es

Methotrexate
system 2P49

B2P493
G5-3206/R03
Consulte las modificaciones marcadas
Revisado en diciembre de 2014

Methotrexate
Si desea asistencia técnica, póngase en contacto con el representante de Abbott Diagnostics o
busque la información de contacto para su país en www.abbottdiagnostics.com
Lea atentamente estas instrucciones de uso antes de utilizar este producto. No se puede garantizar la fiabilidad de los
resultados de este ensayo si no se siguen exactamente las instrucciones indicadas.

Símbolos utilizados
Consulte las instrucciones de Micropartículas
uso.
Diluyente manual multiensayo
Fabricante Solución preactivadora

Producido para Abbott por

Almacénese entre 2 °C y 8 °C
Producto de EE. UU.
Contenido suficiente para Cubetas de reacción

Fecha de caducidad Lote de reactivos

Diluyente específico del Número de referencia

ensayo
Tapones para los reactivos
Conjugado
Sólo para uso de médicos y
Contiene tiocianato de sodio. personal sanitario o solicitado
En contacto con ácidos libera por ellos (únicamente
gases muy tóxicos. aplicable a la clasificación
Número de control en EE. UU.)
Código GTIN, número mundial Copas de muestra
de identificación de artículo Septos (tapones de
Información de interés sólo protección)
para EE. UU.
Número de serie
Producto sanitario para
diagnóstico in vitro Solución activadora
Número de lote Atención: puede provocar una
reacción alérgica.
Tampón de lavado

1
NOMBRE ARCHITECT Trigger Solution (solución activadora)
ARCHITECT Methotrexate •• Solución activadora que contiene hidróxido de
sodio 0,35 N.
FINALIDAD DE USO
ARCHITECT Wash Buffer (tampón de lavado)
El ensayo ARCHITECT Methotrexate es un inmunoanálisis
quimioluminiscente de micropartículas (CMIA) para la determinación •• El tampón de lavado contiene solución salina con
cuantitativa de metotrexato en suero y plasma humanos con ARCHITECT tampón fosfato. Conservantes: agentes antimicrobianos.
i System con capacidad para protocolos de urgencia. Los resultados ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES
obtenidos se utilizan para la monitorización de las concentraciones de ••
metotrexato con el fin de garantizar un tratamiento adecuado. •• Para uso en diagnóstico in vitro
RESUMEN Y EXPLICACIÓN DEL ENSAYO ••
Metotrexato (MTX, ametopterina) es un antimetabolito del ácido fólico. Precauciones de seguridad
Similar a la aminopterina, que también deriva del ácido fólico. La estructura
•• ATENCIÓN: este producto requiere el manejo de muestras humanas.
molecular del metotrexato difiere del ácido fólico en que dispone de un
Se recomienda considerar todos los materiales de origen humano como
grupo hidroxilo en lugar de un grupo 4‑amino en el anillo de pteridina y
potencialmente infecciosos y manejarlos siguiendo las instrucciones
carece de un grupo metilo en la posición N.
especificadas en la publicación "OSHA Standard on Bloodborne
El metotrexato es un fármaco antineoplásico usado solo o en combinación Pathogens".14 En el caso de materiales que contengan o que pudieran
con otros fármacos antineoplásicos para el tratamiento de la leucemia y de contener agentes infecciosos, se deben seguir las prácticas de seguridad
otras enfermedades.1,2 Se usan dosis relativamente bajas de metotrexato biológica "Biosafety Level 2"15 u otras normativas equivalentes.16,17
en el tratamiento de enfermedades como la psoriasis extensa, el asma, la
•• Las siguientes advertencias y precauciones se aplican a estos
artritis reumatoide, la sarcoidosis y el tratamiento para transplante.3‑8 Se
componentes:
han utilizado dosis medias a altas de metotrexato y profilaxis antitóxica con
leucovorina con resultados favorables en el tratamiento de osteosarcoma, •• Micropartículas
leucemia, linfoma no hodgkiniano y cáncer de pulmón y de mama.9‑13 •• Conjugado
Las concentraciones de metotrexato se monitorizan para evitar efectos ATENCIÓN: contiene metilisotiazolonas.
excesivamente tóxicos del fármaco y determinar cuándo intervenir para H317 Puede provocar una reacción alérgica en
