UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID

FACULTAD DE MEDICINA

TESIS DOCTORAL

Evaluación del impacto de la pandemia del COVID-19 en

embarazadas: análisis de riesgo de infección y manejo
farmacológico

MEMORIA PARA OPTAR AL GRADO DE DOCTOR

PRESENTADA POR

María Mercedes Mota Pérez

DIRIGIDA POR

Trinidad Lucía Cea Soriano

Madrid

© María Mercedes Mota Pérez, 2024

 UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID
FACULTAD DE MEDICINA

TESIS DOCTORAL

EVALUACIÓN DEL IMPACTO DE LA PANDEMIA DE COVID-19 EN EMBARAZADAS:

ANÁLISIS DE RIESGO DE INFECCIÓN Y MANEJO FARMACOLÓGICO

MEMORIA PARA OPTAR AL GRADO DE DOCTORA

PRESENTADA POR

MARÍA MERCEDES MOTA PÉREZ

DIRECTORA

TRINIDAD LUCÍA CEA SORIANO

1
2
 UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID
FACULTAD DE MEDICINA

TESIS DOCTORAL

EVALUACIÓN DEL IMPACTO DE LA PANDEMIA DE COVID-19 EN EMBARAZADAS:

ANÁLISIS DE RIESGO DE INFECCIÓN Y MANEJO FARMACOLÓGICO

MEMORIA PARA OPTAR AL GRADO DE DOCTORA

PRESENTADA POR

MARÍA MERCEDES MOTA PÉREZ

DIRECTORA

TRINIDAD LUCÍA CEA SORIANO

3
4
6
7
8
 Me siento profundamente agradecida con todos los que me han acompañado a lo largo

del camino de esta tesis doctoral.

En primer lugar quiero darle las gracias a mi directora y tutora, Trinidad Lucía Cea Soriano,

por su contribución con su sabiduría a esta tesis, por transmitirme su vitalidad transformándola en

motivación, por su guía constante, inspiración, incansable compromiso y su apoyo incondicional;

contagiándome su pasión por la investigación y haciéndome crecer a nivel personal y profesional.

En segundo lugar, mi agradecimiento a Consuelo Huerta que me ha acompañado en momentos

cruciales con su pericia, aportándome tranquilidad y seguridad.

Me gustaría también expresar mi gratitud hacia el equipo de BIFAP, por facilitarme los

datos con los que se ha podido elaborar esta tesis y, especialmente, a Loles y Miguel Ángel, por su

buena predisposición para ponerme en contacto con Lucía y Consuelo, brindándome la

oportunidad de avanzar en mi carrera profesional. También, agradezco el apoyo logístico,

tecnológico y burocrático brindado, tanto por el personal de la Secretaría del doctorado como por

la Biblioteca de la Universidad Complutense de Madrid.

Gracias infinitas a mis coautores por sus contribuciones esenciales para este trabajo; a mi

madre por su amor incondicional, comprensión, motivación e importantes momentos cedidos -de

estar juntas- a esta tesis; a mi padre cuya energía vive en mí y me da fuerza en cada

momento; y a mis hermanos y amigos que han contribuido a darme apoyo moral en los

momentos difíciles. A todos gracias de corazón.

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10
11
12
 ÍNDICE

RESUMEN/ABSTRACT……………………………………………………………………………………..................18

ÍNDICE DE FIGURAS Y TABLAS …………………………………………………………………………................27

GLOSARIO DE ABREVIATURAS…………………………………………........….…………………..................32

1. INTRODUCCIÓN...............................................................................................................36

1.1. Infección por SARS-CoV-2. Etiología, epidemiología, magnitud y distribución

por grupos................................................................................................................38
1.2. Embarazadas como Grupo de Riesgo...............................................................42
1.3. Manejo Farmacológico de COVID-19, con especial atención a la mujer
gestante...................................................................................................................46
1.4. La Farmacoepidemiología y el uso de las bases de datos automatizadas......47
1.5. La Base de datos para la Investigación Farmacoepidemiológica en Atención
Primaria (BIFAP).......................................................................................................51

1.5.1. Procedimientos para garantizar la confidencialidad de la

información en BIFAP...................................................................................52
1.5.2. Cobertura poblacional de BIFAP........................................................56
1.5.3. Identificación de embarazo usando BIFAP........................................57

2. JUSTIFICACIÓN.................................................................................................................59

2.1. ¿Por qué analizar el riesgo de infección por SARS-CoV-2 en embarazadas?..61

2.2. ¿Qué fármacos estaban disponibles para las embarazadas?..........................62

13
3. ESTUDIO 1........................................................................................................................64

- Hipótesis................................................................................................................65
- Objetivo Principal..................................................................................................65
- Objetivos Específicos.............................................................................................65

4. ESTUDIO 2........................................................................................................................66

- Hipótesis................................................................................................................67
- Objetivo Principal..................................................................................................67
- Objetivos Específicos.............................................................................................67

5. MATERIAL Y MÉTODOS...................................................................................................68

5.1. Diseño de estudios.......................................................................................................69

5.1.1. Fuente de Datos, común para los dos estudios............................................69

5.2. Metodología del Estudio 1...........................................................................................70

5.2.1. Población de estudio.....................................................................................70

5.2.2. Identificación de la cohorte de gestantes, tiempo de gestación.................71
5.2.3. Cohorte de comparación...............................................................................71
5.2.4. Identificación de la infección por SARS-CoV-2 y curso de la enfermedad...72
5.2.5. Resto de covariables.....................................................................................72
5.2.6. Análisis estadístico.......................................................................................73

5.3. Metodología del Estudio 2...........................................................................................75

5.3.1. Población de estudio.....................................................................................75

14
 5.3.2. Identificación de la cohorte de gestantes, tiempo de gestación e
identificación de infección por SARS-CoV-2............................................................75
5.3.3. Cohorte de comparación...............................................................................75
5.3.4. Exposición a medicamentos en ambas cohortes..........................................76
5.3.5. Análisis estadístico........................................................................................76

6. RESULTADOS....................................................................................................................79

6.1.Resultados del Estudio 1...............................................................................................80

6.1.1. Inicio de la infección por SARS-CoV-2 en ambas cohortes del estudio.......80

6.1.2. Aparición de COVID-19 según el evento del embarazo................................85
6.1.3. Evolución clínica de la infección por SARS-CoV-2..........................................86
6.1.4. Análisis de regresión de Cox: Factores de riesgo de infección por
SARS-CoV-2..............................................................................................................88

6.2. Resultados del Estudio 2..............................................................................................93

6.2.1. Distribución de las embarazadas durante la pandemia de SARS-CoV-2......93

6.2.2. Patrones de utilización de fármacos durante la pandemia de SARS-CoV-2
entre embarazadas con y sin COVID-19.................................................................96
6.2.3. Patrones de utilización de fármacos en el curso de la infección por
SARS-CoV-2............................................................................................................100
6.2.4.Patrones de utilización de fármacos frente a COVID-19, específicos y de
soporte...................................................................................................................102

7.- DISCUSIÓN....................................................................................................................109

7.1. Discusión del Estudio 1...............................................................................................110

7.1.1. Limitaciones.................................................................................................114

15
7.2.- Discusión del Estudio 2.............................................................................................116

7.2.1. Limitaciones.................................................................................................120

8.- CONCLUSIONES............................................................................................................122

8.1. Conclusiones Estudio 1...............................................................................................123

8.2. Conclusiones Estudio 2...............................................................................................124

9.- BIBLIOGRAFÍA...............................................................................................................125

10. ANEXOS........................................................................................................................135

ANEXO I: CÓDIGOS ATC DE FÁRMACOS CONSIDERADOS EN AMBOS ESTUDIOS............136

ANEXO II: PÓSTER…………………………………………………………………………………………………………147

The risk of SARS-CoV-2 infection in pregnant women. An observational cohort study using
the BIFAP database

ANEXO III: ESTUDIO 1……………………………………………………………………………………………………149

The Risk of SARS-CoV-2 Infection in Pregnant Women: An Observational Cohort Study
Using the BIFAP Database

ANEXO IV: ESTUDIO 2……………………………………………………………………………………………………163

COVID-19 Distribution in Pregnancy, Drug Use Patterns and COVID-19 Medication during
the Pandemic in Spain: Data from Real-World Electronic Health Records & Graphical
Abstract.

16
17
18
RESUMEN:

Introducción: Las mujeres durante el embarazo experimentan varios cambios fisiológicos e

inmunológicos que podrían aumentar el riesgo de cualquier infección, incluido el SARS-CoV-2; de

ahí que se considerara una población de riesgo para COVID-19 de la que, además, se sabe poco

sobre su manejo farmacológico durante la pandemia.

Objetivo: Se propuso cuantificar el riesgo de infección por SARS-CoV-2 durante el embarazo

utilizando tres ventanas temporales (Embarazo, Puerperio y Post-puerperio) en comparación con

las mujeres en edad fértil sin embarazo. Además, se evaluó la distribución de COVID-19 entre

embarazadas, los patrones de utilización de medicamentos en embarazadas durante la pandemia

y la medicación específica frente a SARS-CoV-2 administrada a las embarazadas con infección,

estratificando por edad gestacional y ola pandémica.

Métodos: Para la cuantificación del riesgo de infección por SARS-CoV-2 en embarazadas (Estudio

1): Se utilizaron datos de la base de datos BIFAP y un algoritmo validado para identificar todos los

embarazos durante el año 2020. Las embarazadas se emparejaron, a fecha de última regla (FUR),

(1:4) por edad, CC.AA., y duración del embarazo/tiempo de seguimiento con una cohorte de

mujeres en edad fértil, descartándose todas las mujeres con infección por SARS-CoV-2 antes de

entrar en el estudio, y se hizo una estimación de las tasas de incidencia de SARS-CoV-2 con

intervalos de confianza (IC) del 95% expresados por 1.000 personas-mes, así como de las curvas de

supervivencia de Kaplan-Meier, globales y estratificadas en tres ventanas temporales: durante el

embarazo, en el puerperio (desde el parto hasta el día 42 días postparto) y después del puerperio

(desde el día 43 hasta el final del periodo de estudio, es decir, junio de 2021). Se realizó una

regresión de Cox para evaluar los factores de riesgo de infección por SARS-CoV-2 y se calculó la

tasa de incidencia de la infección por SARS-CoV-2 expresada por 1.000 personas-mes.

19
 Para evaluar la Distribución de embarazadas con COVID-19 y su manejo farmacológico

durante la pandemia (Estudio 2) según ola pandémica y semana gestacional, se seleccionó una

cohorte retrospectiva de embarazadas con y sin (c/s) COVID-19, de 15-49 años validadas en BIFAP,

desde enero de 2020 hasta diciembre de 2022. Las embarazadas con COVID-19 se emparejaron

(1:3) con las embarazadas libres de COVID-19 por edad, edad gestacional, duración del embarazo y

resultado del mismo (8.413 vs 24.975). Se realizó un análisis descriptivo de los casos de COVID-19

entre las embarazadas, se estimaron los patrones de consumo de fármacos en embarazadas c/s

COVID-19 y se evaluaron los fármacos específicos frente a la infección, en la semana

anterior/posterior al diagnóstico.

Resultados: En el Estudio 1, hubo un total de 103.185 embarazadas emparejadas con 412.740

mujeres en edad fértil, con una edad media de 32,3 años. Las tasas de incidencia de infección por

SARS-CoV-2 correspondientes a las cohortes fueron: 2,44 casos por 1.000 personas-mes para

embarazadas (IC 95%: 2,40-2,50) y 4,29 (IC 95%: 4,15-4,43) para la cohorte de comparación. La

razón de tasas de incidencia (TIR) del SARS-CoV-2 fue de 1,76 (IC del 95%: 1,69-1,83) durante el

embarazo, 1,30 (IC 95%: 11,20-1,41) durante el puerperio y de 1,19 (IC 95%: 41,15-1,23) después

del puerperio. Además del propio embarazo, otros factores de riesgo importantes fueron la

obesidad (1,33 [IC 95%: 1,23-1,44]) y la diabetes (1,23 [IC 95%: 11,00-1,50]).

Dentro del Estudio 2, entre la cohorte de embarazadas, los casos de COVID-19 aumentaron

gradualmente, alcanzando sus máximos en la quinta y segunda olas. Con respecto al manejo

farmacológico, el 72% de las embarazadas con COVID-19 recibieron al menos una prescripción

frente al 66,6% de las que no tenían COVID-19, siendo las hormonas tiroideas, los suplementos de

hierro, antitrombóticos del grupo de la heparina, otros analgésicos, antibióticos y AINEs, los

fármacos más prescritos en ambos grupos. En el grupo con COVID-19, durante el curso de la

infección, se observó un aumento de los antitrombóticos del grupo de la heparina (40

20
prescripciones por cada 100 mujeres), otros analgésicos (19,64), antibióticos (6,95), AINEs (6,29) y

corticosteroides (5,80).

Conclusiones: Las embarazadas presentan un mayor riesgo de infección por SARS-CoV-2 en

comparación con las mujeres en edad fértil no embarazadas. No obstante, existe una tendencia a

revertir el riesgo al concluir el embarazo, disminuyendo en el puerperio y, más aún, después del

puerperio.

Las tasas de prescripción en embarazadas fueron similares en comparación con los

estudios previos a la pandemia y el uso de fármacos compatibles con los tratamientos de COVID-

19 se ajustó a las directrices que se fueron dando según la evidencia del momento.

21
22
ABSTRACT

Introduction: Women during pregnancy undergo several physiological and immunological changes

that could increase the risk of any infection, including SARS-CoV-2; hence, it was considered an at-

risk population for COVID-19 for which, in addition, little is known about its pharmacological

management during the pandemic.

Objective: It was proposed to quantify the risk of SARS-CoV-2 infection during pregnancy using

three time windows (Pregnancy, Puerperium and Post-puerperium) compared to women without

pregnancy, as well as to investigate COVID-19 distribution, drug use patterns and COVID-19

medication, stratifying by gestational age and pandemic wave.

Methods: For quantification of the risk of SARS-CoV-2 infection in pregnant women (Study 1): Data

from the BIFAP database and a validated algorithm were used to identify all pregnancies during

2020. Pregnancies were matched (1:4) by age, region, and length of pregnancy with a cohort of

women of childbearing age. All women with SARS-CoV-2 infection before entering the study were

discarded. We estimated incidence rates of SARS-CoV-2 with 95% confidence intervals (CI)

expressed by 1.000 person-months, as well as Kaplan-Meier figures overall and also stratified

according to pregnancy period: during pregnancy, in the puerperium (from end of pregnancy up to

42 days) and after the puerperium (from 43 days after pregnancy up to the end of study period

(i.e., June 2021). We conducted Cox regression to assess risk factors for SARS-CoV-2 infection. The

incidence rate of SARS-CoV-2 infection expressed by 1.000 person-months and estimated.

To investigate the Distribution of pregnant women with COVID-19 and their

pharmacological management during the pandemic (Study 2) according to pandemic wave and

gestational week, we conducted a retrospective cohort of validated pregnancies aged 15-49 years,

from January 2020 to December 2022, using the BIFAP database. An identified cohort of pregnant

23
women with COVID-19 was matched by age, gestational age, length of pregnancy and outcome to

a cohort free of COVID-19 (8.413 vs. 24.975). We performed a descriptive analysis on COVID-19

cases, estimated the drug use patterns and assessed COVID-19-specific drugs within the week

prior/after diagnosis, stratified by pandemic wave and gestational week

Results: Regarding study 1, there were a total of 103,185 pregnant women matched with 412,740

women of childbearing age, with a mean age of 32.3 years. The incidence rates of SARS-CoV-2

infection for the cohorts were: 2.44 cases per 1000 person-months for pregnant women (95% CI:

2.40-2.50) and 4.29 (95% CI: 4.15-4.43) for the comparison cohort. The incidence rate ratio (IRR) of

SARS-CoV-2 was 1.76 (95% CI: 1.69-1.83) during pregnancy, 1.30 (95% CI: 11.20-1.41) during the

puerperium, and 1.19 (95% CI: 41.15-1.23) after the puerperium. In addition to pregnancy itself,

other important risk factors were obesity (1.33 [95% CI: 1.23-1.44]) and diabetes (1.23 [95% CI:

11.00-1.50]).

Within study 2, among the pregnant cohort, COVID-19 cases increased gradually, peaking

in the fifth and second waves. With respect to pharmacological management, 72% of pregnant

women with COVID-19 received at least one prescription versus 66.6% of those without COVID-19.

Thyroid hormones, iron supplements, antithrombotics from the heparin group, other analgesics,

antibiotics and NSAIDs were the most prescribed drugs in both groups. In the COVID-19 group,

during the course of the infection, an increase in antithrombotics from the heparin group (40

prescriptions per 100 women), other analgesics (19.64), antibiotics (6.95), NSAIDs (6.29) and

corticosteroids (5.80) was observed.

Conclusions: Pregnant women have an increased risk of SARS-CoV-2 infection compared to non-

pregnant women of childbearing age. However, there is a tendency to reverse the risk when the

pregnancy ends, decreasing in the puerperium and, more so, after the puerperium.

24
 Prescribing rates in pregnant women were similar compared to pre-pandemic studies and

the use of drugs compatible with COVID-19 treatments was in line with recommendations.

25
26
27
ÍNDICE DE FIGURAS Y TABLAS

FIGURAS

Figura 1. Periodos epidémicos de COVID-19 en España hasta el 28 de Marzo de 2022 para toda la
población (1º-6º periodos pandémicos)……………………………………………………………............……………...41

Figura 2. Esquema de anonimización y disociación de datos de BIFAP………………....………………….....55

Figura 3. Cobertura poblacional de BIFAP…………………………………...............……………………………………56

Figura 4. Diagrama de flujo del diseño del Estudio 1……………………………….........…………………………...74

Figura 5. Diagrama de flujo del diseño del Estudio 2………………………………………………….........………...78

Figura 6. Curva de Kaplan-Meier. Estimación del tiempo transcurrido hasta el diagnóstico de la

infección por SARS-CoV-2, durante el período de embarazo.....................…………………………………….83

Figura 7 y 8. Incidencia acumulativa de Kaplan Meier de la infección por SARS-CoV-2 según el

periodo del puerperio (figura de la izquierda) y el posterior al puerperio (figura de la derecha)....83

Figura 9. Eventos en el Embarazo y su asociación con la aparición de COVID-19………………..….…….86

Figura 10. Comorbilidades y su asociación con la aparición de COVID-19…………………...……………….90

Figura 11. Medicación y su asociación con la aparición de COVID-19…………….....……………………..….92

Figura 12. Distribución de mujeres embarazadas con COVID-19 por semana gestacional y
trimestre(t)........................................................................................................................................93

Figura 13. Distribución de embarazadas con COVID-19 por semanas gestacionales y olas durante la
pandemia, destacando el pico máximo..…........................................................................................95

28
Figura 14. Número medio de prescripciones por 1.000 mujeres embarazadas y trimestre (t). Los
opioides, antimicóticos y medicamentos para el estreñimiento han sido revisados pero no
incluidos en el gráfico, ya que el patrón de uso es bajo (< 2 prescripciones/1.000 mujeres por t) y
similar en ambos grupos. Se han suprimido los decimales……………........................................……….97

Figura 15. Número medio de prescripciones con fármacos específicos frente a COVID-19 por 1.000
embarazadas y trimestre (t), c/s COVID-19…………..........……………………………………………..............……99

Figura 16. Número medio de prescripciones por cada 100 embarazadas con COVID-19 por edad
gestacional………………………………………………………………........................………………………………………...100

Figura 17. Número medio de prescripciones por cada 100 embarazadas con COVID-19 por semana
gestacional y por ola pandémica………………………………………................………………………………….……..101

Figura 18. Prescripciones por 100 embarazadas con COVID-19, por grupos terapéuticos según
semana gestacional en el curso de la infección, durante toda la pandemia...................................103

Figura 19. Número medio de prescripciones por 100 embarazadas con COVID-19 por olas, grupos
terapéuticos y semana gestacional, en el curso de la infección. Tocilizumab y opioides no figuran
en el gráfico porque sólo tienen prescripciones ocasionales en algunas olas…..............................104

Figura 20. Proporción de antibióticos por principio activo prescritos en las embarazadas
COVID-19, durante el curso de la infección.....................................................................................106

Figura 21. Proporción de otros analgésicos y AINEs por principio activo, prescritos en las
embarazadas con COVID-19, durante el curso de la infección …………….……………………………..…….107

Figura 22. Proporción de antivirales por principio activo prescritos en las embarazadas con

COVID-19, durante el curso de la infección.....................................................................................108

Figura 23. Proporción de corticosteroides por principio activo prescritos en las embarazadas con

COVID-19, durante el curso de la infección…………….……………………………….................................….108

29
TABLAS

Tabla 1. Características basales de ambas cohortes………...........…………………………………………………..81

Tabla 2. Tasas de incidencia de la infección por SARS-CoV-2 según el momento del embarazo y
postparto…………………………………………………........................……………………………………………………...…..84

Table 3. Tasas de Incidencia de COVID-19 restringido a embarazadas, según evento de

embarazo….....................................................................................................................................…85

Table 4. Características y curso clínico de Infección por SARS-CoV-2 en ambas

cohortes…….......................................................................................................................................87

Tabla 5. Tasas de incidencia de COVID-19 restringidas a las mujeres durante el embarazo y sus pares
(excluidas las mujeres infectadas después del
embarazo)……………………………...........................................................................................................88

30
31
32
33
GLOSARIO DE ABREVIATURAS

AEMPS: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios

AINEs: Antiinflamatorios No Esteroideos
AIT: Accidente Isquémico Transitorio
AP: Atención Primaria
ARA 2: Bloqueantes de los receptores de angiotensina 2
ARN: Ácido Ribonucleico.
ATC: Código de clasificación anatómico-terapéutico-químico asignado por el Centro
Colaborador para la Metodología de las Estadísticas de Medicamentos de la OMS.
BIFAP: Base de datos para la Investigación Farmacoepidemiológica en Atención Primaria
CC.AA.: Comunidad Autónoma
CDC: Centros para el Control y Prevención de Enfermedades
CIE-9: Clasificación Internacional de Enfermedades, 9ª Revisión.
CIPC-2: Clasificación Internacional de Atención Primaria-Segunda Edición
CNE: Centro Nacional de Epidemiología
COVID-19: La enfermedad por coronavirus (COVID-19) es una enfermedad infecciosa
causada por el virus SARS-CoV-2.
Regresión de Cox: modelo de riesgos proporcionales, análisis de supervivencia.
CPD: Centro de procesamiento de datos
c/s: Con y sin
DE: Desviación Estándar
EC: Ensayos Clínicos
ECA 2: Enzima convertidora de angiotensina 2
EMA: Agencia Europea de Medicamentos
ENSE: Encuesta Nacional de Salud de España
EPOC: Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica
FUR: Fecha de la Última Regla
HBPM: Heparina de bajo peso molecular
HCQ: Hidroxicloroquina

34
HR: Hazard Ratio
IAV: Infección por Virus de la Influenza A
IBP: Inhibidores de la Bomba de Protones
IC: Intervalos de Confianza
IECAs: Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina
IMC: Índice de Masa Muscular
IQR: Rango Intercuartílico
IR: Tasa/ Ratio de Incidencia
IRR: Razón de tasas/ratios de incidencia
i.u.: intrauterina
MAP: Médicos de Atención Primaria
nm: nanómetro
OMS: Organización Mundial de la Salud
PCR: Reacción en Cadena de la Polimerasa
RENAVE: Red Nacional de Vigilancia Epidemiológica
SARS-CoV-2: Coronavirus 2 del Síndrome Respiratorio Agudo Severo
SETH: Sociedad Española de Trombosis y Hemostasia.
SiViES: Sistema de Vigilancia en España
SNS: Sistema Nacional de Salud
SRAA: Inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona
UCI: Unidad de Cuidados Intensivos

35
36
37
1. INTRODUCCIÓN

1.1.Infección por SARS-CoV-2. Etiología, epidemiología, magnitud y distribución por grupos

Desde que se declaró la pandemia por la OMS (Organización Mundial de la Salud), se abrió

un período de incertidumbre en todos los ámbitos de la vida de los habitantes del planeta,

especialmente, en el mundo sanitario; dado que nos enfrentábamos a un patógeno desconocido

(Coronavirus SARS-CoV-2) y no sabíamos qué herramientas farmacológicas utilizar en la población

general y, menos aún, en los colectivos vulnerables, a los que pertenecen las embarazadas

-objetivo de esta investigación-, con las que se debe tener especial cuidado para evitar posibles

efectos colaterales / secundarios, en ellas y en su descendencia.

El coronavirus del síndrome respiratorio agudo grave 2 o SARS-CoV-2 pertenece a la

familia Coronaviridae, género ß-coronarivus 1, con genoma similar al del coronavirus del

murciélago por lo que podrían compartir el mismo ancestro, lo que le apunta a su huésped natural

y de ahí su transmisión zoonótica a humanos, pasando por muchas especies de hospedadores

intermedios alternativos como son tortugas y pangolín2. Es un virus de ARN monocatenario lineal

de polaridad positiva, de 100-160 nm de diámetro, esférico y con envuelta lipídica de la que

emergen unas espículas de unos 20 nm, que le dan un aspecto de corona solar. Los estudios

filogenéticos muestran que comparten ancestro común con el virus del síndrome respiratorio

agudo (SARS-CoV) y del coronavirus del síndrome respiratorio de Oriente Medio (MERS-CoV). En la

actualidad, se conocen siete coronavirus que infectan a humanos: CoVh-229E, CoVh-OC43, CoVh-

NL63, CoVh-HKU1, SARS-CoV, SARS-CoV-2 y MERS-CoV.

La COVID-19 es una enfermedad infecciosa causada por el SARS-CoV-2, identificado por

primera vez en diciembre de 2019 en la ciudad de Wuhan, China. Esta enfermedad cursa con

síntomas como: fiebre, tos seca y cansancio, aunque también pueden presentarse otros síntomas

como disnea, dolor de garganta, ageusia y/ o anosmia, y dolores musculares. En algunos casos, la

38
enfermedad puede causar complicaciones graves, especialmente en personas mayores o con

comorbilidades, como neumonía, insuficiencia respiratoria o incluso la muerte. En esta tesis se

utilizarán indistintamente los términos de infección por SARS-CoV-2 y COVID-19.

El SARS-CoV-2 se propaga principalmente a través de gotitas respiratorias y aerosoles,

cuando una persona infectada tose, estornuda o habla y ésta entra en contacto con las mucosas

de la boca, nariz u ojos de personas cercanas. Por este motivo, el uso de mascarillas en lugares

públicos, el distanciamiento social (al menos de un 1 metro entre personas), la limitación del

contacto interpersonal a menos de 15 minutos, la ventilación de espacios interiores, la realización

de pruebas de diagnóstico y el rastreo de contactos para identificar y aislar rápidamente a las

personas infectadas, así como el lavado frecuente de manos (con agua y jabón o el uso de

desinfectante de manos a base de alcohol), puede reducir eficazmente el riesgo de exposición y

transmisión. La transmisión vertical no se suele dar, no obstante se ha reportado algún caso de

infección congénita por SARS-CoV-2 por transmisión transplacentaria 3 en un neonato de una

madre infectada en el tercer trimestre y con compromiso neurológico, aunque los mecanismos de

transmisión no están claros dado que también puede haber transmisión madre-hijo a través de

intercambio de fluidos. La transmisión parece verse afectada por variables físicas como son la

temperatura, la humedad, las corrientes de aire, el pH y la radiación del ambiente, entre otros.

Aunque los datos sugieren que los fómites podrían contribuir a la propagación comunitaria y

nosocomial del SARS-CoV-2, hay que interpretar los resultados con cautela4.

La radiografía que nos dejan los dos años de pandemia es de 6 olas pandémicas principales

(hasta el 28/03/2022) que serán las consideradas en esta tesis, producidas por distintas variantes,

consecuencia de mutaciones del virus ( Figura 1). A partir del 28/03/2022 se añade una 7ª ola

pandémica donde se cambió la estrategia de vigilancia y control de COVID-19 debido al aumento

de la cobertura vacunal y la inmunidad adquirida a partir de infecciones naturales; indicando que

39
el diagnóstico microbiológico se debía realizar en los individuos mayores o igual a 60 años, así

como en los hospitalizados y en personas de colectivos vulnerables de cualquier edad 5. El

cómputo final dejó 682.216 hospitalizaciones, 56.277 ingresos en UCI y 122.057 defunciones con

COVID-19, notificadas en España6. Entre las distintas olas, destacan la primera que fue la más dura

y letal, quizá por el desconocimiento, desbordamiento hospitalario, dolor y parón mundial, la

cuarta, vinculada a la variante Delta (identificada en India a finales de 2020) que, a su vez, se

asocia a un cuadro de enfermedad más grave que la de la variante Ómicron que se vincula a la

quinta-sexta olas (identificada en Sudáfrica en Noviembre/2021) y se caracterizó por su rápida

propagación7. La OMS denominó a las variantes con letras del alfabeto griego y se encargaba de

hacer actualizaciones semanales informando sobre estas variantes, su distribución geográfica y sus

características fenotípicas (transmisibilidad, gravedad de la enfermedad, riesgo de reinfección e

impactos en el diagnóstico y eficacia de las vacunas).

Resulta complicado estimar con precisión el tamaño de la pandemia de COVID-19 y la

gravedad de la infección por SARS-CoV-2, debido a las incoherencias en los datos disponibles, dada

la sobrecarga de los Sistemas Nacionales de Salud, sobre todo, durante el periodo del

confinamiento. No obstante, al considerar los datos del Informe nº 182 (julio/2023) sobre la

situación de COVID-19 en España, se describe que desde la 2ª a la 6ª ola pandémica se notificaron

11.022.768 casos de COVID-19 en España, de los cuales el 52,8% eran mujeres, con una mediana

de edad de 38 años, siendo mayor en mujeres que en hombres (38 y 37 años) y donde el grupo de

40-49 años fue el más representado ( 18,2%) seguido del grupo de 30 a 39 (15,5%). El 50,2 % del

total de los casos notificados presentó síntomas y el ámbito más frecuente de exposición se dio en

el entorno domiciliario (32%). Un 3,6% de los casos fueron hospitalizados y de éstos un 9,8%

ingresaron en UCI y un 18,1% fallecieron. Los hombres presentaron un mayor porcentaje de

hospitalización (a partir de 40 años) y de ingreso en UCI (a partir de 10 años), que las mujeres. La

40
letalidad aumenta a partir de los 60 años. Con respecto a la hospitalización y los ingresos en UCI

aumentan a partir de 30 años, en todos los períodos, con excepción del ingreso en UCI que

disminuye a partir de los 70 años8.

Aunque todo el mundo es susceptible al virus, la pandemia de COVID-19 ha mostrado su

carácter sindémico9, teniendo mayor impacto en los grupos con presencia de desigualdades

socioeconómicas (clase, género, etnia, situación administrativa, edad, condiciones de vivienda,

hacinamiento, condiciones de trabajo, comorbilidades…), aumentando así el riesgo de infección y

la gravedad de la enfermedad.

41
 Por otro lado, se desarrollaron vacunas contra la COVID-19 para la prevención de la

enfermedad con una nueva tecnología de ARN mensajero. La OMS trabajó con socios para

garantizar un acceso equitativo a las vacunas en todo el mundo, especialmente en países de

ingresos bajos y medianos. Varias variantes, pero no todas, son más resistentes a los

medicamentos antivirales y menos susceptibles a los anticuerpos/vacunas. La variante Delta, que

dominó el mundo hasta noviembre de 2021, provoca un mayor riesgo de hospitalización y muerte,

pero sigue siendo muy susceptible a las vacunas actuales. La variante Ómicron, se caracteriza por

una mayor transmisibilidad y una menor susceptibilidad a los anticuerpos6.

1.2. Embarazadas como Grupo de Riesgo

La información sobre COVID-19 y embarazo es limitada, de ahí la necesidad urgente de

esclarecer el efecto producido por esta infección, teniendo como enfoque tanto a las embarazadas

como a los efectos en el embarazo. Durante el embarazo, se experimentan cambios fisiológicos e

inmunológicos que hacen a las mujeres más vulnerables frente a cualquier infección o virus.

Existen resultados de diversos estudios sobre el riesgo de eventos adversos perinatales asociados

a infecciones virales tipo gripe, más concretamente, se ha asociado a un mayor riesgo de muerte

fetal intrauterina (i.u.). Pese a la controversia en la asociación, algunos estudios han encontrado

un mayor riesgo de muerte fetal 10–16. En lo que respecta a la evidencia de COVID-19 y embarazo,

en un estudio que incluyó a un total de 91.412 mujeres en edad reproductiva con infecciones por

coronavirus, aquellas que estaban embarazadas presentaron un 50% más probabilidades de

terminar en las unidades de cuidados intensivos (UCI) que sus pares no embarazadas. Las

embarazadas también tenían un 70% más de probabilidades de necesitar ventiladores, aunque no

presentaron más riesgo de mortalidad17. Durante el embarazo, el sistema inmunitario materno

presenta modulaciones que podrían afectar a la respuesta frente a las infecciones virales18,19. Por

42
ejemplo, la infección por otros coronavirus, como el Síndrome Respiratorio Agudo Severo (SARS) y

el de Oriente Medio, durante el embarazo, se ha asociado a mayores tasas de letalidad y a

complicaciones más graves 20,21. Además de los cambios inmunológicos sistémicos, durante el

embarazo, se produce una disminución de la capacidad pulmonar y una incapacidad para eliminar

secreciones que hace a las embarazadas más vulnerables a las infecciones respiratorias22.

Otro ejemplo de infección viral, frecuente y estacional, lo constituye la gripe A (infección

por virus de la influenza tipo A (IAV)) que, en línea con un estudio preclínico en ratones, con y sin

embarazo, puede poner en peligro a la descendencia de las embarazadas; dado que el virus tiene

más tendencia a propagarse desde los pulmones por todo el cuerpo de la madre a través del

torrente sanguíneo, y desencadenar una respuesta inmunológica hiperactiva (tormenta de

citoquinas) que se asocia con hipoxia en la placenta y en el cerebro fetal, comprometiendo así el

flujo sanguíneo en esta zona, de forma análoga a la de la preeclamsia, y exacerbándose por la

liberación de citoquinas proinflamatorias y la retención de monocitos, neutrófilos y células T en la

aorta; lo que puede conllevar a la reducción del peso placentario y restricción del crecimiento fetal

e incluso aborto espontáneo tardío (≥13 semanas de gestación), además de partos prematuros. De

esta manera, el embarazo se asoció con un nivel 10 veces mayor de ARNm viral en comparación

con los ratones sin embarazo, y la infección materna por IAV no dio lugar a una transmisión

transplacentaria directa del virus al feto. Este estudio contribuye a comprender cómo las

infecciones virales podrían desencadenar la preeclampsia, u otros trastornos hipertensivos, en el

embarazo23. Por otro lado, en una revisión sistemática y metaanálisis que recopiló estudios

observacionales sobre el embarazo como factor de riesgo de resultados graves de la infección por

el virus de la gripe -realizados mayoritariamente durante la pandemia de gripe A de 2009-, se

concluyó que la gripe durante el embarazo dio lugar a un mayor riesgo de ingreso hospitalario que

43
la infección por gripe en no embarazadas, pero que el riesgo de mortalidad tras la gripe fue similar

entre embarazadas y no embarazadas24 .

En otro estudio, publicado por el CDC (Centers for Disease Control and Prevention), se

puede observar que la incidencia de gripe en embarazadas fue de 0,7-0,9% por mes durante la

temporada de gripe, y la gripe prenatal se asoció con un mayor riesgo de resultados adversos del

embarazo (como son la pérdida tardía del embarazo (Riesgo Relativo [RR] 10,7, IC del 95%: 4,3 a

27,0; p<0-0001) y la reducción del peso medio al nacer de los recién nacidos únicos a término (-

55,3 g, IC del 95%: -109,3 a -1,4; p=0-0,445) 25,26.

