EDITORIAL

A. Navajas Gutiérrez, Acontecimientos genéticos y

M. Pérez-Saracho Taramona biología molecular del tumor de
An Esp Pediatr 1997;46:105-108 Wilms

Introducción Durante el desarrollo fetal se forman tres sistemas renales

El tumor de Wilms o nefroblastoma sigue siendo el tumor diferentes. El pronefros es el primero y surge en el mesodermo
sólido intraabdominal más frecuente en la infancia con una inci- alrededor del día 22 de gestación. Su porción anterior degene-
dencia de 1/10.000 en los niños menores de 15 años(1). ra y la zona más caudal persiste dando origen al tubo de Wolf
En los últimos años los avances de la tecnología han permi- o tubo néfrico. El mesonefros se origina en la porción media
tido valorar nuevos aspectos en el tumor de Wilms. Se ha lo- del tubo néfrico y funciona durante un breve período al comienzo
grado un mejor conocimiento del desarrollo embrionario renal, de la vida fetal. El metanefros es el riñón definitivo y aparece
de su maduración y de los factores imbricados en ella, así como en la quinta semana, a partir de un rudimento embrionario com-
un conocimiento de la genética que ha permitido valorar la pre- puesto del brote uretérico y el mesénquima del blastema me-
disposición de ciertas familias y grupos sindrómicos de riesgo tanéfrico. El desarrollo renal en los mamíferos requiere la con-
de padecer este tumor. versión de las células del mesénquima mesodérmico en células
La localización de algunos de los genes implicados en el de- epiteliales polarizadas(8). El detonante de esta transformación
sarrollo del tumor (WT1 y WT2) constituyen los avances más parece ser el gen WT1, localizado en el cromosoma 11 y en
importantes. Esto ha sido posible gracias al desarrollo de la bio- su brazo corto 11p, el cual regula la expresión de IGF2 y PDG-
logía molecular. FA y, con ello, la proliferación y diferenciación celulares y es
La asociación del tumor de Wilms a diversos síndromes co- indispensable para el inicio de la señal del blastema metanéfri-
mo el Denys-Drash, Beckwith-Wiedemann, Perlman, Bloom, co que origina el crecimiento del brote uretérico. Este gen tie-
WARG, aniridia e hemihipertrofia, ha sido de gran utilidad en ne, además, un importante papel en la vida fetal y posnatal.
la investigación genética del tumor(2-4).
Los conceptos más antiguos parten de 1971, en que Knudson Lesiones precursoras
describió la llamada hipótesis de los dos acontecimientos gené- Previas al desarrollo del tumor de Wilms se han encontra-
ticos(5), aplicada al retinoblastoma familiar(6,7) y que en 1972, do una serie de lesiones precursoras en el riñón.
junto con Strong, la hizo extensiva al tumor de Wilms. El mo- La persistencia del blastema renal, restos nefrogénicos em-
delo predice que la formación del tumor depende de dos acon- brionarios, están implicados en el mecanismo patogénico de cre-
tecimientos: los niños con susceptibilidad genética tienen una cimiento del tumor de Wilms(9,10).
lesión constitucional heredada de un progenitor o que es el re- Este mismo mecanismo se describe para el desarrollo de otros
sultado de una mutación espontánea y en ellos sólo es necesario tumores embrionarios y de presentación en edades tempranas de
un nuevo evento genético para desarrollar el tumor, mientras que la vida del niño como son los hepatoblastomas y rabdiomio-
en los casos de presentación esporádica se requieren dos muta- sarcomas(11,12).
ciones somáticas independientes, con lo cual la posibilidad de La incidencia de restos nefrogénicos en pacientes diagnos-
formación del tumor es menor. ticados de tumor de Wilms es referida alrededor del 41%, para
Los conceptos actuales de la formación y desarrollo del tu- los casos bilaterales metácronos es del 94% y para los bilatera-
mor de Wilms son expuestos en los apartados siguientes. les síncronos es del 97%(13). La malignización posterior evolu-
tiva de estos restos es del 1-2% para los perilobares y del 4-5%
Formación renal para los intralobares.
El aparato urinario y el aparato genital provienen de un plie- Actualmente, gracias a la resonancia magnética (RM), con
gue mesodérmico común que está situado a lo largo de la pa- utilización de gadolinio como contraste, se ha conseguido una
red posterior de la cavidad abdominal. sensibilidad del 58% para la detección al diagnóstico de estos
restos nefrogénicos, que antes sólo podían ser diagnosticados
por la anatomía patológica del riñón extirpado. Las imágenes en
Unidad de Oncología, Departamento de Pediatría. T1 de la RM con gadolinio permiten diferenciar restos nefrogé-
Hospital de Cruces. Universidad del País Vasco. Vizcaya.
Correspondencia: Dra. A. Navajas. Unidad de Oncología. nicos de tumores de Wilms incipentes(14), lo cual tiene una gran
Departamento de Pediatría. Hospital de Cruces. 48903 Baracaldo. Vizcaya. importancia tanto al diagnóstico como en el seguimiento.