contrarrestar sus efectos en el tratamiento de "rescate" . Los efectos la piel.
secundarios incluyen mielosupresión, estomatitis, náuseas, vómitos, Prevención
convulsiones, anomalías renales y hepáticas, anemia, leucopenia,
P261 Evitar respirar la niebla/los vapores/el
trombocitopenia, osteoporosis, neurotoxicidad y leucoencefalopatía.2
aerosol.
No hay indicaciones actuales para la monitorización del metotrexato en
tratamientos con dosis bajas. P272 Las prendas de trabajo contaminadas no
podrán sacarse del lugar de trabajo.
PRINCIPIOS BIOLÓGICOS DEL PROCEDIMIENTO
P280 Llevar guantes/prendas/gafas de
El ensayo ARCHITECT Methotrexate es un inmunoanálisis de un paso
protección.
que utiliza la tecnología de inmunoanálisis quimioluminiscente de
micropartículas (CMIA) con protocolos de ensayos flexibles, denominados Respuesta
Chemiflex, para la determinación cuantitativa de metotrexato en suero y P302+P352 EN CASO DE CONTACTO CON LA PIEL:
plasma humanos. lavar con agua abundante.
La muestra, las micropartículas paramagnéticas recubiertas de anticuerpos P333+P313 En caso de irritación o erupción cutánea:
antimetotrexato, el diluyente específico del ensayo y el conjugado de consultar a un médico.
metotrexato marcado con acridinio se combinan para formar una mezcla P362+P364 Quitar las prendas contaminadas y lavarlas
de reacción. Las micropartículas recubiertas de anticuerpo antimetotrexato antes de volver a usarlas.
se unen al metotrexato presente en la muestra y al conjugado marcado Eliminación
con acridinio. Después del lavado, se añaden las soluciones preactivadora
y activadora a la mezcla de reacción. La reacción quimioluminiscente P501 Eliminar el contenido/el recipiente
resultante se mide en unidades relativas de luz (URL). Existe una relación conforme a las normativas locales.
inversamente proporcional entre la concentración de metotrexato presente •• Las siguientes advertencias y precauciones afectan al diluyente
en la muestra y las URL detectadas por el sistema óptico de ARCHITECT específico del ensayo:
i System. ATENCIÓN: contiene metilisotiazolonas y tiocianato de
Si desea más información sobre el sistema y la tecnología del ensayo, sodio.
consulte el capítulo 3 del Manual de operaciones del sistema ARCHITECT. H317 Puede provocar una reacción alérgica en
REACTIVOS la piel.
Equipo de reactivos, 100 tests EUH032 En contacto con ácidos libera gases muy
ARCHITECT Methotrexate Reagent Kit (2P49) [equipo de reactivos] tóxicos.
•• 1 frasco (6,6 ml) de micropartículas recubiertas Prevención
de anticuerpo (monoclonal de ratón) antimetotrexato en tampón MES P261 Evitar respirar la niebla/los vapores/el
con estabilizantes no proteínicos. Concentración mínima: 0,073% de aerosol.
partículas sólidas. Conservante: ProClin 300. P272 Las prendas de trabajo contaminadas no
•• 1 frasco (15,0 ml) de conjugado de metotrexato podrán sacarse del lugar de trabajo.
marcado con acridinio en tampón citrato con estabilizantes proteínicos.
P280 Llevar guantes/prendas/gafas de
Concentración mínima: 22 ng/ml. Conservante: ProClin 300.
protección.
•• 1 frasco (5,9 ml) de diluyente específico del
Respuesta
ensayo que contiene un diluyente salino en tampón MES. Conservante:
ProClin 300. P302+P352 EN CASO DE CONTACTO CON LA PIEL:
lavar con agua abundante.
Diluyente del ensayo
P333+P313 En caso de irritación o erupción cutánea:
ARCHITECT Multi‑Assay Manual Diluent (7D82‑50) [diluyente manual consultar a un médico.
multiensayo]
P362+P364 Quitar las prendas contaminadas y lavarlas
•• 1 frasco (100 ml) de diluyente
antes de volver a usarlas.
manual multiensayo ARCHITECT que contiene una solución salina con
tampón fosfato. Conservante: agente antimicrobiano. Eliminación
Otros reactivos P501 Eliminar el contenido/el recipiente
ARCHITECT Pre‑Trigger Solution (solución preactivadora) conforme a las normativas locales.
•• Solución preactivadora que contiene •• Las fichas de datos de seguridad están disponibles en la página web
1,32% (p/v) de peróxido de hidrógeno. www.abbottdiagnostics.com o a través de la Asistencia Técnica de
Abbott.