Por otro lado, en una serie de 38 casos de mujeres embarazadas 27, se observaron

complicaciones en el desarrollo del embarazo, en el feto o en el parto. En relación al embarazo se

observó que hubo episodios de preeclampsia, diabetes gestacional e hipertensión gestacional,

aunque la frecuencia de complicaciones parece ser similar a la de los embarazos que ocurren en

mujeres sin COVID-1928. Con respecto a la consecución del final del embarazo, en el estudio

llevado a cabo por Prabhu et al, identificaron un total de 675 mujeres que fueron ingresadas para

dar a luz en tres hospitales de New York. Un total del 10,4 % salió positivo a la prueba PCR de

SARS-CoV-2, siendo casi el 80% de ellas asintomáticas. En aquellas con confirmación de COVID-19

se observaron mayores tasas de cesárea, así como complicaciones post-parto29. En relación al feto,

parece que la transmisión vertical, en principio, sería poco probable, aunque el hecho de observar

casos lo considera posible30. No obstante, el mecanismo más factible se produce

mayoritariamente por el contacto estrecho entre madre e hijo, tras el nacimiento.

En cuanto a las pruebas de COVID-19 y embarazo, se han publicado varios metaanálisis,

aunque algunos de ellos incluyeron un número reducido de pacientes. El estudio realizado por Di

Mascio et al31 concluyó cómo las mujeres embarazadas hospitalizadas con infección por COVID-19

presentaban mayores tasas de parto prematuro, preeclampsia, parto por cesárea y muerte

44
perinatal. Un metaanálisis más reciente también concluyó que la infección grave por SARS-CoV-2

estaba fuertemente asociada con la preeclampsia y otros resultados adversos maternos y

neonatales32. Otro metaanálisis centrado en el curso clínico de la infección por COVID-19 sugiere

que el curso clínico y las características de la infección por COVID-19 en las embarazadas parecen

similares a los de las mujeres no embarazadas33 . Los autores, también informaron de cómo los

síntomas típicamente relacionados con la infección viral, es decir, fiebre y tos, seguidos de

síntomas de anosmia, ageusia, mialgia, fatiga, dolor de garganta, malestar general, rigor, cefalea e

inapetencia, eran los más frecuentes observados en las embarazadas34.

También se ha observado que las embarazadas que presentan comorbilidades asociadas,

parecen tener un mayor riesgo de complicaciones graves de la infección por SARS-CoV-2,

influyendo así la gravedad de la enfermedad materna en los resultados obstétricos y neonatales35.

Cabe señalar que la mayoría de los estudios han seleccionado a mujeres hospitalizadas o

sintomáticas, lo que sobrerrepresenta a esta población. Sin embargo, se ha observado una elevada

proporción de mujeres asintomáticas a las que se les realizó una prueba rutinaria de PCR con

hisopo nasal/garganta cuando ingresaron en el paritorio36. Asimismo, estudios previos han

sugerido un curso más asintomático de la enfermedad en mujeres embarazadas37,38. No obstante,

aunque se han notificado tasas de infección más elevadas entre las embarazadas que entre las no

embarazadas39,40, los datos siguen siendo controvertidos, ya que aún no es posible concluir si el

embarazo confiere más susceptibilidad a la infección por SARS-CoV-2. Por este motivo se ha

planteado un primer estudio para esta tesis.

También se han descrito alteraciones de la coagulación en las personas que ingresan con

COVID-19. Dado que el embarazo confiere un estado de hipercoagulabilidad, es de suponer que la

infección por COVID-19 en la mujer embarazada incrementa el riesgo tromboembólico (ya de por

sí incrementado durante el embarazo y exacerbado por la inmovilidad del confinamiento), por lo

45
que la Sociedad Española de Trombosis y Hemostasia (SETH) realizó unas recomendaciones41

sobre tromboprofilaxis en el embarazo y puerperio, durante la pandemia de COVID-19.

La salud mental es un factor clave para el bienestar y representa una carga de enfermedad

importante para la sociedad. Centrándonos en las mujeres gestantes, los resultados preliminares

del International Registry of Coronavirus Exposure in Pregnancy (IRCEP)42, han revelado como más

del 70% de las mujeres refieren depresión y ansiedad, y más del 40% han dado positivo al cribado

para la identificación del síndrome de estrés postraumático. Todo ello impulsa a un aumento del

consumo de medicamentos ansiolíticos y antidepresivos, cuya monitorización debe tenerse en

cuenta.

1.3. Manejo Farmacológico de COVID-19, con especial atención a la mujer gestante.

En relación a la utilización de medicamentos durante el embarazo, algunos estudios han

observado como dos tercios de las embarazadas reciben al menos un fármaco durante el

embarazo43,44, identificando como fármacos más prescritos doxilamina-piridoxina, antibióticos,

suplementos de hierro, antisecretores, analgésicos y levotiroxina.

Durante la pandemia de COVID-19, las embarazadas y su descendencia podrían haber

experimentado más dificultades para acceder a los servicios clínicos, incluidos el seguimiento, las

visitas prenatales y el tratamiento farmacológico, entre otros; debido a varios factores como el

confinamiento / bloqueo, las restricciones de viaje y el miedo a la infección. Estudios anteriores

han detectado una utilización inadecuada de los servicios sanitarios y un retraso en el inicio de las

visitas de atención prenatal45–47. Este hecho podría ser de especial relevancia por la posibilidad de

que aumenten los problemas de salud mental maternos, como la depresión o la ansiedad clínicas,

un tratamiento farmacológico inadecuado de las afecciones prenatales crónicas, y un seguimiento

insuficiente del embarazo.

46
 Siguiendo este razonamiento, existen otros factores relacionados con el propio embarazo

que podrían verse afectados por las consecuencias de la COVID-19 y su manejo, incluyendo la

elevada proporción de embarazos no planificados48, la alta proporción de mujeres que recibieron

al menos una prescripción durante el embarazo (46-93%) -siendo los fármacos más

frecuentemente prescritos los indicados para infecciones, afecciones dolorosas, acidez estomacal

y trastornos de las vías respiratorias altas como los antihistamínicos-43,44,49–52, y la edad materna

avanzada. Un estudio realizado en EE.UU. mostró como la proporción de partos de mujeres de 35

a 39 años ha aumentado de 45,9 por 1.000 mujeres en 2010 a 52,7 en 201953,54. Este aumento de

la edad materna también podría dar lugar a comorbilidades como diabetes preexistente o

prediabetes gestacional, hipertensión e hiperlipidemia, que requieren una atención prenatal más

estricta.

Centrándonos en las directrices y recomendaciones de tratamiento durante la pandemia

de COVID-19, se han recomendado una serie de medicamentos como los corticosteroides

(dexametasona) y otros aprobados como remdesivir, favipiravir, baricitinib, tocilizumab junto con

otros utilizados fuera de indicación, como lopinavir-ritonavir, y altas dosis de hidroxicloroquina

(HCQ). Se han realizado ensayos clínicos (EC) a nivel mundial para elaborar recomendaciones

como los EC SOLIDARITY55 y RECOVERY56, promovidos por la OMS. Otras recomendaciones

incluyen tratamientos farmacológicos de apoyo con heparina de bajo peso molecular (HBPM)57–59.

1.4. La Farmacoepidemiología y el uso de las bases de datos automatizadas

La farmacoepidemiología, es una disciplina que apoya a la farmacovigilancia dentro de la

salud pública. Se centra en el estudio del uso y los efectos de los fármacos en la población. Esta

disciplina engloba, por tanto, dos áreas de conocimiento diferentes: la farmacología y la

epidemiología. Por un lado, la farmacología se encarga de estudiar los efectos de los fármacos en

47
los humanos, tratando la farmacocinética y la farmacodinamia. Por otro lado, está el método

epidemiológico que incluye la cuantificación, asociación e impacto de posibles variables causales.

Es por ello que la farmacoepidemiología ha utilizado la parte clínica de la farmacología, en el

estudio y el entendimiento de los efectos adversos producidos por los fármacos, valiéndose del

método epidemiológico para poder llevarlo a cabo60.

La farmacoepidemiología tiene origen en los países desarrollados, donde se produce un

crecimiento en la comercialización de fármacos. Con este crecimiento comienza a desarrollarse

también una mayor preocupación por su uso y seguridad. Es en este campo donde la

farmacoepidemiología ha hecho mayores aportaciones, siendo una herramienta de estudio de

seguridad del uso de medicamentos en la etapa post-comercialización.

Los EC se realizan previamente a la autorización del medicamento, sin embargo, aportan

una información limitada en cuanto a seguridad y eficacia, especialmente cuando su uso se

extiende a grupos especiales o vulnerables, como son: embarazadas, ancianos, pacientes con otras

enfermedades y/o polimedicados, y niños, todos excluidos de dichos EC. Es por ello que en el

ámbito de la mujer gestante la farmacoepidemiología es una herramienta fundamental para

estudiar eficacia y seguridad de medicamentos durante este período. Además, surgen incógnitas

acerca de su utilización a largo plazo, al igual que pautas de administración no estudiadas en los

ensayos. Por tanto, se requiere un seguimiento post-comercialización de los medicamentos, con el

fin de detectar posibles efectos adversos no detectados durante los EC. Es precisamente, tras la

autorización del medicamento, cuando se debe monitorizar estrechamente la identificación,

cuantificación de forma precoz y evaluación de los nuevos riesgos, así como su impacto en la

relación beneficio-riesgo del medicamento, responsabilidad que recae sobre la farmacovigilancia.

El sistema de notificación de sospechas de reacciones adversas a medicamentos permite

identificar nuevos riesgos (señales), sin embargo, tiene algunas limitaciones. Por este motivo, se

48
hace necesario diseñar y llevar a cabo estudios específicos, utilizando el método

farmacoepidemiológico, que nos permitan: confirmar la existencia del riesgo, caracterizarlo y

cuantificarlo, identificar factores que modifican dicho riesgo, evaluar el impacto del medicamento

sobre la salud pública y grupos vulnerables, y evaluar la efectividad de las medidas reguladoras

que se adoptan para minimizar dichos riesgos.

Para realizar estos estudios post-comercialización, la farmacoepidemiología

tradicionalmente ha utilizado la notificación de efectos adversos, sin embargo, esto implica

períodos de estudio largos. En este escenario, cobran especial importancia las bases de datos

sanitarias informatizadas, ya que han logrado poder crear cohortes de expuestos y no expuestos

de forma muy costo-eficiente, optimizando el proceso (tiempo, costes y gran tamaño muestral

fiable). La innovación más sobresaliente de estas últimas décadas en farmacoepidemiología ha

sido la utilización de las bases de datos automatizadas para la investigación de los efectos de los

medicamentos. Los avances en informática han permitido el registro de datos sanitarios de forma

estructurada y prospectiva, en la historia clínica del paciente. Así, las bases de datos sanitarias

basadas en la historia clínica han incrementado la eficiencia de recogida de datos a la hora de

realizar dichos estudios, disminuyendo la posibilidad de caer en sesgos de recogida de

información. Otras ventajas que aportan estas grandes plataformas de datos (Big Data), son el

gran tamaño muestral con el que se pueden hacer los estudios y su gran validez externa, gracias a

que el tiempo de seguimiento de una cohorte puede ser muy amplio y a bajo coste. Permiten

además, dar respuestas a alertas de farmacovigilancia en tiempos más cortos para facilitar así la

toma de decisiones sobre la seguridad de medicamentos. Un ejemplo de estas alertas61 lo

constituyó la preocupación que surgió, en la pandemia, por la posibilidad de que los pacientes

tratados con inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) -incluyendo los

inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECAs) y los bloqueantes de los receptores

49
de angiotensina 2 (ARA 2)- pudieran ser más propensos a padecer COVID-19 o aumentar su

gravedad, debido a que SARS-CoV-2 utiliza la enzima convertidora de angiotensina 2 (ECA2) como

receptor de su proteína spike para invadir las células y replicarse y, por tanto, los inhibidores del

SRAA podrían aumentar la expresión de la ECA2, facilitando así el acceso del SARS-CoV-2 a las

células. En línea con esto, se realizó un estudio de población de casos en Madrid, España, en el que

se recopiló información sobre comorbilidades y prescripciones, registradas retrospectivamente en

las historias clínicas electrónicas de BIFAP, tanto de los casos como de los controles, observándose

como resultado que los inhibidores del SRAA no aumentaban el riesgo de COVID-19 que requiriera

ingreso hospitalario, incluyendo los casos mortales y los ingresados en UCI y, por tanto, se

concluyó que no debían suspenderse los tratamientos para prevenir un caso grave de COVID-19 62.

En los años setenta se crearon en Estados Unidos las primeras bases de datos sanitarias

informatizadas con fines administrativos, apreciándose rápidamente su utilidad como fuentes de

información para la realización de estudios farmacoepidemiológicos. Existen ya un buen número

de bases de datos en Estados Unidos y Europa, con las que poder realizar estudios

farmacoepidemiológicos. Entre ellas, destaca la base de datos británica CPRD-GOLD (Clinical

Practice Research Datalink – Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease), anteriormente

conocida como GPRD (General Practice Research Database). Se trata de uno de los mayores

repertorios informatizados de registros médicos de atención primaria anonimizados vinculados, a

nivel mundial. Con ella se han podido realizar más de 200 trabajos publicados en revistas

científicas, entre los cuales abundan los estudios que evalúan los efectos adversos de los

medicamentos. Otras bases de datos importantes, utilizadas con fines epidemiológicos, son Health

Maintenance Organizations (HMO) en Estados Unidos y The Health Improvement Network (THIN)

en Reino Unido.

50
1.5. La Base de datos para la Investigación Farmacoepidemiológica en Atención Primaria (BIFAP)

En España, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios

(AEMPS), en concordancia con el artículo 5.1.g) del Real Decreto 1344/2007, de 11 de octubre, por

el que se regula la farmacovigilancia de medicamentos de uso humano, comenzó su iniciativa en

Big Data, con el programa BIFAP (Base de datos para la Investigación Farmacoepidemiológica en

Atención Primaria), con el fin de utilizar la información recogida a partir de las historias clínicas

electrónicas, por los médicos de atención primaria (MAP) del Sistema Nacional de Salud (SNS),

para investigaciones farmacoepidemiológicas; permitiendo así realizar los estudios para obtener la

evidencia necesaria en la toma de decisiones reguladoras sobre medicamentos, motivadas por

problemas en su seguridad, y no limitar dicha información a tareas asistenciales, administrativas o

de gestión 63.

La atención primaria es, por lo general, la puerta de entrada a los servicios sanitarios y, en

este nivel asistencial, se consultan la mayor parte de las necesidades de salud. De acuerdo con la

ENSE 2017, durante ese mismo año el 86,8% de la población había consultado a un médico en los

últimos 12 meses por algún problema, molestia o enfermedad (de cualquier tipo excepto dentista,

pruebas diagnósticas y consultas realizadas durante hospitalizaciones). Fue más frecuente la

consulta por parte de las mujeres (91,4%) que de los hombres (82,1%), principalmente en edad

fértil: las diferencias son pequeñas en los menores de 15 años y a partir de los 65 años.

El médico y el pediatra de atención primaria son los que conocen globalmente la historia

del paciente y registran de forma rutinaria y, por ende, prospectiva: sus diagnósticos,

intervenciones, tratamientos y problemas sociosanitarios. Además, más del 80% de las recetas que

se extienden en el SNS, son firmadas por los MAP. Por ello, podemos considerar que la

51
información que maneja éste es la más adecuada para la investigación farmacoepidemiológica.

1.5.1. Procedimientos para garantizar la confidencialidad de la información en BIFAP

La base de datos BIFAP surgió como un proyecto. El objetivo inicial fue crear, inspirándose

en la base de datos británica GPRD (Clinical Practice Research Datalink), una fuente de información

eficiente para la investigación farmacoepidemiológica en España, y para la detección y el análisis

de señales de alerta en farmacovigilancia. Este proyecto se inició en enero de 2000 y, en el año

2001, se comenzó a recabar la colaboración de médicos y pediatras de atención primaria,

registrándose desde entonces datos socio-sanitarios de los pacientes que acuden a consulta de

forma electrónica, y que, en la actualidad, hacen de esta base de datos una herramienta

epidemiológica de gran potencial en España, lo que se refleja en artículos científicos

internacionales revisados y publicados, relacionados con la seguridad y uso de medicamentos, así

como con los patrones de utilización de los mismos64 .

BIFAP es una base de datos poblacional, de registros médicos electrónicos longitudinales,

de pacientes atendidos en el SNS, financiada y administrada por la AEMPS. Cuenta con un equipo

constituido por farmacoepidemiólogos, MAP, estadísticos, informáticos y miembros

representantes de cada una de las comunidades autónomas (CC.AA) participantes. El Centro de

Procesamiento de Datos (CPD) de BIFAP está ubicado en la División de Farmacoepidemiología y

Farmacovigilancia de la AEMPS. Incluye la información registrada en la práctica clínica habitual

aportada por 15.373 médicos y pediatras de atención primaria del SNS, procedentes de 10 CC.AA.

Los MAP registran los problemas de salud como episodios de atención e incluyen aspectos

sociodemográficos, diagnósticos médicos, diagnósticos derivados de consultas y hospitalizaciones,

resultados de pruebas complementarias, tratamientos prescritos y recetas emitidas (tanto en

52
formato papel como electrónicas). La información registrada en BIFAP es totalmente anónima y

garantiza la confidencialidad del paciente, médico y centro de atención primaria, para que no sea

posible su identificación en la base de datos. Esto se consigue a través de un programa instalado

en el equipo informático del médico colaborador, que transfiere la información de forma segura (a

través de la Red SARA) al CPD de BIFAP, y que permite la encriptación de las referencias al

paciente y al médico, mediante una doble disociación y anonimización (Figura 2):

• El médico colaborador voluntario de BIFAP genera a partir de su trabajo clínico el fichero

de datos de atención primaria (datos clínicos, diagnósticos, terapéutica), creándose con

estos datos un fichero de transferencia con los datos de relevancia para el Proyecto BIFAP.

Como norma preceptiva no se extraen datos personales que permitan identificar a los

pacientes (campos no exportados: identidad del paciente; número de historia, número de

la Seguridad Social, domicilio…).

• La información relativa a los pacientes es anonimizada desde el mismo momento de la

extracción. Para distinguir a cada paciente de los demás se efectúa un procedimiento de

disociación que rompe la relación entre el código que usa el médico para identificar a su

paciente (el número de historia clínica) y el código del paciente exportado (número

aleatorio que se va a utilizar como identificador anonimizado de paciente y que será el

único código que se reciba en el CPD). La relación entre ambos códigos se almacena en un

fichero al que sólo el médico podrá acceder mediante su código de usuario y su

contraseña secreta. De este modo, queda disociada la información del paciente de sus

datos clínicos. El personal del CPD nunca conocerá la identificación de los pacientes.

• Recibido el fichero de transferencia, en el CPD, se efectúan nuevos procedimientos de

disociación encaminados a reforzar la protección de datos.

53
• Se genera un nuevo identificador anonimizado del paciente de forma aleatoria a partir del

primer identificador anonimizado del paciente (ambos identificadores quedan

relacionados en una tabla), para elevar el estándar de anonimización de los pacientes.

• Se disocia también el código del médico recibido en el fichero de transferencia,

generándose una tabla que relaciona el código del médico con un nuevo identificador

anonimizado generado aleatoriamente. De esta forma, se va a garantizar la ausencia de

datos identificativos de los médicos colaboradores de BIFAP.

• Las dos tablas mencionadas quedan almacenadas en el CPD y nunca formarán parte del

fichero final.

• El investigador no podrá identificar ni a los pacientes ni a los médicos.

54
 Figura 2. Esquema de anonimización y disociación de datos de BIFAP.

Para mejorar la calidad de la información registrada en la historia clínica y aumentar así su

validez, existe una guía con recomendaciones de registro médico informático, destinado a los

usuarios colaboradores de la base de datos de atención primaria. Este es el programa OMI-AP.

Para asegurar el cumplimiento de la legislación vigente en relación a la protección de datos

personales (incluido en la Ley Orgánica 3/2018, de 5 de diciembre, de Protección de Datos Personales

y garantía de los derechos digitales y sus Reglamentos), BIFAP cuenta también con un Comité

Científico integrado por médicos de atención primaria, pediatras, especialistas en bioética,

especialistas en informatización en atención primaria, epidemiólogos y un miembro del Comité

Asesor de las CC.AA; en él se encuentran representadas las principales sociedades científicas de

atención primaria. Su función es fundamental, dado que además supervisa y asesora en el desarrollo

55
de la base de datos, así como en el diseño y metodología de los estudios epidemiológicos planteados

por los investigadores.

1.5.2. Cobertura poblacional de BIFAP

En BIFAP, cada 6 meses, se crea una nueva actualización de la base de datos, incorporando

a la versión anterior las nuevas exportaciones de ficheros enviadas a BIFAP, por las CC.AA.

Actualmente, la cobertura poblacional de BIFAP se corresponde con 15.373 cupos de

médicos de familia y pediatría. En la figura 3 se muestran los datos de cobertura poblacional por

CC.AA correspondientes a la última actualización de BIFAP (2018).

Figura 3. Cobertura poblacional de BIFAP.

56
 Actualmente, BIFAP incluye 22 millones de pacientes que aportan un seguimiento total de

222 millones de personas-año, con un promedio de 10 años de seguimiento por paciente, de los

cuales se cuenta con 950 millones de registros de problemas de salud y 3.100 millones de registros

de medicación65, entre otros.

1.5.3. Identificación de embarazo usando BIFAP

En el campo del embarazo, los registros constituyen la principal fuente de datos desde

hace décadas, no estando exentos de limitaciones entre las que cabe destacar su alto coste, larga

duración para completar los mismos, la restricción a determinados fármacos, el estudio de

eventos de interés en el feto relativamente frecuentes y la ausencia de un grupo de

comparación66. Por otro lado, los estudios de caso y control han sido y siguen siendo, una

herramienta eficiente pero destinada exclusivamente al estudio de eventos de interés con baja

prevalencia, sin olvidarse de los sesgos inherentes a este diseño como son el sesgo de selección y

de memoria67. Otros estudios que han utilizado bases de datos automatizadas, como Health

Maintenance Organizations (HMO) en Estados Unidos, Research Network, Clinical Research

Database (GPRD) y The Health Improvement Network (THIN) en Reino Unido, han avalado estas

fuentes de información como herramientas útiles para el conocimiento de la frecuencia de

prescripción durante el embarazo, así como para el conocimiento de la seguridad de fármacos.

Algunas de las características de estas bases de datos que hacen posible su utilización son: su gran

tamaño poblacional, la información específica sobre prescripciones, dosis, duración de

tratamiento, principio activo, la información clínica tanto de la madre como del hijo, etc. Pese a

todo ello, son pocos estudios, hasta la fecha, los que han utilizado estas fuentes de información

para evaluar la seguridad de los medicamentos durante la gestación68–72. Este hecho viene

determinado por la falta de registro tanto de la madre como del hijo, antes y después del

57
embarazo, la falta de asignación del tiempo gestacional, o información reproductiva necesaria

para este tipo de evaluaciones como son: la edad gestacional, el peso al nacimiento, la historia

reproductiva de la madre, y factores como el estilo de vida o parámetros de laboratorio. Son

limitaciones que se deben considerar a la hora de utilizar estas fuentes de información para la

investigación en este ámbito.

Para la identificación del embarazo, se requieren complejos algoritmos que permitan la

determinación de la duración del mismo, considerando, a grandes rasgos, desde indicadores de

concepción (como la fecha de la última Regla (FUR) y la edad gestacional) hasta la fecha de parto,

para lo que se integra un código de confirmación dentro de los 320 días posteriores a la FUR para

los nacidos a término. Del mismo modo, se codifican los eventos que dan lugar al final del

embarazo: nacimientos a término, abortos, embarazos ectópicos, y muertes fetales intrauterinas.

Pues bien, BIFAP, dispone de un algoritmo73 diseñado para tal fin por nuestro grupo, a partir de

una cohorte de 155.419 embarazadas, de entre 15-49 años, registradas en el período 2002-2015, y

éste es el que se ha utilizado en esta investigación para seleccionar las cohortes de mujeres

gestantes.

58
59
60
2. JUSTIFICACIÓN

Existe una restricción en la participación de mujeres gestantes en los EC de desarrollo y

evaluación de fármacos, mayoritariamente por motivos éticos, y de ahí la escasez en el

conocimiento sobre la seguridad de fármacos en este grupo poblacional49,74. En este contexto, la

farmacoepidemiología constituye una herramienta fundamental para estudiar eficacia y seguridad

de medicamentos durante este periodo. Ante la situación que vivimos, es prioritario disponer de

información objetiva sobre la monitorización de mujeres gestantes con COVID-19. En este sentido,

la información procedente de atención primaria integra la historia clínica de los pacientes desde su

inscripción con su médico de atención primaria, lo que posibilita la realización de estudios

epidemiológicos con una alta fiabilidad (validez interna) y representatividad (validez externa). A su

vez, el manejo y explotación del Big Data hace posible integrar en un único fichero información de

los pacientes procedentes de diferentes vías, dentro del SNS, es decir, desde atención primaria y

atención especializada, incluyendo ingresos hospitalarios. Por lo tanto, con esta investigación se

pretende cuantificar y ampliar el conocimiento de la historia natural del embarazo con COVID-19 y

su manejo farmacológico, utilizando para ello la base de datos BIFAP. Este estudio, se ha

planteado como un estudio piloto de factibilidad hacia futuras preguntas de investigación. Se ha

identificado una cohorte de mujeres gestantes y otra de mujeres no gestantes en edad fértil y, a su

vez, las que tienen y no tienen diagnóstico de COVID-19 en cada una de las cohortes; sirviendo

como registro para realizar el seguimiento del embarazo, los efectos en las embarazadas y en el

embarazo, y su manejo farmacológico en el ámbito de la pandemia.

2.1. ¿Por qué analizar el riesgo de infección por SARS-CoV-2 en embarazadas?

Se ha sugerido que las mujeres embarazadas podrían evolucionar de forma diferente a la de

la población general, en cuanto al resultado clínico y las consecuencias de la infección por SARS-

61
CoV-2, por lo que el embarazo se ha considerado un factor de riesgo potencial de COVID-19. Durante

el embarazo, el sistema inmunitario materno presenta modulaciones que podrían afectar a la

respuesta frente a las infecciones virales18,19. La evidencia científica en este tema sigue siendo

controvertida debido a varios factores. En primer lugar, la mayoría de estudios se han llevado a cabo

en el ámbito hospitalario, no representando así el espectro de la mujer gestante. Por otro lado, se

ha sugerido un curso asintomático de la infección por SARS-CoV-2 por lo que la evidencia actual

estaría representada específicamente por las mujeres sintomáticas dando lugar a un sesgo de

selección. Dado que aún no es posible concluir si el embarazo confiere más susceptibilidad a la

infección por SARS-CoV-2, es por lo que se ha planteado un primer estudio para esta tesis.

2.2. ¿Qué fármacos estaban disponibles para las embarazadas?

Tal y como se ha señalado, durante la pandemia de COVID-19, las mujeres embarazadas y

su descendencia podrían haber experimentado más dificultades para acceder a los servicios clínicos,

incluidos el seguimiento, las visitas prenatales y el tratamiento farmacológico, entre otros; debido

a varios factores como el confinamiento / bloqueo, las restricciones de viaje y el miedo a la infección.

Es por ello, que existe un vacío de conocimiento sobre los patrones de utilización de estos

medicamentos específicos y si éstos han seguido las recomendaciones clínicas establecidas. Por ello,

se plantea la evaluación de los patrones de utilización de fármacos entre mujeres embarazadas con

y sin (c/s) COVID-19, con el fin de comparar ambos patrones y evaluar si se han producido cambios

conforme al avance de la pandemia. El presente estudio podría generar conocimiento científico

para ser considerado en ocasiones futuras similares, por ejemplo, en el control de stock de

medicamentos para suministrar a las mujeres embarazadas, de forma prioritaria, ante un posible

patógeno emergente desconocido.

62
63
64
3. ESTUDIO 1

Hipótesis

- Las mujeres embarazadas tendrán más riesgo de contraer la infección por SARS-CoV-2 que las no

embarazadas.

Objetivo Principal

• Evaluación de la historia natural de COVID-19 en mujeres gestantes utilizando la base de

datos BIFAP, que contiene registros electrónicos sistemáticos de 22 millones de historias

clínicas de atención primaria en España. Con el fin de ampliar el espectro y la

representación de todas las embarazadas.

Objetivos Específicos

• Estimar si las mujeres gestantes tienen mayor probabilidad de infección por SARS-CoV-2

que las no gestantes

• Calcular el riesgo de infección por SARS-CoV-2 de acuerdo al evento de embarazo

• Estimar si el curso clínico de las gestantes con COVID-19 es igual o distinto a las de las no

gestantes, considerando las variables: ingreso hospitalario, admisión en UCI y mortalidad.

• Evaluar los factores de riesgo asociados a la infección por SARS-CoV-2 en la cohorte de

mujeres en edad fértil.

65
66
4. ESTUDIO 2

Hipótesis

• Las gestantes con COVID-19 reciben más prescripciones de fármacos que las gestantes sin

COVID-19, durante la pandemia (2020-2022) en España.

Objetivo Principal

• Conocer los patrones de utilización de fármacos entre mujeres embarazadas con y sin

COVID-19, con el fin de ver cualquier diferencia. Para ello seleccionamos en BIFAP una

cohorte retrospectiva de mujeres embarazadas y vemos los grupos ATC más prescritos en

embarazadas c/s COVID-19, por semana gestacional y ola pandémica.

Objetivos Específicos

• Distribución de embarazadas COVID-19 por edad gestacional y ola pandémica.

• Descripción de los principales medicamentos recibidos durante el curso de la infección de

SARS-CoV-2, estratificados por cada ola pandémica y edad gestacional.

67
68
5. MATERIAL Y MÉTODOS

5.1. Diseño de estudios

El presente trabajo incluye dos diseños metodológicos que pretenden dar respuesta a

cada una de las hipótesis planteadas, es por ello que a continuación se describe esta sección

subdividiendo por tipo de diseño y estudio, con el fin de evitar confusiones entre los mismos .El

estudio 1, incluye un estudio de cohortes retrospectivo en el que se identifica una cohorte de

mujeres gestantes y una cohorte de comparación de mujeres no gestantes de la misma edad, en el

que se realiza un seguimiento a la infección por SARS-CoV-2, mientras que el estudio 2 consiste en

un estudio transversal aplicado a un estudio de cohortes retrospectivo de mujeres embarazadas

c/s COVID-19.

5.1.1. Fuente de Datos, común para los dos estudios

Para realizar los dos estudios se seleccionaron 2 cohortes retrospectivas utilizando datos

de BIFAP, en dos períodos de tiempo distintos. Estos datos incluyen información sobre: factores

demográficos, visitas a consulta, derivaciones, ingresos hospitalarios, resultados de pruebas de

laboratorio, procedimientos diagnósticos, diagnóstico al alta hospitalaria (ingreso en hospital/UCI

pero no para todas las regiones de forma sistemática), diagnósticos y prescripciones.

La distribución por edad y sexo es comparable a la de la población española64,75. Los datos

clínicos se introducen utilizando la Clasificación Internacional de Atención Primaria-Segunda

Edición (CIPC-2) y la CIE-976,77, y los medicamentos son registrados automáticamente por el MAP, o

por los especialistas, o durante los ingresos hospitalarios -las prescripciones de los especialistas,

así como las utilizadas durante las hospitalizaciones, pueden no captarse en su totalidad-,

utilizando la clasificación ATC78. Además, desde 2011, la receta electrónica se ha implantado

69
progresivamente en los centros de atención primaria, por lo que la dispensación también está

disponible. Como fuente de datos, se utilizó la fecha y la información de la dispensación, cuando

ésta existía, incluyendo la dispensación unidosis de hospital, y para los pacientes cuyos centros de

salud no tienen todavía receta electrónica se utiliza la fecha y la información de la receta

tradicional en papel. Ambos tipos, receta tradicional en papel y electrónica, incluyen información

sobre dosis, principio activo, formulación, posología y duración del tratamiento.

La confidencialidad de los datos se garantiza manteniendo altos niveles de calidad

científica y técnica del proyecto realizado con la base de datos. El Comité Científico de BIFAP se

encarga de garantizar la calidad de la información contenida en la base de datos. A continuación,

la información se armoniza en el modelo de datos de BIFAP65 ; los detalles sobre la base de datos

BIFAP se han descrito pormenorizadamente con anterioridad (apartado 1.5).

5.2. Metodología del Estudio 1

5.2.1. Población de estudio

La población de estudio estará integrada por todas aquellas mujeres en edad fértil (15-49

años) durante el periodo de estudio, comprendido entre junio de 2019 y junio de 2021. Para poder

participar en el estudio, y como criterio de inclusión, las mujeres deberán haber estado adscritas

con su MAP al menos un año antes de entrar en el estudio. Este criterio y margen de tiempo (ej.

un año) sirve para asegurar un mínimo de información registrada en los pacientes, y poder recoger

datos demográficos (estilo de vida, [IMC]) y comorbilidades, registradas por el médico con

anterioridad. Además, es requisito indispensable asegurar un año de historial médico para poder

identificar la edad gestacional en la cohorte de mujeres embarazadas. Se excluyeron todas las

mujeres con diagnóstico de SARS-CoV-2 antes de la entrada en el estudio. La figura 4 muestra un

esquema gráfico del diseño del estudio.

70
5.2.2. Identificación de la cohorte de gestantes, tiempo de gestación

En ambos estudios se aplicó un algoritmo validado73 para identificar todos los embarazos

ocurridos durante el periodo investigado en cada estudio.

Una vez constituida la cohorte de mujeres que cumplían los criterios de

inclusión/exclusión, se identificaron, en línea con el algoritmo validado, los siguientes indicadores

de embarazo: i) indicadores de concepción (registro de fecha de la última Regla [FUR]), ii)

indicadores de finalización del embarazo, que incluyen: registro de parto, aborto espontáneo,

interrupción del embarazo, embarazo ectópico, aborto programado y/o muerte fetal i.u., y iii)

otros códigos compatibles con un embarazo: prueba de embarazo, visitas prenatales,

complicaciones del embarazo, etc. Tras la asignación de la edad gestacional validada, las mujeres

identificadas como embarazadas se clasificaron según el resultado del embarazo en: i) embarazo a

término, ii) aborto espontáneo, iii) muerte fetal i.u. o iv) embarazo inespecífico, cuando la

información no permitía diferenciar entre las categorías anteriores. Se excluyeron todas las

mujeres cuya edad gestacional no pudo calcularse (embarazo con edad gestacional inespecífica).

Los detalles de la metodología para la identificación de embarazos han sido descritos previamente

por los miembros de la base de datos BIFAP73.

5.2.3. Cohorte de comparación

Por cada mujer embarazada, según su FUR, se emparejaron 4 mujeres no embarazadas

con la misma edad, cupo de atención primaria, y tiempo de seguimiento / duración del embarazo

en la base de datos. Este último criterio se utilizó para asegurar el mismo mínimo de tiempo de

seguimiento en cada uno de los pares.

71
5.2.4. Identificación de la infección por SARS-CoV-2 y curso de la enfermedad

En ambas cohortes, se identificaron todas las mujeres con PCR SARS-CoV-2 positiva. Para

ello, se buscó dicha información en sus historiales clínicos buscando las entradas incluidas por el

MAP. La estrategia de búsqueda incluyó códigos y búsqueda en texto libre. Además, se tuvo en

cuenta información complementaria entre la que se incluye PCR, test de antígenos, y diagnósticos

clínicos. La información de la infección por SARS-CoV-2 procede del sistema de vigilancia activa

implantado durante la pandemia de SARS-CoV-2, y de datos hospitalarios o de la UCI. Cabe destacar

que, en el momento del estudio, no se habían aplicado otras técnicas para confirmar la infección

por SARS-CoV-2, como la prueba de antígenos.