VOL. 46 Nº 2, 1997 Acontecimientos genéticos y biología molecular del tumor de Wilms 105
Genes implicados medio en la formación del tumor en lugar de estar implicados
El cariotipo de la gran mayoría de los pacientes con tumor en el inicio de la formación tumoral(20).
de Wilms es normal y son necesarios estudios más profundos Las mutaciones del gen supresor p53, que se encuentran en
para detectar alteraciones. muchos tumores del adulto, se están intentando relacionar con
Hasta el momento actual han sido localizados dos genes, el tumor de Wilms de histología anaplásica de peor pronóstico
WT1 y WT2, implicados en la aparición de tumor de Wilms, vital(21).
aunque los estudios genéticos actuales predicen la existencia de
otros genes que no han sido claramente identificados(10-12). Asociaciones sindrómicas
WT1. Fue el primer gen localizado. Se encuentra en el bra- El tumor de Wilms se presenta frecuentemente asociado a
zo corto del cromosoma 11, en la región 11p13. Este gen tie- una serie de síndromes. Algunas de estas asociaciones han po-
ne gran importancia en la formación y desarrollo del sistema dido ser explicadas tras el descubrimiento de los genes WT1 y
genitourinario y es, además, un gen supresor del tumor de WT2, pero otras aún no han sido aclaradas.
Wilms.
La deleción de uno de los alelos está implicada en: Aniridia y WARG
1. Presencia de anomalías congénitas genitourinarias(15). Su En las proximidades del gen WT1 se encuentra el gen PA-
acción se localiza sobre: 6 responsable de la aniridia esporádica congénita. La deleción
a) Células blastémicas, vesículas renales y epitelio glome- de un alelo del gen PAX-6 produce aniridia, mientras que para
rular, con máxima expresión en el momento del nacimiento y que aparezca el tumor de Wilms se requiere la deleción de un
sin acción posterior. alelo de WT1 y otro evento genético(21,22).
b) Células de Sertoli y granulosas del ovario durante toda la La aniridia esporádica supone un tercio del total de las aniri-
vida. dias congénitas y son las formas esporádicas las que presentan
2. Ser el prime evento de la teoría de Knudson; es decir, mayor susceptibilidad de padecer tumor de Wilms. Se describe
supone la susceptibilidad genética a padecer el tumor si se pro- un caso en la literatura de un paciente que presentaba historia
duce un segundo evento genético. familiar de aniridia y que padeció a la vez aniridia y tumor de
WT2. Se encuentra también localizado en el brazo corto del Wilms(23).
cromosoma 11, en la región 11p15.5. Además de su implicación En algunos pacientes con aniridia se ha encontrado, además,
en el tumor de Wilms, está también relacionado con el síndro- un nivel sérico disminuido de catalasa. El gen de este enzima se
me de Beckwith-Wiedeman. encuentra localizado en la misma región cromosómica que el de