2
•• Si desea más información sobre las precauciones de seguridad durante •• SI los resultados del laboratorio se comunican en µmol/l,
el funcionamiento del sistema, consulte el capítulo 8 del Manual de ENTONCES desinstale los ensayos calculados 3030 (MTX20ug),
operaciones del sistema ARCHITECT. 3031 (MTX400ug) y 3032 (MTX8000ug) siguiendo las instrucciones
Manejo de los reactivos indicadas en el capítulo 2 del Manual de operaciones del sistema
•• No utilice los equipos de reactivos una vez transcurrida la fecha de ARCHITECT, ya que no se usarán.
caducidad. •• SI los resultados del laboratorio se comunican en µg/ml,
•• No mezcle entre sí reactivos del mismo equipo ni de equipos ENTONCES configure el instrumento para comunicar las unidades
diferentes. de resultados alternativas de µg/ml siguiendo específicamente el
•• Antes de cargar el equipo de reactivos en el sistema por primera apartado "Modificación de la configuración de las unidades de los
vez, mezcle el frasco de micropartículas para resuspender las resultados" en el capítulo 2 del Manual de operaciones del sistema
micropartículas que se hayan asentado durante el envío. Si desea ARCHITECT,
más información sobre cómo mezclar las micropartículas, consulte Y desinstale los ensayos calculados 3027 (MTX20uM), 3028
el apartado PROCEDIMIENTO, Procedimiento del ensayo de estas (MTX400uM) y 3029 (MTX8000uM) siguiendo las instrucciones
instrucciones de uso. indicadas en el capítulo 2 del Manual de operaciones del sistema
•• Se DEBEN utilizar septos (tapones de protección) para evitar la ARCHITECT, ya que no se usarán.
evaporación y la contaminación de los reactivos y para asegurar su •• Si desea más información sobre la instalación y eliminación del fichero
buen estado. No se puede garantizar la fiabilidad de los resultados de ensayo, y sobre la visualización y la modificación de los parámetros
del ensayo si no se utilizan los septos según lo indicado en estas del ensayo, consulte el capítulo 2 del Manual de operaciones del
instrucciones de uso. sistema ARCHITECT.
•• Para evitar la contaminación, utilice guantes limpios cuando •• Si desea más información sobre la petición de ensayos calculados,
coloque un septo en un frasco de reactivo destapado. consulte el capítulo 5 del Manual de operaciones del sistema ARCHITECT.
•• Una vez que haya colocado un septo en un frasco de reactivo •• Si desea más información sobre la impresión de los parámetros del
abierto, no invierta el frasco, ya que el reactivo se puede derramar ensayo, consulte el capítulo 5 del Manual de operaciones del sistema
y esto podría afectar a los resultados del ensayo. ARCHITECT.
•• Con el tiempo, los residuos líquidos se pueden secar en la •• Si desea más información sobre el funcionamiento del sistema, consulte
superficie del septo. Generalmente se trata de sales secas que no el Manual de operaciones del sistema ARCHITECT.
afectan al funcionamiento del ensayo. RECOGIDA Y PREPARACIÓN DE LAS MUESTRAS PARA EL
•• Si desea más información sobre las precauciones de manipulación ANÁLISIS
durante el funcionamiento del sistema, consulte el capítulo 7 del Tipos de muestras
Manual de operaciones del sistema ARCHITECT. •• Las muestras de suero o plasma humanos analizadas para metotrexato
Almacenamiento de los reactivos deben estar protegidas de la luz.
•• Con el ensayo ARCHITECT Methotrexate se pueden utilizar los tubos
de recogida de muestras que se indican a continuación. No se han
•• El equipo de reactivos ARCHITECT Methotrexate se debe
validado para este ensayo otros tubos que no sean los enumerados a
almacenar a una temperatura entre 2 °C y 8 °C en posición vertical y
continuación, incluyendo los tubos con separador de gel.
puede utilizarse inmediatamente después de sacarlo del refrigerador.
•• Suero humano recogido con tubos sin separador de gel y
•• Si se almacenan y se manejan según las instrucciones, los reactivos se
recubiertos con silicona y sílice micronizado como activador de
mantienen estables hasta la fecha de caducidad.
coágulos.
•• El equipo de reactivos ARCHITECT Methotrexate se puede almacenar
•• Plasma humano recogido con tubos sin separador de gel
en ARCHITECT i System durante un máximo de 30 días. Transcurrido
este período de tiempo, deséchelo. Si desea más información sobre •• EDTA dipotásico (K2)
el tiempo de almacenamiento en el sistema, consulte el capítulo 5 del •• Heparina sódica
Manual de operaciones del sistema ARCHITECT. •• Heparina de litio
•• No se ha determinado el funcionamiento de este ensayo con muestras
•• Los reactivos se pueden almacenar dentro y fuera de ARCHITECT
de cadáveres ni con otros fluidos corporales que no sean suero o
i System. Si retira los reactivos del sistema, almacénelos a una
plasma humanos.
temperatura entre 2 °C y 8 °C (con los septos y los tapones para
los reactivos) en posición vertical. Si almacena los reactivos fuera •• El instrumento no puede comprobar el tipo de muestra utilizado. Por
del sistema, se recomienda que los guarde en sus bandejas y cajas lo tanto, el usuario tiene la responsabilidad de comprobar que se haya
originales para asegurarse de que permanecen en posición vertical. Si utilizado el tipo de muestra adecuado para el ensayo.
el frasco de micropartículas no se almacena en posición vertical (con Condiciones de las muestras
un septo instalado) durante el almacenamiento refrigerado fuera del •• Las muestras de suero o plasma humanos analizadas para metotrexato
sistema, el equipo de reactivos se debe desechar. deben estar protegidas de la luz.
•• Si desea más información sobre cómo descargar los reactivos, consulte •• No utilice muestras en las siguientes condiciones:
el capítulo 5 del Manual de operaciones del sistema ARCHITECT. •• inactivadas con calor
Indicaciones de descomposición de los reactivos •• mezcladas
Si el valor de un control se encuentra fuera del intervalo especificado,
•• intensamente hemolizadas
puede ser indicio de descomposición de los reactivos o de errores técnicos.
Los resultados de estos ensayos no son válidos y las muestras se deben •• con contaminación microbiana evidente
analizar de nuevo. Puede ser necesario calibrar de nuevo. Si desea más •• Para obtener resultados exactos, las muestras de suero y plasma no
información sobre los procedimientos de solución de problemas, consulte deben presentar fibrina, eritrocitos ni partículas en suspensión. Las
el capítulo 10 del Manual de operaciones del sistema ARCHITECT. muestras de suero de pacientes en tratamiento con anticoagulantes
o terapia trombolítica podrían contener fibrina debido a la formación
FUNCIONAMIENTO DEL INSTRUMENTO incompleta del coágulo.
•• Antes de realizar el análisis con el ensayo ARCHITECT Methotrexate,
se debe instalar el fichero del ensayo en ARCHITECT i System con •• Para evitar la contaminación cruzada, utilice pipetas o puntas de pipeta
capacidad para protocolos de urgencia. Esta instalación se efectúa desechables.
mediante el CD-ROM de ensayos de ARCHITECT i System. •• Cambie las pipeteas o puntas de pipeta desechables de una
•• Una vez que se ha instalado el fichero del ensayo Methotrexate muestra a otra.
(MTX), se instalan automáticamente los ensayos calculados MTX20ug, •• Cambie las puntas de pipeta entre los pasos de las diluciones en
MTX20uM, MTX400ug, MTX400uM, MTX8000ug y MTX8000uM para serie de muestras y controles.
realizar los cálculos con muestras diluidas. Estos ensayos calculados •• Cámbiese de guantes si sospecha que se ha producido contaminación.
se utilizan en lugar de introducir manualmente los factores de dilución.
•• Se deben desinstalar 3 de los ensayos calculados antes de procesar
el ensayo Methotrexate. Cada laboratorio debe determinar qué ensayos
calculados desinstalar dependiendo de las unidades de medida
utilizadas.