En ambas cohortes, se identificaron como síntomas específicos asociados a la infección por

SARS-CoV-2: anosmia, síntomas respiratorios, síntomas digestivos, fiebre y otros. Éstos se

recogieron dentro de los +/-7 días siguientes al registro del diagnóstico de SARS-CoV-2. También se

buscaron complicaciones clínicas de COVID-19 en los 28 días siguientes al registro de la infección.

En concreto, se buscó la aparición de neumonía, bronquitis/bronquiolitis, trombosis, valvulopatía y

enfermedad diseminada por coagulopatía.

5.2.5. Resto de covariables

Se recogió información demográfica y datos sobre factores de estilo de vida, uso de

asistencia sanitaria, comorbilidades y utilización de fármacos. La información sobre

comorbilidades se recopiló en cualquier momento antes de la FUR, y la utilización de asistencia

sanitaria (medida como el número de visitas al MAP en el año anterior a la fecha índice) se

estableció en el año anterior a la fecha índice. El uso de medicamentos se identificó en los tres

meses anteriores a la FUR / fecha de coincidencia en no embarazadas; el uso se definió como

tener al menos una receta dentro de ese intervalo de tiempo. Se han seguido dos estrategias

72
diferentes para recoger la información sobre la utilización de fármacos: las prescripciones se

basaron en los registros de la base de datos o en las dispensaciones de las farmacias si éstas

estaban disponibles.

5.2.6. Análisis estadístico

Se realizó un análisis descriptivo con datos categóricos presentados mediante recuentos

de frecuencias y porcentajes, y datos continuos mediante medias con DE. Se calcularon las tasas

de incidencia (IR) y la razón de tasas de incidencia (IRR) de la infección por SARS-CoV-2 por tipo de

cohorte, aplicando diferentes ventanas temporales: durante el embarazo, durante el puerperio

(definido como los 42 días siguientes al final del embarazo) y desde el final del puerperio hasta el

final del período de estudio, en junio de 2021.

Se calcularon las curvas de supervivencia de Kaplan-Meier para la infección por SARS-CoV-

2 por tipo de cohorte, dentro de cada ventana temporal específica.

Se calcularon los Hazard Ratios (HR) y sus intervalos de confianza (IC) del 95%, mediante

modelos de riesgos proporcionales de Cox ajustados por los siguientes factores de confusión:

edad, obesidad, hipertensión, diabetes, asma, EPOC, cáncer, esclerosis múltiple, artritis

reumatoide y anemia falciforme.

Un valor p de dos caras <0,05 se consideró estadísticamente significativo. Los análisis

estadísticos se realizaron con el paquete Stata versión 12.0 (StataCorp LP, College Station, TX,

EE.UU.).

73
Figura 4. Diagrama de flujo del diseño del Estudio 1

74
5.3. Metodología del Estudio 2

5.3.1. Población de estudio

La población de estudio incluyó todas aquellas mujeres en edad fértil (15-49 años) durante

el periodo de estudio comprendido entre junio de 2019 y febrero de 2022. Se utilizaron los

mismos criterios de inclusión y exclusión que en el estudio 1. La figura 5 muestra un esquema

gráfico del diseño del estudio.

5.3.2.- Identificación de la cohorte de gestantes, tiempo de gestación e identificación de

infección por SARS-CoV-2

Se siguió la misma estrategia de identificación que en el estudio 1. Una vez identificadas

todas las mujeres gestantes se identificaron todas aquellas con infección por SARS-CoV-2.

5.3.3. Cohorte de comparación

Por cada mujer embarazada con un diagnóstico confirmado de COVID-19 (N = 8.413), se

emparejaron 3 mujeres embarazadas sin COVID-19, con la misma edad en la fecha del diagnóstico

de SARS-CoV-2 (+/2 años), misma edad gestacional (+/- 2 semanas), y misma duración del

embarazo y resultado.

75
5.3.4. Exposición a medicamentos en ambas cohortes

Para ambas cohortes, se buscaron todas las prescripciones emitidas en sus historias

clínicas, incluyendo atención primaria y hospitalaria, recibidas a lo largo del embarazo (desde la

FUR hasta la fecha de finalización del embarazo), utilizando dos marcos temporales diferentes. Se

recogieron los registros de fármacos utilizados -identificados mediante su ATC- por todas las

embarazadas, c/s COVID-19, a lo largo del embarazo y, finalmente, se recopilaron los registros ATC

de fármacos etiológicos o de soporte frente a COVID-19, durante el curso de la infección dentro

del embarazo (1 semana antes y otras después del registro del diagnóstico de infección por SARS-

CoV-2), tanto para todo el período pandémico como para cada ola pandémica, estratificados por

semana gestacional.

5.3.5.- Análisis estadístico

En primer lugar, se realizó un análisis descriptivo del número de embarazadas con

diagnóstico de COVID-19, según cada ola pandémica de SARS-CoV-2 y semana gestacional. Para

establecer cada ola se siguió la clasificación utilizada por la Red Nacional de Vigilancia

Epidemiológica (RENAVE) a través de la plataforma SiViES (Sistema de Vigilancia en España),

gestionada por el Centro Nacional de Epidemiología 79 (CNE). Así, la 1ª ola se estableció del

02/2020 al 22/05/2020, la 2ª del 06/07/2020 al 18/11/2020, la 3ª de principios de diciembre/2020

al 16/02/2021, la 4ª del 02/04/2021 al 17/05/2021, la 5ª del 01/07/2021 al 29/09/2021 y la 6ª del

13/11/2021 al 28/03/2022.

En segundo lugar, se describieron los tratamientos farmacológicos prescritos durante la

pandemia entre las mujeres embarazadas c/s COVID-19, estratificados por trimestre,

considerando el primer trimestre hasta la semana 13, el segundo trimestre de la 14 a la 28, y el

tercero de la semana 28 en adelante. Se reportó el uso de medicamentos como el promedio de

76
prescripciones por cada 1.000 mujeres embarazadas, utilizando como numerador el número de

prescripciones dividido entre el número total de embarazos incluidos:

Nº Prescripciones

Nº total Embarazos

Por último, y restringiendo el análisis a la cohorte de mujeres embarazadas con infección

por SARS-CoV-2, se analizaron los patrones de utilización de fármacos. Se evaluó el uso general de

medicamentos en la semana anterior y posterior al diagnóstico, estratificado por cada ola

pandémica, así como los medicamentos específicos utilizados para la COVID-19, definidos como

agentes farmacológicos etiológicos y de soporte, con efectos potenciales contra la COVID-19 como

podían ser: tocilizumab, hidroxicloroquina (HCQ), medicamentos antitrombóticos del grupo de la

heparina, antivirales, antibióticos, anti-inflamatorios no esteroideos (AINEs), otros analgésicos y

corticosteroides. También se calculó el uso de medicamentos como la media de prescripciones

por cada 100 mujeres embarazadas, examinando así los patrones de uso de medicación según la

edad gestacional (en semanas) y la ola de COVID-19. Debido al bajo número de hospitalizaciones

(503/8.413; 6%), ingresos en UCI (4/8.413) y fallecidas (2/8.413), no se realizaron análisis

estratificados según estas condiciones.

77
Figura 5. Diagrama de flujo del diseño del Estudio 2.

78
79
6. RESULTADOS

6.1. Resultados del Estudio 1.

6.1.1.Infección por SARS-CoV-2 en ambas cohortes del estudio.

La cohorte de embarazos incluyó un total de 103.185 embarazadas emparejadas con

412.740 mujeres no embarazadas de la misma edad, CC.AA. y tiempo de seguimiento / duración

del embarazo. La edad media de las mujeres participantes fue de 32,3 años (mediana 33, DE 6,0).

La distribución total de los eventos del embarazo fue de un 81,3% nacimientos -incluyendo

registros de post-parto-, 0,3% muertes fetales i.u., 16,7% abortos, y 1% de embarazos ectópicos

(Tabla 1).

El 8,3% de los embarazos tenían un diagnóstico registrado de infección por SARS-CoV-2

frente al 6,0% en la cohorte de comparación. Se subdividió el diagnóstico de infección por SARS-

CoV-2, según el momento de la infección, dentro de las siguientes ventanas temporales: i) durante

el embarazo, ii) durante el puerperio (42 días después del final del embarazo) y iii) después del

puerperio (desde el final del puerperio hasta el final del periodo de estudio (30 de junio de 2021)).

80
 Tabla 1. Características basales de ambas cohortes.

Características Cohorte de Comparación Cohorte de Embarazo

N= 412.740 N= 103.185

Edad n % n %

<20 años 12.827 3.1 2.937 2.8

20-29 años 110.485 26.8 26.675 25.9

30-34 años 131.071 31.8 33.769 32.7

35-39 años 114.787 27.8 30.176 29.2

>40 43.570 10.6 9.628 9.3

Evento de Embarazo n.a.

Nacidos a términos na na 72.953 70.7

Registros en Postparto na na 11.691 11.3

Muertes fetales i.u. na na 275 0.3

Aborto na na 17.204 16.7

Embarazo Ectópico na na 1.062 1.0

COVID-19

No COVID-19 387.858 94.0 94.594 91.7

COVID-19 24.882 6.0 8.591 8.3

COVID-19 durante Embarazo 8.063 32.4 3.522 41.0

Puerperio 2.308 9.3 739 8.6

COVID-19 después del puerperio 14.511 58.3 4.330 50.4

81
 Se identificaron 3.522 embarazos con infección por SARS-CoV-2 y 8.063 en la cohorte de

comparación. Las tasas de incidencia de COVID-19, expresadas en casos de COVID-19 por cada

1.000 personas-mes, fueron de 4,29 (IC 95%: 4,15-4,43) casos por 1.000 personas-mes en

gestantes y 2,44 (IC del 95%: 2,40-2,50) casos por 1.000 personas-mes en la cohorte de

comparación. La figura 6 muestra la curva de distribución de Kaplan Meier de la infección por

SARS-CoV-2 en cada una de las cohortes, en las que se encontraron diferencias estadísticamente

significativas (log rank test <0,0001). La razón de las tasas de incidencia de la infección por SARS-

CoV-2 fue de 1,76 (IC del 95%: 1,69-1,83) en comparación con mujeres no gestantes. Las figuras 7

y 8 muestran las curvas de Kaplan-Meier de la incidencia acumulada de infección por SARS-CoV-2

en cada ventana temporal respectivamente, es decir, en el puerperio y tras el mismo. Como se

observa en ambas figuras, la cohorte de embarazadas también tuvo una mayor incidencia de

infección por SARS-CoV-2 en ambos periodos (pruebas log rank <0,0001).

82
Figura 6. Curva de Kaplan-Meier. Estimación del tiempo transcurrido hasta el diagnóstico de la
infección por SARS-CoV-2, durante el período de embarazo.

Figuras 7 y 8. Incidencia acumulativa de Kaplan Meier de la infección por SARS-CoV-2 según el

periodo del puerperio (figura de la izquierda) y el posterior al puerperio (figura de la derecha).

83
 La tabla 2 presenta la incidencia de infección por SARS-CoV-2 en ambas cohortes, según

cada momento de riesgo. Durante la ventana de embarazo, la cohorte de gestantes tuvo una

razón de tasas de incidencia de 1,76 (IC 95%: 1,69-1,83), este riesgo disminuyó durante el

puerperio a 1,30 (IC 95%: 1,20-1,41) y disminuyó, aún más, después del puerperio a 1,19 (IC 95%:

1,15-1,23).

Tabla 2. Tasas de incidencia de la infección por SARS-CoV-2 según el momento del embarazo y
postparto.

Características Cohorte de Comparación Cohorte de Embarazo

N= 412.740 N=103.185
Durante el Embarazo
Casos, n 8.063 3.522
Total personas-meses 3.291.191 821.374
Meses (media) 9.3 (8.7-9.4) 9.3 (8.6-9.4)
Incidencia acumulada 1.9% 3.4%
Tasa de Incidencia por 1000 personas-año (IC 95% ) 2.44 (2.40-2.50) 4.29 (4.15-4.43)

IRR (IC 95%) - 1.76 (1.69-1.83)

Características Cohorte de ComparaciónC Cohorte de Embarazo
N= 404.181 N= 99.407
Puerperio
Casos, n 2308 739
Total, personas-mes 542.756 133.495
Media de meses 1.4 (1.4-1.4) 1.4 (1.4-1.4)
Incidencia acumulada 5.71% 5.55%
Tasa de Incidencia por 1000 personas-año (IC 95%) 4.25 (4.08-4.43) 5.54 (5.15-5.95)

IRR (IC 95%) - 1.30 (1.20-1.41)

Después del Puerperio 370.273 91.244
Casos, n 14.511 4.330
Total, personas-mes 2.542.165 634.852
Media de meses 5.9 (2.2-9.6) 6 (2.3-9.7)
Incidencia acumulada 3.9% 4.74%
Tasa de Incidencia por 1000 personas-año (IC 95%) 5.71 (5.62-5.80) 6.82 (6.62-7.03)

IRR (IC 95%) 1.19 (1.15-1.23)

84
6.1.2. Aparición de COVID-19 según el evento del embarazo.

Cuando evaluamos la incidencia de la infección por SARS-CoV-2 en función del evento final

del embarazo, las tasas de incidencia fueron las siguientes: 4,19 casos (IC 95%: 4,05-4,34) por 1.000

personas-mes para nacimientos a término (4,05-4,34), 5,29 para las que tuvieron muertes fetales

i.u. (IC 95%: 3,00-9,31), 5,81 para abortos (IC 95%:5,12-6,59) y 9,13 para las de embarazo ectópico

(IC 95%: 5,68-14,69). Por lo tanto, en comparación con las mujeres no embarazadas en edad fértil,

la razón de tasas de incidencia de infección por SARS-CoV-2 basadas en el resultado del embarazo

fueron: 1,67 (IC 95%: 1,60-1,74), 2,29 (IC 95%: 1,30-4,03), 4,36 (IC 95%: 3,82-12,43) y 7,70 (IC 95%:

4,77-4,99). (Tabla 3 y Figura 9)

Tabla 3. Tasas de Incidencia de COVID-19 restringido a embarazadas, según evento de embarazo.

Características Nacimientos Muertes Abortos Embarazos

fetales i.u. Ectópicos

N= 84.644 N=275 N=17.204 N=1.062

Casos, n 3.251 12 242 17
Seguimiento medio (días) 273 246 74 52

Total personas-meses 77.557 2.270 41.672 1.861

Tasa de Incidencia por 1.000 4.19 5.29 5.81 9.13

personas-meses (IC 95%) (4.05-4.34) (3.00-9.31) (5.12- (5.68-14.69)
6.59)

1.67 2.29 4.36 7.70

IRR (IC 95%) (1.60-1.74) (1.30-4.03) (3.82- (4.77-4.99)
12.43)
1.50 4.65 8.76
1(-) (0.85-2.64) (3.95- (5.35-14.34)
5.48)

85
 Figura 9. Eventos en el embarazo y su asociación con la aparición de COVID-19 .

6.1.3. Evolución clínica de la infección por SARS-CoV-2.

Entre aquellas mujeres con un registro de infección por SARS-CoV-2, se recogieron los

síntomas y complicaciones más frecuentes derivados de dicha infección. Los síntomas agudos se

recogieron dentro de los +/-7 días del diagnóstico, y las complicaciones se recogieron desde el

diagnóstico de COVID-19 hasta 28 días después (Tabla 4). Los datos son extremadamente limitados

con un importante subregistro de síntomas, <0,1% de prevalencia entre ambas cohortes, no

apreciándose diferencias significativas en cuanto a la clínica inespecífica y siendo los síntomas más

frecuentemente registrados los siguientes: el dolor músculo-esquelético y la fiebre, en ambas

cohortes. En cuanto a las complicaciones, la neumonía fue la más frecuente (49 casos en la cohorte

de comparación y 19 en la de embarazo). No hubo ninguna fallecida en ninguno de los grupos.

86
Table 4. Características y curso clínico de Infección por SARS-CoV-2 en ambas cohortes.

Características Cohorte de Cohorte de

Comparación Embarazo
N= 412.740 N=103.185
Hospitalizados COVID-19 704 2.8 549 6.4

1er trimestre na na 12 2.9

2º trimestre na na 5 1.2
er
3 trimestre na na 394 95.9
UCI COVID-19 19 0.1 5 0.1
Síntomas registrados en la base de datos (+/-
7 days)

Tos 74 0.3 26 0.3

Anosmia 11 0.0 9 0.1
Dolor torácico 9 0.0 1 0.0
Dolor Abdominal 19 0.1 13 0.2
Cefalea 72 0.3 27 0.3
Diarrea 53 0.2 14 0.2
Dolor Músculo-esquelético 806 3.2 334 3.9
Fiebre 282 1.1 85 1.0
Nausea 22 0.1 11 0.1
Congestión Nasal 13 0.1 9 0.1
Complicaciones (0-28 días)

Bronquitis 11 0.0 2 0.0

Neumonía 49 0.2 19 0.2
Trombosis 6 0.0 4 0.0
Válvulopatía 1 0.0 0.0 0.0

87
6.1.4. Análisis de regresión de Cox: Factores de riesgo de infección por SARS-CoV-2

Los resultados que se presentan a continuación están restringidos a las mujeres con

infección durante el periodo de embarazo y la cohorte de comparación, excluyendo la cohorte del

puerperio y después del puerperio. En las tablas y figuras de este apartado 6, se muestra la

frecuencia de distribución en torno a datos demográficos, estilos de vida, utilización de servicios

sanitarios, comorbilidades y uso de medicamentos en cualquier momento antes de la fecha de

emparejamiento. En cuanto a los factores predictores, el embarazo demostró ser un factor de

riesgo de infección por SARS-CoV-2 (1,76 [IC 95%: 1,69-1,83]). (Tabla 5)

Tabla 5. Tasas de incidencia de COVID-19 restringidas a las mujeres durante el embarazo y sus
pares (excluidas las mujeres infectadas después del embarazo).

Características Cohorte de Cohorte de

Comparación Embarazo
N= 412.740 N=103.185
Durante el Embarazo
Casos, n 8.063 3.522
Total personas-meses 3.291.191 821.374
Meses (media) 9.3 (8.7-9.4) 9.3 (8.6-9.4)
Incidencia acumulada 1.9% 3.4%
Ratio de Incidencia por 1000 personas-año (IC 2.44 (2.40-2.50) 4.29 (4.15-4.43)
95% )
IRR (IC 95%) - 1.76 (1.69-1.83)

Las distribuciones de frecuencias de las características basales de las dos cohortes del

estudio al inicio del seguimiento se muestran para datos demográficos, factores de estilo de vida y

uso de asistencia sanitaria en la tabla 1, así como para comorbilidades en la figura 10, y utilización

de fármacos en la figura 11. El embarazo también demostró ser un factor de riesgo de infección por

SARS-CoV-2 (1,76 [IC 95%: 1,69-1,83]). (Figura 10)

88
 En cuanto a los HR asociados a factores de riesgo conocidos (comorbilidades figura 10 y

utilización de fármacos figura 11) para la infección por SARS-CoV-2, fueron: 1,23 (IC 95%: 1,23-1,43)

para la diabetes, 1,33 (IC 95%: 1,23-1,44) para la obesidad, 1,11 (IC 95%: 0,98-1,26) para la

hipertensión arterial y 1,28 (IC 95%: 1,01-1,61) para el cáncer. Las comorbilidades como el asma

(1,01 [IC del 95%: 0,94-1,08]) o la EPOC (1,26 [IC del 95%: 0,70-2,24]) no mostraron una asociación

estadísticamente significativa; sin embargo, las mujeres que recibían al menos una receta de

corticosteroides (1,18 [IC del 95%: 1,00-1,39]) o fármacos indicados para problemas respiratorios

(1,07 [IC del 95%: 0,99-1,14]) tenían un riesgo ligeramente mayor de infección por SARS-CoV-2. Las

afecciones cardiovasculares no mostraron un aumento del riesgo de infección por SARS-CoV-2,

obteniendo los siguientes estimadores 1,39 (IC del 95%: 0,72-2,67) para el ictus, 1,66 (IC del 95%:

0,62-4,42) para el accidente isquémico transitorio (AIT) y 1,23 (0,88-1,72) para las cardiopatías

isquémicas, aunque se debe tener en cuenta el pequeño tamaño muestral.

89
 Figura 10. Comorbilidades y su asociación con la aparición de COVID-19.

VIH: Virus de Inmunodeficiencia Humana.

AIT: Accidente Isquémico Transitorio
ACV: Accidente Cerebro Vascular
CI: Cardiopatía Isquémica
HTA: Hipertensión Arterial
EPOC: Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica
AR: Artritis Reumatoide

90
 Por último, y con respecto al patrón de prescripción de fármacos, la prescripción

de fenitoína (4,34 (1,40-13,46)) junto con las estatinas (1,42 (IC del 95%: 1,11-1,82) mostraron una

asociación positiva con la infección por SARS-CoV-2. Los fármacos indicados para la analgesia,

como los AINEs (1,11 [IC 95%: 1,05-1,18]), el paracetamol (1,18 [IC 95%: 1,09-1,27]), los opioides

(1,15 [IC 95%: 1,03-1,28]) y los antimigrañosos (1,14 [IC 95%: 1,04-1,25]) se asociaron ligeramente

con un mayor riesgo de infección por SARS-CoV-2. Por último, los usuarios de Inhibidores de la

Bomba de Protones (IBP) presentaron un HR de 1,30 (IC 95%: 1,19-1,42), aunque este resultado

debe interpretarse con cautela debido a la confusión por indicación (Figura 11).

91
 Figura 11. Medicación y su asociación con la aparición de COVID-19.

ISRS: Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina

Fcos. Apto. Respiratorio: Fármacos para el Aparato Respiratorio
IBPs: Inhibidores de la Bomba de Protones
ADOs: Antidiabéticos Orales
AINEs: Antiinflamatorios No Esteroideos
H2: Antagonistas de los receptores H2 de la histamina (antisecretores gástricos)
BZD: Benzodiacepinas
ARA2: Antagonistas de los Receptores de la Angiotensina 2
IECAs: Inhibidores de la Enzima Convertidora de Angiotensina
92
6.2. Resultados del Estudio 2

6.2.1. Distribución de las embarazadas durante la pandemia de SARS-CoV-2.

De la cohorte de mujeres embarazadas, un total de 8.413 mujeres tuvieron registrado un

diagnóstico de SARS-CoV-2, y se seleccionaron a 24.975 mujeres embarazadas libres de SARS-CoV-

2. La mediana de edad fue de 32 años (rango intercuartílico [IQR] 28-36 años). Se observó una

distribución homogénea de casos de infección por SARS-CoV-2 durante la pandemia, desde la

semana gestacional 6 hasta la 36, con el pico más alto entre las semanas 39 y 40, como se muestra

(Figura 12).

Figura 12. Distribución de embarazadas con COVID-19 por semana gestacional y trimestre(t).

93
 Cuando se estratificó por cada ola pandémica (Figura 13), la distribución de los casos de

infección por SARS-CoV-2 fue heterogénea. Por ejemplo, dentro de la 1ª y 2ª ola, la mayoría de los

casos se produjeron durante el tercer trimestre (3er t), concretamente en las últimas semanas del

embarazo, alcanzando su pico más alto en la semana 40. En la 3ª ola, los casos de COVID-19 se

distribuyeron con una tendencia que fue aumentando aunque de forma suavemente escalonada

desde el segundo hasta el tercer trimestre, alcanzando su pico máximo en la semana 39, con muy

pocos casos dentro del primer trimestre. Por el contrario, desde la 4ª ola hasta la 6ª, la

distribución de casos fue completamente homogénea a lo largo de todo el embarazo, con

independencia de los trimestres, aunque el pico se alcanzó también en las semanas 39-40.

94
Análisis A
Fig. 3.- Distribution of pregnant women with COVID-19 by gestational week and waves during the pandemic, with
maximum peak highlights.

Ola 1 Ola 2 Ola 3

250 250
212 250
200 200 200

150 150 150

90
100 100 100
62
50 50 50
pandemia, destacando el pico máximo.

0 0
0
0 2 4 6 8 10 14 18 22 26 28 30 32 34 36 38 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42
Ola 5 Ola 6
Ola 4

250 250 250

200 200 200

150 150 150

117
100 86 100
100
53 53 53
50 50 50

0 0 0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42
Figura 13. Distribución de embarazadas con COVID-19 por semanas gestacionales y olas durante la

95
6.2.2. Patrones de utilización de fármacos durante la pandemia de SARS-CoV-2 entre

embarazadas con y sin COVID-19.

Entre las mujeres embarazadas c/s COVID-19, se recogieron todas las recetas emitidas

durante el embarazo, es decir, desde la FUR hasta la fecha de finalización del embarazo,

incluyendo: tratamientos crónicos, sintomáticos y/o etiológicos. Entre las mujeres con COVID-

19 un total de 6.057 (72%) recibieron al menos una prescripción y un total de 16.651 (66,6%)

entre las mujeres libres de la infección. El número medio de recetas fue de 8,1 recetas/mujer

entre las embarazadas con COVID-19, y de 6,8 recetas/mujer entre las que no tenían la

infección. En segundo lugar, se calculó la distribución de los principales grupos ATC expresada

por el promedio de prescripciones por 1.000 mujeres de cada uno de los grupos, estratificados

por trimestre de embarazo (Figura 14).

96
Figura 14. Número medio de prescripciones por 1.000 mujeres embarazadas y trimestre (t), c/s
COVID-19. Los opioides, antimicóticos y medicamentos para el estreñimiento han sido revisados
pero no incluidos en el gráfico, dado que el patrón de uso es muy bajo (< 2 prescripciones/1.000
mujeres por t) y similar en ambos grupos. Se han suprimido los decimales.

Media de Prescripciones / 1.000 Embarazadas con COVID-19

80
74 74 1t 2t 3t
70
62
60
51
50
40
40
30
30 26
24 24

20 17
13 13 16
10 12 9 9
10 7 7
4 4 56 55 10 5
333
5
12 4 11 2 2
011 2 111 322 111
0
An iab s…

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Media de Prescripciones / 1.000 Embarazadas sin COVID-19

80
1t 2t 3t
70
70 67
59
60
49
50

40

30
23
20 16 16
20
14
11 12 9
10 10 7 9 6 9 97
3 4 5 5 5
122 222 2 333
12 12 2 001 111 101 3 22
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An

97
 Los grupos terapéuticos más prescritos en ambas poblaciones fueron los siguientes:

hormonas tiroideas, levotiroxina, (66,1 prescripciones por 1.000 embarazadas entre las del

grupo con COVID-19 y 63,9 entre las del grupo sin COVID-19), seguidos de suplementos de

hierro (30,2 y 30,0), antitrombóticos del grupo de la heparina (26,0 y 14,6), otros analgésicos

(por ejemplo, paracetamol) (19,4 y 11,6), antibióticos (13,0 y 10,6), antiinflamatorios no

esteroideos y (AINEs) (10,1 y 7,9). Como se observa en la figura 14, el tercer trimestre acumuló

la mayoría de las prescripciones, seguido del segundo trimestre y, por último, del primero. Para

la mayoría de los grupos farmacológicos, las embarazadas con COVID-19 recibieron de media

más prescripciones, con especial atención al número medio de ansiolíticos que fue casi cinco

veces superior entre las embarazadas con COVID-19 en comparación con las que no la padecían

(2,06 frente a 0,6), en cambio, con los antidepresivos (1,07 y 2,45) sucedió a la inversa.

Con respecto a las prescripciones de fármacos específicos frente a COVID-19, en total,

se observa un ligero aumento en embarazadas con COVID-19 con respecto a las que no lo

tuvieron (figura 15).

98
Figura 15. Número medio de prescripciones con fármacos específicos frente a COVID-19 por 1.000
embarazadas y t, c/s COVID-19.

99
6.2.3. Patrones de utilización de fármacos en el curso de la infección por SARS-CoV-2.

Entre las mujeres embarazadas con COVID-19, se calculó el número medio de recetas

recibidas en la semana anterior y durante la semana de infección por SARS-CoV-2. Como se

observa (Figura 16), las mujeres que contrajeron la infección durante el tercer trimestre

recibieron, por término medio, un mayor número de fármacos (con una media total de 139

recetas por cada 100 mujeres), seguidas del segundo trimestre (125) y del primero (77).

Figura 16. Número medio de prescripciones por cada 100 embarazadas con COVID-19 por edad
gestacional.

Cuando se estratificó por olas (Figura 17), la 1ª ola mostró el menor número de

prescripciones medias (138,4), y la gran mayoría de estas prescripciones se acumularon cuando

se produjo la infección por SARS-CoV-2 en el tercer trimestre. Para las olas restantes, la

distribución fue más homogénea, aunque las prescripciones recibidas también se concentraron

cuando la infección por SARS-CoV-2 se produjo en el tercer trimestre.

100
Figura 17. Número medio de prescripciones por cada 100 embarazadas con COVID-19, por
semana gestacional, y por ola pandémica.

101
6.2.4. Patrones de utilización de fármacos frente a COVID-19, específicos y de soporte.

Se evaluaron los patrones de tratamiento de medicamentos específicos para la COVID-

19, como antivirales, corticosteroides, tocilizumab, HCQ, y medicamentos utilizados para

cuidados de soporte, incluidos agentes antitrombóticos, antibióticos, AINEs y otros analgésicos,

en mujeres embarazadas con COVID-19, estratificadas según la edad gestacional de la infección

por SARS-CoV-2. En conjunto, el mayor número medio de prescripciones correspondió a los

antitrombóticos del grupo de la heparina, con 40 prescripciones por cada 100 embarazadas,

seguidos de otros analgésicos (19,64), antibióticos (6,95), AINEs (6,29) y corticosteroides (5,80).

El número medio de recetas por cada 100 embarazadas para HCQ fue de 0,49, 0,31 para

antivirales y 0,06 para tocilizumab (Figura 18). Asimismo, en la figura 19, podemos ver las

prescripciones segregadas por cada ola pandémica.

102
Figura 18. Prescripciones por 100 embarazadas con COVID-19, por grupos terapéuticos según
semana gestacional en el curso de la infección, durante toda la pandemia.

103
Figura 19. Número medio de prescripciones por 100 embarazadas con COVID-19 por olas, grupos
terapéuticos y semana gestacional, en el curso de la infección. Tocilizumab y opioides no figuran
en el gráfico porque sólo tienen prescripciones ocasionales en algunas olas.

104
 En el caso de los antitrombóticos, de los que la enoxaparina representa el 89% de todos

los agentes, el número medio se mantuvo casi constante (de 36 a 45 prescripciones por cada

100 mujeres) hasta las olas 4ª, 5ª y 6ª, en las que se produjo un gran aumento de las

prescripciones, que llegaron a superar las 100 prescripciones. En cuanto a los corticoides, la

dexametasona (22,67%) fue el corticoide sistémico más prescrito, seguido de la

metilprednisolona (9,90%); se observó una tendencia heterogénea con altibajos, con la media

más elevada en la 5ª ola. Los antibióticos, representados por amoxicilina y amoxicilina con

inhibidores ß-lactámicos (22,42%), fosfomicina (19,79%), ceftriaxona (16,64%) y azitromicina

(14,19%), se utilizaron mayoritariamente en la 1ª ola (22 prescripciones por 100 mujeres) y

luego disminuyeron gradualmente, aunque hubo un ligero aumento en la 6ª ola (10,1); también

se observó una tendencia similar para otros analgésicos, representados en un 93,58 % por el

paracetamol (1ª ola 31 prescripciones por 100 mujeres frente a 27,9 prescripciones por 100

mujeres). En cuanto al grupo terapéutico de los AINEs, los más prescritos fueron el Ibuprofeno

(66,08%) y el Dexketoprofeno (25,52%), alcanzando su pico máximo de prescripción en la 4ª

ola y su mínimo en la 5ª (76,74 prescripciones por 100 mujeres vs 26,74). Sin embargo, en

relación con este último grupo, cabe señalar que hubo algunos picos con prescripciones

ocasionales, sobre todo al final del embarazo, aunque predominaron los periodos sin

prescripción. Por último, el uso de HCQ fue más frecuente en la 1ª y 2ª ola, siguiendo una

tendencia descendente a medida que avanzaban las olas. Las prescripciones de otros

tratamientos farmacológicos específicos, como el tocilizumab o los antivirales (sólo una

prescripción de remdesivir), fueron prácticamente inexistentes. En los gráficos siguientes se

desglosan los grupos terapéuticos en base a los porcentajes de prescripción por principios

activos en embarazadas con COVID-19 (Figuras 20, 21, 22, 23 y 24).

105
Figura 20. Proporción de antibióticos por principio activo prescritos en las embarazadas con
COVID-19, durante el curso de la infección.

Antibióticos/ 100 Embarazadas COVID-19

0,18
Cloxacilina 0,18
0,18
Cefalexina 0,18
0,18
Becilpenicilina 0,35
0,35
Doxiciclina 0,35
0,35
Nitrofurantoína 0,35
0,53
Gentamicina 0,88
0,88
Meropenem 1,4
1,58
Cefixima 2,1
2,1
Eritromicina 2,28
3,5
Cefditoreno 4,2
4,9
Amox.Inh.B-lactámicos 7,01
14,19
Amoxicilina 15,41
16,64
Fosfomicina 19,79
0 5 10 15 20
% Antibióticos

106
Figura 21. Proporción de otros analgésicos y AINEs por principio activo, prescritos en las
embarazadas con COVID-19, durante el curso de la infección.

107
Figura 22. Proporción de Antivirales por principio activo prescritos en las embarazadas con
COVID-19, durante el curso de la infección.

Antivirales / 100 Embarazadas con COVID-19

Valaciclovir 4
Tenofovir disoproxilo y Emtricitabina 4
Remdesivir 4
Raltegravir 12
Oseltamivir 4
Lopinavir y Ritonavir 60
Lamivudina y Abacavir 8
Antivirales 4

0 10 20 30 40 50 60 70

% Antivirales

Figura 23. Proporción de corticosteroides sistémicos por principio activo prescritos en las
embarazadas COVID-19, durante el curso de la infección.

Corticosteroides sistémicos/100 Embarazadas con COVID-19

Prednisona 8,57

Metilprednisolona 9,9

Dexametasona 22,67

Deflazacort 0,48

Betametasona 6,57

0 5 10 15 20 25

% Corticosteroides

108
109
7. DISCUSIÓN

7.1. Discusión del Estudio 1

Este estudio abarcó un total de 103.185 embarazadas emparejadas por edad, duración del

embarazo y CC.AA., con 412.740 mujeres en edad fértil. El riesgo de infección por SARS-CoV-2 en

las embarazadas aumentó en un 76%. Se observó una tendencia a la disminución del riesgo cuando

concluyó el embarazo, así durante el puerperio el aumento del riesgo de COVID-19 bajó a un 30% y

a un 19% después del puerperio; momento éste en que pasa a ser casi el mismo que en la cohorte

de no embarazadas. Resultados de estudios anteriores han mostrado una mayor prevalencia de

infección por SARS-CoV-2 entre las embarazadas que los valores esperados inicialmente 80. Algunas

razones podrían atribuirse a una mayor frecuencia de visitas a los servicios de salud en comparación

con las mujeres no embarazadas, pero también a una mayor intensificación del cribado y la

detección del SARS-CoV-2 en general y, particularmente, en este colectivo. De hecho, en un

principio, en 2020, algunos hospitales empezaron a aplicar el diagnóstico de COVID-19 sistemático

en el momento del ingreso en el paritorio, observándose una prevalencia del 20% de infecciones

por SARS-CoV-2, con una elevada proporción de casos asintomáticos 81,82. Este enfoque, convertido

en rutinario en la práctica clínica, sirvió para realizar un seguimiento preciso de las mujeres y

proporcionar los recursos adecuados. Las directrices, dadas durante la pandemia, sobre las

consideraciones clave en relación con el manejo de COVID-19 en el embarazo, incluyeron

asesoramiento sobre el mayor riesgo de enfermedad grave ante la infección por SARS-CoV-2 y

83
recomendaciones para protegerse , asistencia a la atención prenatal rutinaria, realización de

pruebas de síntomas e inmunización específica, entre otras.