La expresión de este gen es diferente según el progenitor del la aniridia(24).
que provenga y en los casos de tumor de Wilms se ha encontra- Algunos pacientes con deleción del 11p13 y tumor de Wilms,
do pérdida del alelo materno(16). sin embargo, no presentan aniridia(25).
En el brazo corto del cromosoma 11, en las proximidades de El WARG es un síndrome que incluye aniridia, retraso men-
WT1, y más aún de WT2, se encuentra el gen que codifica la tal y anomalías genitourinarias. En un 30% de estos pacientes
producción de IGF2 (insuline like growth factor 2)(17,18). El IGF2 se produce el tumor de Wilms. El cariotipo de estos pacientes
juega un papel crucial en la regulación del crecimiento celular, presenta una deleción del brazo corto del cromosoma 11 que in-
estando implicado en el síndrome de Beckwith y en la hemihi- cluye el WT1 y el PAX-6.
pertrofia.
Se ha comprobado que: a) la deleción o mutación puntual de Denys-Drash
WT1, o b) la pérdida del alelo materno o un cambio estructural Este síndrome consiste en una nefropatía (esclerosis me-
en WT2, conducen a un alto grado de expresividad del gen IGF2. sangial) que conduce a un fallo renal progresivo y asocia ano-
Parecen ser, ambos genes, reguladores de IGF2. malías genitourinarias que habitualmente se manifiestan como
En las células del tumor de Wilms se encuentra una gran con- pseudohermafroditismo masculino. El 90% de estos pacientes
centración de IGF2, probablemente responsable del crecimien- acaba presentando un tumor de Wilms.
to celular tumoral. La introducción de un cromosoma 11 normal En el análisis genético de estos pacientes se aprecia una mu-
en líneas celulares tumorales puede revertir la elevada expresi- tación constitucional en WT1 que explicaría la aberrante dife-
vidad del gen IGF2(19). Según esto, la cantidad de IGF2 presen- renciación e hipertrofia del epitelio glomerular en el desarrollo
te en las células tumorales podría ser un factor limitante en la del riñón y que condiciona la glomerulopatía y posteriormente
evolución del tumor. el tumor(26).
A pesar de su importancia, estos genes no son suficientes pa- Está claro en la actualidad que las mutaciones observadas en
ra explicar todos los casos de tumor de Wilms, por lo que se pacientes con este síndrome tienen efectos más profundos que
siguen investigando otras alteraciones como son la pérdida del la simple reducción de la expresión del gen que se produce en
brazo largo del cromosoma 16 (16q), que se presenta en el 20% los casos de deleción de un alelo(27).
de casos aproximadamente, y la pérdida de heterozigosidad El tumor de Wilms que se asocia con el síndrome de Denys-
del 1p. Estas alteraciones podrían ser reflejo de un paso inter- Drash y con aniridia se presenta en edad inferior a la media y