3
Preparación para el análisis •• Compruebe visualmente que las micropartículas del frasco se hayan
•• Siga las instrucciones del fabricante de los tubos de recogida de suero resuspendido. Si las micropartículas continúan adheridas al frasco,
y plasma para su procesamiento. La separación por gravedad no es siga invirtiendo el frasco hasta que éstas estén completamente
suficiente para la preparación de las muestras. resuspendidas.
•• Mezcle bien las muestras descongeladas en un agitador de tubos tipo Vortex •• Si las micropartículas no se resuspenden, NO UTILICE ESTE
a baja velocidad o invirtiendo los frascos 10 veces. Compruebe visualmente REACTIVO y póngase en contacto con el representante de Abbott.
las muestras. Si observa capas o estratificación, siga mezclando hasta •• Una vez que las micropartículas se hayan resuspendido, coloque
que las muestras sean visiblemente homogéneas. Si las muestras no se un septo en el frasco. Si desea más información sobre cómo
mezclan bien, se pueden obtener resultados no homogéneos. colocar los septos en los frascos, consulte el apartado Manejo de
•• Antes del análisis y para asegurar la reproducibilidad de los resultados, los reactivos de estas instrucciones de uso.
las muestras deben transferirse a un tubo de centrífuga y centrifugarse a •• Cargue el equipo de reactivos en ARCHITECT i System con capacidad
una fuerza centrífuga relativa (FCR) ≥ 10 000 x g durante 10 minutos si: para protocolos de urgencia.
•• contienen fibrina, eritrocitos u otras partículas en suspensión, •• Compruebe que tiene todos los reactivos necesarios.
•• es necesario repetir el análisis o •• Asegúrese de que todos los frascos de reactivos tengan septos
•• han sido congeladas y descongeladas. (tapones de protección).
Para el análisis, dispense la muestra clarificada en una copa de muestra •• Si lo considera necesario, solicite una calibración.
o en un tubo secundario. Para muestras centrifugadas con un capa de •• Si desea más información sobre la petición de calibraciones,
lípidos, dispense la muestra clarificada sin el material lipídico. consulte el capítulo 6 del Manual de operaciones del sistema
•• Compruebe que no haya burbujas en las muestras. Si las hubiese, ARCHITECT.
retírelas con un bastoncillo antes del análisis. Para evitar la •• Solicite los ensayos en el sistema.
contaminación cruzada, utilice un bastoncillo nuevo para cada muestra. •• Si desea información sobre la petición de muestras de pacientes
Almacenamiento de las muestras y controles y sobre el funcionamiento del analizador en general,
•• Las muestras de suero o plasma humanos analizadas para metotrexato consulte el capítulo 5 del Manual de operaciones del sistema
deben estar protegidas de la luz. ARCHITECT.
•• Las muestras se pueden almacenar con o sin el coágulo o los eritrocitos: •• El sistema calcula el volumen mínimo de la copa de muestra y lo
•• hasta un máximo de 1 día a temperatura ambiente imprime en el informe de la lista de peticiones. Para evitar al máximo la
•• hasta 2 días entre 2 °C y 8 °C evaporación, asegúrese de que haya el volumen adecuado en la copa
de muestra antes de realizar el ensayo. Número máximo de replicados
•• Si el análisis se retrasa más de 2 días, retire el coágulo o los eritrocitos
de muestras de la misma copa de muestras: 10.
del suero o plasma y almacene las muestras a una temperatura igual
o inferior a ‑10 °C. •• Prioritaria:
•• No someta las muestras a más de 3 ciclos de congelación/descongelación. •• Volumen de muestra para el primer análisis: 60 µl
•• Volumen de muestra para cada análisis adicional de metotrexato
Transporte de las muestras de la misma copa de muestras: 10 µl
•• Las muestras se deben preparar y etiquetar de acuerdo con las normativas •• ≤ 3 horas en el sistema:
vigentes que rigen el transporte de muestras y sustancias infecciosas. •• Volumen de muestra para el primer análisis: 150 µl
•• Se recomienda retirar el coágulo o los eritrocitos de las muestras. •• Volumen de muestra para cada análisis adicional de metotrexato
•• Transporte las muestras a una temperatura entre 2 °C y 8 °C (hielo) o de la misma copa de muestras: 10 µl
congeladas (nieve carbónica). Protegidas de la luz. •• > 3 horas en el sistema: sustituya la muestra por una nueva
•• No sobrepase el tiempo de almacenamiento de las muestras mencionado (muestras de pacientes, controles y calibradores).
anteriormente. •• Si utiliza tubos primarios o con alícuotas, use las marcas de nivel de
muestra para asegurarse de que haya suficiente muestra de paciente.
PROCEDIMIENTO
•• Prepare los calibradores y controles ARCHITECT Methotrexate.
Materiales suministrados
•• Antes de su uso, invierta delicadamente los frascos de los
•• 2P49 ARCHITECT Methotrexate Reagent Kit (equipo de reactivos)
calibradores y los controles para mezclar su contenido.
Materiales necesarios pero no suministrados •• Sostenga los frascos verticalmente y dispense los volúmenes
•• ARCHITECT i System recomendados en la copa de muestras correspondiente.
•• Fichero del ensayo ARCHITECT Methotrexate, disponible en: •• Volúmenes recomendados:
•• CD-ROM de ensayos en formato electrónico ARCHITECT i System •• para cada calibrador (A‑F): 5 gotas
que se encuentra en www.abbottdiagnostics.com •• para cada control (bajo, medio y alto): 5 gotas
•• CD-ROM de ensayos ARCHITECT i System •• Cargue las muestras.
•• 2P49‑01 ARCHITECT Methotrexate Calibrators (A‑F) (calibradores) •• Si desea información sobre cómo cargar las muestras, consulte
•• 2P49‑10 ARCHITECT Methotrexate Controls (L, M, H y X) (controles) u el capítulo 5 del Manual de operaciones del sistema ARCHITECT.
otros controles disponibles en el mercado •• Pulse la tecla PROCESAR.
•• 2P49‑15 ARCHITECT Methotrexate Extended Range Controls (Y y Z) •• Para garantizar un funcionamiento óptimo, es importante realizar los
(controles con un intervalo más amplio) procedimientos de mantenimiento habituales descritos en el capítulo 9 del
•• 7D82‑50 ARCHITECT Manual de operaciones del sistema ARCHITECT. El mantenimiento podrá
•• ARCHITECT ser más frecuente si los procedimientos de su laboratorio así lo requieren.
•• ARCHITECT
•• ARCHITECT Procedimientos para la dilución de las muestras
•• ARCHITECT •• Las muestras con una concentración de metotrexato superiores a 1,500 µmol/l
(0,682 µg/ml) generan una alerta tipo “> 1.500 µmol/L” (“> 0.682 µg/mL”) y
•• ARCHITECT
se deben diluir con el procedimiento de dilución manual.
•• ARCHITECT
Nota: las muestras con una concentración muy alta de metotrexato pueden
•• ARCHITECT
mostrar una alerta con el siguiente código de error: “1232/ No se puede
•• Tubos de microcentrífuga o equivalentes calcular el resultado, la lectura URL final está fuera del valor especificado
•• Pipetas o puntas de pipetas (facultativas) para dispensar los volúmenes para el calibrador más alto”. Diluya la muestra del paciente usando el
especificados. Procedimiento de dilución manual que se muestra a continuación y vuelva
Si desea más información sobre los materiales necesarios para los a procesar utilizando los ensayos calculados apropiados.
procedimientos de mantenimiento, consulte el capítulo 9 del Manual de •• Atención: para evitar la contaminación cruzada, no extraiga los
operaciones del sistema ARCHITECT. cuentagotas de los frascos de los controles ARCHITECT Methotrexate.
Procedimiento del ensayo Tenga cuidado cuando maneje los frascos y los tapones de los
•• Antes de cargar el equipo de reactivos en el sistema por primera controles.
vez, mezcle el frasco de micropartículas para resuspender las que •• Cambie las puntas de pipeta entre las muestras, los controles y los
se hayan asentado durante el envío. Una vez que haya cargado las pasos de las diluciones en serie.
micropartículas por primera vez, no será necesario volver a mezclarlas.
•• Invierta el frasco de micropartículas 30 veces.