110
 En este estudio, en la cohorte de embarazadas, las mujeres cuyo desenlace del embarazo fue

la pérdida del mismo, es decir aquellas que sufrieron un aborto, presentaron un mayor riesgo de

infección por SARS-CoV-2 en comparación con las mujeres con un embarazo a término, lo que

sugiere que los resultados no pueden explicarse únicamente por el ingreso en el servicio de

paritorio. Entre los factores de riesgo asociados a la pérdida fetal precoz se encuentran varios

eventos inflamatorios, incluida la inflamación sistémica que podría afectar a la placenta. Este hecho

podría agravarse con la infección por SARS-CoV-2, ya que se ha descrito como podría provocar

inflamación, trombosis e insuficiencia placentaria, desencadenando el riesgo de desenlaces fatales

19,84
. Los resultados de los metaanálisis concluyen un mayor riesgo de aborto en las madres con un

resultado positivo en la prueba del SARS-CoV-2, aunque estos resultados siguen sin ser

concluyentes85.

En cuanto a la evolución clínica de la infección por SARS-CoV-2, la mayoría de los estudios se

centraron en los factores de riesgo asociados a la gravedad y al desenlace mortal, más que en

el curso clínico y/o asintomático de la infección en sí. Los resultados de las revisiones sistemáticas y

el metaanálisis sugieren 86–88 que las mujeres embarazadas con COVID-19, que acuden o ingresan en

los hospitales, tienen menos probabilidades de presentar síntomas como fiebre, disnea y mialgia, y

más probabilidades de ser ingresadas en la UCI y requerir ventilación mecánica invasiva, en

comparación con las mujeres no embarazadas. En este estudio, el curso clínico de las gestantes con

COVID-19, parece similar entre ambas cohortes aunque se podría destacar que existe una ligera

mayor frecuencia en el registro de dolor músculo-esquelético y abdominal en embarazadas con

respecto a las que no lo están, lo que podría ser coherente con los cambios fisiológicos ocurridos en

el embarazo. No obstante, en este estudio, no ha sido posible describir el curso clínico de COVID-19

dada la extremadamente baja proporción de síntomas que fueron registrados. Este hecho puede

explicarse, en parte, por la sobrecarga asistencial que se produjo durante la pandemia 89. Cabe

111
destacar la presión asistencial y los recursos insuficientes desde los que se partía en Atención

Primaria (AP) ya previo a la pandemia del COVID-19, no obstante, en la primera ola el 90% de los

casos fueron registrados y notificados desde AP90. A eso se sumaba el resto de pacientes que

cursaban con otras patologías que correspondían al 63.8% de las atenciones presenciales en los

centros de salud91. Esta sobrecarga tuvo un impacto negativo tanto para el paciente, como para el

profesional y para el sistema. Así, muchas de las actividades de educación sanitaria, programas de

prevención y diagnóstico precoz, y atención a pacientes con necesidades especiales como

dependientes, frágiles, y crónicos se vió mermada. Es por todo lo anterior que el bajo registro del

curso clínico de COVID-19 encontrado en este estudio se explique por todos estos factores.

En cuanto a las variables de asistencia sanitaria y complicaciones, aunque las cifras eran muy

pequeñas, se encontró la misma proporción de ingresos en UCI, neumonía y trombosis en ambas

cohortes. Sin embargo, sí que se observó una mayor proporción de ingresos hospitalarios en

mujeres embarazadas, aunque la gran mayoría se acumuló en el tercer trimestre (>95%), lo que

indica que los ingresos ocurrieron durante el parto y el nacimiento. No hubo registros de muertes

maternas en ninguna de las cohortes.

Al evaluar las condiciones de salud que pueden aumentar la susceptibilidad a la infección por

SARS-CoV-2, el factor de riesgo más importante fue el estado de embarazo, seguido de condiciones

subyacentes como la obesidad y comorbilidades como la diabetes. Estos factores están

correlacionados con la concentración de ECA2, receptor al que se une SARS-CoV-2 mediante su

espícula (proteína S) para penetrar en la célula huésped y posteriormente ser internalizado por

endocitosis, liberando así su ARN viral para replicarse y dar lugar a nuevas partículas virales que

infectarán nuevas células. Esta alta afinidad del virus por la ECA2 humana (ampliamente distribuida

en los tejidos humanos) contribuye a una mayor infectividad y de ahí su extensión a nivel mundial

92
.Centrándonos en el embarazo, no sólo se producen cambios en el sistema inmunitario sino que

112
también hay cambios mecánicos, producidos por el útero grávido, que pueden elevar el diafragma

y producir alteraciones fisiológicas en la forma de los pulmones, de tal manera que se pueda ver

afectada la función pulmonar. A todo ello hay que añadir como las mujeres embarazadas, bajo un

contexto de pandemia, podrían estar más preocupadas tanto por su embarazo como del resultado

del mismo, así como del estado del feto, lo que podría ocasionarles ansiedad, creando un estado

más vulnerable a la infección vírica88. Además, la presencia de SARS-CoV-2 en la mujer gestante

puede provocar alteraciones en la concentración de ECA2 y alterar procesos fisiológicos clave

durante el desarrollo fetal y la vascularización placentaria, lo que potencialmente puede contribuir

a aumentar el riesgo de preeclamsia y aborto, dependiendo de la edad gestacional. No obstante, la

transmisión vertical sigue siendo objeto de debate, ya que algunas placentas carecen de una co-

localización entre ECA2 y la serina proteasa transmembrana 2 (TMPRSS2), una proteasa que

también es esencial para la entrada y replicación del SARS-CoV-2 en las células93 .

Por otra parte, en cuanto a los otros factores predictores de infección por SARS-CoV-2, la

obesidad produce más tejido adiposo con niveles más elevados de expresión de la ECA2 en la

membrana celular 94. Otros estudios también han hallado una correlación proporcional entre el IMC

pregestacional y la presencia de síntomas en la infección por SARS-CoV-2 95. Asimismo, la diabetes

conlleva un efecto inflamatorio crónico junto con un estadío protrombótico que podría desempeñar

un papel en el empeoramiento de la respuesta a las infecciones96,97. Por último, tener historia previa

de cáncer mostró un aumento de la infección por SARS-CoV-2 del 28%, este aumento puede

explicarse dado que estos pacientes ya comparten condiciones de salud asociadas como

enfermedad cardiaca, diabetes, dislipidemia, hipertensión arterial, obesidad, osteoporosis y

osteopenia, junto con el estado inmunocomprometido que infiere un aumento del riesgo 98–101.

Curiosamente, no se encontró ninguna asociación con factores de riesgo establecidos como

la hipertensión, el asma y afecciones relacionadas con el sistema inmunitario como pueden ser la

113
esclerosis múltiple y la artritis reumatoide, aunque se debe tener en cuenta la edad media (32 años)

y el estado relativamente sano de esta población; si bien hay que señalar que esas afecciones se han

relacionado con la gravedad de la enfermedad más que con un aumento de la probabilidad de

infección por SARS-CoV-2. En cuanto al patrón de consumo de fármacos en el periodo de pre-

embarazo, es decir en los 90 días antes de la FUR, las prescripciones de fenitoína, de estatinas -

contraindicadas en el embarazo según ficha técnica- y de IBP se asociaron con una correlación

proporcional con la infección por SARS-CoV-2, aunque estos datos hay que interpretarlos con

cautela porque no se diferencia la indicación.

Los factores de riesgo socioeconómicos como los bajos ingresos, las condiciones de vida

específicas (el tamaño, la ubicación y la composición del hogar), así como la privación social, se han

asociado con el aumento de incidencia de COVID-19102 . Sin embargo, estos factores no se pudieron

recoger en los datos de este estudio.

7.1.1. Limitaciones

Se han utilizado los datos procedentes de BIFAP, representativos de la población española

en cuanto a edad, sexo y CC.AA 65. En España, el MAP es la puerta de entrada al sistema sanitario.

Según la última ENSE, un 98% de ciudadanos visitaron al menos una vez a su MAP durante 2017 103.

Por lo tanto, el MAP, no sólo representa la primera visita para controlar el embarazo, sino también

la infección por SARS-CoV-2. En relación con el embarazo, en la atención prenatal también

intervienen matronas y médicos especialistas, tanto en centros de AP como en centros de atención

especializada (hospitales y centros de especialidades, públicos y privados). Es por ello que todas las

mujeres monitorizadas en centros privados no habrían sido seguidas en AP y, por tanto, no se

encontrarían representadas en este estudio dado que no se encontraría registro de embarazo en AP

o seguimiento del mismo para la asignación de la edad gestacional. No obstante, y teniendo en

114
cuenta que los datos que se manejan en este estudio proceden del sistema sanitario universal que

se ofrece en España, esta pérdida correspondería a una pequeña proporción.

Por otro lado y en relación con la infección por SARS-CoV-2, es posible que se hayan

infraestimado los casos totales, dado que por un lado se produjeron fuera de la consulta del MAP y,

por otro, no todas las regiones que participan en BIFAP aportaron datos de COVID-19. Cabe

mencionar la escasa prevalencia de síntomas de curso clínico como tos, anosmia, fiebre, escalofríos.

En el momento del registro de los datos (junio/ 2019 - junio/ 2021) existía una sobrecarga en el SNS,

lo que pudo conllevar una disminución del registro de información en el sistema electrónico médico,

como ya se ha comentado. Como resultado, no se puede responder si el curso clínico de la COVID-

19 difiere entre grupos poblacionales con respecto a la proporción de pacientes asintomáticos.

Del mismo modo, con los registros médicos electrónicos no se puede asumir que la

prescripción o dispensación sea sinónimo del consumo real de medicamentos, por lo tanto, no se

puede descartar algún grado de clasificación errónea. Puede que se pasara por alto alguna

información registrada fuera de la consulta del MAP pero, en cualquier caso, sería mínima y no

diferencial. Por último, en relación con los factores del estilo de vida en BIFAP existe un alto

porcentaje de datos desconocidos. No obstante, según publicaciones anteriores en las que se utilizó

BIFAP, no se encontraron diferencias en las estimaciones de riesgo al aplicar diferentes estrategias

tales como imputación de datos desconocidos para controlar los datos que faltaban 104,105.

115
7.2. Discusión del Estudio 2

En este segundo estudio se evaluó la distribución de la COVID-19 durante la pandemia entre

las mujeres embarazadas, así como los patrones de tratamiento y los principales medicamentos

prescritos para tratar o paliar la COVID-19 en esta población. Se identificaron 8.413 embarazadas

con COVID-19 y se seleccionaron 24.975 embarazadas libres de COVID-19 (emparejamiento 1:3).

Según la OMS, ha habido cinco variantes principales de interés para el SARS-CoV-2, empezando por

las primeras variantes Alfa, Beta, Gamma, Delta y finalmente Ómicron106. En nuestro estudio, la

distribución de los casos de COVID-19 durante la pandemia ha ido aumentando gradualmente,

desde la 1ª ola con el menor número de casos (348) hasta la 5ª (Delta-Ómicron) con el mayor

número de casos (1.888) que se expandió rápidamente, seguida de la 2ª (1.667). Sin embargo, la

distribución según la edad gestacional ha sido heterogénea, concentrándose en las últimas semanas

gestacionales para la 1ª y 2ª ola, en línea con el cribado de COVID-19 para el ingreso del parto y

nacimiento 107 y, de forma más homogénea, a lo largo de todo el embarazo, para el resto de olas

pandémicas, en las que las pruebas diagnósticas y de cribado pasaron a estar disponibles en los

centros de salud y para el autodiagnóstico.

En cuanto a la utilización de medicamentos, se observa cómo el 72% de las mujeres

embarazadas con COVID-19 recibieron al menos una prescripción durante el embarazo (desde la

FUR hasta su finalización) frente al 66,6% de las embarazadas sin COVID-19, en consonancia con

estudios previos realizados antes del brote de COVID-19, donde se encontró un amplio rango de un

27 a un 93% de probabilidad de recibir al menos una prescripción 51; aunque hubo varios factores

que pudieron afectar a las tasas de prescripción de fármacos durante la pandemia, como las políticas

de salud pública, las visitas prenatales sanitarias limitadas o inadecuadas, el cambio o planificación

del parto, la atención limitada, la cuarentena y las restricciones de movilidad 88,108–110.

116
 Los grupos terapéuticos más relevantes prescritos en este estudio, fueron los analgésicos

(mayoritariamente paracetamol), los antibióticos, y las hormonas tiroideas, en línea con estudios

previos 73,111–114. En la prescripción de fármacos psicotrópicos, encontramos una tendencia inversa

dado que las embarazadas con COVID-19 recibieron más prescripciones de ansiolíticos

(benzodiacepinas) -conllevando un posible riesgo de síndrome de abstinencia neonatal tras el parto,

que podría haber complicado aún más el escenario en la pandemia 115- frente a las que no tenían

COVID-19 que recibieron más prescripciones de antidepresivos (inhibidores selectivos de la

recaptación de serotonina). Varios estudios han informado de tasas elevadas de problemas de salud

mental durante la pandemia como ansiedad, depresión y síntomas de estrés postraumático, entre

116–119
otros , lo que podría explicar estos hallazgos. Un estudio internacional llevó a cabo una

encuesta transversal de mujeres embarazadas y puérperas para informar sobre el impacto de la

salud mental perinatal durante la pandemia120. Entre las preocupaciones más comunicadas

figuraban: el propio embarazo, que el bebé contrajera la COVID-19, y la falta de apoyo durante el

parto. Además, las preocupaciones por los hijos y la falta de asistencia a las citas médicas se

asociaron con probabilidades significativamente mayores de estrés postraumático,

ansiedad/depresión y soledad. Entre las recomendaciones que podrían mejorar la salud mental en

el embarazo se encuentran la precisión en la información, la actividad física, el apoyo social, los

servicios médicos y el diagnóstico precoz 121.

En cuanto a las tasas de prescripción de medicación para tratar o paliar la COVID-19 en

embarazadas con dicho diagnóstico, en este estudio los medicamentos antitrombóticos del grupo

de la heparina fueron el grupo más prescrito seguido, en orden descendente, por otros analgésicos,

antibióticos, AINEs, corticosteroides, HCQ, antivirales y tocilizumab. Por ejemplo, el Registro

Internacional de Exposición a Coronavirus en el Embarazo 42 (IRCEP) reportó como medicamentos

más prescritos los siguientes: otros analgésicos, principalmente paracetamol, y antibióticos,

117
predominantemente azitromicina, y el Estudio Internacional de Uso de Medicamentos en el

Embarazo COVID-19, COVI-PREG 122, reportó como medicamentos más prescritos los antibióticos,

principalmente azitromicina, seguidos de corticosteroides, representados mayoritariamente por

dexametasona. En este estudio, el paracetamol y la dexametasona también coinciden como

analgésico y corticoide sistémico más prescritos, en cambio los antibióticos más prescritos son

amoxicilina, fosfomicina, ceftriaxona y, en cuarto lugar, azitromicina. La diferencia podría explicarse

por diferentes factores como los patrones regionales de uso. Así, por ejemplo, se explicaría el uso

de interferón en Rusia debido a la patente, o la disponibilidad del tratamiento como remdesivir en

42
EE.UU, país de aprobación médica . Para los medicamentos antitrombóticos, se observó un

aumento gradual compatible con las recomendaciones sobre tromboprofilaxis en embarazadas, de

la SETH, lanzadas en mayo de 202059 . Se observaron tasas muy bajas de prescripción de HCQ y

antivirales, y prescripciones ocasionales de tocilizumab. Estas prescripciones se acumularon en las

primeras olas y luego tendieron a tasas nulas, tras coincidir con la publicación de los resultados del

EC SOLIDARITY55(octubre/2020), donde se informó de la falta de eficacia de estos fármacos. Por el

contrario, los corticosteroides (dexametasona) comenzaron a prescribirse a partir del tercer

trimestre de la 2ª ola, tras la publicación de los resultados del EC RECOVERY 56.

Cabe destacar que se observa una subida de las tasas de prescripción de AINEs,

principalmente ibuprofeno / dexketoprofeno, en las semanas gestacionales finales de las mujeres

embarazadas y hasta una semana después del parto, que es el periodo medido en este estudio, lo

que podría deberse al manejo farmacológico del dolor perineal agudo y la inflamación posterior a

traumas perineales como la episiotomía o desgarros perianales post-parto, ya que el ibuprofeno

parece ser un tratamiento más eficaz (de 1 a 3 días) que placebo para aliviar el dolor y la inflamación

123
post-episiotomía . En este sentido las directrices sobre la gestión del post-parto vaginal, de la

Asociación americana de ginecología y obstetricia, también referencian que, tanto los AINEs como

118
el paracetamol, son mejores que el placebo para el alivio del dolor causado por los calambres

uterinos y el traumatismo perineal; matizando que paracetamol es la elección en las mujeres

lactantes con episiotomía y que, junto con el enfriamiento local, se reduce el dolor perineal de 24 a

72h124. Además, los AINEs, también se utilizan junto con inyecciones de anestésico local y corticoides

en la articulación sacroilíaca, para la sacroileítis inflamatoria aguda postparto 125 y para el dolor post-

operatorio tras una cesárea, en combinación con paracetamol, anestésico local y/o opioides 126. No

obstante, cabe matizar que, con respecto a la eficacia y seguridad de los AINEs en el manejo

farmacológico del dolor post-parto, en la revisión Cochrane se habla de efecto probable,

evaluándose con un grado de evidencia de baja calidad dado que el riesgo de sesgo fue incierto en

muchos estudios; no se evaluaron efectos adversos, y no se incluyeron mujeres en período de

lactancia 127.

Los puntos fuertes de este estudio incluyen el uso de un gran número de embarazos que son

el resultado de aplicar un algoritmo validado en una base de datos de atención primaria, tal y como

se describe en la sección 5 "Material y Métodos". Según la Agencia Europea de Medicamentos

(EMA), es una buena práctica intentar recoger siempre información sobre la exposición a

medicamentos durante el embarazo. Los estudios sobre el uso de medicamentos durante el

embarazo son importantes para comprender la seguridad y el riesgo del uso de medicamentos

específicos durante este período. La EMA ha publicado directrices128 sobre la exposición a

medicamentos durante el embarazo, que incluyen recomendaciones para controlar la exposición

durante todo el período y proporcionar datos sobre la exposición a medicamentos.

Esta investigación sobre el uso de medicamentos durante el embarazo en la pandemia -

condiciones excepcionales frente a un patógeno desconocido- contribuirá a conocer los

medicamentos específicos que se han utilizado en mujeres embarazadas con COVID-19,

proporcionando información tanto a los profesionales sanitarios como a las mujeres embarazadas,

119
para valorar el potencial balance riesgo-beneficio y tomar la mejor decisión sobre el tratamiento

farmacológico.

7.2.1. Limitaciones

Deben abordarse algunas limitaciones del presente estudio. Aunque se utilizaron datos de

BIFAP, base de datos representativa de la población española en cuanto a edad, sexo y región

geográfica 65, sólo cinco regiones proporcionaron datos para realizar los estudios COVID-19. Los

datos proporcionados no incluían la categorización de la gravedad de la enfermedad, por lo que no

se pudo realizar el análisis de sensibilidad según cada estadío. Además, aunque se obtuvieron datos

de AP y de ingresos hospitalarios, debido al bajo número de hospitalizaciones, ingresos en UCI y

fallecidos, no se realizaron análisis estratificados según estas condiciones, por lo que no se ha podido

responder con mayor granularidad. Se pudieron pasar por alto algunos embarazos y diagnósticos de

COVID-19 debido a varios escenarios, incluyendo embarazos que son seguidos por clínicas privadas,

o con un seguimiento fuera de la consulta de AP y el subregistro de datos en el sistema médico

electrónico, con motivo de la sobrecarga en el SNS español durante los años 2020, 2021 y 2022. No

se registró ninguna indicación vinculada a cada prescripción, por lo que algunos de los

medicamentos notificados, en la semana anterior o durante la semana del diagnóstico de COVID-

19, podrían estar prescritos para otros fines. En cualquier caso, esto sería mínimo y no se observaría

ninguna tendencia. Otra posible limitación sería la falta de un periodo anterior al SARS-CoV-2 para

la comparación.

BIFAP incluye información basada en la prescripción y dispensación, que podría no reflejar

el consumo real de medicamentos, por lo tanto, hay margen para subestimar la exposición,

especialmente para los medicamentos sin receta. Por último, debido al diseño del estudio,

meramente descriptivo, no se pudo estimar la seguridad y eficacia del tratamiento farmacológico

120
específico recibido para tratar la COVID-19 en esta población vulnerable, por lo que se justifica la

realización de nuevos estudios para responder a esta pregunta.

121
122
8. CONCLUSIONES

8.1. Conclusiones Estudio 1

A continuación se detallan las conclusiones en relación a la hipótesis referente a cómo las

mujeres embarazadas tendrán más riesgo de contraer la infección por SARS-CoV-2 que las no

embarazadas.

1. Las mujeres gestantes tienen mayor probabilidad de infección por SARS-CoV-2 que las no

gestantes. Sin embargo, este riesgo tiende a asemejarse al de las mujeres no embarazadas

conforme concluye el embarazo y, más aún, tras el puerperio.

2. Las mujeres con embarazos ectópicos y abortos, como desenlaces del embarazo, presentaron

un mayor riesgo de infección por SARS-CoV-2.

3. No se pudo llegar a resultados concluyentes con respecto a la descripción del curso clínico de

las gestantes con COVID-19 dada la baja proporción de síntomas registrados en ambas cohortes.

4. Se observa una mayor proporción de ingresos hospitalarios con infección por SARS-CoV-2 entre

la cohorte de embarazadas, concretamente en el tercer trimestre de embarazo (>95 %),

coincidiendo con el cribado del parto y nacimiento, existiendo el mismo número de ingresos en

UCI en ambas cohortes, y sin muertes maternas registradas en ninguna de las cohortes.

5. El estado de embarazo constituye el factor de riesgo más importante asociado a la infección por

SARS-CoV-2, junto con la obesidad y la diabetes. La prescripción de fenitoína, estatinas e IBPs

mostraron una asociación positiva con la infección por SARS-CoV-2.

123
8.2. Conclusiones Estudio 2

A continuación se detallan las conclusiones en relación a la hipótesis referente a cómo las

gestantes con COVID-19 reciben más prescripciones de fármacos que las gestantes sin COVID-19,

durante la pandemia (2020-2022), en España.

1. La distribución de COVID-19 entre las embarazadas siguió un aumento gradual que alcanzó su

máximo en la 5ª y 2ª ola, en consonancia con la velocidad de propagación de cada variante de SARS-

CoV-2, y el pico más alto de casos ocurrió entre las semanas gestacionales 39 y 40.

2. Las embarazadas, con y sin la infección por SARS-CoV-2, muestran tasas de prescripción durante

el embarazo similares a las de los estudios de utilización de fármacos del periodo pre-pandémico

consultados.

3. Los fármacos más utilizados en embarazadas durante la pandemia, fueron: hormonas tiroideas,

seguidos de suplementos de hierro, antitrombóticos del grupo de la heparina, otros analgésicos,

antibióticos y AINEs. Estas prescripciones se concentraron principalmente en el tercer trimestre del

embarazo.

4. Entre las embarazadas con COVID-19 y durante el curso de la infección, hubo un pequeño

aumento de la prescripción de enoxaparina, paracetamol, amoxicilina, fosfomicina, ibuprofeno,

dexketoprofeno y dexametasona de uso sistémico -medicamentos específicos (etiológicos y de

soporte) frente a la infección por SARS-CoV-2-, en línea con la evidencia científica y las

recomendaciones clínicas del momento.

124
125
9.- BIBLIOGRAFÍA

1. Coronavirus del síndrome respiratorio agudo grave 2 (SARS-CoV-2) - Agentes

Biológicos - Virus. Accessed February 22, 2024. https://www.insst.es/agentes-
biologicos-basebio/virus/coronavirus-del-sindrome-respiratorio-agudo-grave-2-sars-
cov-2
2. Guo YR, Cao QD, Hong ZS, et al. The origin, transmission and clinical therapies on
coronavirus disease 2019 (COVID-19) outbreak- A n update on the status. Mil Med
Res. 2020;7(1):1-10. doi:10.1186/S40779-020-00240-0/TABLES/1
3. Vivanti AJ, Vauloup-Fellous C, Prevot S, et al. Transplacental transmission of
SARS-CoV-2 infection. Nature Communications 2020 11:1. 2020;11(1):1-7.
doi:10.1038/s41467-020-17436-6
4. Zhou L, Ayeh SK, Chidambaram V, Karakousis PC. Modes of transmission of
SARS-CoV-2 and evidence for preventive behavioral interventions. BMC Infect Dis.
2021;21(1):1-9. doi:10.1186/S12879-021-06222-4/PEER-REVIEW
5. ESTRATEGIA DE VIGILANCIA Y CONTROL FRENTE A COVID-19 TRAS LA
FASE AGUDA DE LA PANDEMIA Este documento ha sido aprobado por la
Ponencia de Alertas y Planes de Preparación y Respuesta y por la Comisión de Salud
Pública del Consejo Interterritorial del Sistema Nacional de Salud.
6. Informes COVID-19. Accessed February 24, 2024.
https://www.isciii.es/QueHacemos/Servicios/VigilanciaSaludPublicaRENAVE/Enfe
rmedadesTransmisibles/Paginas/InformesCOVID-19.aspx
7. Wrenn JO, Pakala SB, Vestal G, et al. COVID-19 severity from Omicron and Delta
SARS-CoV-2 variants. Influenza Other Respir Viruses. 2022;16(5):832-836.
doi:10.1111/IRV.12982
8. Contenido. Accessed March 26, 2024.
https://www.sanidad.gob.es/profesionales/saludPublica/ccayes/alertasActual/nCov/d
ocumentos/Nueva_estrategia_vigilancia_y_control.pdf
9. Bacigalupe A, Martín U, Franco M, Borrell C. Socioeconomic inequalities and
COVID-19 in Spain. SESPAS Report 2022. Published online 2022.
doi:10.1016/j.gaceta.2022.01.011
10. Gunnes N, Håkon ·, Gjessing K, et al. PERINATAL EPIDEMIOLOGY Seasonal
and pandemic influenza during pregnancy and risk of fetal death: A Norwegian
registry-based cohort study. Eur J Epidemiol. 2020;35:371-379. doi:10.1007/s10654-
020-00600-z
11. HARDY JM, AZAROWICZ EN, MANNINI A, MEDEARIS DN, COOKE RE. The
effect of Asian influenza on the outcome of pregnancy, Baltimore, 1957-1958. Am J
Public Health Nations Health. 1961;51(8):1182-1188. doi:10.2105/AJPH.51.8.1182
12. Pierce M, Kurinczuk JJ, Spark P, Brocklehurst P, Knight M. Perinatal outcomes after
maternal 2009/H1N1 infection: national cohort study. BMJ. 2011;342(7811).
doi:10.1136/BMJ.D3214
13. Du MM, Jia N, Suo JJ, et al. Perinatal outcomes and congenital abnormalities in the
newborns of women affected by the 2009 pandemic influenza A (H1N1) in Beijing,
China. Int J Gynaecol Obstet. 2012;116(2):148-152.
doi:10.1016/J.IJGO.2011.08.024

126
14. Irving WL, James DK, Stephenson T, et al. Influenza virus infection in the second
and third trimesters of pregnancy: a clinical and seroepidemiological study. BJOG.
2000;107(10):1282-1289. doi:10.1111/J.1471-0528.2000.TB11621.X
15. Hartert T V., Neuzil KM, Shintani AK, et al. Maternal morbidity and perinatal
outcomes among pregnant women with respiratory hospitalizations during influenza
season. Am J Obstet Gynecol. 2003;189(6):1705-1712. doi:10.1016/S0002-
9378(03)00857-3
16. Czeizel AE, Puhó EH, Ács N, Bánhidy F. High fever-related maternal diseases as
possible causes of multiple congenital abnormalities: a population-based case-control
study. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol. 2007;79(7):544-551.
doi:10.1002/BDRA.20369
17. Ellington S, Strid P, Tong VT, et al. Characteristics of Women of Reproductive Age
with Laboratory-Confirmed SARS-CoV-2 Infection by Pregnancy Status - United
States, January 22-June 7, 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2020;69(25):769-
775. doi:10.15585/MMWR.MM6925A1
18. Silasi M, Cardenas I, Kwon JY, Racicot K, Aldo P, Mor G. Viral infections during
pregnancy. Am J Reprod Immunol. 2015;73(3):199-213. doi:10.1111/AJI.12355
19. Wastnedge EAN, Reynolds RM, van Boeckel SR, et al. Pregnancy and COVID-19.
Physiol Rev. 2021;101(1):303-318.
doi:10.1152/PHYSREV.00024.2020/ASSET/IMAGES/MEDIUM/PRV-00024-
2020R01.PNG
20. Favre G, Pomar L, Musso D, Baud D. 2019-nCoV epidemic: what about
pregnancies? Lancet. 2020;395(10224):e40. doi:10.1016/S0140-6736(20)30311-1
21. Schwartz DA, Graham AL. Potential Maternal and Infant Outcomes from (Wuhan)
Coronavirus 2019-nCoV Infecting Pregnant Women: Lessons from SARS, MERS,
and Other Human Coronavirus Infections. Viruses. 2020;12(2).
doi:10.3390/V12020194
22. Goodnight WH, Soper DE. Pneumonia in pregnancy. Crit Care Med. 2005;33(10
Suppl). doi:10.1097/01.CCM.0000182483.24836.66
23. Liong S, Oseghale O, To EE, et al. Influenza A virus causes maternal and fetal
pathology via innate and adaptive vascular inflammation in mice. Proc Natl Acad Sci
U S A. 2020;117(40):24964-24973. doi:10.1073/PNAS.2006905117/-
/DCSUPPLEMENTAL
24. Mertz D, Geraci J, Winkup J, Gessner BD, Ortiz JR, Loeb M. Pregnancy as a risk
factor for severe outcomes from influenza virus infection: A systematic review and
meta-analysis of observational studies-NC-ND license
(http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/). Vaccine. 2017;35:521-528.
doi:10.1016/j.vaccine.2016.12.012
25. Dawood FS, Kittikraisak W, Patel A, et al. Incidence of influenza during pregnancy
and association with pregnancy and perinatal outcomes in three middle-income
countries: a multisite prospective longitudinal cohort study. Lancet Infect Dis.
2021;21(1):97-106. doi:10.1016/S1473-3099(20)30592-2
26. Según un nuevo estudio, la influenza durante el embarazo está asociada a un mayor
riesgo de aborto espontáneo y menos peso al nacer | CDC. Accessed February 8,
2024. https://espanol.cdc.gov/flu/spotlights/2020-2021/influenza-pregnancy-loss.htm
27. Schwartz DA. An Analysis of 38 Pregnant Women With COVID-19, Their Newborn
Infants, and Maternal-Fetal Transmission of SARS-CoV-2: Maternal Coronavirus
127
 Infections and Pregnancy Outcomes. Arch Pathol Lab Med. 2020;144(7):799-805.
doi:10.5858/ARPA.2020-0901-SA
28. Zhang L, Jiang Y, Wei M, et al. [Analysis of the pregnancy outcomes in pregnant
women with COVID-19 in Hubei Province]. Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi.
2020;55(3):166-171. doi:10.3760/CMA.J.CN112141-20200218-00111
29. Prabhu M, Cagino K, Matthews KC, et al. Pregnancy and postpartum outcomes in a
universally tested population for SARS-CoV-2 in New York City: a prospective
cohort study. BJOG. 2020;127(12):1548-1556. doi:10.1111/1471-0528.16403
30. Li N, Han L, Peng M, et al. Maternal and Neonatal Outcomes of Pregnant Women
With Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Pneumonia: A Case-Control Study.
Clin Infect Dis. 2020;71(16):2035-2041. doi:10.1093/CID/CIAA352
31. Di Mascio D, Khalil A, Saccone G, et al. Outcome of coronavirus spectrum
infections (SARS, MERS, COVID-19) during pregnancy: a systematic review and
meta-analysis. Am J Obstet Gynecol MFM. 2020;2(2):100107.
doi:10.1016/J.AJOGMF.2020.100107
32. Wei SQ, Bilodeau-Bertrand M, Liu S, Auger N. The impact of COVID-19 on
pregnancy outcomes: a systematic review and meta-analysis. CMAJ.
2021;193(16):E540-E548. doi:10.1503/CMAJ.202604
33. Toro F Di, Gjoka M, Lorenzo G Di, et al. Systematic review Impact of COVID-19
on maternal and neonatal outcomes: a systematic review and meta-analysis. Clin
Microbiol Infect. 2021;27:36. doi:10.1016/j.cmi.2020.10.007
34. Fu L, Wang B, Yuan T, et al. Clinical characteristics of coronavirus disease 2019
(COVID-19) in China: A systematic review and meta-analysis. J Infect.
2020;80(6):656-665. doi:10.1016/J.JINF.2020.03.041
35. Vouga M, Favre G, Martinez-Perez O, et al. Maternal outcomes and risk factors for
COVID-19 severity among pregnant women. Scientific Reports 2021 11:1.
2021;11(1):1-11. doi:10.1038/s41598-021-92357-y
36. Khalil A, Hill R, Ladhani S, Pattisson K, O’Brien P. Severe acute respiratory
syndrome coronavirus 2 in pregnancy: symptomatic pregnant women are only the tip
of the iceberg. Am J Obstet Gynecol. 2020;223(2):296-297.
doi:10.1016/J.AJOG.2020.05.005
37. Allotey J, Stallings E, Bonet M, et al. Clinical manifestations, risk factors, and
maternal and perinatal outcomes of coronavirus disease 2019 in pregnancy: living
systematic review and meta-analysis. BMJ. 2020;370:3320.
doi:10.1136/BMJ.M3320
38. Jafari M, Pormohammad A, Sheikh Neshin SA, et al. Clinical characteristics and
outcomes of pregnant women with COVID-19 and comparison with control patients:
A systematic review and meta-analysis. Rev Med Virol. 2021;31(5):1-16.
doi:10.1002/RMV.2208
39. Ellington S, Strid P, Tong VT, et al. Characteristics of women of reproductive age
with laboratory-confirmed SARS-CoV-2 infection by pregnancy status—United
States, January 22 June 7, 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2020;69:769–75 -
Buscar con Google. Accessed April 3, 2022.
https://www.google.com/search?client=safari&rls=en&q=.+Ellington+S,+Strid+P,+
Tong+VT,+et+al.+Characteristics%0Dof+women+of+reproductive+age+with%0Dla
boratory-confirmed+SARS-CoV-
2+infection+by%0Dpregnancy+status%E2%80%94United+States,+January%0D22+
128
 June+7,+2020.+MMWR+Morb+Mortal+Wkly%0DRep+2020;69:769%E2%80%93
75&spell=1&sa=X&ved=2ahUKEwiN8daA4vf2AhVErxoKHfYXDl0QBSgAegQIA
RA3&biw=707&bih=718&dpr=2
40. Lokken EM, Taylor GG, Huebner EM, et al. Higher severe acute respiratory
syndrome coronavirus 2 infection rate in pregnant patients. Am J Obstet Gynecol.
2021;225(1):75.e1-75.e16. doi:10.1016/J.AJOG.2021.02.011
41. RECOMENDACIONES SOBRE PROFILAXIS ETV en embarazo y puerperio
durante la pandemia COVID-19. Accessed February 6, 2024.
http://www.anticoagulacionyembarazo.com/
42. Westhoff WJ, Smith LH, Wyszynski DF, Hernandez-Diaz S. COVID-19
pharmacotherapy utilization patterns during pregnancy: International Registry of
Coronavirus Exposure in Pregnancy. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2022;31(7):804-
809. doi:10.1002/PDS.5440
43. Bjørn AMB, Nørgaard M, Holmager Hundborg H, Aagaard Nohr E, Ehrenstein V.
Clinical Epidemiology Dovepress Use of prescribed drugs among primiparous
women: an 11-year population-based study in Denmark. Clin Epidemiol. Published
online 2011:3-149. doi:10.2147/CLEP.S17747
44. Smolina K, Hanley GE, Mintzes B, Oberlander TF, Morgan S. Trends and
Determinants of Prescription Drug Use during Pregnancy and Postpartum in British
Columbia. PLoS One. 2015;10(5):128312. doi:10.1371/journal.pone.0128312
45. de Guzman GS, Banal-Silao MJB. Antenatal care utilization during the COVID-19
pandemic: an online cross-sectional survey among Filipino women. BMC Pregnancy
Childbirth. 2022;22(1):1-12. doi:10.1186/S12884-022-05234-5/TABLES/5
46. Kotlar B, Gerson E, Petrillo S, Langer A, Tiemeier H. The impact of the COVID-19
pandemic on maternal and perinatal health: a scoping review. Reprod Health.
2021;18(1):1-39. doi:10.1186/S12978-021-01070-6/TABLES/1
47. Horiguchi H, Nakazawa M. The Factors Associated with the Delayed First Antenatal
Care in the Philippines. Univers J Public Health. 2018;6(2):49-55.
doi:10.13189/ujph.2018.060203
48. Singh S, Sedgh G, Hussain R. Unintended Pregnancy: Worldwide Levels, Trends,
and Outcomes. Stud Fam Plann. 2010;41(4):241-250. doi:10.1111/J.1728-
4465.2010.00250.X
49. Mitchell AA, Gilboa SM, Werler MM, Kelley KE, Louik C, Hernández-Díaz S.
Medication use during pregnancy, with particular focus on prescription drugs: 1976-
2008. Am J Obstet Gynecol. 2011;205(1):51.e1-51.e8.
doi:10.1016/J.AJOG.2011.02.029
50. Dillon P, O’brien KK, Mcdonnell R, et al. Prevalence of prescribing in pregnancy
using the Irish primary care research network: a pilot study. Published online 2015.
doi:10.1186/s12884-015-0489-0
51. Daw JR, Hanley GE, Greyson DL, Morgan SG. Prescription drug use during
pregnancy in developed countries: a systematic review. Pharmacoepidemiol Drug
Saf. 2011;20(9):895. doi:10.1002/PDS.2184
52. Palmsten K, Hernández-Díaz S, Chambers CD, et al. The most commonly dispensed
prescription medications among pregnant women enrolled in the U.S. Medicaid
Program. Obstetrics and Gynecology. 2015;126(3):465-473.
doi:10.1097/AOG.0000000000000982

