos; sin
31. Harris RS, et al.Anestesiología. 2006;104(6):1170.
embargo, debido a la complejidad de los requisitos matemáticos, su
32. Schumacher PM, et al.Anestesiología. 2009;111(4):790.
utilidad clínica es limitada en la práctica diaria. Sin embargo, los avances en 33. Sebel LE, et al.Anestesiología. 2006;104(6):1176.
simulación computacional han llevado esta capacidad al punto de permitir 34. Egan TD, et al.Anestesiología. 2003;99(5):1039.
la atención al paciente en tiempo real. Quizás uno de los avances más 35. Janmahasatian S, et al.Farmacocinética clínica. 2005;44(10):1051.
36. Ingrande J, et al.Anestésico analgésico. 2011;113(1):57.
importantes en nuestra comprensión de la farmacología clínica sea el
37. Cortinez LI, et al.Hno. J. Anaesth. 2010;105(4):448.
desarrollo de modelos de interacción que describen cómo se influyen entre 38. Servin F, et al.Anestesiología. 1993;78(4):657.
sí las diferentes clases de fármacos anestésicos. Esto es especialmente 39. Liu N, et al.Hno. J. Anaesth. 2015;114(4):605.
relevante para los anestesiólogos, dado que rara vez utilizan un solo 40. Albertin A, et al.Hno. J. Anaesth. 2007;98(1):66.
fármaco al administrar anestesia. 41. Igarashi T, et al.Masui. 2002;51(11):1243.
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