4
Procedimiento de dilución manual •• PARA comunicar los resultados del laboratorio en µmol/l:
•• La dilución recomendada para el ensayo ARCHITECT Methotrexate es
Para realizar peticiones Solicite el fichero
1:20. Se realizan hasta 3 diluciones en serie por muestra (1:20, 1:400 del ensayo
y 1:8 000).
•• Si una muestra requiere dilución, procese un replicado del control •• Control medio (para evaluar la validez
MTX
medio y los controles diluidos X, Y y Z con las muestras diluidas. del procesamiento)
•• Se analizarán todas las muestras que se indican a continuación en •• Control X (dilución 1:20)
MTX20uM*
negrita. Algunos tubos preparados se utilizan para los pasos inmediatos •• Muestra del paciente (dilución 1:20)
de la dilución en serie y no se analizarán. •• Control Y (dilución 1:400)
Nota: para todas las diluciones manuales: MTX400uM*
•• Muestra del paciente (dilución 1:400)
Diluyente = diluyente manual multiensayo ARCHITECT •• Control Z (dilución 1:8000)
FD = Factor de dilución MTX8000uM*
•• Muestra del paciente (dilución 1:8000)
Dilución en serie de muestras > 1,500 µmol/l (> 0,682 µg/ml)
*Nota: no introduzca el factor de dilución manual en la pantalla
1. Etiquetar 3 tubos de microcentrífuga para su uso en la dilución de de peticiones. El fichero del ensayo calcula el resultado
la muestra: basándose en el factor de dilución correspondiente.
Tubo n° 1 FD=20
Tubo n° 2 FD=400 •• PARA comunicar los resultados del laboratorio en µg/ml:
Tubo n° 3 FD=8  000 Para realizar peticiones Solicite el
2. Añada 950 μl de diluyente a cada uno de los 3 tubos. fichero del
3. Añada 50 μl de la muestra del paciente al tubo n° 1. ensayo
a. Mezcle la muestra con un agitador tipo Vortex de 10 a •• Control medio (para evaluar la validez del
30 segundos. MTX
procesamiento)
b. El tubo n° 1 FD=20 está listo para su uso. •• Control X (dilución 1:20)
4. Retire 50 μl del tubo n° 1 (paso 3b) y añádalos al tubo n° 2. MTX20ug*
•• Muestra del paciente (dilución 1:20)
a. Mezcle la muestra con un agitador tipo Vortex de 10 a
•• Control Y (dilución 1:400)
30 segundos. MTX400ug*
•• Muestra del paciente (dilución 1:400)
b. El tubo n° 2 FD=400 está listo para el análisis.
5. Retire 50 μl del tubo n° 2 (paso 4b) y añádalos al tubo n° 3. •• Control Z (dilución 1:8 000)
MTX8000ug*
a. Mezcle la muestra con un Vortex de 10 a 30 segundos. •• Muestra del paciente (dilución 1:8 000)
b. El tubo n° 3 FD=8 000 está listo para el análisis. *Nota: no introduzca el factor de dilución manual en la pantalla
Dilución en serie de los controles X, Y y Z de peticiones. El fichero del ensayo calcula el resultado
basándose en el factor de dilución correspondiente.
6. Etiquete 6 tubos de microcentrífuga para su uso en la dilución de
los controles: •• SI se obtienen los resultados para 2 diluciones de la misma muestra
Tubo X FD=20 del paciente, ENTONCES se comunica el resultado con el factor de
Tubo Y1 dilución más bajo siguiendo las instrucciones que se presentan en la
Tubo Y2 FD=400 tabla a continuación.
Tubo Z1 •• PARA comunicar los resultados del laboratorio en µmol/l:
Tubo Z2
Tubo Z3 FD=8 000 Si los resultados se obtienen de Entonces comunique el
Nota: sólo se analizarán los tubos marcados como “FD”. resultado de
7. Añada 950 μl de diluyente a cada uno de los 6 tubos. MTX20uM y MTX400uM MTX20uM
8. Dispense 5 gotas de control X en otro tubo. MTX400uM y MTX8000uM MTX400uM
a. Extraiga 50 μl del control X de este tubo y añádalos al tubo X
FD=20. •• PARA comunicar los resultados del laboratorio en µg/ml:
b. Mezcle la muestra con un agitador tipo Vortex de 10 a 30 segundos. Si los resultados se obtienen de Entonces comunique el
c. El tubo X FD=20 está listo para el análisis. resultado de
9. Dispense 5 gotas de control Y en otro tubo. MTX20ug y MTX400ug MTX20ug
a. Extraiga 50 μl del control Y de este tubo y añádalos al tubo Y1. MTX400ug y MTX8000ug MTX400ug
b. Mezcle la muestra con un Vortex de 10 a 30 segundos.
b. El tubo Y1 no se analizará. Nota: si su laboratorio utiliza el “Informe detallado de los resultados”,
entonces el resultado calculado se proporciona al lado del
10. Extraiga 50 μl del tubo Y1 (paso 9c) y añádalos al tubo Y2 FD=400. carril/posición (C/P) que se ha señalado con un círculo en el
a. Mezcle la muestra con un Vortex de 10 a 30 segundos. ejemplo de Informe detallado de los resultados que se presenta
b. El tubo Y2 FD=400 está listo para el análisis. a continuación. NO comunique el resultado que aparece
11. Dispense 5 gotas de control Z en otro tubo. adyacente a continuación del ensayo constituyente MTX.
a. Extraiga 50 μl de control Z de este tubo y añádalos al tubo Z1.
C/P Resultado Unidades Intervalo Alertas Código
b. Mezcle la muestra con un Vortex de 10 a 30 segundos.
b. El tubo Z1 no se analizará. A765/3 27,200 µmol/l
12. Extraiga 50 μl del tubo Z1 (paso 11c) y añádalos al tubo Z2. Módulo Ensayo constituyente Resultado Alertas
a. Mezcle la muestra con un Vortex de 10 a 30 segundos. 1 MTX 0,068 µmol/l
b. El tubo Z2 no se analizará.
13. Extraiga 50 μl del tubo Z2 (paso 12b) y añádalos al tubo Z3 FD=8 000. Calibración
a. Mezcle la muestra con un Vortex de 10 a 30 segundos. •• Analice los calibradores A a F por duplicado. Los calibradores se deben
b. El tubo Z3 FD=8 000 está listo para el análisis. cargar con prioridad.
•• Analice el control medio, el control X (dilución 1:20), el control Y (dilución •• Se debe analizar una única muestra de cada control bajo, medio y
1:400) y el control Z (dilución 1:8 000). Consulte la tabla correspondiente alto ARCHITECT Methotrexate para evaluar la calibración del ensayo.
que se presenta a continuación. Asegúrese de que los valores de los controles del ensayo se encuentren
•• Analice las muestras de pacientes diluidas utilizando los ficheros de dentro de los intervalos de valores aceptables especificados en las
ensayos calculados siguiendo las instrucciones que se presentan en la instrucciones de uso de los controles correspondientes.
tabla siguiente. •• Intervalo de calibración: 0,000 µmol/l a 1,500 µmol/l (0,000 µg/ml a
0,682 µg/ml)
•• Una vez que la calibración del ensayo ARCHITECT Methotrexate haya
sido aceptada y almacenada, no hace falta volver a calibrar cada vez
que se analicen las muestras, excepto cuando:

5
 •• Se utilice un equipo de reactivos con un número de lote nuevo o •• Las muestras de pacientes a los que se ha administrado glucarpidasa
•• Los resultados de los controles no se encuentren dentro del (carboxipeptidasa G2) como profilaxis antitóxica para altas dosis
intervalo de valores especificado. de metotrexato no se deben analizar con el ensayo ARCHITECT
•• Si desea más información sobre cómo realizar una calibración del Methotrexate antes de pasadas 48 horas de haber recibido la última
ensayo, consulte el capítulo 6 del Manual de operaciones del sistema dosis de glucarpidasa.18 Estas muestras tendrán aumentadas las
ARCHITECT. concentraciones en suero del ácido 4‑[[2,4‑diamino‑6‑(pteridinil)
metil]‑metilamino] benzoico (DAMPA) que resulta de la metabolización
PROCEDIMIENTOS DE CONTROL DE CALIDAD del metotrexato por la glucarpidasa.19 DAMPA tiene reactividad
El requisito de control de calidad recomendado para el ensayo ARCHITECT cruzada con el anticuerpo del metotrexato utilizado en este ensayo.
Methotrexate es el análisis de una muestra única de cada uno de los Los oncólogos del equipo clínico deben notificar al laboratorio si se ha
controles bajo, medio y alto cada 24 horas, cada día de su uso. Se administrado glucarpidasa.20
recomienda que los controles X, Y y Z se diluyan y analicen con muestras •• La aminopterina se deriva del ácido fólico y tiene reactividad cruzada
diluidas. con el anticuerpo del metotrexato utilizado en este ensayo.
Para obtener instrucciones acerca del procedimiento de dilución •• Las muestras de pacientes que hayan recibido preparados a base de
y del control de calidad, consulte el apartado PROCEDIMIENTO; anticuerpos monoclonales de ratón con fines diagnósticos o terapéuticos
Procedimientos de dilución de muestras de estas instrucciones de uso. pueden contener anticuerpos humanos antirratón (HAMA). 21 Estas
Si los procedimientos de control de calidad de su laboratorio así lo muestras pueden dar valores anómalos al analizarlas con equipos de
requieren, se pueden utilizar los controles más frecuentemente para ensayos como ARCHITECT Methotrexate, que contienen anticuerpos
verificar los resultados del análisis. monoclonales de ratón. Para fines diagnósticos puede ser necesaria
Se pueden analizar controles adicionales de acuerdo con las normativas información adicional.
vigentes y los criterios de control de calidad de su laboratorio. •• Los anticuerpos heterófilos presentes en el suero humano pueden
Cada laboratorio debe establecer sus propios intervalos de valores reaccionar con las inmunoglobulinas del reactivo e interferir en los
aceptables para los controles con el fin de garantizar el funcionamiento inmunoanálisis in vitro.22 Aquellos pacientes habitualmente en contacto
adecuado del ensayo. Si un control se encuentra fuera del intervalo con animales o con productos con suero de origen animal pueden
especificado, los resultados del análisis no son válidos y se debe repetir ser propensos a esta interferencia y podrían observarse resultados
el análisis. Podría ser necesario calibrar de nuevo. anómalos. Para fines diagnósticos puede ser necesaria información
Si un control diluido se encuentra fuera del intervalo especificado, los adicional.
resultados del análisis de la dilución de las muestras no son válidos y VALORES ESPERADOS
se debe repetir. Las muestras y los controles se deben volver a preparar.
No se ha establecido una relación precisa entre las concentraciones de
Consulte el apartado PROCEDIMIENTO, Procedimientos de dilución de
metotrexato en suero y la eficacia antineoplásica, a pesar de que las
muestras de estas instrucciones de uso.
concentraciones inferiores a aproximadamente 0,02 µmol/l se vean como
Verificación de las especificaciones analíticas del ensayo necesarias para la reanudación de la síntesis de DNA.23 Se ha demostrado
Si desea más información sobre los protocolos de verificación de las que la correlación entre la concentración del fármaco metotrexato en
especificaciones analíticas del ensayo, consulte el apéndice B del Manual suero y la duración de la exposición de las células tumorales al fármaco
de operaciones del sistema ARCHITECT. predicen la toxicidad del metotrexato.
El ensayo ARCHITECT Methotrexate pertenece al grupo 6 de métodos. Tras un tratamiento con altas dosis de metotrexato y profilaxis antitóxica
con leucovorina, el riesgo de padecer efectos secundarios es mayor para
RESULTADOS
los pacientes con una concentración de metotrexato en suero >10 µmol/l
Cálculo a las 24 horas, una concentración >1,0 µmol/l a las 48 horas y una
El ensayo ARCHITECT Methotrexate utiliza un método de cálculo de datos concentración >0,1 µmol/l a las 72 horas.24
de ajuste a una curva logística de 4 parámetros (4PLC, Y ponderado) para Los efectos secundarios típicos son mielosupresión, estomatitis, náuseas,
generar la curva de calibración. vómitos, convulsiones y anomalías renales y hepáticas.2 También se ha
Unidades de resultados alternativas observado anemia, leucopenia, trombocitopenia, osteoporosis, afectación
•• Las unidades por defecto del ensayo ARCHITECT Methotrexate son dérmica y de mucosas con un desenlace mortal informado. Se ha
µmol/l. observado neurotoxicidad y leucoencefalopatía como efectos secundarios
•• Si se utilizan las unidades de resultados alternativas, µg/ml, el por metotrexato.2
factor de conversión utilizado por el sistema es: CARACTERÍSTICAS ESPECÍFICAS DEL FUNCIONAMIENTO
•• Fórmula de conversión: Los datos incluidos en el apartado CARACTERÍSTICAS ESPECÍFICAS DEL
(Concentración en µmol/l) x (0,45444) = µg/ml FUNCIONAMIENTO se obtuvieron utilizando ARCHITECT i 2000SR System.
Alertas Los resultados del ensayo obtenidos en otros laboratorios podrían ser
Para algunos resultados puede aparecer información en la columna de diferentes a los aquí indicados.
alertas. Si desea una descripción de las alertas que pueden aparecer
en esta columna, consulte el capítulo 5 del Manual de operaciones del Imprecisión
sistema ARCHITECT. El ensayo ARCHITECT Methotrexate se ha diseñado para tener una
imprecisión intralaboratorio (total) tal que el CV sea ≤ 7,5% para muestras
Intervalo analítico con concentraciones de metotrexato entre 0,040 µmol/l y ≤ 12,500 µmol/l,
El intervalo analítico se define como el intervalo de valores en µmol/l que y un CV ≤ 10% para muestras con concentraciones de metotrexato
se ajusta a los límites establecidos para un funcionamiento aceptable en > 12,500 µmol/l.
cuanto a la imprecisión y la desviación para una muestra sin diluir. Para Se ha realizado un estudio basado en el protocolo EP5‑A2 del National
los estudios descritos en estas instrucciones de uso, el intervalo fue de Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS).25 Se analizaron
0,040 µmol/l (límite de cuantificación ‑ LQ) a 1,500 µmol/l (0,018 µg/ml los controles y controles de amplio intervalo ARCHITECT Methotrexate,
a 0,682 µg/ml). 5 muestras de suero humano de diferente concentración (muestras
LIMITACIONES DEL PROCEDIMIENTO 1, 3 y 5‑7) y 2 muestras de plasma humano de diferente concentración
•• No utilice tubos de recogida con separador de gel. (muestras 2 y 4). Todas las muestras se analizaron por duplicado
•• Las muestras que se vayan a analizar para metotrexato deben estar 2 veces al día durante 20 días. Se realizaron replicados adicionales para
protegidas de la luz. las muestras 6 y 7 para evaluar la imprecisión dentro de los límites del
intervalo analítico. Los datos obtenidos en este estudio se resumen en la
•• Los resultados se deben utilizar junto a otros datos, por ej., síntomas,
tabla siguiente.
resultados obtenidos con otros análisis e impresiones clínicas.
•• Si los resultados del ensayo para metotrexato no son coherentes con
los datos clínicos, se recomienda realizar otro análisis para confirmar
los resultados.