129
53. Martin JA, Brady MPH;, Hamilton E, et al. Births : final data for 2010. 2012;61.
Accessed June 24, 2023. https://stacks.cdc.gov/view/cdc/23284
54. Hamilton BE, Martin JA, Osterman MJK. Vital Statistics Rapid Release Births:
Provisional Data for 2020. Published online 2020. Accessed June 24, 2023.
https://www.cdc.gov/nchs/products/index.htm.
55. consortium WS trial, Pan H, Peto R, et al. Repurposed antiviral drugs for COVID-19
–interim WHO SOLIDARITY trial results. medRxiv. Published online October 15,
2020:2020.10.15.20209817. doi:10.1101/2020.10.15.20209817
56. Dexamethasone in Hospitalized Patients with Covid-19. New England Journal of
Medicine. 2021;384(8):693-704.
doi:10.1056/NEJMOA2021436/SUPPL_FILE/NEJMOA2021436_DATA-
SHARING.PDF
57. Heparina en el embarazo por infección por COVID-19 - Unidad de la mujer.
Accessed January 22, 2023. https://www.unidaddelamujer.es/heparina-en-el-
embarazo-por-infeccion-por-covid-19/
58. Preevid: Mujer embarazada con diagnóstico de COVID-19, ¿se podría obviar el uso
de heparina para la tromboprofilaxis, si se confirma que la cepa es omicron? /
Pregnant woman diagnosed with COVID-19, could the use of heparin for
thromboprophylaxis be avoided, if the strain is confirmed to be omicron? Accessed
January 22, 2023. https://www.murciasalud.es/preevid/24541
59. Antithrombotic Therapy | COVID-19 Treatment Guidelines. Accessed January 22,
2023. https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/therapies/antithrombotic-
therapy/
60. Strom BL, Kimmel SE, Hennessy S. Pharmacoepidemiology.
Pharmacoepidemiology. Published online October 21, 2019:1-1184.
doi:10.1002/9781119413431
61. Medicamentos antihipertensivos que actúan sobre el sistema renina angiotensina e
infección por COVID-19. Published online 2020. doi:10.1056/NEJMoa2007621
62. de Abajo FJ, Rodríguez-Martín S, Lerma V, et al. Use of renin–angiotensin–
aldosterone system inhibitors and risk of COVID-19 requiring admission to hospital:
a case-population study. The Lancet. 2020;395(10238):1705-1714.
doi:10.1016/S0140-6736(20)31030-8
63. Salvador Rosa A, Moreno Pérez JC, Sonegob D, García Rodríguez LA, De Abajo
Iglesias FJ. El Proyecto BIFAP: Base de datos para la Investigación
Farmacoepidemiológica en Atención Primaria. Aten Primaria. 2002;30(10):655.
doi:10.1016/S0212-6567(02)79129-4
64. Maciá-Martínez MA, Gil M, Huerta C, et al. Base de Datos para la Investigación
Farmacoepidemiológica en Atención Primaria (BIFAP): A data resource for
pharmacoepidemiology in Spain. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2020;29(10):1236-
1245. doi:10.1002/PDS.5006
65. Servicios Bifap. Accessed April 23, 2022.
https://herramientas2bifap.aemps.es/ServiciosBifap/
66. Pineles BL, Hsu S, Park E, Samet JM. Systematic Review and Meta-Analyses of
Perinatal Death and Maternal Exposure to Tobacco Smoke During Pregnancy. Am J
Epidemiol. 2016;184(2):87-97. doi:10.1093/AJE/KWV301

130
67. Catalano PM, Shankar K. Obesity and pregnancy: mechanisms of short term and
long term adverse consequences for mother and child. BMJ. 2017;356.
doi:10.1136/BMJ.J1
68. Martínez JA, Moreno B, Martínez-González MA. Prevalence of obesity in Spain.
Obes Rev. 2004;5(3):171-172. doi:10.1111/J.1467-789X.2004.00146.X
69. The PEGASUS project--a prospective cohort study for the investigation of drug use
in pregnancy. PEGASUS Study Group - PubMed. Accessed February 13, 2024.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9455716/
70. Medications exposure during pregnancy. A study in a university hospital - PubMed.
Accessed February 13, 2024. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8356544/
71. Lacroix I, Damase-Michel C, Lapeyre-Mestre M, Montastruc JL. Prescription of
drugs during pregnancy in France. Lancet. 2000;356(9243):1735-1736.
doi:10.1016/S0140-6736(00)03209-8
72. Olesen C, Steffensen FH, Nielsen GL, et al. Drug use in first pregnancy and
lactation: a population-based survey among Danish women. The EUROMAP group.
Eur J Clin Pharmacol. 1999;55(2):139-144. doi:10.1007/S002280050608
73. Sanchez Ortiz S, Llorente García A, Astasio P, Huerta C, Cea Soriano L. An
algorithm to identify pregnancies in BIFAP Primary Care database in Spain: Results
from a cohort of 155 419 pregnancies. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2020;29(1):57-
68. doi:10.1002/PDS.4910
74. Andrade SE, Raebel MA, Morse AN, et al. Use of prescription medications with a
potential for fetal harm among pregnant women. Pharmacoepidemiol Drug Saf.
2006;15(8):546-554. doi:10.1002/PDS.1235
75. De Sanidad M. GOBERNANZA DEL ACCESO A LOS DATOS DE BIFAP.
76. OXFORD MEDICAL PUBLICATIONS International Classification of Primary
Care.
77. eCIE-Maps - CIE-9-MC. Accessed April 23, 2022.
https://eciemaps.mscbs.gob.es/ecieMaps/browser/index_9_mc.html
78. WHOCC - ATC/DDD Index. Accessed April 3, 2022.
https://www.whocc.no/atc_ddd_index/
79. Informe_Previos_Covid-19_2022. Accessed June 24, 2023.
https://www.isciii.es/QueHacemos/Servicios/VigilanciaSaludPublicaRENAVE/Enfe
rmedadesTransmisibles/Paginas/Informe_Previos_COVID-19_2022.aspx
80. Vintzileos WS, Muscat J, Hoffmann E, et al. Screening all pregnant women admitted
to labor and delivery for the virus responsible for coronavirus disease 2019. Am J
Obstet Gynecol. 2020;223(2):284-286. doi:10.1016/J.AJOG.2020.04.024
81. Sutton D, Fuchs K, D’Alton M, Goffman D. Universal Screening for SARS-CoV-2
in Women Admitted for Delivery. N Engl J Med. 2020;382(22):2163-2164.
doi:10.1056/NEJMC2009316
82. Pregnancy | COVID-19 Treatment Guidelines. Accessed January 29, 2023.
https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/special-populations/pregnancy/
83. Prochaska E, Jang M, Burd I. COVID-19 in pregnancy: Placental and neonatal
involvement. Am J Reprod Immunol. 2020;84(5). doi:10.1111/AJI.13306
84. Kazemi SN, Hajikhani B, Didar H, et al. COVID-19 and cause of pregnancy loss
during the pandemic: A systematic review. PLoS One. 2021;16(8).
doi:10.1371/JOURNAL.PONE.0255994

131
85. Zambrano LD, Ellington S, Strid P, et al. Update: Characteristics of Symptomatic
Women of Reproductive Age with Laboratory-Confirmed SARS-CoV-2 Infection by
Pregnancy Status — United States, January 22–October 3, 2020. MMWR Morb
Mortal Wkly Rep. 2020;69(44):1641-1647. doi:10.15585/MMWR.MM6944E3
86. Home - Johns Hopkins Coronavirus Resource Center. Accessed April 10, 2022.
https://coronavirus.jhu.edu/
87. Badr DA, Mattern J, Carlin A, et al. Are clinical outcomes worse for pregnant
women at ≥20 weeks’ gestation infected with coronavirus disease 2019? A
multicenter case-control study with propensity score matching. Am J Obstet Gynecol.
2020;223(5):764-768. doi:10.1016/J.AJOG.2020.07.045
88. Salehi L, Rahimzadeh M, Molaei E, Zaheri H, Esmaelzadeh-Saeieh S. The
relationship among fear and anxiety of COVID-19, pregnancy experience, and
mental health disorder in pregnant women: A structural equation model. Brain
Behav. 2020;10(11). doi:10.1002/BRB3.1835
89. Organización de la Atención Primaria en tiempos de pandemia. Accessed March 18,
2024. https://www.elsevier.es/es-revista-atencion-primaria-27-pdf-
S0212656721002432
90. Actualidad en Medicina de Familia y Comunitaria - semFYC. Accessed March 18,
2024. https://www.semfyc.es/actualidad
91. RevClinMedFam - semFYC. Accessed March 18, 2024. https://revclinmedfam.com/
92. Beyerstedt S, Barbosa Casaro E, Bevilaqua Rangel É. COVID-19: angiotensin-
converting enzyme 2 (ACE2) expression and tissue susceptibility to SARS-CoV-2
infection. doi:10.1007/s10096-020-04138-6/Published
93. Nobrega Cruz NA, Stoll D, Casarini DE, Bertagnolli M. Role of ACE2 in pregnancy
and potential implications for COVID-19 susceptibility. Clin Sci.
2021;135(15):1805-1824. doi:10.1042/CS20210284
94. Jia X, Yin C, Lu S, et al. Two Things about COVID-19 Might Need Attention.
Published online February 23, 2020. doi:10.20944/PREPRINTS202002.0315.V1
95. Peter B, Ree Ni, Ferrer K, et al. Risk Factors Associated With COVID-19 Symptoms
and Potential Vertical Transmission During Pregnancy: A Retrospective Cohort
Study. Cureus. 2022;14(3). doi:10.7759/CUREUS.22900
96. Donath MY, Shoelson SE. Type 2 diabetes as an inflammatory disease. Nat Rev
Immunol. 2011;11(2):98-107. doi:10.1038/NRI2925
97. Grossmannm V, Schmitt VH, Zeller T, et al. Profile of the Immune and
Inflammatory Response in Individuals With Prediabetes and Type 2 Diabetes.
Diabetes Care. 2015;38(7):1356-1364. doi:10.2337/DC14-3008
98. Chris Pirschel | ONS Voice. Accessed April 3, 2022.
https://voice.ons.org/author/chris-pirschel
99. International Immunopharmacology | Vol 90, January 2021 | ScienceDirect.com by
Elsevier. Accessed April 3, 2022.
https://www.sciencedirect.com/journal/international-
immunopharmacology/vol/90/suppl/C?page=2
100. Pollán M, Pérez-Gómez B, Pastor-Barriuso R, et al. Prevalence of SARS-CoV-2 in
Spain (ENE-COVID): a nationwide, population-based seroepidemiological study.
The Lancet. 2020;396(10250):535-544. doi:10.1016/S0140-6736(20)31483-
5/ATTACHMENT/3213DC1C-0793-4135-A826-21A6D9E202D4/MMC1.PDF

132
101. Rozenfeld Y, Beam J, Maier H, et al. A model of disparities: Risk factors associated
with COVID-19 infection. Int J Equity Health. 2020;19(1):1-10.
doi:10.1186/S12939-020-01242-Z/TABLES/2
102. Karmakar M, Lantz PM, Tipirneni R. Association of Social and Demographic
Factors With COVID-19 Incidence and Death Rates in the US. JAMA Netw Open.
2021;4(1). doi:10.1001/JAMANETWORKOPEN.2020.36462
103. Ministerio de Sanidad - Portal Estadístico del SNS - Encuesta Nacional de Salud de
España 2017. Accessed April 23, 2022.
https://www.sanidad.gob.es/estadEstudios/estadisticas/encuestaNacional/encuestaNa
c2017/encuestaResDetall2017.htm
104. Martín-Merino E, Calderón-Larrañaga A, Hawley S, et al. The impact of different
strategies to handle missing data on both precision and bias in a drug safety study: a
multidatabase multinational population-based cohort study. Clin Epidemiol.
2018;10:643. doi:10.2147/CLEP.S154914
105. León-Muñoz LM, Duarte-Salles T, Llorente A, et al. Use of hydrochlorothiazide and
risk of skin cancer in a large nested case-control study in Spain. Pharmacoepidemiol
Drug Saf. 2021;30(9):1269-1278. doi:10.1002/PDS.5295
106. Tracking SARS-CoV-2 variants. Accessed June 25, 2023.
https://www.who.int/activities/tracking-SARS-CoV-2-variants
107. Boelig RC, Manuck T, Oliver EA, et al. Labor and delivery guidance for COVID-19.
Am J Obstet Gynecol MFM. 2020;2(2):100110. doi:10.1016/j.ajogmf.2020.100110
108. Kahankova R, Barnova K, Jaros R, Pavlicek J, Snasel V, Martinek R. Pregnancy in
the time of COVID-19: towards Fetal monitoring 4.0. BMC Pregnancy and
Childbirth 2023 23:1. 2023;23(1):1-17. doi:10.1186/S12884-023-05349-3
109. Lebel C, MacKinnon A, Bagshawe M, Tomfohr-Madsen L, Giesbrecht G. Elevated
depression and anxiety symptoms among pregnant individuals during the COVID-19
pandemic. J Affect Disord. 2020;277:5. doi:10.1016/J.JAD.2020.07.126
110. Moyer CA, Compton SD, Kaselitz E, Muzik M. Pregnancy-related anxiety during
COVID-19: a nationwide survey of 2740 pregnant women. Arch Womens Ment
Health. 2020;23(6):757-765. doi:10.1007/S00737-020-01073-5/TABLES/4
111. Hardy JR, Leaderer BP, Holford TR, Hall GC, Bracken MB. Safety of medications
prescribed before and during early pregnancy in a cohort of 81,975 mothers from the
UK General Practice Research Database. Pharmacoepidemiol Drug Saf.
2006;15(8):555-564. doi:10.1002/PDS.1269
112. Cea-Soriano L, García Rodríguez LA, Fernández Cantero O, Hernández-Díaz S.
Challenges of using primary care electronic medical records in the UK to study
medications in pregnancy. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2013;22(9):977-985.
doi:10.1002/PDS.3472
113. Charlton RA, Bettoli V, Bos HJ, et al. The limitations of some European healthcare
databases for monitoring the effectiveness of pregnancy prevention programmes as
risk minimisation measures. Eur J Clin Pharmacol. 2018;74(4):513-520.
doi:10.1007/S00228-017-2398-9/METRICS
114. Ventura M, Maraschini A, D’Aloja P, et al. Drug prescribing during pregnancy in a
central region of Italy, 2008-2012. BMC Public Health. 2018;18(1).
doi:10.1186/S12889-018-5545-Z
115. Convertino I, Sansone AC, Marino A, et al. Neonatal Adaptation Issues After
Maternal Exposure to Prescription Drugs: Withdrawal Syndromes and Residual
133
 Pharmacological Effects. Drug Safety 2016 39:10. 2016;39(10):903-924.
doi:10.1007/S40264-016-0435-8
116. Berthelot N, Lemieux R, Garon-Bissonnette J, Drouin-Maziade C, Martel É,
Maziade M. Uptrend in distress and psychiatric symptomatology in pregnant women
during the coronavirus disease 2019 pandemic. Acta Obstet Gynecol Scand.
2020;99(7):848-855. doi:10.1111/AOGS.13925
117. Davenport MH, Meyer S, Meah VL, Strynadka MC, Khurana R. Moms Are Not OK:
COVID-19 and Maternal Mental Health. Front Glob Womens Health. 2020;1:1.
doi:10.3389/FGWH.2020.00001
118. Liu X, Chen M, Wang Y, et al. Prenatal anxiety and obstetric decisions among
pregnant women in Wuhan and Chongqing during the COVID-19 outbreak: a cross-
sectional study. BJOG. 2020;127(10):1229-1240. doi:10.1111/1471-0528.16381
119. Durankuş F, Aksu E. Effects of the COVID-19 pandemic on anxiety and depressive
symptoms in pregnant women: a preliminary study.
https://doi.org/101080/1476705820201763946. Published online 2020:1-7.
doi:10.1080/14767058.2020.1763946
120. Basu A, Kim HH, Basaldua R, et al. A cross-national study of factors associated
with women’s perinatal mental health and wellbeing during the COVID-19
pandemic. PLoS One. 2021;16(4). doi:10.1371/JOURNAL.PONE.0249780
121. Arzamani N, Soraya S, Hadi F, Nooraeen S, Saeidi M. The COVID-19 pandemic
and mental health in pregnant women: A review article. Front Psychiatry.
2022;13:949239. doi:10.3389/FPSYT.2022.949239/BIBTEX
122. Favre G, Gerbier | Eva, Maisonneuve E, et al. COVID-19-related medicine
utilization study in pregnancy: The COVI-PREG cohort. Br J Clin Pharmacol.
2023;89. doi:10.1111/bcp.15611
123. Taina E. Ibuprofen versus placebo in the relief of post-episiotomy pain. Curr Med
Res Opin. 1981;7(7):423-428. doi:10.1185/03007998109114279
124. Zullo F, Di Mascio D, Berghella V. Evidence-based labor management: postpartum
care after vaginal delivery (part 6). Am J Obstet Gynecol MFM. 2023;5(7).
doi:10.1016/j.ajogmf.2023.100977
125. Lu X, Hu J, Dai M, et al. Clinical characteristics, treatment and outcomes of acute
postpartum inflammatory sacroiliitis: a retrospective study. 2022;306:2187-2195.
doi:10.1007/s00404-022-06534-z
126. BJØRNSTAD J, RÆDER J. Post-operative pain after caesarean section. Tidsskr Nor
Laegeforen. 2020;140(7):1-4. doi:10.4045/TIDSSKR.19.0506
127. Wuytack F, Smith V, Cleary BJ. Oral non-steroidal anti-inflammatory drugs (single
dose) for perineal pain in the early postpartum period. Cochrane Database of
Systematic Reviews. 2021;2021(1).
doi:10.1002/14651858.CD011352.PUB3/MEDIA/CDSR/CD011352/IMAGE_T/TC
D011352-CMP-004.05.PNG
128. COMMITTEE FOR MEDICINAL PRODUCTS FOR HUMAN USE (CHMP)
GUIDELINE ON THE EXPOSURE TO MEDICINAL PRODUCTS DURING
PREGNANCY: NEED FOR POST-AUTHORISATION DATA ADOPTION BY
CHMP FOR RELEASE FOR CONSULTATION GUIDELINE ON THE
EXPOSURE TO MEDICINAL PRODUCTS DURING PREGNANCY: NEED FOR
POST-AUTHORISATION DATA. Published online 2001. Accessed December 19,
2023. http://www.emea.eu.int
134
135
10. ANEXOS

ANEXO I. CÓDIGOS ATC DE FÁRMACOS CONSIDERADOS EN AMBOS ESTUDIOS.

ATC

A02A Antiácidos
A02AD01 COMBINACIONES DE SALES SIMPLES
A02AD02 MAGALDRATO
A02AD03 ALMAGATO
A02B Agentes contra la úlcera péptica y el reflujo gastroesofágico
A02BA02 RANITIDINA
A02BA03 FAMOTIDINA
A02BC01 OMEPRAZOL
A02BC02 PANTOPRAZOL
A02BC03 LANSOPRAZOL
A02BC04 RABEPRAZOL
A02BC05 ESOMEPRAZOL

A06A Agentes contra el estreñimiento

A06AA01 PARAFINA LIQUIDA
A06AA51 PARAFINA LIQUIDA, COMBINACIONES CON
A06AC01 ISPAGHULA (SEMILLAS DE PSYLLIUM)
A06AD11 LACTULOSA
A06AD12 LACTITOL
A06AD15 MACROGOL
A06AD65 MACROGOL, COMBINACIONES CON
A06AG01 FOSFATO DE SODIO
A06AG04 GLICEROL
A06AG11 SODIO LAURIL SULFOACETATO, INCLUYENDO COMBINACIONES
A06AX01 GLICEROL
A06AX04 LINACLOTIDA

A10A Insulinas y análogos

A10AB01 INSULINA (HUMANA)
A10AB04 INSULINA LISPRO
A10AB05 INSULINA ASPARTA
A10AB06 INSULINA GLULISINA
A10AC01 INSULINA (HUMANA)

136
 A10AD05 INSULINA ASPARTA
A10AE04 INSULINA GLARGINA
A10AE05 INSULINA DETEMIR
A10AE06 INSULINA DEGLUDEC

A10B Fármacos hipoglucemiantes orales excluyendo insulinas

A10BA02 METFORMINA

A11A Multivitaminas, asociaciones

A11AA03 MULTIVITAMÍNICOS Y OTROS MINERALES, INCLUYENDO
COMBINACIONES

A11E Vitaminas del complejo B, incl. asociaciones

A11EX VITAMINAS DEL COMPLEJO B, OTRAS COMBINACIONES

B01A Agentes antitrombóticos

B01AB GRUPO DE LA HEPARINA
B01AB01 HEPARINA
B01AB04 DALTEPARINA
B01AB05 ENOXAPARINA
B01AB10 TINZAPARINA
B01AB12 BEMIPARINA

B01AC Inhibidores de la agregación plaquetaria excl. heparina

B01AC06 ÁCIDO ACETILSALICÍLICO

B03A Preparados Antianémicos

B03AA07 FERROSO SULFATO
B03AB HIERRO TRIVALENTE, PREPARADOS ORALES
B03AB09 PROTEINSUCCINILATO FÉRRICO
B03AB92 HIERRO MANITOL (FERRIMANITOL)
/B03AB10**
B03AC HIERRO, PREPARADOS PARENTERALES
B03AD02 FUMARATO FERROSO Y ÁC. FÓLICO

B03B Vitamina B12 y Ácido Fólico

B03BA01 CIANOCOBALAMINA
B03BA51 CIANOCOBALAMINA, COMBINACIONES CON
B03BB01 ÁCIDO FÓLICO

137
 B05B Soluciones Intravenosas
B05BB01 ELECTROLITOS

C02A Anti-adrenérgicos de acción central

C02AB01 METILDOPA (LEVOGIRA)

C07A Betabloqueantes
C07AG01 LABETALOL
C07AG02 CARVEDILOL

C08C Bloqueantes selectivos de los canales de calcio con efectos

principalmente vasculares
C08CA05 NIFEDIPINO

D07A Corticosteroides, monofármacos

D07AA02 HIDROCORTISONA
D07AB01 CLOBETASONA
D07AB02 HIDROCORTISONA, BUTIRATO DE
D07AC01 BETAMETASONA
D07AC04 FLUOCINOLONA, ACETÓNIDO DE
D07AC13 MOMETASONA
D07AC14 METILPREDNISOLONA, ACEPONATO DE
D07AC15 BECLOMETASONA
D07AC16 HIDROCORTISONA, ACEPONATO DE
D07AC17 FLUTICASONA
D07AC18 PREDNICARBATO
D07AD01 CLOBETASOL

D10A Preparados contra el acné de uso tópico

D10AF01 CLINDAMICINA

G01A Antiinfecciosos y antisépticos, excl. asociaciones con corticosteroides

G01AC05 DECUALINIO, CLORURO
G01AF01 METRONIDAZOL
G01AF02 CLOTRIMAZOL
G01AF04 MICONAZOL
G01AF11 KETOCONAZOL
G01AF12 FENTICONAZOL

138
G01AF19 SERTACONAZOL
G01AF20 COMBINACIONES DE DERIVADOS IMIDAZÓLICOS
G01AX11 POVIDONA IODADA
G01AX12 CICLOPIROX

G02C Otros preparados ginecológicos

G02CX01 ATOSIBAN

H01B Hormonas del lóbulo posterior de la hipófisis

H01BB02 OXITOCINA

H02A Corticosteroides para uso sistémico, monofármacos

H02AA02 FLUDROCORTISONA
H02AB01 BETAMETASONA
H02AB02 DEXAMETASONA
H02AB04 METILPREDNISOLONA
H02AB06 PREDNISOLONA
H02AB09 HIDROCORTISONA
H02AB13 DEFLAZACORT

H03A Preparados tiroideos

H03AA01 LEVOTIROXINA SÓDICA
H03CA TERAPIA CON IODO
H03CA91 IODURO POTÁSICO

H04A Hormonas glucogenolíticas

H04AA01 GLUCAGON

J01 Antibacterianos para uso sistémico

J01A TETRACILINAS
J01AA02 DOXICICLINA
J01AA08 MINOCICLINA

J01C Antibacterianos betalactámicos, penicilinas

J01CA01 AMPICILINA
J01CA04 AMOXICILINA
J01CA14 METAMPICILINA
J01CE01 BENCILPENICILINA
J01CE02 FENOXIMETILPENICILINA

139
J01CE08 BENZATINA BENCILPENICILINA
J01CE30 COMBINACIONES
J01CF02 CLOXACILINA
J01CR02 AMOXICILINA E INHIBIDORES DE LA BETALACTAMASA
J01CR05 PIPERACILINA E INHIBIDORES DE LA BETALACTAMASA

J01D Otros antibacterianos betalactámicos

J01DB01 CEFALEXINA
J01DB04 CEFAZOLINA
J01DB05 CEFADROXILO
J01DC01 CEFOXITINA
J01DC02 CEFUROXIMA
J01DC04 CEFACLOR
J01DD02 CEFTAZIDIMA
J01DD04 CEFTRIAXONA
J01DD08 CEFIXIMA
J01DD16 CEFDITORENO
J01DE01 CEFEPIMA
J01DF01 AZTREONAM
J01DH02 MEROPENEM
J01DH03 ERTAPENEM
J01DI54 CEFTOLOZANO E INHIBIDORES DE LA BETALACTAMASA

J01E Sulfonamidas y trimetoprima

J01EA01 TRIMETOPRIMA
J01EC02 SULFADIAZINA
J01EE01 SULFAMETOXAZOL Y TRIMETOPRIMA

J01F Macrólidos, lincosamidas y estreptograminas

J01FA01 ERITROMICINA
J01FA02 ESPIRAMICINA
J01FA06 ROXITROMICINA
J01FA07 JOSAMICINA
J01FA09 CLARITROMICINA
J01FA10 AZITROMICINA
J01FF01 CLINDAMICINA

J01G Aminoglucósidos antibacterianos

J01GB03 GENTAMICINA
J01GB06 AMIKACINA

140
 J01M Quinolonas antibacterianas
J01MA02 CIPROFLOXACINO
J01MA06 NORFLOXACINO
J01MA12 LEVOFLOXACINO
J01MA14 MOXIFLOXACINO

J01R Asociaciones de antibacterianos

J01RA04 ESPIRAMICINA Y METRONIDAZOL

J01X Otros antibacterianos

J01XA01 VANCOMICINA
J01XB01 COLISTINA
J01XC01 ÁCIDO FUSÍDICO
J01XD01 METRONIDAZOL
J01XE01 NITROFURANTOÍNA
J01XX01 FOSFOMICINA
J01XX08 LINEZOLID
J01XX09 DAPTOMICINA

J02A Antimicóticos de uso sistémico

J02AC01 FLUCONAZOL
J02AC02 ITRACONAZOL
J02AX06 ANIDULAFUNGINA

J04 Antimicobacterias
J04A Fármacos para el tratamiento de la tuberculosis
J04AB02 RIFAMPICINA
J04AC51 ISONIAZIDA, COMBINACIONES CON
J04AM05 RIFAMPICINA, PIRAZINAMIDA E ISONIAZIDA

J05A Antivirales de acción directa

J05AB01 ACICLOVIR
J05AB06 GANCICLOVIR
J05AB09 FAMCICLOVIR
J05AB11 VALACICLOVIR
J05AB15 BRIVUDINA
J05AE03 RITONAVIR
J05AE10 DARUNAVIR

141
 J05AF01 ZIDOVUDINA
J05AF05 LAMIVUDINA
J05AF07 TENOFOVIR DISOPROXILO
J05AG05 RILPIVIRINA
J05AH02 OSELTAMIVIR
J05AX08/J05AJ01** RALTEGRAVIR
J05AJ03 DOLUTEGRAVIR
J05AP57 GLECAPREVIR Y PIBRENTASVIR
J05AR01 ZIDOVUDINA Y LAMIVUDINA
J05AR02 LAMIVUDINA Y ABACAVIR
J05AR03 TENOFOVIR DISOPROXILO Y EMTRICITABINA
J05AR06 EMTRICITABINA, TENOFOVIR DISOPROXILO Y EFAVIRENZ
J05AR10 LOPINAVIR Y RITONAVIR
J05AR13 LAMIVUDINA, ABACAVIR Y DOLUTEGRAVIR
J05AR17 EMTRICITABINA Y TENOFOVIR ALAFENAMIDA
J05AR18 EMTRICITABINA, TENOFOVIR ALAFENAMIDA, ELVITEGRAVIR Y
COBICISTAT
J05AR21 DOLUTEGRAVIR Y RILPIVIRINA
J05AR22 EMTRICITABINA, TENOFOVIR ALAFENAMIDA, DARUNAVIR Y COBICISTAT
J05AR25 LAMIVUDINA Y DOLUTEGRAVIR

J06B Inmunoglobulinas
J06BB01 INMUNOGLOBULINA ANTI-D (RH)

J07A Vacunas Antibacterianas

J07AJ52 PERTUSSIS, ANTÍGENO PURIFICADO, COMBINACIÓN CON TOXOIDES
J07BB02 INFLUENZA, ANTÍGENO INACTIVADO
J07BC01 HEPATITIS B, ANTÍGENO PURIFICADO DE
J07BN01/ VACUNAS FRENTE A COVID-19
J07BX03**

L03A Inmunoestimulantes
L03AB08 INTERFERÓN BETA-1B

L04A Inmunosupresores
L04AC07 TOCILIZUMAB

M01A Antiinflamatorios y antirreumáticos no esteroideos

M01AB01 INDOMETACINA
M01AB05 DICLOFENACO

142
M01AB15 KETOROLACO
M01AB16 ACECLOFENACO
M01AB55 DICLOFENACO, COMBINACIONES CON
M01AC05 LORNOXICAM
M01AC06 MELOXICAM
M01AE01 IBUPROFENO
M01AE02 NAPROXENO
M01AE03 KETOPROFENO
M01AE14 DEXIBUPROFENO
M01AE17 DEXKETOPROFENO
M01AE52 NAPROXENO Y ESOMEPRAZOL
M01AG01 ÁCIDO MEFENÁMICO
M01AH01 CELECOXIB
M01AH05 ETORICOXIB
M01AX02 ÁCIDO NIFLÚMICO
M01AX05 GLUCOSAMINA
M01AX25 CONDROITIN SULFATO

N02A Opioides
N02AA01 MORFINA
N02AA55 OXICODONA Y NALOXONA
N02AX02 TRAMADOL
N02AX06 TAPENTADOL

N02B Otros analgésicos y antipiréticos

N02BA01 ÁCIDO ACETILSALICÍLICO
N02BB02 METAMIZOL SÓDICO
N02BE01 PARACETAMOL
N02BE51 PARACETAMOL, COMBINACIONES EXCLUYENDO PSICOLÉPTICOS
N02BG91 CLONIXINATO DE LISINA

N03A Antiepilépticos
N03AA02 FENOBARBITAL
N03AB02 FENITOÍNA
N03AE01 CLONAZEPAM
N03AF01 CARBAMAZEPINA
N03AF02 OXCARBAZEPINA
N03AF04 ESLICARBAZEPINA
N03AG01 ÅCIDO VALPROICO
N03AX09 LAMOTRIGINA

143
 N03AX11 TOPIRAMATO
N03AX12/ GABAPENTINA
N02BF01**
N03AX14 LEVETIRACETAM
N03AX15 ZONISAMIDA
N03AX16/ PREGABALINA
N02BF02**
N03AX18 LACOSAMIDA
N03AX22 PERAMPANEL
N03AX23 BRIVARACETAM

N05A Antipsicóticos
N05AA01 CLORPROMAZINA
N05AA02 LEVOMEPROMAZINA
N05AD01 HALOPERIDOL
N05AE04 ZIPRASIDONA
N05AH03 OLANZAPINA
N05AH04 QUETIAPINA
N05AH05 ASENAPINA
N05AL01 SULPIRIDA
N05AL03 TIAPRIDA
N05AL07 LEVOSULPIRIDA
N05AN01 LITIO
N05AX08 RISPERIDONA
N05AX12 ARIPIPRAZOL
N05AX13 PALIPERIDONA
N05AX15 CARIPRAZINA

N05B Ansiolíticos
N05BA01 DIAZEPAM
N05BA05 CLORAZEPATO DE POTASIO
N05BA06 LORAZEPAM
N05BA08 BROMAZEPAM
N05BA09 CLOBAZAM
N05BA10 KETAZOLAM
N05BA12 ALPRAZOLAM
N05BA51 DIAZEPAM, COMBINACIONES CON

N06A Antidepresivos
N06AB03 FLUOXETINA

144
N06AB04 CITALOPRAM
N06AB05 PAROXETINA
N06AB06 SERTRALINA
N06AB08 FLUVOXAMINA
N06AB10 ESCITALOPRAM

N07B Fármacos usados en desórdenes adictivos

N07BC02 METADONA

P01A Agentes contra amebiasis y otras enfermedades por protozoarios

P01AB01 METRONIDAZOL
P01BA02 HIDROXICLOROQUINA

R01A Descongestionantes nasales y otras preparaciones nasales para uso

tópico
R01AD12 FLUTICASONA, FUROATO DE

R03A Adrenérgicos inhalatorios

R03AC02 SALBUTAMOL
R03AC03 TERBUTALINA
R03AC13 FORMOTEROL
R03AK06 SALMETEROL Y FLUTICASONA
R03AK07 FORMOTEROL Y BUDESONIDA
R03AK08 FORMOTEROL Y BECLOMETASONA
R03AK10 VILANTEROL Y FUROATO DE FLUTICASONA
R03AK11 FORMOTEROL Y FLUTICASONA
R03AK13 SALBUTAMOL Y BECLOMETASONA

R03B Otros agentes contra padecimientos obstructivos de las vías

respiratorias, inhalatorios
R03BA01 BECLOMETASONA
R03BA02 BUDESONIDA
R03BA05 FLUTICASONA
R03BA07 MOMETASONA
R03BA08 CICLESONIDA
R03BB01 IPRATROPIO, BROMURO DE
R03BB05 BROMURO DE ACLIDINIO
R03BB07 UMECLIDINIO BROMURO

R03C Adrenérgicos de uso sistémico

145
 R03CC02 SALBUTAMOL
R03CC03 TERBUTALINA

R03D Otros agentes contra padecimientos obstructivos de las vías

respiratorias, para uso sistémico
R03DA12 MEPIRAMINA TEOFILINACETATO
R03DC03 MONTELUKAST
R03DX05 OMALIZUMAB
R03DX09 MEPOLIZUMAB

R06A Antihistamínicos para uso sistémico

R06AA02 DIFENHIDRAMINA
R06AA09 DOXILAMINA
R06AA59 DOXILAMINA, COMBINACIONES CON
R06AB02 DEXCLORFENIRAMINA
R06AD07 MEQUITAZINA
R06AE07 CETIRIZINA
R06AE09 LEVOCETIRIZINA
R06AE57 CETIRIZINA EN ASOCIACIÓN
R06AE92 CLOCINIZINA EN ASOCIACIÓN
R06AX13 LORATADINA
R06AX17 KETOTIFENO
R06AX22 EBASTINA
R06AX27 DESLORATADINA
R06AX28 RUPATADINA
R06AX29 BILASTINA

**Nota: Aparecen con doble ATC (código utilizado y actualizado) separados por una barra dado que
han sido actualizados en la página web de la OMS.