106 A. Navajas Gutiérrez y cols. ANALES ESPAÑOLES DE PEDIATRIA

asocia restos nefrogénicos intralobares. neas y desarrollan el tumor de Wilms.
Beckwith-Wiedemann Pocas veces es referida en la literatura que la historia fami-
Se caracteriza por el crecimiento excesivo de tejidos y ór- liar afecte a los padres y sí a los hermanos o parientes lejanos
ganos (macroglosia, onfalocele y visceromegalia), hemihiper- del niño afecto(17,34).
trofia y predisposición a desarrollar tumores intraabdominales El concepto de mutaciones tardías explicaría cómo en una
entre los que se encuentra el tumor de Wilms. misma familia primos lejanos pueden presentar el tumor de
Estos pacientes presentan una duplicidad del alelo paterno Wilms(35).
del gen WT2, ya sea en forma de dos alelos paternos y uno ma- Los casos familiares reportados en la literatura tienen una
terno o con dos alelos paternos únicamente (disomía uniparen- mayor incidencia de tumores bilaterales y un inicio en edades
tal). El tumor de Wilms se presenta en los pacientes que han per- más tempranas de la vida(5), y se observa una mayor persisten-
dido el alelo materno. En base a esto, parece ser el alelo mater- cia de restos nefrogénicos en los tumores bilaterales(36).
no el gen supresor del tumor de Wilms y el paterno el que regula Por otra parte, la incidencia de otros tipos de neoplasias en
el crecimiento de tejidos, que sería exagerado en el caso de exis- los padres de niños con cáncer, incluido el tumor de Wilms, no
tir duplicidad de alelos paternos. También se ha observado aso- se ha demostrado que sea mayor que en el resto de la pobla-
ciación entre la hemihipertrofia aislada y el tumor de Wilms, ción(37).
lo cual podría tener relación con la proximidad del gen IGF2(28). Aunque los determinantes genéticos sean importantes en el
Se ha descrito también en la literatura el caso de una madre con desarrollo de algunos tipos de cáncer infantil, la susceptibilidad
hemihipertrofia cuyos tres hijos desarrollaron un tumor de a padecer tumores no se extiende a los padres de estos niños,
Wilms(29). luego, hoy por hoy, el cáncer en los niños no debe ser conside-
El tumor de Wilms en niños con síndrome de Beckwith- rado como un marcador general de incremento de riesgo de cán-
Wiedemann y hemihipertrofia se produce en edad similar a la cer en sus padres(37).
media y asocia restos nefrogénicos perilobares pero no intralo- Finalmente, si analizamos la descendencia de los padres afec-
bares. Este hecho apoya la diferencia con los casos asociados a tos de tumor de Wilms y que han sobrevivido, la incidencia del
síndrome de Denys-Drash y aniridia. tumor en sus hijos, no es superior a la que presenta la población
general. Ninguno de los 59 niños observados y publicados has-
Otras asociaciones ta el momento, hijos de 36 progenitores con tumor de Wilms de-
Aunque en menor número, se han encontrado otras aso- sarrolló el tumor en el período de seguimiento(34,38).
ciaciones de alteraciones genéticas y tumor de Wilms. Se han Aunque el capítulo de las asociaciones continúa. En un es-
descrito pacientes con trisomísa 18 de larga supervivencia y tu- tudio recientemente publicado se describen anomalías uterinas
mor de Wilms, como es el caso de una niña de 13 años(30) y de en el 8% de las mujeres que han sobrevivido al tumor de Wilms,
otras cuatro niñas también afectas de trisomía 18 que desarro- mientras que sólo se observan en el 1,9% de la población ge-
llaron el tumor de forma tardía, con posterioridad a los 5 años neral. Este hecho podría explicar deficiencias en su fertilidad fu-
de vida(31). En este mismo trabajo, cuatro niñas con síndrome de tura(39).
Turner presentaron también un tumor de Wilms. Es indudable que investigaciones futuras puedan ayudar a
Con menor incidencia se refieren casos esporádicos de otras prevenir secuelas tardías y proporcionar un consejo clínico y ge-
alteraciones genéticas previas al desarrollo del tumor como son: nético adecuado a la población que presente factores de riesgo
trisomía parcial de cromosoma 13, deleción del 15, transloca- para desarrollar un tumor de Wilms.
ciones 13,14 y 1,16p pero no con mayor incidencia que en la po-
blación general, según datos reflejados en el Registro Nacional Bibliografía
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Asociación familiar 63.
En cuanto a la incidencia familiar del tumor, en este mis- 2 Craft AW, Parker L, Stiller C, Cole M. Screening for Wilms tumor in
mo registro americano, el 1% de los casos presentaba más de un patients with Aniridia, Beckwith Syndrome or Hemihypertrophy. Med
Pediatric Oncol 1995; 24:231-234.
miembro afecto en la familia(32). Estas familias no presentaban
consanguinidad y, por lo tanto, se trataba de un modelo de he- 3 Green DM, Breslow NE, Beckwith JB, Norkool P. Screening of
Children with Hemihypertrophy, Aniridia, and Beckwith-Wiedemann
rencia autosómica dominante de expresividad y penetrancia va- syndrome in Patients with Wilms’ tumor: A report from the National
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VOL. 46 Nº 2, 1997 Acontecimientos genéticos y biología molecular del tumor de Wilms 107
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