6
 Intralaboratorio Los compuestos aminopterina y DAMPA también se analizaron en suero
Muestra Media Intraserial (total) a una concentración de 1 000 µmol/l en presencia de metotrexato y la
n (µmol/l) D.E CV% D.E CV% reactividad cruzada fue del 61% y del 46%, respectivamente.
Control bajo 80 0,072 0,0023 3,2 0,0029 4,0 Reactividad cruzada (%) a
Control medio 80 0,436 0,0134 3,1 0,0148 3,4 Concentración de metotrexato
Control alto 80 0,949 0,0401 4,2 0,0402 4,2
Control X 80 10,011 0,4060 4,1 0,4642 4,6 Fármaco con capacidad de interferir 0,050 µmol/l 1,000 µmol/l
Control Y 80 55,645 1,9365 3,5 2,4197 4,4 Adriamicina 0 0
Control Z 80 554,900 20,0998 3,6 39,0768 7,0
Aminopterina b (5 µmol/l) 43 72
Muestra 1 80 0,065 0,0026 4,1 0,0029 4,6
Ciclofosfamida (1 500 µmol/l) 0 0
Muestra 2 80 0,101 0,0044 4,4 0,0053 5,3
Muestra 3 80 1,103 0,0475 4,3 0,0547 5,0 Citosina 0 0
Muestra 4 80 7,966 0,2683 3,4 0,3084 3,9 DAMPA b (5 µmol/l) 46 83
Muestra 5 80 1 679,100 60,8687 3,6 83,4626 5,0 Ácido dihidrofólico 0 0
Muestra 6 160 0,047 0,0020 4,4 0,0025 5,4 5‑fluorouracilo (3 000 µmol/l) 0 0
Muestra 7 160 1,347 0,0554 4,1 0,0590 4,4 Ácido fólico 0 0
Recuperación Ácido folínico (leucovorina) 0 0
El ensayo ARCHITECT Methotrexate ha sido diseñado para tener una 7‑hidroximetotrexato 0 0
recuperación media de 100 ± 10% de los resultados de concentraciones 6‑mercaptopurina 0 0
de metotrexato de 0,040 µmol/l a 1,500 µmol/l. Metopterina 0 0
Se ha realizado un estudio con 5 muestras de suero y 5 muestras de plasma Ácido 5-metiltetrahidrofólico 0 0
a las que se les han añadido concentraciones conocidas de metotrexato DL‑6‑metil‑5,6,7,8‑tetrahidropterina 0 0
para crear muestras dentro del intervalo analítico. La concentración de
metotrexato se determinó utilizando el ensayo ARCHITECT Methotrexate Prednisolona 0 0
y se calculó el porcentaje de recuperación resultante. El porcentaje de Pirimetamina 0 0
recuperación medio fue del 97% para muestras de suero y del 98% para Sulfamethoxazole (1 600 µmol/l) 0 0
muestras de plasma. Ácido tetrahidrofólico 0 0
Linealidad Triamtereno 0 0
El ensayo ARCHITECT Methotrexate está diseñado para tener una Trimetoprim 0 0
desviación de la linealidad de ± 10% para muestras con concentraciones Vinblastina 0 0
de metotrexato entre 0,040 µmol/l y 1,500 µmol/l.
Vincristina 0 0
Se realizó un estudio basado en el protocolo EP6‑A del NCCLS.26 Se
prepararon gravimétricamente y se analizaron diluciones de suero y plasma Concentración media del análisis -
con concentraciones de metotrexato entre 0,010 µmol/l y 2,001 µmol/l . a
Reactividad cruzada Concentración media del control
La desviación sobre la linealidad observada estaba dentro de un ± 10% (%) = x 100
Concentraciones terapéuticas
para muestras entre 0,040 µmol/l y 1,500 µmol/l.
Se realizó un estudio adicional utilizando muestras de suero y plasma b La concentración más alta que se pudo cuantificar fue 5 µmol/l.
con concentraciones de metotrexato entre 1,2 μmol/l y 2 500 μmol/l.
Las muestras se prepararon gravimétricamente y se diluyeron usando Sustancias con capacidad de interferir
diluciones en serie 1:20, dentro del intervalo analítico, con el diluyente Se realizó un estudio basado en el protocolo EP7-A2 del CLSI.28 Se
manual multiensayo ARCHITECT. La regresión de las concentraciones evaluaron sustancias con capacidad de interferir para determinar si las
analizadas de metotrexato fue lineal en el intervalo. concentraciones de metotrexato se veían afectadas cuando se analizaban
Sensibilidad con el ensayo ARCHITECT Methotrexate. Se añadieron las sustancias que
Límite de cuantificación (LQ) se indican a continuación a muestras con concentraciones de metotrexato
El ensayo ARCHITECT Methotrexate se ha diseñado para tener un límite dentro del intervalo de decisión médica de aproximadamente 0,050 µmol/l
de cuantificación (LQ) ≤ 0,040 µmol/l. y 1,000 µmol/l. Las muestras se analizaron y las concentraciones de
Se llevó a cabo un estudio según el protocolo EP17-A2 de Clinical and metotrexato de las muestras con sustancias añadidas se compararon
Laboratory Standards Institute (CLSI),27 con 4 muestras de concentración 0 con las muestras de referencia. Los datos obtenidos en este estudio se
y 8 muestras con concentraciones bajas de metotrexato (concentración resumen en la tabla siguiente.
esperada de aproximadamente 0,010 µmol/l, 0,020 µmol/l, 0,030 µmol/l, Sustancia con Concentración Diferencia (%) a
0,040 µmol/l, 0,050 µmol/l, 0,080 µmol/l, 0,100 µmol/l y 0,200 µmol/l). capacidad de de la sustancia Concentración de metotrexato