146
ANEXO II: PÓSTER.

The risk of SARS-CoV-2 infection in pregnant women. An observational cohort study using
the BIFAP database.

147
 The risk of SARS-CoV-2 infection in pregnant women.
An observational cohort study using BIFAP database
Mercedes Mota1, Consuelo Huerta1, Ana LLorente2, Airam de Burgos2 , Lucia Cea Soriano1
1Department of Public Health and Maternal Child Health, Faculty of Medicine, Complutense University of Madrid, Spain
2BIFAP, Division of Pharmacoepidemiology and Pharmacovigilance, Spanish Agency for Medicines and Medical Devices (AEMPS), Madrid, Spain

BACKGROUND
Clinical outcome and consequences of SARS-CoV-2 infection in
AIMS
pregnant women might course differently from those in the general
population. We aimed to find out whether the risk of SARS-CoV-2
The physiological and immunological changes that women infection in pregnant women differs from women of
experiencing during pregnancy make them more vulnerable to any childbearing age but without pregnancy.
infection or virus, with especial attention to the SARS-CoV-2.

•Data source: BIFAP database computerized

medical longitudinal population-based database
of anonymized electronic medical records of
primary care practitioners and pediatricians
(PCP)
•Using a validated pregnancy algorithm we
identified all pregnancies during 2020 and
matched (1:4) with a cohort of women at
childbearing age matched by age, region, and
length of pregnancy

•Kaplan Meier figures and incidence rates of

SARS-COV2 with 95% confidence intervals (CIs)
expressed by 1000 person-months were
calculated A Cox regression was performed to
Figure 1.Flow chart of the study design
identify risk factors for SARS-COV infection.
Figure 1. Flow Chart of Study design

RESULTS:
The Incidence rates per 1000 person-year (95% CI) were 4.29 (4.15-4.43) in the Pregnancy cohort, N=103.185 and 2.44 (2.40-2.50) in the
Comparison cohort, N= 412.740. (Figure 2). The Incidence Rate Ratio of SARS-CoV-2 infection according to each time window are 1,76 during
pregnancy, 1,30 in the puerperium and 1,19 after the puerperium (Figure 3). Finally, pregnancy, obesity and diabetes together with OAD intake
showed to be the most important predictors for SARS-CoV-2 infection (Figure 4).

Figure 2. Kaplan–Meier survival .Time to diagnosis of SARS- Figure 3.- IRR of SARS-CoV-2 infection according to each time window Figure 4.- HR of SARS-CoV-2 infection according to each event,
CoV-2 comorbidity and medication

CONCLUSIONS REFERENCES
Silasi M, Cardenas I, Kwon JY, Racicot K, Aldo P, Mor G. Viral infections during pregnancy. Am J Reprod Immunol
2015 Mar 1 [cited 2022 Apr 23];73(3):199–213.
The results of the current study show how pregnant women Maciá-Martínez MA, Gil M, Huerta C, Martín-Merino E, Álvarez A, Bryant V, et al. Base de Datos para la
Investigación Farmacoepidemiológica en Atención Primaria (BIFAP): A data resource for pharmacoepidemiology in
are at increased risk of SARS-CoV-2 infection however, the risk Spain. Pharmacoepidemiology and Drug Safety 2020 Oct 1
Sanchez Ortiz S, Llorente García A, Astasio P, Huerta C, Cea Soriano L. An algorithm to identify pregnancies in BIFAP
seems to progressively reverse after pregnancy. Primary Care database in Spain: Results from a cohort of 155 419 pregnancies. Pharmacoepidemiol Drug Saf]. 2020
Jan;29(1):57–68

148
ANEXO III: ESTUDIO 1.

The Risk of SARS-CoV-2 Infection in Pregnant Women: An Observational Cohort Study

Using the BIFAP Database.

https://www.mdpi.com/2227-9032/10/12/2429

149
 healthcare
Article
The Risk of SARS-CoV-2 Infection in Pregnant Women:
An Observational Cohort Study Using the BIFAP Database
Mercedes Mota 1 , Consuelo Huerta-Álvarez 1, * , Ana Llorente 2 and Lucia Cea-Soriano 1

1 Department of Public Health and Maternal Child Health, Faculty of Medicine,

Complutense University of Madrid, 28040 Madrid, Spain
2 BIFAP, Division of Pharmacoepidemiology and Pharmacovigilance, Spanish Agency for Medicines and
Medical Devices (AEMPS), 28022 Madrid, Spain
* Correspondence: [email protected]

Abstract: Background: It has been suggested that women experiencing during pregnancy several
physiological and immunological changes that might increase the risk of any infection including the
SARS-CoV-2. Objective: We aimed to quantify the risk of SARS-CoV-2 infection during pregnancy
compared with women with no pregnancies. Methods: We used data from the BIFAP database
and a published algorithm to identify all pregnancies during 2020. Pregnancies were matched (1:4)
by age region, and length of pregnancy with a cohort of women of childbearing age. All women
with SARS-CoV-2 infection before entering the study were discarded. We estimated incidence rates
of SARS-CoV-2 with 95% confidence intervals (CIs) expressed by 1000 person-months as well as
Kaplan–Meier figures overall and also stratified according to pregnancy period: during pregnancy, at
puerperium (from end of pregnancy up to 42 days) and after pregnancy. (from 43 days after pregnancy
up to end pf study period (i.e., June 2021). We conducted a Cox regression to assess risk factors for
SARS-COV infection. The incidence rate of SARS-CoV-2 infection expressed by 1000 person-months
were. Results: There was a total of 103,185 pregnancies and 412,740 matched women at childbearing,
Citation: Mota, M.; Huerta-Álvarez,
with a mean age of 32.3 years. The corresponding incidence rates of SARS-CoV-2 infection according
C.; Llorente, A.; Cea-Soriano, L. The
to cohorts were: 2.44 cases per 1000 person-months (confidence interval (CI) 95%: 2.40–2.50) and
Risk of SARS-CoV-2 Infection in
4.29 (95% CI: 4.15–4.43) for comparison cohort. The incidence rate ratio (IRR) of SARS-CoV-2 was
Pregnant Women: An Observational
1.76 (95% CI: 1.69–1.83). When analyzing according to pregnancy period, the IRRs were 1.30 (95% CI:
Cohort Study Using the BIFAP
Database. Healthcare 2022, 10, 2429.
11.20–1.41) during the puerperium and 1.19 (95% CI: 41.15–1.23) after pregnancy. In addition to
https://doi.org/10.3390/ pregnancy itself, other important risk factors were obesity (1.33 (95% CI: 1.23–1.44)) and diabetes (1.23
healthcare10122429 (95% CI: 11.00–1.50). Conclusion: Pregnant women are at increased risk of SARS-CoV-2 infection
compared with women of childbearing age not pregnant. Nevertheless, there is a trend towards
Academic Editor: Marina Sartini
reverting during puerperium and after pregnancy.
Received: 3 November 2022
Accepted: 28 November 2022 Keywords: pregnancy; SARS-CoV-2; cohort study; incidence rates
Published: 2 December 2022

Publisher’s Note: MDPI stays neutral

with regard to jurisdictional claims in
published maps and institutional affil- 1. Introduction
iations. It has been suggested that the clinical outcome and consequences of SARS-CoV-2
infection in pregnant women might course differently from those in the general population;
therefore, pregnancy has been considered a potential risk factor for COVID-19. During
pregnancy, the maternal immune system has modulations that might affect the response to
Copyright: © 2022 by the authors.
infections, as viruses [1,2]. For example, infection by other coronaviruses e.g., severe acute
Licensee MDPI, Basel, Switzerland.
respiratory syndrome (SARS) and Middle Eastern during pregnancy has been associated
This article is an open access article
with higher case fatality rates and more severe complications during pregnancy [3,4]. In
distributed under the terms and
addition to the systemic immunological changes during pregnancy, there are a decrease in
conditions of the Creative Commons
lung capacity and inability to clear secretion that make them more vulnerable to respiratory
Attribution (CC BY) license (https://
infections [5]. Finally, during pregnancy there is an increase of thrombin production and
creativecommons.org/licenses/by/
4.0/).
an intravascular inflammation that results in a hypercoagulable state [6]. Thus, all these

Healthcare 2022, 10, 2429. https://doi.org/10.3390/healthcare10122429 https://www.mdpi.com/journal/healthcare

150
Healthcare 2022, 10, 2429 2 of 13

physiologic adaptations might trigger a severe course of pneumonia, with subsequent

higher maternal and fetal morbidity and mortality [7,8].
Regarding evidence of COVID-19 and pregnancy, several metanalyses have been
published, although some of them included small numbers of patients. Di Mascio et al. [9]
concluded that hospitalized pregnant women with COVID-19 infection had higher rates
of preterm birth, preeclampsia, cesarean delivery, and perinatal death. A more recent
meta-analysis also concluded that severe SARS-CoV-2 infection was strongly associated
with preeclampsia and other adverse maternal and neonatal outcomes [10]. Another meta-
analysis focused on the clinical course of COVID-19 suggests that the clinical course and
characteristics of COVID-19 in pregnant women seem similar to non-pregnant women [11].
Authors also reported how symptoms typically related to the virus, i.e., fever and cough
followed by symptoms of anosmia, ageusia, myalgia, fatigue, sore throat, malaise, rigor,
headache, and poor appetite were the most frequent observed in pregnant women [12].
It should be noted that the majority of studies selected either hospitalized women
or symptomatic ones, overrepresenting this population. However, a high proportion of
asymptomatic women have been found to be positive from routine nasal/throat swab
PCR testing when admitting to give birth [13], and prior studies have suggested a more
asymptomatic course of the disease in pregnant women [14,15]. Although it has been
reported higher infection rates among pregnant women compared with non-pregnant
women, [16,17] data remains controversial, and it is still too soon to conclude if pregnancy
confers more susceptibility for SARS-CoV-2 infection.
In order to widening the spectrum and representation of all SARS-CoV-2 cases in
pregnant women, we aimed to find out whether the risk of SARS-CoV-2 infection in
pregnant women differs from women of childbearing age but without pregnancy. We used
data from the BIFAP database which contains systematically recorded data on more than
ten million primary care patients in Spain.

2. Material and Methods

2.1. Data Source
BIFAP, an electronic medical record database with longitudinal population-based of
anonymized electronic medical records of primary care practitioners and pediatricians
(PCP), was used to conduct the current study. This database includes information of pri-
mary care physicians and pediatricians, including: demographic factors, consultation visits,
referrals, hospital admissions, laboratory test results, diagnostic procedures, diagnoses,
and prescriptions. At the time of the study, the database included information from nine
participating Autonomous Regions (out of 17) in Spain. The distributions of age and
sex are comparable with the Spanish population [18,19]. Clinical data are entered using
international Classification of Primary Care—Second Edition (ICPC-2) and ICD-9. [20,21]
and medications are automatically recorded by the PCP or specialists or during admis-
sions to hospital, using the ATC classification [22]. Further details have been published
elsewhere [23].

2.2. Source Population

The study population consisted of all women of childbearing age (15–49 years) during
the study period between January 2020 and December 2020 (the latest date of the criteria
was the date of entry into the study) from five regions with SARS-CoV-2 data available
upon the date of conducting the study (up to 30 June 2021 for four regions and 31 December
2020 for one region, representing approximately 75–80% of BIFAP database). In order to
participate in the study, and as an inclusion criterion, women must have been registered
with their primary care physician at least one year before entering the study. This criterion
and time frame (i.e., one year) serve to ensure a minimum of information recorded on the
patients, and to be able to collect demographic data (lifestyle, such as BMI) and comorbidi-
ties, recorded by the physician beforehand. In addition, it was a prerequisite to ensure one

151
Healthcare 2022, 10, 2429 3 of 13

year of medical history to be able to identify the gestational age in the cohort of pregnant
women. All women with a diagnosis of SARS-CoV-2 before the study entry were excluded.

2.3. Identification of the Cohort of Pregnant Women, Gestation Time and Comparison Cohort
Once the cohort of women meeting the inclusion/exclusion criteria was constituted,
the following indicators of pregnancy were identified: (i) indicators of conception (last
menstrual period date record-LMP), (ii) indicators of end of pregnancy, which included:
record of delivery, miscarriage, termination of pregnancy, ectopic pregnancy, planned
abortion and/or intrauterine fetal death; and (iii) other codes compatible with a pregnancy,
such as pregnancy test, prenatal visits, pregnancy complications, etc. After assignment of
the validated gestational age, women identified as pregnant were classified according to
pregnancy outcome into: (i) term pregnancy, (ii) miscarriage or (iii) stillbirth, (iv) unspecific
pregnancy. All those women whose gestational age could not be calculated (pregnancy with
non-specific gestational age) were excluded. The details of the methodology for pregnancy
identification have been previously described by the members of this team using the BIFAP
database [24]. For each pregnant woman, we matched 1:4 to non-pregnant women on
the LMP date/matched date with the same age, region and follow-up time/length of
pregnancy (Figure 1).

Figure 1. Flow chart of the study design.

2.4. Follow–Up and Outcome Identification

From the LMP date/matched date we followed up both cohorts until the earliest
of the following endpoints: a recorded diagnosis of SARS-CoV-2, death, transferred out
from the database or the end of follow-up (31 June 2021). A patient was designated as a
confirmed SARS-CoV-2 case if they meet one of the following criteria: a confirmed case
of SARS-CoV-2 infection from the active surveillance system implemented during the
SARS-CoV-2 pandemic and from hospital data or from intensive care unit (ICU). SARS-CoV
2 infection was confirmed by a positive result of RT-PCR test or positive antibody serology

152
Healthcare 2022, 10, 2429 4 of 13

test. Of note, at the time of the study, there was not implemented other techniques to
confirm SARS-CoV-2 infection such as antigen test.

2.5. Covariables
We collected information on demographics and lifestyle factors, health care use, co-
morbidities and drug utilization. Information on comorbidities was collected any time
before the LMP date/matched date, and health care utilization (measured as the number
of GP visits in the year before the index date) was established in the year before the LMP
date/matched date. Use of medications was identified in the three months prior to the LMP
date/matched date, use was defined as having at least one prescription within that time
window. Specific symptoms associated with SARS-CoV-2 infection such as anosmia, respira-
tory symptoms, digestive symptoms, fever and others were collected within the +/ 7 days
following SARS-CoV-2-recorded diagnosis. In addition, we looked for clinical compli-
cations of COVID-19 within the 28 days following the recorded infection. Specifically,
we looked for pneumonia onset, bronchitis/bronchiolitis, thrombosis, valvopathy, and
coagulopathy disseminated disease.

2.6. Statistical Analysis

We conducted a descriptive analysis with categorical data presented using frequency
counts and percentages, and continuous data using means with SD. Incidence rates (IR)
and incidence rate ratio (IRR) of SARS-CoV-2 infection were calculated by type of cohort
applying different time windows: during pregnancy, during puerperium defined as 42 days
following end of pregnancy and from the end of puerperium up to the end of study period
June 2021. Kaplan–Meier survival curves for SARS-CoV-2 Infection were calculated by type
of cohort within each specific time window. Hazard ratios (HRs) and their 95% confidence
intervals (CIs) were calculated using Cox proportional hazard models adjusted for age,
obesity, hypertension, diabetes, asthma, COPD, cancer, multiple sclerosis, rheumatoid
arthritis and falciform anemia. A two-sided p value < 0.05 was considered to be statistically
significant. Statistical analyses were performed using the Stata package version 12.0
(StataCorp LP, College Station, TX, USA).

3. Results
3.1. SAR-CoV-2 Infection Onset among Both Cohorts
The pregnancy cohort encompassed a total of 103,185 pregnancies matched to 412,740 women
by age, region and follow up. The mean age of participating women was 32.3 years
(median 33, SD 6.0). The distribution of pregnancy events was 81.3% birth, 0.3% stillbirths,
16.7% pregnancy losses, and 1% ectopic pregnancies. A total of 8.3% of pregnancies had a
recorded diagnosis of SAR-CoV-2 infection and 6.0% among the comparison cohort. We
then subdivided the SAR-CoV-2 infection diagnosis according to time of infection within the
following time windows: (i) during pregnancy, (ii) during puerperium (42 days following
the end of pregnancy) and (iii) after puerperium (from the end of puerperium until the end
of study period (30th June 2021)). There were a total of 3522 pregnancies with a SARS-CoV-2
infection within the pregnancy and 8063 in the comparison cohort. The corresponding
incidence rates (IRs) were 4.29 (95% CI: 4.15–4.43) cases per 1000 persons-months and
2.44 (95% CI: 2.40–2.50) cases per 1000 persons-months. Figure 2 shows the Kaplan–Meier
distribution of SAR-CoV-2 infection with a log rank < 0.0001. The IRR of SARS-CoV-2
infection yielded an estimate of 1.76 (95% CI: 1.69–1.83). Figure 3 shows the Kaplan–Meier
curves of cumulative incidence of SARS-CoV-2 infection by each time window. As seen in
both figures, the pregnancy cohort had a higher incidence of SARS-CoV-2 infection (log
rank tests < 0.0001).

153
Healthcare 2022, 10, 2429 5 of 13

Figure 2. Kaplan–Meier survival estimate showing time to diagnosis of SARS-CoV-2.

Figure 3. Kaplan Meier Cumulative incidence of SARS-CoV-2 infection according to puerperium

period (figure in the left side) and post puerpuerium (figure in the right side).

Table 1 shows the incidence of SAR-CoV-2 infection according to each moment of

risk. During the pregnancy window, the cohort of pregnancies had an IRR of 1.76 (95% CI:
1.69–1.83), this risk decreased during the puerperium 1.30 (95% CI: 1.20–1.41) and decreased
a bit more after puerperium 1.19 (95% CI: 1.15–1.23).

3.2. COVID-19 Onset According with Pregnancy Event

When we evaluated the incidence of SAR-CoV-2 infection according to pregnancy
event, the corresponding incidence rates were: 4.19 cases (95% CI: 4.05–4.34) per 1000 person-
months for women who gave birth (4.05–4.34), 5.29 for stillbirth (95% CI: 3.00–9.31), 5.81
for pregnancy loss (95% CI: 5.12–6.59) and 9.13 for ectopic pregnancy (95% CI: 5.68–14.69).
Therefore, compared with women at childbearing age, their incidence rate ratios of SAR-

154
Healthcare 2022, 10, 2429 6 of 13

CoV-2 infection based on pregnancy outcome were: 1.67 (95% CI: 1.60–1.74), 2.29 (95% CI:
1.30–4.03), 4.36 (95% CI: 3.82–12.43) and 7.70 (95% CI: 4.77–4.99) (Figure 4).

Table 1. Incidence rates of COVID restricted to women during pregnancy and their pairs (i.e.,
excluding women infected during puerperium or after pregnancy).

Comparison Cohort Pregnancy Cohort

Characteristics
N = 412,740 N = 103,185
During pregnancy
Cases, n 8063 3522
Total person-months 3,291,191 821,374
Months (median) 9.3 (8.7–9.4) 9.3 (8.6–9.4)
Incidence rate per 100 0person-ye (95% CI) 2.44 (2.40–2.50) 4.29 (4.15–4.43)
Incidence Rate Ratio (IRR) 95% CI - 1.76(1.69–1.83)
Puerperium
Cases, n 2308 739
Total, person-months 542,756 133,495
Median months 1.4 (1.4–1.4) 1.4 (1.4–1.4)
Incidence rate per 100 0person-ye (95% CI) 4.25 (4.08–4.43) 5.54 (5.15–5.95)
Incidence Rate Ratio (IRR) 95% CI - 1.30 (1.20–1.41)
After pregnancy 370,273 91,244
Cases, n 14,511 4330
Total, person-months 2,542,165 634,852
Median months 5.9 (2.2–9.6) 6 (2.3–9.7)
Incidence rate per 100 0person-ye (95% CI) 5.71 (5.62–5.80) 6.82 (6.62–7.03)
Incidence Rate Ratio (IRR) 95% CI - 1.19 (1.15–1.23)

Figure 4. Kaplan Meier Cumulative incidence of SARS-CoV-2 infection according to outcome

of pregnancy.

155
Healthcare 2022, 10, 2429 7 of 13

3.3. Clinical Course of SARS-CoV-2 Infection

We collected the most frequent symptoms and complications derived from SARS-CoV-
2 infection. Acute symptoms were collected within the +/ 7 days and complications from
COVID-19 diagnosis up to 28 days after. Data are extremely limited, with an important
underrecording of symptoms < 0.1% of prevalence among both cohorts. In terms of compli-
cations, pneumonia was the most frequent one (49 cases in the comparison cohort and 19 in
the pregnancy cohort). There was none deceased in any group (Supplementary Table S1).

3.4. Cox Regression Analysis: Risk Factors for SARS-CoV-2 Infection

The following results are restricted to those for women with infection during preg-
nancy/matched period but not during puerperium or after puerperium. Frequency
distributions of characteristics of the two study cohorts at the start of follow-up are
shown in Tables 2 and 3 for demographics, lifestyle factors, health care use, morbidi-
ties and medications. Pregnancy also showed to be a risk factor for SARS-CoV-2 infection
(1.76 (95% CI: 1.69–1.83)) (Table 2).

Table 2. Baseline characteristics and its association with COVID onset.

Non COVID COVID

N = 504,340 N = 11,585
Comorbidities N % N %
Pregnancies 99,663 19.8 3522 30.4 1.76 (1.69–1.83)
Obesity 25,512 5.1 760 6.6 1.33 (1.23–1.44)
Diabetes 3615 0.7 96 0.8 1.23 (1.23–1.43)
HTA 10,092 2.0 252 2.2 1.11 (0.98–1.26)
Asthma 36,966 7.3 883 7.6 1.01 (0.94–1.08)
COPD 417 0.1 11 0.1 1.26 (0.70–2.24)
Arrhythmia 10,728 2.1 269 2.3 1.09 (0.97–1.23)
IHD 1197 0.2 34 0.3 1.23 (0.88–1.72)
Hypothyroidism 21,427 4.2 578 5.0 1.14 (1.05–1.24)
Depression 23,779 4.7 565 4.9 1.09 (0.99–1.18)
Dyslipidemia 24,602 4.9 610 5.3 1.11 (1.02–1.20)
HIV 913 0.2 13 0.1 1.42 (0.89–2.25))
Anemia year prior 3850 0.8 100 0.9 1.09 (0.89–1.33)
Psoriasis 509 0.1 6 0.1 0.51 (0.23–1.14)
Migraine 19,605 3.9 517 4.5 1.14 (1.04–1.25)
Epilepsy 3309 0.7 78 0.7 1.06 (0.85–1.32)
Gastritis 25,089 5.0 626 5.4 1.07 (0.99–1.16)
Celiac 2206 0.4 57 0.5 1.13 (0.87–1.47)
Rheumatoid
963 0.2 22 0.2 1.02 (0.67–1.55)
Arthritis
Multiple Sclerosis 1076 0.2 19 0.2 0.84 (0.54–1.33)
Cancer 2608 0.5 71 0.6 1.28 (1.01–1.61)
Stroke 306 0.1 9 0.1 1.39 (0.72–2.67)
TIA 99 0.0 4 0.0 1.66 (0.62–4.42)
Valvopathy 673 0.1 14 0.1 0.95 (0.56–1.60)
Model adjusted by age, type of cohort, obesity, diabetes, hypertension, cancer, asthma, COPD, falciform anemia,
multiple sclerosis and rheumatoid arthritis. HTA: Hypertension; COPD: Chronic obstructive pulmonary diseases;
IHD: Ischemic heart disease; HIV: Human immunodeficiency virus; TIA: Transient ischemic attack.

156
Healthcare 2022, 10, 2429 8 of 13

Table 3. Baseline characteristics and its association with COVID onset.

Non COVID COVID

N = 504,340 N = 11,585
Treatment
N % N %
Pre-Pregnancy
NSAIDs 51,238 10.2 1334 11.5 1.11 (1.05–1.18)
Heparin 1380 0.3 43 0.4 1.24 (0.92–1.68)
Antihypertensives 175 0.0 6 0.1 1.27 (0.57–2.84)
Diuretics 829 0.2 12 0.1 0.65 (0.37–1.15)
Calcium antagonists 584 0.1 14 0.1 1.05 (0.62–1.80)
ARBs 1326 0.3 26 0.2 0.89 (0.60–1.32)
ACEIs 1607 0.3 30 0.3 0.79 (0.55–1.15)
Antiplatelets 1619 0.3 50 0.4 1.26 (0.96–1.67)
Aspirin 1584 0.3 50 0.4 1.29 (0.98–1.71)
Beta Blockers 1861 0.4 43 0.4 1.07 (0.79–1.44)
PPIs 17,502 3.5 508 4.4 1.30 (1.19–1.42)
H2 ANTAGONISTS 1345 0.3 21 0.2 0.59 (0.38–0.90)
Antacids 67 0.0 1 0.0 0.67 (0.09–4.77)
Vit K Antagonists 333 0.1 5 0.0 0.75 (0.31–1.81)
Phenytoin 30 0.0 3 0.0 4.34 (1.40–13.46)
Valproic acid 719 0.1 18 0.2 1.22 (0.77–1.94)
Antibiotics 38,542 7.6 1059 9.1 1.11 (1.04–1.19)
Respiratory drugs 35,742 7.1 895 7.7 1.07 (0.99–1.14)
Opioids 12,380 2.5 337 2.9 1.15 (1.03–1.28)
Migraines 4009 0.8 100 0.9 1.14 (1.04–1.25)
Antiepileptics 7202 1.4 159 1.4 1.04 (0.89–1.22)
Anxiolytics 21,977 4.4 495 4.3 1.04 (0.95–1.14)
Allergy 27,337 5.4 671 5.8 1.04 (0.96–1.12)
BZD 22,827 4.5 523 4.5 1.07 (0.97–1.16)
Antidepressants 14,054 2.8 332 2.9 1.10 (0.99–1.23)
SSRIs 11,939 2.4 279 2.4 1.09 (0.97–1.23)
Insulin 1593 0.3 37 0.3 0.83 (0.55–1.23)
Oral antidiabetics 2078 0.4 64 0.6 1.21 (0.93–1.58)
Statins 2226 0.4 66 0.6 1.42 (1.11–1.82)
Paracetamol 22,448 4.5 637 5.5 1.18 (1.09–1.27)
Corticosteroids 5163 1.0 146 1.3 1.18 (1.00–1.39)
Thyroid hormones 14,312 2.8 354 3.1 1.04 (0.93–1.15)
Model adjusted by age, type of cohort, obesity, diabetes, hypertension, cancer, asthma, COPD, falciform anemia,
multiple sclerosis and rheumatoid arthritis.

Overall, the HRs associated with known risk factors for SARS-CoV-2 infection were: 1.23
(95% CI: 1.23–1.43) for diabetes, 1.33 (95% CI: 1.23–1.44) for obesity, 1.11 (95% CI 0.98–1.26) for
hypertension and 1.28 (95% CI: 1.01–1.61) for cancer. Comorbidities such as asthma (1.01
(95% CI: 0.94–1.08)) or COPD (1.26 (95% CI: 0.70–2.24)) did not show a statistically signifi-
cant association however, women receiving at least one prescription of corticosteroids (1.18
(95% CI: 1.00–1.39)) or drugs indicated for respiratory problems (1.07 (95% CI: 0.99–1.14)
has a slightly increased risk of SARS-CoV-2 infection. Cardiovascular conditions did
not show an increased risk of SARS-CoV-2 infection: corresponding estimates were 1.39
(95% CI: 0.72–2.67) for stroke and 1.66 (95% CI: 0.62–4.42) for TIA and 1.23 (0.88–1.72) for
ischemic heart diseases, although numbers were small.
Statins showed an increased risk of SARS-CoV-2 infection (HR: 1.42 (95% CI: 1.11–1.82)).
Drugs indicated for analgesia such as NSAIDs (1.11 (95% CI: 1.05–1.18)), paracetamol (1.18
(95% CI: 1.09–1.27)), opioids (1.15 (95% CI: 1.03–1.28)) and antimigraine (1.14 (95% CI: 1.04–1.25))
were slightly associated with an increased risk of SARS-CoV-2 infection. Last, users of PPIs
presented a HR of 1.30 (95% CI: 1.19–1.42), however this result should be interpreted with
caution due to confounding by indication (Table 3).
NSAIDs: Non-steroidal anti-inflammatory drugs; ARBs: Angiotensin receptor block-
ers; ACEIS: Angiotensin-converting-enzyme inhibitors; H2 antagonists: Histamine H2
Antagonist; BZD: Benzodiazepines; SSRIs: Selective serotonin reuptake inhibitors

157
Healthcare 2022, 10, 2429 9 of 13

4. Discussion
Our study encompassed a total of 103,185 pregnant women matched with 412,740 women
of childbearing age by age, LMP date/matched date, and length of pregnancy and region.
Pregnant women had an increased risk of SARS-CoV-2 infection of 76%. We observed a
trend towards a decreased risk according to time since pregnancy: During puerperium, the
increased risk of COVID-19 was 30%, and it was 19% after puerperium, becoming almost
the same after the puerperium with respect to the non-pregnant cohort. Prior reports
have observed a higher prevalence of SARS-CoV-2 infection among pregnant women than
the expected values initially [10]. Some reasons could be more frequent health care visits
compared with non-pregnant women, but also a more intensified screening and detection
of SARS-CoV-2. In fact, initially back in 2020, some hospitals started implementing routine
COVID-19 upon admission to labor and delivery (L&D) and found a 20% prevalence of
SARS-COV-2 infections with a high proportion of asymptomatic cases [25,26]. This ap-
proach that has become routine in clinical practice has served to accurately monitor women
and provide resources appropriately. Current guidelines on key considerations regarding
the management of COVID-19 in pregnancy include counseling about the increased risk for
severe disease from SARS-CoV-2 infection and recommendations to protect themselves [27],
attending routine antenatal care, testing symptoms, and getting vaccinated among others.
In our study, and restricted to a pregnant cohort, women with a pregnancy loss had a higher
risk of SARS-CoV-2 infection compared with women who gave birth, which suggests that
the results cannot be explained via only admission to L&D. Among risk factors associated
with early fetal loss are several inflammatory events, including systemic inflammation [2],
that could involve the placenta. This fact could be worsening with SARS-CoV-2 infection
as it has been described that it can provoke inflammation and placental insufficiency trig-
gering the risk of fatal outcomes [2,28]. Results from meta-analyses identified an increased
risk of abortion in mothers with a positive test result of SARS-CoV-2 although this evidence
still remains inconclusive [29].
In terms of the clinical course of COVID-19, the vast majority of the study focused
on risk factors associated with severity and fatal outcome rather than infection. Results
from systematic reviews and meta-analysis suggest [30–32] that pregnant women with
COVID-19 attending or admitted to hospitals are less likely to present symptoms such as
fever, dyspnea, and myalgia and are more likely to be admitted to the intensive care unit
and require invasive ventilation compared with non-pregnant women. In our study, we
were not able to describe the clinical course as we found an extreme low proportion of
recorded symptoms. Although numbers were very small, we found the same proportions
of admissions to ICU, pneumonia, and thrombosis. However, we found a higher proportion
of admissions to hospital in pregnant women, although the vast majority arrived within
the third trimester (>95%), which indicates admissions to L&D and therefore checking
SARS-CoV-2 status.
When we evaluated health conditions that can increase susceptibility to SARS-CoV-2
infection, pregnancy status was the most important risk factor followed by underlying
conditions such as obesity and diabetes. In addition to changes in the immune system, there
are also mechanical changes produced by the gravid uterus that can raise the diaphragm
and produce physiological alterations in the shape of the lungs that can affect lung function.
Pregnant women, apart from the anxiety due to pregnancy itself, might be more aware about
the outcome of pregnancy and fetal status, which might create a more vulnerable state for
viral infection. [33] Obesity leads to more adipose tissue and more angiotensin- converting
enzyme 2 (ACE2) receptors on the cell surface, in which SARS-CoV-2 binds and penetrates
in the cell [34]. Prior studies have also found a positive correlation among prenatal BMI and
COVID-19 infection [35]. Likewise, diabetes involves a chronic inflammatory effect together
with a prothrombotic stage that might play a worsen response to infections [36,37]. Having
a history of cancer showed an increase in SARS-CoV-2 infection of 28%, these patients
already share associated health conditions such as cardiac disease, diabetes, dyslipidemia,
hypertension, obesity, osteoporosis, and osteopenia together with the immunocompromised

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state that infer an increase risk [38–41]. Interestingly, we did not find any association with
established risk factors such as hypertension, asthma, and conditions related with the
immune system such as multiple sclerosis or rheumatoid arthritis, although we should
keep in mind the average age (32 years old) and relatively healthy status of this population;
it should be noted that those conditions have been linked with disease severity rather than
an increase in the likelihood of SARS-CoV-2 infection. Socioeconomic risk factors such
as low income, specific living conditions (i.e., size, household composition), and social
deprivation have been associated with COVID-19 incidence [42]. However, we could not
collect these factors within the current data.
We used data from BIFAP which is representative of the Spanish population with
respect to age, sex, and geographical region [43]. In Spain, the PCP is the gatekeeper to
the health care system. According to the last National Health survey, a total of 98% of
all citizens visited their PCPs at least once during 2017 [44]. Thus, the PCP represents
not only the first visit to monitor pregnancy but also SARS-CoV-2 infection. In relation
to pregnancy, prenatal care is also delivered by midwives, specialists, and hospitals, this
results in any case in a small proportion of missed pregnancies considering the universal
health care system offered in Spain. In relation to SARS-CoV-2 infection, we might have
underreported some outcomes that occurred outside the GP surgery; however, all regions
participating in BIFAP delivered COVID-19 data to BIFAP. It should be mentioned the
small prevalence of clinical course symptoms such as cough, anosmia, fever, and chills.
At the time of recording data (2020 and 2021 years), there was an overload in the Spanish
National Health System that could have led to a decrease in recording information into
the medical electronic system. As a result, we could not answer if the clinical course of
COVID-19 differs across groups together with the proportion of asymptomatic patients.
Likewise, absent other electronic medical records, we could not assume that prescrip-
tion or dispensing reflect actual drug intake; thus, some degree of misclassification cannot
be ruled out. We might miss some information recorded outside the PCP surgery but
in any case, it would be minimal and non-differential. Lastly, there is some degree of
missing data, especially regarding the lifestyle factors in BIFAP. Nevertheless, according to
prior publications using BIFAP, no differences in risk estimates were found when applying
different strategies for controlling missing data [45,46].

5. Conclusions
In our study, we found that there was a higher risk of SARS-CoV-2 infection in
pregnant women than in women without pregnancies. However, this increased risk tends
to become more similar to non-pregnant women as the pregnancy progresses. Women
with fatal pregnancy outcomes presented a higher risk of SARS-CoV-2 infection; thus tight
monitoring at early stages of pregnancy might be crucial. Further studies are warranted in
order to evaluate clinical course and detailed hospital information.

Supplementary Materials: The following supporting information can be downloaded at: https:
//www.mdpi.com/article/10.3390/healthcare10122429/s1 Table S1. Baseline characteristics of both
cohorts and clinical course of SARS-CoV-2 among groups.
Author Contributions: Conceptualization, M.M., C.H.-Á. and L.C.-S.; Data curation, M.M. and
A.L.; Investigation, M.M., C.H.-Á. and L.C.-S.; Methodology, C.H.-Á. and L.C.-S.; Resources, A.L.;
Supervision, L.C.-S.; Writing—review & editing, C.H.-Á., A.L. and L.C.-S. Analyzed and interpreted
the data, M.M., C.H.-Á. and L.C.-S.; Wrote the outline and edited the manuscript, L.C.-S. and M.M.;
Reviewed/edited the manuscript and contributed to discussion, M.M., C.H.-Á., A.L. and L.C.-S. All
authors have read and agreed to the published version of the manuscript.
Funding: This study received funding from “Instituto de Salud Carlos III (ISCIII). Proyectos de
Investigación en Salud- Next Generation EU, 2021. Acción Estratégica de Salud 2021–2024. Refer-
ence: PI21/00907, entitled: “Historia natural de la infección por SARS-CoV-2 en mujeres gestantes.
Mecanismo para la Recuperación y Resiliencia (MRR).

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Institutional Review Board Statement: The study protocol was approved by the BIFAP Scientific
Committee (reference 15_2020_MOD) and the Ethical Committee on Clinical Research of the Hospital
Clínico San Carlos of Madrid (reference 20/749-E_COVID).
Informed Consent Statement: Not applicable.
Data Availability Statement: The data that support the findings of this study are available from the
corresponding author upon reasonable request. Some data may not be made available because of
privacy or ethical restrictions. Cea Soriano is the guarantor of this work and, as such, had full access
to all the data in the study and takes responsibility for the integrity of the data and the accuracy of
the data analysis.
Conflicts of Interest: The authors declare no conflict of interest. Authors confirm that all methods
were performed in accordance with the relevant guidelines and regulations.

References
1. Silasi, M.; Cardenas, I.; Kwon, J.Y.; Racicot, K.; Aldo, P.; Mor, G. Viral infections during pregnancy. Am. J. Reprod. Immunol. 2015,
73, 199–213. Available online: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25582523/ (accessed on 23 April 2022). [CrossRef] [PubMed]
2. Wastnedge, E.A.N.; Reynolds, R.M.; Van Boeckel, S.R.; Stock, S.J.; Denison, F.C.; Maybin, J.A.; Critchley, H.O.D. Pregnancy and
COVID-19. Physiol. Rev. 2021, 101, 303–318. Available online: https://journals.physiology.org/doi/full/10.1152/physrev.00024.
2020 (accessed on 3 April 2022). [CrossRef] [PubMed]
3. Favre, G.; Pomar, L.; Musso, D.; Baud, D. 2019-nCoV epidemic: What about pregnancies? Lancet 2020, 395, e40. Available online:
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32035511/ (accessed on 10 April 2022). [CrossRef] [PubMed]
4. Schwartz, D.A.; Graham, A.L. Potential Maternal and Infant Outcomes from (Wuhan) Coronavirus 2019-nCoV Infecting Pregnant
Women: Lessons from SARS, MERS, and Other Human Coronavirus Infections. Viruses 2020, 12, 194. Available online:
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32050635/ (accessed on 3 April 2022). [CrossRef] [PubMed]
5. Goodnight, W.H.; Soper, D.E. Pneumonia in pregnancy. Crit. Care Med. 2005, 33, (Suppl. 10), S390–S397. Available online:
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16215363/ (accessed on 3 April 2022). [CrossRef]
6. Di Renzo, G.C.; Giardina, I. Coronavirus disease 2019 in pregnancy: Consider thromboembolic disorders and thrombo-
prophylaxis. Am. J. Obstet. Gynecol. 2020, 223, 135. Available online: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32333857/ (accessed on
3 April 2022). [CrossRef]
7. Poon, L.C.; Yang, H.; Lee, J.C.S.; Copel, J.A.; Leung, T.Y.; Zhang, Y.; Chen, D.; Prefumo, F. ISUOG Interim Guidance on 2019 novel
coronavirus infection during pregnancy and puerperium: Information for healthcare professionals. Ultrasound Obstet. Gynecol.
2020, 55, 700–708. [CrossRef]
8. Chen, Y.-H.; Keller, J.; Wang, I.-T.; Lin, C.-C.; Lin, H.-C. Pneumonia and pregnancy outcomes: A nationwide population-based
study. Am. J. Obstet. Gynecol. 2012, 207, 288.e1–288.e7. Available online: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23021691/ (accessed
on 23 April 2022). [CrossRef]
9. Di Mascio, D.; Khalil, A.; Saccone, G.; Rizzo, G.; Buca, D.; Liberati, M.; Vecchiet, J.; Nappi, L.; Scambia, G.; Berghella, V.; et al.
Outcome of coronavirus spectrum infections (SARS, MERS, COVID-19) during pregnancy: A systematic review and meta-analysis.
Am. J. Obstet. Gynecol. MFM 2020, 2, 100107. [CrossRef]
10. Wei, S.Q.; Bilodeau-Bertrand, M.; Liu, S.; Auger, N. The impact of COVID-19 on pregnancy outcomes: A systematic review
and meta-analysis. Can. Med. Assoc. J. 2021, 193, E540–E548. Available online: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33741725/
(accessed on 3 April 2022). [CrossRef]
11. Di Toro, F.; Gjoka, M.; Di Lorenzo, G.; De Santo, D.; De Seta, F.; Maso, G.; Risso, F.M.; Romano, F.; Wiesenfeld, U.; Levi-D’Ancona,
R.; et al. Impact of COVID-19 on maternal and neonatal outcomes: A systematic review and meta-analysis. Clin. Microbiol. Infect.
2020, 27, 36–46. [CrossRef]
12. Fu, L.; Wang, B.; Yuan, T.; Chen, X.; Ao, Y.; Fitzpatrick, T.; Li, P.; Zhou, Y.; Lin, Y.-F.; Duan, Q.; et al. Clinical characteristics of
coronavirus disease 2019 (COVID-19) in China: A systematic review and meta-analysis. J. Infect. 2020, 80, 656–665. Available
online: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32283155/ (accessed on 3 April 2022). [CrossRef]
13. Khalil, A.; Hill, R.; Ladhani, S.; Pattisson, K.; O’Brien, P. Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 in pregnancy:
Symp-tomatic pregnant women are only the tip of the iceberg. Am. J. Obstet. Gynecol. 2020, 223, 296–297. Available online:
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32387327/ (accessed on 3 April 2022). [CrossRef]
14. Allotey, J.; Stallings, E.; Bonet, M.; Yap, M.; Chatterjee, S.; Kew, T.; Debenham, L.; Llavall, A.C.; Dixit, A.; Zhou, D.; et al. Clinical
manifestations, risk factors, and maternal and perinatal outcomes of coronavirus disease 2019 in pregnancy: Living systematic
review and meta-analysis. BMJ 2020, 370, 3320. Available online: https://www.bmj.com/content/370/bmj.m3320 (accessed on
3 April 2022). [CrossRef]
15. Jafari, M.; Pormohammad, A.; Neshin, S.A.S.; Ghorbani, S.; Bose, D.; Alimohammadi, S.; Basirjafari, S.; Mohammadi, M.;
Rasmussen-Ivey, C.; Razizadeh, M.H.; et al. Clinical characteristics and outcomes of pregnant women with COVID-19 and
comparison with control patients: A systematic review and meta-analysis. Rev. Med. Virol. 2021, 31, 1–16. Available online:
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/rmv.2208 (accessed on 3 April 2022). [CrossRef]

160
Healthcare 2022, 10, 2429 12 of 13

16. Ellington, S.; Strid, P.; Tong, V.T.; Woodworth, K.; Galang, R.R.; Zambrano, L.D.; Nahabedian, J.; Anderson, K.; Gilboa, S.M.
Characteristics of Women of Reproductive Age with Laboratory-Confirmed SARS-CoV-2 Infection by Pregnancy Status—United
States, January 22–June 7, 2020. MMWR Morb. Mortal. Wkly. Rep. 2020, 69, 769–775. Available online: https://pubmed.ncbi.nlm.
nih.gov/32584795/ (accessed on 3 April 2022). [CrossRef]
17. Lokken, E.M.; Taylor, G.G.; Huebner, E.M.; Vanderhoeven, J.; Hendrickson, S.; Coler, B.; Sheng, J.S.; Walker, C.L.; McCartney, S.A.;
Kretzer, N.M.; et al. Higher severe acute respiratory syn-drome coronavirus 2 infection rate in pregnant patients. Am. J. Obstet.
Gynecol.2021, 225, 75.e1–75.e16. Available online: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33607103/ (accessed on 3 April 2022).
18. Maciá-Martínez, M.; Gil, M.; Huerta, C.; Martín-Merino, E.; Álvarez, A.; Bryant, V.; Montero, D.; Bifap the BIFAP Team. Base de
Datos para la Investigación Farmacoepidemiológica en Atención Primaria (BIFAP): A data resource for pharmacoepidemiology
in Spain. Pharmacoepidemiol. Drug Saf. 2020, 29, 1236–1245. Available online: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/
pds.5006 (accessed on 12 April 2022). [CrossRef]
19. Gobernanza del Acceso a los Datos de BIFAP Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (n.d.). 28 January 2021.
Available online: http://bifap.aemps.es/docs/Gobernanza_acceso_datos_BIFAP_v1_Junio2017.pdf (accessed on 4 October 2022).
20. World Organization of Family Doctors (WONCA) International Classification Committee. International Classification of Primary
Care (ICPC), 2nd ed.; Oxford University Press, Oxford Medical Publications: Oxford, UK, 1998.
21. eCIE-Maps—CIE-9-MC. Available online: https://eciemaps.mscbs.gob.es/ecieMaps/browser/index_9_mc.html (accessed on 3
April 2022).
22. WHOCC—ATC/DDD Index. Available online: https://www.whocc.no/atc_ddd_index/ (accessed on 3 April 2022).
23. Gil, M.; Rodríguez-Miguel, A.; Montoya-Catalá, H.; González, R.G.; Álvarez-Gutiérrez, A.; Rodríguez-Martín, S.; García-
Rodríguez, L.A.; De Abajo, F.J. Validation study of colorectal cancer diagnosis in the Spanish primary care database, BIFAP.
Pharmacoepidemiol. Drug Saf. 2019, 28, 209–216. Available online: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30548462/ (accessed on
3 April 2022). [CrossRef]
24. Sanchez Ortiz, S.; Llorente García, A.; Astasio, P.; Huerta, C.; Cea Soriano, L. An algorithm to identify pregnancies in BIFAP
Primary Care database in Spain: Results from a cohort of 155,419 pregnancies. Pharmacoepidemiol. Drug Saf. 2020, 29, 57–68.
Available online: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31749191/ (accessed on 23 April 2022). [CrossRef]
25. Vintzileos, W.S.; Muscat, J.; Hoffmann, E.; John, N.S.; Vertichio, R.; Vintzileos, A.M.; Vo, D. Screening all pregnant women
admitted to labor and delivery for the virus responsible for coronavirus disease 2019. Am. J. Obstet. Gynecol. 2020, 223, 284–286.
Available online: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32348743/ (accessed on 3 April 2022). [CrossRef] [PubMed]
26. Sutton, D.; Fuchs, K.; D’Alton, M.; Goffman, D. Universal Screening for SARS-CoV-2 in Women Admitted for Delivery. N. Engl. J.
Med. 2020, 382, 2163–2164. Available online: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32283004/ (accessed on 3 April 2022). [CrossRef]
[PubMed]
27. Pregnancy|COVID-19 Treatment Guidelines. Available online: https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/special-
populations/pregnancy/ (accessed on 3 April 2022).
28. Prochaska, E.; Jang, M.; Burd, I. COVID-19 in pregnancy: Placental and neonatal involvement. Am. J. Reprod. Immunol. 2020, 84,
e13306. Available online: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32779810/ (accessed on 3 April 2022). [CrossRef] [PubMed]
29. Kazemi, S.N.; Hajikhani, B.; Didar, H.; Hosseini, S.S.; Haddadi, S.; Khalili, F.; Mirsaeidi, M.; Nasiri, M.J. COVID-19 and
cause of pregnancy loss during the pandemic: A systematic review. PLoS ONE 2021, 16, e0255994. Available online: https:
//pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34379700/ (accessed on 23 April 2022). [CrossRef] [PubMed]
30. Zambrano, L.D.; Ellington, S.; Strid, P.; Galang, R.R.; Oduyebo, T.; Tong, V.T.; Woodworth, K.R.; Nahabedian, J.F., III; Azziz-
Baumgartner, E.; Gilboa, S.M.; et al. Update: Characteristics of Symptomatic Women of Reproductive Age with Laboratory-
Confirmed SARS-CoV-2 Infection by Pregnancy Status—United States, January 22–October 3, 2020. MMWR Morb. Mortal.
Wkly. Rep. 2020, 69, 1641–1647. Available online: https://www.cdc.gov/mmwr/volumes/69/wr/mm6944e3.htm (accessed on
3 April 2022). [CrossRef]
31. Home—Johns Hopkins Coronavirus Resource Center. Available online: https://coronavirus.jhu.edu/ (accessed on 10 April 2022).
32. Badr, D.A.; Mattern, J.; Carlin, A.; Cordier, A.-G.; Maillart, E.; El Hachem, L.; El Kenz, H.; Andronikof, M.; De Bels, D.; Damoisel,
C.; et al. Are clinical outcomes worse for pregnant women at 20 weeks’ gestation infected with coronavirus disease 2019? A
multicenter case-control study with propensity score matching. Am. J. Obstet. Gynecol. 2020, 223, 764–768. Available online:
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32730899/ (accessed on 9 April 2022). [CrossRef]
33. Salehi, L.; Rahimzadeh, M.; Molaei, E.; Zaheri, H.; Esmaelzadeh-Saeieh, S. The relationship among fear and anxiety of COVID-19,
pregnancy experience, and mental health disorder in pregnant women: A structural equation model. Brain Behav. 2020, 10, e01835.
Available online: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32969190/ (accessed on 3 April 2022). [CrossRef]
34. Jia, X.; Yin, C.; Lu, S.; Chen, Y.; Liu, Q.; Bai, J.; Lu, Y. Two Things about COVID-19 Might Need Attention. 2020. Available online:
https://www.preprints.org/manuscript/202002.0315/v1 (accessed on 3 April 2022).
35. Peter, B.; Ree Ni Ferrer, K.; Younes, L.; Lepe, B.; Manhal, K.; Mydam, J. Risk Factors Associated with COVID-19 Symp-
toms and Potential Vertical Transmission during Pregnancy: A Retrospective Cohort Study. Cureus 2022, 14, e22900. Avail-
able online: https://www.cureus.com/articles/79301-risk-factors-associated-with-covid-19-symptoms-and-potential-vertical-
transmission-during-pregnancy-a-retrospective-cohort-study (accessed on 3 April 2022). [CrossRef]
36. Donath, M.Y.; Shoelson, S.E. Type 2 diabetes as an inflammatory disease. Nat. Rev. Immunol. 2011, 11, 98–107. [CrossRef]

161
Healthcare 2022, 10, 2429 13 of 13

37. Grossmann, V.; Schmitt, V.H.; Zeller, T.; Panova-Noeva, M.; Schulz, A.; Laubert-Reh, D.; Juenger, C.; Schnabel, R.B.; Abt, T.G.;
Laskowski, R.; et al. Profile of the Immune and Inflammatory Response in Individuals with Prediabetes and Type 2 Diabetes.
Diabetes Care 2015, 38, 1356–1364. Available online: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25877811/ (accessed on 3 April 2022).
[CrossRef]
38. Chris Pirschel|ONS Voice. Available online: https://voice.ons.org/author/chris-pirschel (accessed on 3 April 2022).
39. ScienceDirect. International Immunopharmacology|Vol 90, January 2021. Available online: https://www.sciencedirect.com/
journal/international-immunopharmacology/vol/90/suppl/C?page=2 (accessed on 3 April 2022).
40. Pollán, M.; Pérez-Gómez, B.; Pastor-Barriuso, R.; Oteo, J.; Hernán, M.A.; Pérez-Olmeda, M.; Sanmartín, J.L.; Fernández-
García, A.; Cruz, I.; de Larrea, N.F.; et al. Prevalence of SARS-CoV-2 in Spain (ENE-COVID): A nationwide, population-based
seroepidemiological study. Lancet 2020, 396, 535–544. Available online: http://www.thelancet.com/article/S0140673620314835/
fulltext (accessed on 3 April 2022). [CrossRef]
41. Rozenfeld, Y.; Beam, J.; Maier, H.; Haggerson, W.; Boudreau, K.; Carlson, J.; Medows, R. A model of disparities: Risk factors
associated with COVID-19 infection. Int. J. Equity Health 2020, 19, 126. Available online: https://equityhealthj.biomedcentral.
com/articles/10.1186/s12939-020-01242-z (accessed on 3 April 2022). [CrossRef]
42. Karmakar, M.; Lantz, P.M.; Tipirneni, R. Association of Social and Demographic Factors with COVID-19 Incidence and Death
Rates in the US. JAMA Netw. Open 2021, 4, e2036462. Available online: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33512520/ (accessed
on 3 April 2022). [CrossRef]
43. Servicios Bifap. Available online: https://herramientas2bifap.aemps.es/ServiciosBifap/ (accessed on 23 April 2022).
44. Ministerio de Sanidad. Portal Estadístico del SNS—Encuesta Nacional de Salud de España 2017. Available online: https:
//www.sanidad.gob.es/estadEstudios/estadisticas/encuestaNacional/encuestaNac2017/encuestaResDetall2017.htm (accessed
on 23 April 2022).
45. Martín-Merino, E.; Calderón-Larrañaga, A.; Hawley, S.; Poblador-Plou, B.; Llorente-García, A.; Petersen, I.; Prieto-Alhambra, D.
The impact of different strategies to handle missing data on both precision and bias in a drug safety study: A multidatabase
multinational population-based cohort study. Clin. Epidemiol. 2018, 10, 643. [CrossRef]
46. León-Muñoz, L.M.; Duarte-Salles, T.; Llorente, A.; Díaz, Y.; Puente, D.; Pottegård, A.; Montero-Corominas, D.; Huerta, C. Use of
hydrochlorothiazide and risk of skin cancer in a large nested case-control study in Spain. Pharmacoepidemiol. Drug Saf. 2021, 30,
1269–1278. Available online: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34015159/ (accessed on 3 April 2022). [CrossRef]

162
ANEXO IV: ESTUDIO 2.

COVID-19 Distribution in Pregnancy, Drug Use Patterns and COVID-19 Medication during
the Pandemic in Spain: Data from Real-World Electronic Health Records & Graphical
Abstract.
https://www.mdpi.com/1424-8247/17/2/207

163
Graphical Abstract.

164
 pharmaceuticals

Article
COVID-19 Distribution in Pregnancy, Drug Use Patterns and
COVID-19 Medication during the Pandemic in Spain: Data from
Real-World Electronic Health Records
Mercedes Mota-Pérez 1 , Consuelo Huerta-Álvarez 1, * , Ana Llorente 2 and Lucía Cea-Soriano 1

1 Department of Public Health and Maternal Child Health, Faculty of Medicine, Complutense University of
Madrid, Plaza Ramón y Cajal, s/n. Ciudad Universitaria, 28040 Madrid, Spain; [email protected] (M.M.-P.);
[email protected] (L.C.-S.)
2 Base de datos para la Investigación Farmacoepidemiológica en el Ámbito Público (BIFAP),
Division of Pharmacoepidemiology and Pharmacovigilance, Spanish Agency for Medicines and Medical
Devices (AEMPS), 28022 Madrid, Spain; [email protected]
* Correspondence: [email protected]; Tel.: +34-91-531-3404

Abstract: Although pregnant women were considered a risk population for COVID-19, little is known
of their drug use during the pandemic. We aimed to investigate COVID-19 distribution, drug use
patterns and COVID-19 medication. We conducted a retrospective cohort of validated pregnancies
aged 15–49 years, from January 2020 to December 2022, using the BIFAP database. An identified
cohort of pregnant women with COVID-19 was matched by age, gestational age, length of pregnancy
and outcome to a cohort free of COVID-19 (8413 vs. 24,975). We performed a descriptive analysis on
COVID-19 cases, estimated the drug use patterns and assessed COVID-19-specific drugs within the
week prior/after diagnosis, stratified by pandemic wave and gestational week. The results showed
that 72% of pregnant women with COVID-19 received at least one prescription vs. 66.6% of those
free of COVID-19, with analgesics, antibiotics and thyroid hormones being the most prescribed drugs
in both groups. In the COVID-19 group, they were antithrombotics (40 prescriptions per 100 women),
Citation: Mota-Pérez, M.; analgesic/NSAIDs (19.64/6.29) and antibiotics (6.95). COVID-19 cases gradually increased, peaking
Huerta-Álvarez, C.; Llorente, A.; at the fifth and second waves. Prescription rates were similar when compared to pre-pandemic
Cea-Soriano, L. COVID-19 studies. The use of drugs compatible with COVID-19 treatments was in line with recommendations.
Distribution in Pregnancy, Drug Use
Patterns and COVID-19 Medication Keywords: drug; medication; pregnancy; pregnant women; COVID-19; Spain
during the Pandemic in Spain: Data
from Real-World Electronic Health
Records. Pharmaceuticals 2024, 17, 207.
https://doi.org/10.3390/ph17020207 1. Introduction
Academic Editors: Gary J. Stephens Since the beginning of the COVID-19 pandemic, pregnant women have been a tar-
and Réjean Couture get of a risk factor population. Growing evidence has concluded that pregnant women
Received: 21 October 2023
with COVID-19 had a higher risk of maternal outcomes, such as developing respiratory
Revised: 4 January 2024
complications and requiring intensive care, and perinatal outcomes including preterm
Accepted: 25 January 2024 birth, preeclampsia, cesarean, perinatal death and other adverse pregnancy outcomes [1–5].
Published: 6 February 2024 In addition to this increased risk, during the COVID-19 pandemic, pregnant women
and their offspring might have experienced more difficulties in accessing clinical ser-
vices, including monitoring, antenatal visits and pharmacological treatment, among others,
due to several factors such as lockdown, travel restrictions and fear of infection. Prior
Copyright: © 2024 by the authors. studies have found an inadequate utilization of healthcare services and a delay in the
Licensee MDPI, Basel, Switzerland. initiation of antenatal care visits [6–8]. This fact might be of special relevance as the po-
This article is an open access article tential cause of increasing maternal mental health problems, such as clinical depression
distributed under the terms and or anxiety, inadequate pharmacological treatment for chronic antenatal conditions and
conditions of the Creative Commons pregnancy undermonitoring.
Attribution (CC BY) license (https://
Following this reasoning, there are other factors related to the pregnancy itself that
creativecommons.org/licenses/by/
might be affected by the consequences of COVID-19 and its management, including an
4.0/).

Pharmaceuticals 2024, 17, 207. https://doi.org/10.3390/ph17020207 https://www.mdpi.com/journal/pharmaceuticals

165
Pharmaceuticals 2024, 17, 207 2 of 12

elevated proportion of unplanned pregnancies [9], a high proportion of women who

received at least one prescription during pregnancy (46–93%), with the most frequently
prescribed drugs being those indicated for infections, pain conditions, heartburn and
upper respiratory disorders such as antihistamines [10–15] and advanced maternal age.
A study conducted in the US showed how the proportion of birth rates from women
aged 35–39 years has increased from 45.9 per 1000 women in 2010 to 52.7 in 2019 [16,17].
This increase in maternal age might also lead to comorbidities, such as either pre-existing
diabetes or gestational prediabetes, hypertension and hyperlipidemia, which require tighter
antenatal care.
Focusing on guidelines and treatment recommendations during the COVID-19 pan-
demic, a number of medications have been recommended, such as corticosteroids (dexam-
ethasone) and others approved, such as remdesivir, favipiravir, baricitinib and tocilizumab,
together with others used off-label, such as lopinavir–ritonavir and high doses of hy-
droxychloroquine (HCQ). Worldwide clinical trials (CTs) have been carried out to build
recommendations, such as the SOLIDARITY [18] and RECOVERY [19] CTs, promoted
by the World Health Organization (WHO). Other recommendations include supportive
pharmacological treatments with low molecular weight heparin [20–22]. Still, there is a
gap of knowledge on the utilization patterns of these specific medications and this study
could generate scientific knowledge to be considered on similar occasions that may occur
in the future, for example, to stockpile the drugs for any potential next unknown emerged
pathogens, to supply to pregnant women for the first priority. Therefore, we conducted a
study with a retrospective cohort of pregnant women using real-world data from BIFAP
(Pharmacoepidemiological Research Database for the Spanish Public Health System) to
investigate the distribution of pregnant women with COVID-19 during the pandemic
(2020–2022), together with the drug utilization patterns among pregnant women with and
without (w/o) COVID-19 in order to see any difference. Finally, focusing on pregnant
women with SARS-CoV-2 infection, we described the principal medications received during
the COVID-19 infection, stratified by each wave and gestational age.

2. Results
2.1. Distribution of Pregnant Women during the SARS-CoV-2 Pandemic
Out of a cohort of pregnant women, a total of 8413 tested positive for SARS-CoV-2,
and we selected 24,975 pregnant women free of SARS-CoV-2. The median age was 32 years
(interquartile range (IQR) 28–36 years). We saw the overall distribution of COVID-19 cases
during the pandemic. As shown (Figure 1), the distribution of cases was constant from
gestational week 6 to 36 weeks, with the highest peak occurring within 39 and 40 weeks.
When we stratified by each pandemic wave (Supplemental Figure S1), the distribu-
tion of COVID-19 cases was heterogeneous. For example, within the 1st–2nd wave, the
majority of cases occurred during the third trimester (3rd t), specifically in the last weeks
of pregnancy, reaching their highest peak in week 40. In the third wave, COVID-19 cases
were distributed in a smoothly staggered ascending pattern from the second (2nd t) to the
third trimester, peaking in week 39, with very few cases within the first trimester (1st t).
Contrary to that, from the fourth wave up to the sixth wave, the distribution of cases was
completely homogeneous throughout the pregnancy, although the peak was also reached
in weeks 39–40.

2.2. Drug Utilization Patterns during the SARS-CoV-2 Pandemic among Pregnant Women with
and w/o COVID-19
Among pregnant women with and w/o COVID-19, we collected all prescriptions
issued during the pregnancy, that is from the last menstrual period (LMP) date up to
the end of pregnancy date, including chronic, symptomatic and/or etiologic treatments.
Among women with COVID-19, a total of 6057 (72%) did receive at least one prescription,
and 16,651 (66.6%) among women free of COVID-19. The average number of prescriptions
was 8.1 prescriptions per woman among women with COVID-19 and 6.8 prescriptions

166
Pharmaceuticals 2024, 17, 207 3 of 12

among women without COVID-19, respectively. Secondly, we calculated the distribution of

principal ATC groups (anatomical therapeutic chemical classification code assigned by the
Collaborating Center for Drug Statistics Methodology of the WHO) expressed by average
Pharmaceuticals 2024, 17, x FOR PEER REVIEW 3 of 13
prescriptions per 1000 women among both groups, stratified by trimester of pregnancy
(Figure 2).

Pharmaceuticals 2024, 17, x FOR PEER REVIEW 4 of 13

Figure 1. Distribution
Figureof1.pregnant women
Distribution with COVID-19
of pregnant by gestational
women with COVID-19 byweek and trimester
gestational (t). trimester (t).
week and

When we stratified by each pandemic wave (Supplemental Figure S1), the

distribution of COVID-19 cases was heterogeneous. For example, within the 1st–2nd
wave, the majority of cases occurred during the third trimester (3rd t), specifically in the
last weeks of pregnancy, reaching their highest peak in week 40. In the third wave,
COVID-19 cases were distributed in a smoothly staggered ascending pattern from the
second (2nd t) to the third trimester, peaking in week 39, with very few cases within the
first trimester (1st t). Contrary to that, from the fourth wave up to the sixth wave, the
distribution of cases was completely homogeneous throughout the pregnancy, although
the peak was also reached in weeks 39–40.

2.2. Drug Utilization Patterns during the SARS-CoV-2 Pandemic among Pregnant Women with
and w/o COVID-19
Among pregnant women with and w/o COVID-19, we collected all prescriptions
issued during the pregnancy, that is from the last menstrual period (LMP) date up to the
end of pregnancy date, including chronic, symptomatic and/or etiologic treatments.
Among women with COVID-19, a total of 6057 (72%) did receive at least one prescription,
and 16,651 (66.6%) among women free of COVID-19. The average number of prescriptions
was 8.1 prescriptions per woman among women with COVID-19 and 6.8 prescriptions
among women without COVID-19, respectively. Secondly, we calculated the distribution
of principal ATC groups (anatomical therapeutic chemical classification code assigned by
the Collaborating Center for Drug Statistics Methodology of the WHO) expressed by
average prescriptions per 1000 women among both groups, stratified by trimester of
pregnancy (Figure 2).

Figure 2. Average number

Figure of prescriptions
2. Average number of per 1000 pregnant
prescriptions women
per 1000 and trimester
pregnant women and (t),trimester
with and(t), with and
without COVID-19. Opioids,
without antifungal
COVID-19. andantifungal
Opioids, constipation
andmedications
constipationhave been reviewed
medications have been butreviewed
not but not
included in the graph, as in
included thethe
pattern
graph,ofasuse
theispattern
low (<2of prescriptions/1000 women per trimester)
use is low (<2 prescriptions/1000 women per and
trimester) and
similar in both groups.
similar in both groups.

The most prescribed therapeutic groups in both populations were thyroid agents,
levothyroxine (66.1 prescriptions per 1000 pregnant women among those with COVID-19
group and 63.9 among those without COVID-19), followed by iron supplements (30.2 and
30.0), antithrombotic medications of the heparin group (heparin, dalteparin, enoxaparin,
tinzaparin and bemiparin) (26.0 and 14.6), non-steroidal anti-inflammatory drugs
(NSAIDs) (10.1 and 7.9), other analgesics (i.e., acetaminophen) (19.4 and 11.6), antibiotics
(13.0 and 10.6) and antihistamines (7.8 and 7.2). As seen in Figure 2, the third trimester
accumulated the majority of prescriptions, followed by the second trimester and, finally,
the first trimester. Interestingly, for all pharmacological groups, pregnant women with
COVID-19 received, on average, more prescriptions, with special attention to the average
number of anxiolytics, which was almost fivefold higher among pregnant women with
COVID-19 compared with those without (2.06 vs. 0.6), with the exception of
167
antidepressants (1.07 and 2.45).

2.3. Drug Utilization Patterns within the Course of SARS-CoV-2 Infection.

Among pregnant women with COVID-19, we calculated the average number of
prescriptions received within the week before and during the week of SARS-CoV-2
Pharmaceuticals 2024, 17, 207 4 of 12

The most prescribed therapeutic groups in both populations were thyroid agents,
levothyroxine (66.1 prescriptions per 1000 pregnant women among those with COVID-19
group and 63.9 among those without COVID-19), followed by iron supplements (30.2 and
30.0), antithrombotic medications of the heparin group (heparin, dalteparin, enoxaparin,
tinzaparin and bemiparin) (26.0 and 14.6), non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs)
(10.1 and 7.9), other analgesics (i.e., acetaminophen) (19.4 and 11.6), antibiotics (13.0 and
10.6) and antihistamines (7.8 and 7.2). As seen in Figure 2, the third trimester accumulated
the majority of prescriptions, followed by the second trimester and, finally, the first trimester.
Interestingly, for all pharmacological groups, pregnant women with COVID-19 received,
on average, more prescriptions, with special attention to the average number of anxiolytics,
which was almost fivefold higher among pregnant women with COVID-19 compared with
those without (2.06 vs. 0.6), with the exception of antidepressants (1.07 and 2.45).

2.3. Drug Utilization Patterns within the Course of SARS-CoV-2 Infection

Among pregnant women with COVID-19, we calculated the average number of
prescriptions received within the week before and during the week of SARS-CoV-2 infection.
As seen (Figure 3), women who got the infection during the third trimester received,
Pharmaceuticals 2024, 17, x FOR PEER REVIEW 5 of 13
on average, a higher number of drugs (with a total average of 139 prescriptions per
100 women), followed by the second trimester (125) and the first trimester (77).

Averagenumber
Figure 3.3.Average
Figure numberof of prescriptions
prescriptions perper
100100 pregnant
pregnant women
women withwith COVID-19
COVID-19 by gesta-
by gestational
age.
tional age.

When we
When westratify
stratifybybywaves
waves(Supplemental
(Supplemental Figure S2), S2),
Figure the first
the wave showed
first wave the lowest
showed the
number number
lowest of averageofprescriptions (138.4), and the
average prescriptions vast majority
(138.4), and theofvast thesemajority
prescriptions were
of these
accumulated when
prescriptions wereSARS-CoV-2
accumulated infection
when occurred in theinfection
SARS-CoV-2 third trimester.
occurredFor the
in remaining
the third
waves, theFor
trimester. distribution was more
the remaining waves,homogeneous, although
the distribution was the
moreprescriptions
homogeneous, received were
although
alsoprescriptions
the concentrated received
when SARS-CoV-2 infection occurred
were also concentrated wheninSARS-CoV-2
the third trimester.
infection occurred
in the third trimester.
2.4. Patterns of COVID-19 Drug Utilization, Both Specific and Supportive
We evaluated
2.4. Patterns the treatment
of COVID-19 patterns Both
Drug Utilization, of COVID-19-specific medications, such as an-
Specific and Supportive
tivirals, corticosteroids, tocilizumab and HCQ, and medications used
We evaluated the treatment patterns of COVID-19-specific medications, for supportive
suchcare,
as
including antithrombotic
antivirals, corticosteroids, agents, antibiotics,
tocilizumab and HCQ,NSAIDs
and and other analgesics,
medications used forin pregnant
supportive
women with COVID-19, stratified by gestational age at SARS-CoV-2 infection.
care, including antithrombotic agents, antibiotics, NSAIDs and other analgesics, in Overall,
the highest average number of prescriptions was for antithrombotic medications of the
pregnant women with COVID-19, stratified by gestational age at SARS-CoV-2 infection.
heparin group, with 40 prescriptions per 100 pregnant women, followed by other analgesics
Overall, the highest average number of prescriptions was for antithrombotic medications
(19.64), antibiotics (6.95), NSAIDs (6.29) and corticosteroids (5.80). The average number of
of the heparin group, with 40 prescriptions per 100 pregnant women, followed by other
prescriptions per 100 pregnant women for HCQ was 0.49, 0.31 for antivirals and 0.06 for
analgesics (19.64), antibiotics (6.95), NSAIDs (6.29) and corticosteroids (5.80). The average
number of prescriptions per 100 pregnant women for HCQ was 0.49, 0.31 for antivirals
and 0.06 for tocilizumab (Figure 4). Likewise, in Figure 5, we can see the prescriptions
segregated by each pandemic wave.