Estas muestras se analizaron en 6 procesamientos distintos durante interferir interferente 0,050 µmol/l 1,000 µmol/l
4 días con 2 lotes de reactivos y 2 instrumentos. El LQ se define como la Bilirrubina (sin
60 mg/dl 4 4
cantidad más baja de analito en una muestra que puede ser cuantificada conjugar)
con un porcentaje de error total permisible < 25%. El LQ del ensayo Bilirrubina
60 mg/dl 2 3
ARCHITECT Methotrexate fue de 0,020 µmol/l. (conjugada)
Límite del blanco y límite de detección Colesterol 700 mg/dl 4 3
En el mismo estudio se determinaron el límite del blanco (LB) y el límite Hemoglobina 1 000 mg/dl 4 ‑3
de detección (LD). El LB fue de 0,005 µmol/l y el LD fue de 0,009 µmol/l. Anticuerpos humanos
1 500 ng/ml 6 3
antirratón
Interferencias IgM monoclonal 0,386 g/dl 7 ‑5
Fármacos con capacidad de interferir Factor reumatoide 1 500 UI/ml ‑4 8
Se realizó un estudio basado en el protocolo EP7-A2 del CLSI.28 Proteínas totales
12 g/dl ‑7 ‑6
Se evaluaron con el ensayo ARCHITECT Methotrexate fármacos (albúmina)
potencialmente interferentes para determinar si se veían afectados por Proteínas totales
12 g/dl ‑5 ‑6
las concentraciones de metotrexato. Se añadieron los fármacos que se (gammaglobulina)
indican a continuación a muestras con concentraciones de metotrexato Triglicéridos 3 000 mg/dl 4 -3
dentro del intervalo de decisión médica de aproximadamente 0,050 µmol/l Ácido úrico 30 mg/dl ‑4 2
y 1,000 µmol/l. Las muestras se analizaron y las concentraciones de
metotrexato de las muestras con fármacos añadidos se compararon con Concentración media del análisis -
las muestras de referencia. El ensayo ARCHITECT Methotrexate no mostró a Concentración media del control
Diferencia (%) = x 100
reactividad cruzada con el principal metabolito 7-hidroximetotrexato. Concentración media del control
Los fármacos se analizaron con una concentración de 1 000 µmol/l, salvo
donde se especifique. Los datos obtenidos en este estudio se resumen en
la tabla siguiente.
7
Comparación de métodos 13. Powles TJ, Jones AL, Judson IR, et al. A randomised trial comparing
El ensayo ARCHITECT Methotrexate se ha diseñado para tener una combination chemotherapy using mitomycin C, mitozantrone
pendiente de 1,00 ± 0,10 y un coeficiente de correlación (r) ≥ 0,95 para and methotrexate (3M) with vincristine, anthracycline and
muestras con una concentración de 0,040 µmol/l a 1,000 µmol/l de cyclophosphamide (VAC) in advanced breast cancer. Br J Cancer
metotrexato en comparación con el método del TDx y con concentraciones 1991;64(2):406‑410.
de metotrexato entre 0,040 µmol/l y 1,500 µmol/l en comparación con la 14. US Department of Labor, Occupational Safety and Health
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Los estudios se realizaron analizando muestras de suero basados en el 15. US Department of Health and Human Services. Biosafety in
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TDx para metotrexato y frente al método LC/MS/MS. Los resultados 16. World Health Organization. Laboratory Biosafety Manual. 3rd ed.
se resumen en las tablas siguientes incluyendo los resultados de un Geneva: World Health Organization; 2004.
estudio con muestras por encima del intervalo analítico en las cuales fue 17. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Protection of
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Intervalo de concentración Coeficiente CLSI; 2005.
(µmol/l) de Ordenada 18. VORAXAZE (glucarpidase) [package insert]. Brentwood, TN: BTG
correlación en el Pen- International Inc.; 2012.
ARCHITECT TDx (r) origen IC 95%a diente IC 95%a
19. Buchen S, Ngampolo D, Melton RG, et al. Carboxypeptidase G2
0,040-0,993 0,05-0,99 0,9962 0,005 (0,001;0,009) 0,946 (0,924;0,970)
a IC = Intervalo de confianza
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correlación en el Pen- 21. Schroff RW, Foon KA, Beatty SM, et al. Human anti‑murine
ARCHITECT LC/MS/MS (r) origen IC 95%a diente IC 95%a immunoglobulin responses in patients receiving monoclonal antibody
0,040-1,438 0,028-1,568 0,9960 0,016 (0,011;0,022) 0,923 (0,906;0,944) therapy. Cancer Res 1985;45(2):879‑885.
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ARCHITECT TDx (r) origen IC 95%a diente IC 95%a abstract 340: 92a.
0,040-888,000 0,05-855,50 0,9983 -0,004 (-0,007;-0,001) 1,016 (0,995;1,037) 24. Nirenberg A, Mosende C, Mehta BM, et al. High‑dose methotrexate
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