168
Pharmaceuticals 2024, 17, 207 5 of 12

Pharmaceuticals
Pharmaceuticals2024,
2024,17,
17,xxFOR
FORPEER
PEERREVIEW
REVIEW 66of
of13
13
tocilizumab (Figure 4). Likewise, in Figure 5, we can see the prescriptions segregated by
each pandemic wave.

Figure 4. Prescriptions
Figure per
Figure 4. 100 pregnant
4. Prescriptions
Prescriptions perwomen
per 100 with COVID-19,
100 pregnant
pregnant women byCOVID-19,
women with
with therapeuticby
COVID-19, groups
by and by
therapeutic
therapeutic groups
groups and
and by
by
gestational
gestational week at the time week
gestational of at
atthe
thetime
infection.
week timeofofinfection.
infection.

Figure 5. Average number

Figure
Figure 5. of prescriptions
5. Average
Average number
number of per
of 100 pregnant
prescriptions
prescriptions perwomen
per 100 with COVID-19,
100 pregnant
pregnant women
women with
withby waves, by
COVID-19,
COVID-19, by waves,
waves,
therapeutic groupstherapeutic groups
groups and
and the gestational
therapeutic the
week
and gestational
theat week
the time of
gestational at
at the
the time
infection.
week time of
of infection.
Tocilizumab and Tocilizumab
infection. opioids and
and opioids
are not
Tocilizumab opioids are
are
not reported
not reported in the graph
in thehave
graph because
because they have
they have only occasional
only occasional prescriptions
prescriptionsin some waves.
reported in the graph because they only occasional prescriptions in some waves. in some waves.

For antithrombotic For medications,

antithromboticwith
Forantithrombotic enoxaparin
medications,
medications, withrepresenting
with enoxaparin 89% of all agents,
enoxaparinrepresenting
representing 89%
89% ofthe
of all
all agents,
agents, the
the
average numberaverage
remained
average number
almost
number remained
constantalmost
remained (from 36
almost constant (from
(from 36
36 to
to 45 prescriptions
constant to 45
45 prescriptions
per 100 women)
prescriptions per
up100
per 100 women)
women)
up
to the fourth, fifth to
upandto the
the fourth,
sixth waves,fifth
fourth, where
fifth and
and sixth
there
sixthwaswaves, where
a dramatic
waves, there
there was
whereincrease aa dramatic
dramatic increase
in prescriptions,
was increase inin
reaching more thanprescriptions, reaching
reaching more
100 prescriptions.
prescriptions, than
than 100100 prescriptions.
For corticosteroids,
more For
For corticosteroids,
dexamethasone
prescriptions. (22.67%) was
corticosteroids, dexamethasone
dexamethasone
(22.67%)
the most prescribed systemic
(22.67%) was
was the
the most
corticosteroid, prescribed
most followed systemic
systemic corticosteroid,
by methylprednisolone
prescribed (9.90%); we
corticosteroid, followed
followed by by
methylprednisolone
observed a heterogenous trend with(9.90%);
methylprednisolone ups andwe
(9.90%); observed
downs,
we withaathe
observed heterogenous trend
highest average
heterogenous trendon with
theups
with fifthand
ups and downs,
downs,
wave. Antibiotics,with
with the
the highest
highestby
represented average
average on
on the
amoxicillin fifth
fifth wave.
the(23%), wave. Antibiotics,
Antibiotics,
fosfomycin (20%),represented
represented
ceftriaxone by
by amoxicillin
amoxicillin (23%),
(16.6%) (23%),
fosfomycin
fosfomycin (20%), ceftriaxone (16.6%) and azithromycin (14.2%), were
weremostly used within
and azithromycin (14.2%), (20%), ceftriaxone
were mostly used(16.6%)
withinand theazithromycin
first wave (22 (14.2%),
prescriptions mostly
per used within
the first wave
wave (22
(22 prescriptions per
per 100
100 women) and
andathen gradually decreased, although
100 women) andthe firstgradually
then prescriptions
decreased, although women)
there was then
slightgradually
increasedecreased,
by the although

169
Pharmaceuticals 2024, 17, 207 6 of 12

sixth wave (10.1); also, a similar trend was observed for other analgesics, 95% represented
by acetaminophen (first wave 31 prescriptions per 100 women vs. 27.9 prescriptions per
100 women). Regarding the therapeutic group of NSAIDs, the most prescribed were Ibupro-
fen (66.08%) and Dexketoprofen (25.52%), reaching its maximum prescription peak in
the fourth wave and its minimum in the fifth wave (76.74 prescriptions per 100 women
vs. 26.74). However, regarding this last group, it should be noted that there were some
peaks with occasional prescriptions, although non-prescription periods were predomi-
nant. Finally, the use of hydroxychloroquine was more frequent by the first and second
waves, and then there was a decreasing trend as the waves advanced. Other specific drug
treatments, such as tocilizumab or antivirals (only one prescription of remdesivir), were
practically non-existent.

3. Discussion
The current study evaluated the distribution of COVID-19 during the pandemic among
pregnant women, as well as treatment patterns and the principal medications prescribed
to treat or palliate COVID-19 in this population. A total of 8413 pregnant women with
COVID-19 were identified and 24,975 pregnant women free of COVID-19 were selected
(1:3). According to the WHO, there have been five main variants of concern for SARS-CoV-2,
starting with the first variants Alpha, Beta, Gamma, Delta and, finally, Omicron [23]. In
our study, the distribution of COVID-19 cases during the pandemic has been gradually
increasing from the first wave, with the lowest number of cases (348), to the fifth wave
(Omicron), with the highest number of cases (1888), which expanded rapidly, followed
by the second wave (1667). However, the distribution according to gestational age has
been heterogenous, being concentrated within the last weeks of gestational age for the first
and second wave, according to labor and delivery guidance for COVID-19 [24], and more
homogeneously throughout the pregnancy for the remaining waves, where diagnostic and
screening tests became available for health centers and self-diagnosis.
In terms of drug utilization, we observed that a total of 72% of pregnant women with
COVID-19 received a prescription, and 66.6% among women without COVID-19. Although
there have been several factors that might affect the rates of drug prescriptions during
the pandemic, such as public health policies, limited or inadequate healthcare prenatal
visits, change in birth plan, limited care, quarantine and mobility restrictions [25–28], our
results are in line with prior studies conducted before the COVID-19 outbreak, where
they found a wide range in prevalence of receiving at least one prescription, from 27
to 93% [14]. The most relevant therapeutic groups prescribed in our study were anal-
gesics (especially acetaminophen), antibiotics and thyroid hormones, in line with prior
studies [29–33]. We found an inverse trend in drug prescriptions for psychotropic drugs;
women with COVID-19 received more prescriptions for anxiolytics (benzodiazepines) and
women without COVID-19 for antidepressants (selective serotonin reuptake inhibitors),
leading to the possible risk of neonatal abstinence syndrome after delivery, which could
have further complicated the scenario in the pandemic [34]. Several studies have reported
elevated rates of adverse mental health problems during the COVID-19 outbreak, including
anxiety, depression and post-traumatic stress symptoms, among others, [35–38] which
might explain our findings. An international study conducted a cross-sectional survey of
pregnant and postpartum women to report the impact of perinatal mental health during
the pandemic [39]. The most reported worries included the pregnancy itself, the baby
contracting COVID-19 and lack of support during labor. In addition, worries about chil-
dren and missing medical appointments were associated with significantly higher odds of
post-traumatic stress, anxiety/depression and loneliness. Recommendations that might
improve mental health in pregnancy included providing accurate information, physical
activity, social support, medical services and early diagnosis [40].
In terms of prescription rates of medication to treat or palliate COVID-19 in pregnant
women with such diagnoses, in our study, antithrombotic medications of the heparin
group were the most prescribed group, followed, in descending order, by other analgesics,

170
Pharmaceuticals 2024, 17, 207 7 of 12

antibiotics, NSAIDs, corticosteroids, HCQ, antivirals and tocilizumab. For example, the
International Registry of Exposure to Coronavirus in Pregnancy [41] (IRCEP) reported
as the most prescribed medications other analgesics, mainly acetaminophen, and antibi-
otics, predominantly azithromycin, and the COVID-19 International Pregnancy Drug Use
Study, COVI-PREG [42], reported antibiotics as the most prescribed, mostly azithromycin,
followed by corticosteroids, mostly represented by dexamethasone. Acetaminophen and
dexamethasone also coincided as the most prescribed analgesic and systemic corticosteroid
in our study; however, the most prescribed antibiotics were amoxicillin, fosfomycin, ceftri-
axone and, in fourth place, azithromycin. The difference might be explained by different
factors such as regional patterns of use, for example, the use of interferon in Russia due
to patent or treatment availability and remdesivir in the US as the country of medical
approval [41]. For antithrombotic medications, we observed a gradual increase compatible
with the recommendations of the Spanish Society of Thrombosis and Hemostasis (SETH)
on thromboprophylaxis in pregnant women launched in May 2020 [22]. There were very
low prescription rates of hydroxychloroquine and antivirals and occasional prescriptions
of tocilizumab. These prescriptions were accumulated within the first waves, and then
there was a trend towards null rates coinciding with the publication of the results of the
SOLIDARITY [18] clinical trial (October/2020), where the lack of efficacy of these drugs
was reported. In contrast, corticosteroids (dexamethasone) started to be prescribed from
the third trimester of the second wave, after the results of the RECOVERY [19] clinical trial
were released.
The strengths of this study include the use of a large number of pregnancies, which
is the result of applying a valid algorithm in a primary care database as described in the
Section 4.3. Some limitations of the current study should be addressed. Although we
used data from BIFAP, which is representative of the Spanish population with respect to
age, sex and geographical region [43], only five regions provided data to perform COVID-
19 studies. The data provided did not include the disease severity categorization; thus,
sensitivity analyses according to each stage could not be performed. In addition, although
we obtained data from primary care and also admissions to hospitals, due to low numbers of
hospitalizations, intensive care unit (ICU) admissions and deceased, no stratified analyses
according to these conditions were conducted in order to respond at a higher granularity.
We could have missed some pregnancies and COVID-19 diagnoses due to several scenarios,
including pregnancies that were followed by private clinics or with monitoring outside
the primary care surgery and the under-recording of data in the electronic medical system
due to an overload in the Spanish National Health System during years 2020 and 2022. No
indication was recorded linked to each prescription, thus some of the medications reported
within the week before or during the week of the COVID-19 diagnosis might have been
prescribed for other purposes. In any case, this should be minimal, as we would not be able
to observe any trend. An additional potential limitation to further explain results would be
the lack of a previous period of SARS-CoV-2 for comparison.
BIFAP includes information based on prescription or dispensing, although this might
not reflect actual drug intake, and therefore there is room for underestimation of the
exposure, especially to over-the-counter medications. Finally, due to the study design being
merely descriptive, we were not able to estimate the safety and effectiveness of specific
drug treatments received to treat COVID-19 in this vulnerable population. Further studies
are warranted in order to answer this question.

4. Material and Methods

4.1. Data Source
We conducted a retrospective cohort using data from BIFAP (Base de datos para la
Investigación Farmacoepidemiológica en el Ámbito Público—Pharmacoepidemiological
Research Database for Public Health System) which is owned by the Spanish Agency for
Medicines and Medical Devices (AEMPS) and has the collaboration of the Autonomous
Regions and the support of the main scientific societies involved. BIFAP is an anonymized

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Pharmaceuticals 2024, 17, 207 8 of 12

electronic medical record database with a longitudinal, population-based focus for pri-
mary care practitioners (PCPs) and pediatricians. Currently, it includes information from
demographic factors, consultation visits, referrals, hospital discharge diagnoses (and hos-
pital/ICU admissions, but not for all regions systematically), laboratory test results, di-
agnostic procedures, diagnoses and prescriptions. At the time of the study, the database
included information from nine participating Autonomous Regions (out of seventeen) in
Spain. The distributions of age and sex are comparable with the Spanish population [44–46].
In terms of drug utilization, prescriptions issued by the PCPs are automatically recorded;
prescriptions from specialists, as well as those used during hospitalizations, may not be
fully captured. In addition, from 2011 onwards, e-prescription has progressively been im-
plemented in primary care centers; therefore, dispensation is also available. Prescriptions
are entered using the ATC classification. The quality of the data is ensured by maintaining
high levels of scientific and technical quality of the projects carried out with the database.
The BIFAP Scientific Committee is responsible for ensuring the quality of the information
contained in the database. The information is then harmonized into the BIFAP data model;
details on the BIFAP database have been described in detail previously [47].

4.2. Source Population

The source population included all women of childbearing age (15–49 years) with at
least one year of registration with their PCPs, between January 2020 and December 2022,
from five regions with SARS-CoV-2 data available upon the date of conducting the study.
To be included in the study, women were required to be registered with their primary care
physician at least one year before entering the study, to ensure previous information.

4.3. Identification of the Study Cohorts

We applied a valid algorithm [29] to identify all pregnancies occurring during the
study period. This algorithm includes a first step which identifies indicators of pregnancy,
such as: (i) indicators of conception, (ii) indicators of end of pregnancy and (iii) other
codes compatible with a pregnancy, such as pregnancy tests, prenatal visits, pregnancy
complications, etc. After the assignment of the validated gestational age, women identified
as pregnant were classified according to pregnancy outcome into (i) term pregnancy,
(ii) miscarriage, (iii) stillbirth or (iv) unspecific pregnancy, in which information did not
allow to differentiate between the previous categories. Women whose gestational age
could not be calculated (pregnancy with non-specific gestational age) were excluded. Once
obtaining the cohort of pregnancies, we searched all pregnancies with a recorded diagnosis
of COVID-19 during their gestational age, that is, from the last menstrual period up to the
end of pregnancy (regardless of the outcome of pregnancy). A patient was classified as a
confirmed case if they met one of the following criteria: a confirmed case of SARS-CoV-2
infection from the active surveillance system implemented during the COVID-19 pandemic
and from hospital data or from an ICU [44]. For each pregnant woman with a confirmed
diagnosis of COVID-19 (N = 8413), we matched 3 pregnant women without COVID-19
with the same age at the date of SARS-CoV-2 diagnosis (+/2 years), same gestational age
(+/ 2 weeks) and length of pregnancy and outcome (N = 24,975).

4.4. Drug Exposure

In order to give an answer to our study aims, we followed two different strategies to
collect the drug utilization information. The prescriptions were based either on recordings
in the database or pharmacy dispensing, when available. We looked at all drug prescriptions
issued in their medical records, including primary and hospital care, using two different
time frames: (i) all prescriptions received throughout pregnancy, that is, from the LMP date
up to the end of pregnancy date and (ii) restricting to women with COVID-19, we searched
for all drug prescriptions issued within the week prior to the SARS-CoV-2 diagnosis and
within the week following the diagnosis. This time was used to ensure inclusion of all
prescriptions issued when symptoms were triggered before the diagnosis of SARS-CoV-2

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Pharmaceuticals 2024, 17, 207 9 of 12

and, therefore, to avoid an underestimation of use. Medication use was considered if at

least one prescription was recorded within each time frame given.

4.5. Statistical Analysis

First, we conducted a descriptive analysis of the number of pregnant women with a
diagnosis of COVID-19 according to each SARS-CoV-2 wave. To establish each wave, we
followed the classification used by the National Epidemiological Surveillance Network
(RENAVE) through the SiViES (System for Surveillance in Spain) platform, managed by the
National Epidemiology Center [48] (CNE). Therefore, the first wave was established from
02/2020 to 22/05/2020, the second from 06/07/2020 to 18/11/2020, the third from the
beginning of December/2020 to 16/02/2021, the fourth from 02/04/2021 to 17/05/2021,
the fifth from 01/07/2021 to 29/09/2021 and the sixth from 13/11/2021 to 28/03/2022. Sec-
ond, we described the pharmacologic treatments prescribed during the pandemic among
pregnant women with and without (w/o) COVID-19, stratified by trimester, considering
the first trimester up to week 13, the second trimester from 14 to 28 and the third trimester
from week 28 onwards. We reported the medication use as the average of prescriptions per
1000 pregnant women, using as the numerator the number of prescriptions divided by the
total number of included pregnancies as the denominator. Lastly, we reported the drug
utilization patterns restricted to pregnant women with SARS-CoV-2 infection. We assessed
the overall drug use within the week prior to and after the diagnosis, stratified by each
pandemic wave as well as COVID-19-specific medications, defined as pharmacological
agents to potentially have effects against COVID-19 or supportive care, such as tocilizumab,
hydroxychloroquine, antithrombotic medications of the heparin group, antivirals, antibi-
otics, NSAIDs, analgesics and corticosteroids. We also reported the medication use as the
average of prescriptions per 100 pregnant women. We examined patterns of medication
use by gestational age (in weeks) and the COVID-19 wave. Due to low numbers of hos-
pitalizations (503/8413; 6%), ICU (4/8413), and deceased (2/8413), no stratified analyses
according to these conditions were conducted.

5. Conclusions
In summary, the distribution of COVID-19 among pregnant women followed a gradual
increase, reaching its peak in the fifth and second wave, in line with the propagation of
each SARS-CoV-2 variant. Pregnant women, regardless of SARS-CoV-2 infection, appear to
have received similar prescription rates compared to the studies of pre-pandemic period
drug utilization consulted.
The most common drugs used in pregnant women with and without COVID-19, dur-
ing the pandemic, have been thyroid hormones (levothyroxine), analgesics (acetaminophen
mostly), antithrombotics of the heparin group (enoxaparin mainly), antibiotics (amoxicillin
and fosfomycin the most commonly used) and corticosteroids (dexamethasone for systemic
use is the most commonly used), as well as iron supplements. Among pregnancies with
COVID-19, there was a small rate of prescribing specific medications, in line with scientific
evidence and clinical recommendations.
According to the European Medicines Agency (EMA), it is good practice to always
try to collect information on medicine exposure during pregnancy [49]. Studies on the use
of drugs in pregnancy are important to understand the safety and risk of using specific
medicines during pregnancy. The EMA has issued guidelines [49] on the exposure to
medicinal products during pregnancy, which include recommendations for monitoring
exposure during the entire period and providing data on exposure to medicinal products.
This research on the use of drugs during pregnancy in the pandemic—under exceptional
conditions against an unknown pathogen—will contribute to knowing the specific drugs
that have been used for pregnant women with COVID-19, providing information to both
healthcare professionals and pregnant women, to assess the potential risk–benefit balance
and to make the best decision on pharmacological treatment.

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Supplementary Materials: The following supporting information can be downloaded at: https:
//www.mdpi.com/article/10.3390/ph17020207/s1, Figure S1: Distribution of pregnant women
with COVID-19 by gestational week stratified by pandemic waves; Figure S2: Average num-
ber of prescriptions per 100 pregnant women with COVID-19 by gestational age, stratified by
pandemic waves.
Author Contributions: M.M.-P.: Methodology; Analysis; Writing—Original draft. C.H.-Á.: Conceptual-
ization; Methodology; Writing—Review and editing. A.L.: Methodology; Analysis; Writing—Review
and editing. L.C.-S.: Conceptualization; Methodology; Funding; Project Administration; Supervision,
Writing—Original draft. All authors have read and agreed to the published version of the manuscript.
Funding: This study has been funded by Instituto de Salud Carlos III (ISCIII) through the project
“PI21/00907” and co-funded by the European Union.
Institutional Review Board Statement: The study protocol was approved by the BIFAP Scientific
Committee (Ref 15_2020; 28 October 2020) and the Ethical Committee on Clinical Research of the
Hospital Clínico San Carlos of Madrid (Ref 20/749-E_COVID; 21 December 2020).
Informed Consent Statement: BIFAP complies with the Spanish Data Protection Law (https://www.
boe.es/eli/es/lo/2018/12/05/3/con and BIFAP’s Data Governance http://bifap.aemps.es/docs/
Gobernanza_acceso_datos_BIFAP_v2_2021.pdf accessed on 20 December 2023); under this condition,
for secondary use of anonymized data, informed consent was not required. Under Spanish regulation,
the ethics committee was mandatory.
Data Availability Statement: Individual data from the BIFAP-database cannot be made publicly
available. For the dataset, the BIFAP-database can be contacted at the following email-address:
[email protected].
Conflicts of Interest: The authors declare no conflicts of interest.

References
1. Di Mascio, D.; Khalil, A.; Saccone, G.; Rizzo, G.; Buca, D.; Liberati, M.; Vecchiet, J.; Nappi, L.; Scambia, G.; Berghella, V.; et al.
Outcome of coronavirus spectrum infections (SARS, MERS, COVID-19) during pregnancy: A systematic review and meta-analysis.
Am. J. Obstet. Gynecol. MFM 2020, 2, 100107. [CrossRef]
2. Wei, S.Q.; Bilodeau-Bertrand, M.; Liu, S.; Auger, N. The impact of COVID-19 on pregnancy outcomes: A systematic review and
meta-analysis. Can. Med. Assoc. J. 2021, 193, E540–E548. [CrossRef]
3. Di Toro, F.; Gjoka, M.; Di Lorenzo, G.; De Santo, D.; De Seta, F.; Maso, G.; Risso, F.M.; Romano, F.; Wiesenfeld, U.; Levi-D’Ancona,
R.; et al. Impact of COVID-19 on maternal and neonatal outcomes: A systematic review and meta-analysis. Clin. Microbiol. Infect.
2021, 27, 36–46. [CrossRef]
4. Fu, L.; Wang, B.; Yuan, T.; Chen, X.; Ao, Y.; Fitzpatrick, T.; Li, P.; Zhou, Y.; Lin, Y.-F.; Duan, Q.; et al. Clinical characteristics of
coronavirus disease 2019 (COVID-19) in China: A systematic review and meta-analysis. J. Infect. 2020, 80, 656–665. [CrossRef]
5. Vouga, M.; Favre, G.; Martinez-Perez, O.; Pomar, L.; Acebal, L.F.; Abascal-Saiz, A.; Hernandez, M.R.V.; Hcini, N.; Lambert, V.;
Carles, G.; et al. Maternal outcomes and risk factors for COVID-19 severity among pregnant women. Sci. Rep. 2021, 11, 1–11.
[CrossRef]
6. De Guzman, G.S.; Banal-Silao, M.J.B. Antenatal care utilization during the COVID-19 pandemic: An online cross-sectional survey
among Filipino women. BMC Pregnancy Childbirth 2022, 22, 1–12. [CrossRef]
7. Kotlar, B.; Gerson, E.M.; Petrillo, S.; Langer, A.; Tiemeier, H. The impact of the COVID-19 pandemic on maternal and perinatal
health: A scoping review. Reprod. Health 2021, 18, 10, Correction in Reprod. Health 2023, 20, 52. https://doi.org/10.1186/s12978-0
23-01575-2. [CrossRef]
8. Horiguchi, H.; Nakazawa, M. The Factors Associated with the Delayed First Antenatal Care in the Philippines. Univers. J. Public
Health 2018, 6, 49–55. [CrossRef]
9. Singh, S.; Sedgh, G.; Hussain, R. Unintended Pregnancy: Worldwide Levels, Trends, and Outcomes. Stud. Fam. Plan. 2010, 41,
241–250. [CrossRef]
10. Bjørn, A.-M.B.; Norgaard, M.; Hundborg, H.H.; Nohr, E.A.; Ehrenstein, V. Use of prescribed drugs among primiparous women:
An 11-year population-based study in Denmark. Clin. Epidemiol. 2011, 3, 149–156. [CrossRef]
11. Smolina, K.; Hanley, G.E.; Mintzes, B.; Oberlander, T.F.; Morgan, S. Trends and Determinants of Prescription Drug Use during
Pregnancy and Postpartum in British Columbia, 2002–2011: A Population-Based Cohort Study. PLoS ONE 2015, 10, e0128312.
[CrossRef]
12. Dillon, P.; O’brien, K.K.; McDonnell, R.; Donnelly-Swift, E.; Galvin, R.; Roche, A.; Cronin, K.; Walsh, D.R.; Schelten, R.; Smith,
S.; et al. Prevalence of prescribing in pregnancy using the Irish primary care research network: A pilot study. BMC Pregnancy
Childbirth 2015, 15, 67. [CrossRef]

174
Pharmaceuticals 2024, 17, 207 11 of 12

13. Mitchell, A.A.; Gilboa, S.M.; Werler, M.M.; Kelley, K.E.; Louik, C.; Hernández-Díaz, S.; National Birth Defects Prevention Study.
Medication use during pregnancy, with particular focus on prescription drugs: 1976–2008. Am. J. Obstet. Gynecol. 2011, 205,
51.E1–51.E8. [CrossRef]
14. Daw, J.R.; Hanley, G.E.; Greyson, D.L.; Morgan, S.G. Prescription drug use during pregnancy in developed countries: A systematic
review. Pharmacoepidemiol. Drug Saf. 2011, 20, 895–902. [CrossRef]
15. Palmsten, K.S.; Hernández-Díaz, S.M.; Chambers, C.D.; Mogun, H.; Lai, S.; Gilmer, T.P.; Huybrechts, K.F. The Most Commonly
Dispensed Prescription Medications Among Pregnant Women Enrolled in the U.S. Medicaid Program. Obstet. Gynecol. 2015, 126,
465–473. [CrossRef]
16. Martin, J.A.; Hamilton, B.E.; Ventura, S.J.; Osterman, M.J.K.; Wilson, E.C.; Mathews, T.J. Births: Final data for 2010. Natl. Vital Stat.
Rep. 2012, 61, 1–72.
17. Hamilton, B.E.; Martin, J.A.; Osterman, M.J.K. Vital Statistics Rapid Release Births: Provisional Data for 2020. 2020. Available
online: https://www.cdc.gov/nchs/products/index.htm (accessed on 24 June 2023).
18. WHO Solidarity Trial Consortium; Pan, H.; Peto, R.; Abdool Karim, Q.; Alejandria, M.; Henao-Restrepo, A.M.; Hernández García,
C.; Kieny, M.-P.; Malekzadeh, R.; Murthy, S.; et al. Repurposed antiviral drugs for COVID-19—Interim WHO SOLIDARITY trial
results. medRxiv, 2020. [CrossRef]
19. The RECOVERY Collaborative Group. Dexamethasone in Hospitalized Patients with COVID-19. New Engl. J. Med. 2021, 384,
693–704. [CrossRef]
20. Unidad de la Mujer. Heparina en el Embarazo por Infección por COVID-19. Available online: https://www.unidaddelamujer.es/
heparina-en-el-embarazo-por-infeccion-por-covid-19/ (accessed on 22 January 2023).
21. Preevid. Mujer Embarazada con Diagnóstico de COVID-19, ¿Se Podría Obviar el Uso de Heparina para la Tromboprofilaxis, si se
Confirma que la Cepa es Omicron? [Pregnant Woman Diagnosed with COVID-19, Could the Use of Heparin for Thromboprophy-
laxis be Avoided, if the Strain is Confirmed to be Omicron?]. Available online: https://www.murciasalud.es/preevid/24541
(accessed on 22 January 2023).
22. Antithrombotic Therapy|COVID-19 Treatment Guidelines. Available online: https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/
therapies/antithrombotic-therapy/ (accessed on 22 January 2023).
23. Tracking SARS-CoV-2 Variants. Available online: https://www.who.int/activities/tracking-SARS-CoV-2-variants (accessed on
25 June 2023).
24. Boelig, R.C.; Manuck, T.; Oliver, E.A.; Di Mascio, D.; Saccone, G.; Bellussi, F.; Berghella, V. Labor and delivery guidance for
COVID-19. Am. J. Obstet. Gynecol. MFM 2020, 2, 100110. [CrossRef]
25. Kahankova, R.; Barnova, K.; Jaros, R.; Pavlicek, J.; Snasel, V.; Martinek, R. Pregnancy in the time of COVID-19: Towards Fetal
monitoring 4.0. BMC Pregnancy Childbirth 2023, 23, 1–17. [CrossRef]
26. Lebel, C.; MacKinnon, A.; Bagshawe, M.; Tomfohr-Madsen, L.; Giesbrecht, G. Elevated depression and anxiety symptoms among
pregnant individuals during the COVID-19 pandemic. J. Affect. Disord. 2020, 277, 5–13, Correction in J. Affect. Disord. 2021, 279,
377–379. https://doi.org/10.1016/j.jad.2020.10.012. [CrossRef]
27. Moyer, C.A.; Compton, S.D.; Kaselitz, E.; Muzik, M. Pregnancy-related anxiety during COVID-19: A nationwide survey of 2740
pregnant women. Arch. Women’s Ment. Health 2020, 23, 757–765. [CrossRef]
28. Salehi, L.; Rahimzadeh, M.; Molaei, E.; Zaheri, H.; Esmaelzadeh-Saeieh, S. The relationship among fear and anxiety of COVID-19,
pregnancy experience, and mental health disorder in pregnant women: A structural equation model. Brain Behav. 2020, 10, e01835.
[CrossRef]
29. Ortiz, S.S.; García, A.L.; Astasio, P.; Huerta, C.; Soriano, L.C. An algorithm to identify pregnancies in BIFAP Primary Care
database in Spain: Results from a cohort of 155,419 pregnancies. Pharmacoepidemiol. Drug Saf. 2020, 29, 57–68. [CrossRef]
30. Hardy, J.R.; Leaderer, B.P.; Holford, T.R.; Hall, G.C.; Bracken, M.B. Safety of medications prescribed before and during early
pregnancy in a cohort of 81,975 mothers from the UK General Practice Research Database. Pharmacoepidemiol. Drug Saf. 2006, 15,
555–564. [CrossRef]
31. Cea-Soriano, L.; Rodríguez, L.A.G.; Cantero, O.F.; Hernández-Díaz, S. Challenges of using primary care electronic medical records
in the UK to study medications in pregnancy. Pharmacoepidemiol. Drug Saf. 2013, 22, 977–985. [CrossRef]
32. Charlton, R.A.; Bettoli, V.; Bos, H.J.; Engeland, A.; Garne, E.; Gini, R.; Hansen, A.V.; de Jong-van den berg, L.T.W.; Jordan, S.;
Klungsøyr, K.; et al. The limitations of some European healthcare databases for monitoring the effectiveness of pregnancy
prevention programmes as risk minimisation measures. Eur. J. Clin. Pharmacol. 2018, 74, 513–520. [CrossRef]
33. Ventura, M.; Maraschini, A.; D’aloja, P.; Kirchmayer, U.; Lega, I.; Davoli, M.; Donati, S. Drug prescribing during pregnancy in a
central region of Italy, 2008–2012. BMC Public Health 2018, 18, 623. [CrossRef]
34. Convertino, I.; Sansone, A.C.; Marino, A.; Galiulo, M.T.; Mantarro, S.; Antonioli, L.; Fornai, M.; Blandizzi, C.; Tuccori, M. Neonatal
Adaptation Issues After Maternal Exposure to Prescription Drugs: Withdrawal Syndromes and Residual Pharmacological Effects.
Drug Saf. 2016, 39, 903–924. [CrossRef]
35. Berthelot, N.; Lemieux, R.; Garon-Bissonnette, J.; Drouin-Maziade, C.; Martel, É.; Maziade, M. Uptrend in distress and psychiatric
symptomatology in pregnant women during the coronavirus disease 2019 pandemic. Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2020, 99,
848–855. [CrossRef]
36. Davenport, M.H.; Meyer, S.; Meah, V.L.; Strynadka, M.C.; Khurana, R. Moms Are Not OK: COVID-19 and Maternal Mental
Health. Front. Glob. Women’s Health 2020, 1, 1. [CrossRef]

175
Pharmaceuticals 2024, 17, 207 12 of 12

37. Liu, X.; Chen, M.; Wang, Y.; Sun, L.; Zhang, J.; Shi, Y.; Wang, J.; Zhang, H.; Sun, G.; Baker, P.N.; et al. Prenatal anxiety and obstetric
decisions among pregnant women in Wuhan and Chongqing during the COVID-19 outbreak: A cross-sectional study. BJOG Int. J.
Obstet. Gynaecol. 2020, 127, 1229–1240. [CrossRef]
38. Durankuş, F.; Aksu, E. Effects of the COVID-19 pandemic on anxiety and depressive symptoms in pregnant women: A preliminary
study. J. Matern.-Fetal Neonatal Med. 2020, 35, 205–211. [CrossRef]
39. Basu, A.; Kim, H.H.; Basaldua, R.; Choi, K.W.; Charron, L.; Kelsall, N.; Hernandez-Diaz, S.; Wyszynski, D.F.; Koenen, K.C. A
cross-national study of factors associated with women’s perinatal mental health and wellbeing during the COVID-19 pandemic.
PLoS ONE 2021, 16, e0249780. [CrossRef]
40. Arzamani, N.; Soraya, S.; Hadi, F.; Nooraeen, S.; Saeidi, M. The COVID-19 pandemic and mental health in pregnant women: A
review article. Front. Psychiatry 2022, 13, 949239. [CrossRef]
41. Westhoff, W.J.; Smith, L.H.; Wyszynski, D.F.; Hernandez-Diaz, S. COVID-19 pharmacotherapy utilization patterns during
pregnancy: International Registry of Coronavirus Exposure in Pregnancy. Pharmacoepidemiol. Drug Saf. 2022, 31, 804. [CrossRef]
42. Favre, G.; Gerbier, E.; Maisonneuve, E.; Pomar, L.; Winterfeld, U.; Lepigeon, K.; Bloemenkamp, K.W.M.; de Bruin, O.; Hurley, E.;
Nordeng, H.; et al. COVID-19-related medicine utilization study in pregnancy: The COVI-PREG cohort. Br. J. Clin. Pharmacol.
2023, 89, 1560–1574. [CrossRef]
43. Servicios Bifap. Available online: https://herramientas2bifap.aemps.es/ServiciosBifap/ (accessed on 23 April 2022).
44. Mota, M.; Huerta-Álvarez, C.; Llorente, A.; Cea-Soriano, L. The Risk of SARS-CoV-2 Infection in Pregnant Women: An Observa-
tional Cohort Study Using the BIFAP Database. Healthcare 2022, 10, 2429. [CrossRef]
45. Maciá-Martínez, M.; Gil, M.; Huerta, C.; Martín-Merino, E.; Álvarez, A.; Bryant, V.; Montero, D. Bifap the BIFAP Team Base de
Datos para la Investigación Farmacoepidemiológica en Atención Primaria (BIFAP): A data resource for pharmacoepidemiology
in Spain. Pharmacoepidemiol. Drug Saf. 2020, 29, 1236–1245. [CrossRef]
46. Gobernanza del Acceso a los Datos de BIFAP. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Available online:
http://bifap.aemps.es/gobernanza.php (accessed on 20 December 2023).
47. Gil, M.; Rodríguez-Miguel, A.; Montoya-Catalá, H.; González-González, R.; Álvarez-Gutiérrez, A.; Rodríguez-Martín, S.; García-
Rodríguez, L.A.; de Abajo, F.J. Validation study of colorectal cancer diagnosis in the Spanish primary care database, BIFAP.
Pharmacoepidemiol. Drug Saf. 2019, 28, 209–216. [CrossRef]
48. Informe_Previos_COVID-19_2022. Available online: https://www.isciii.es/QueHacemos/Servicios/VigilanciaSaludPublicaRENAVE/
EnfermedadesTransmisibles/Paginas/Informe_Previos_COVID-19_2022.aspx (accessed on 24 June 2023).
49. Data Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). Guideline on the Exposure to Medicinal Products dur-
ing Pregnancy: Need for Post-Autorisation; EMEA/CHMP/313666/2005. London. 14 November 2005. Available online:
https://www.ema.europa.eu/en/documents/regulatory-procedural-guideline/guideline-exposure-medicinal-products-
during-pregnancy-need-post-authorisation-data_en.pdf (accessed on 20 December 2023).

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